Apikobal Plus 250/250/1/300 Mg Enterik Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

APİKOBAL® 250 mg/250 mg/1 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin maddeler:Yardımcı madde(ler):

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı) (71.4 mg)

Yardımcı maddelerin tam listesi için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

Pembe renkli, bikonveks, yuvarlak film kaplı tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

B1, B6, B 12 vitaminlerinin birlikte eksikliğinde veya eksikliği için risk faktörü bulunan hastalarda kullanılır.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Doktor tarafından başka şekilde tavsiye edilmediği takdirde;

Yetişkinler için: Günde 1 film kaplı tablet

APİKOBAL®'in çocuklarda ve 18 yaşından küçük adolesanlarda kullanımı ve güvenliliği bugüne kadar test edilmemiştir.

Ürün, genellikle bir ilâ birkaç hafta süreyle kullanılır. Bazı durumlarda, doktor, tedavi süresini birkaç ay daha uzatabilir.

Uygulama şekli:

Film-kaplı tabletler: oral yolla alınmalı ve sıvıyla beraber bütün olarak yutulmalıdırlar.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Yüksek dozda B vitaminleri içerdiğinden renal veya hepatik yetmezlik bulunan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Pediyatrik popülasyon:

Yüksek dozda B vitaminleri içerdiğinden, çocuklarda ve 18 yaşından küçük adolesanlarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Geriyatrik popülasyon:

Özel bir doz önerisi verilmemiştir.

Diğer:

Yüksek dozda B vitaminleri içerdiğinden, gebelik ve laktasyon sırasında kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

4.3 Kontrendikasyonlar

- İlacın içerdiği maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık,

- Gebelik ve laktasyon,

- Çocuklarda ve 18 yaşın altındaki adolesanlarda,

- Renal veya hepatik yetmezlik.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Önerilen dozaj ve tedavi süresi aşılmamalıdır.

İçeriğinde yüksek dozda B6 vitamini bulunmasından dolayı, doz aşımı ciddi nörotoksisiteye yol açabilir (Bkz. Bölüm 4.9).

B12 vitamini habis tümörlerin büyümesini stimüle edebileceğinden, APİKOBAL® tümör hastalarına verilmemelidir.

B6 vitamini, tedavi amacıyla verilen levodopanın metabolizmasını hızlandırır ve bu şekilde etkisini azaltır. Bu nedenle, levodopa ile tedavi edilen hastalarda B6 vitamini, günlük ihtiyaçolan 2 mg dozun çok üstünde dozlarda kullanılmamalıdır. Hastaya eşzamanlı olarak periferaldekarboksilaz inhibitörü veya bir levodopa ve dekarboksilaz inhibitörü kombinasyonuuygulandığında bu etkileşim ortaya çıkmaz.

Leber hastalığı olanlarda optik atrofi riskini artırabileceğinden vitamin B12'nin kullanılması tavsiye edilmemektedir.

Ciddi megaloblastik anemisi olan hastalarda vitamin B12 ile yoğun bir tedavi uygulandığında hipokalemi, trombositoz ve ani ölüm gelişebilir.

Eğer daha önceden doktorunuz tarafından bazı şekerlere karşı intoleransınız olduğu söylenmişse bu tıbbi ürünü almadan önce doktorunuzla temasa geçiniz.

Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleriİlaç etkileşimleriBı vitamini (tiamin):

Tiosemikarbazon ve 5-fluorourasil, tiaminin etkililiğini inhibe eder. Antiasitler tiamin emilimini inhibe ederler.

B6 vitamini (piridoksin):

• Çeşitli ilaçlar piridoksinle etkileşime girerek daha düşük piridoksin seviyelerinin görülmesine yol açabilirler. Bu ilaçlar arasında şunlar bulunur:

Sikloserin,

Hidralazinler,

İsoniazid,

Desoksipiridoksin,

D-penisilamin,

Oral kontraseptifler,

Alkol.

B6 vitamini (Piridoksin hidroklorür) aşağıdaki ilaçların etkililiğini azaltabilir:

• L-Dopa,

• Altretamin,

• Fenobarbital,

• Fenitoin.

Amiodaron: Piridoksinin birlikte uygulanması, amiodaron tarafından tetiklenen

fotosensitiviteyi kötüleştirir.

BI2vitamini (siyanokobalamin):

İki haftadan uzun süre aşırı miktarda alkol alımı, aminosalisilatlar, kolşisin, özellikle aminoglikozidlerle kombinasyonu, histamin (H2) reseptörü antagonistleri, metformin ve ilgilibiguanidler, neomisin, kolestiramin, potasyum klorür, metildopa ve simetidin, oralkontraseptifler ve proton pompası inhibitörleri gastrointestinal kanaldan B12 vitaminiabsorbsiyonunu azaltabilir; bu tedavileri alan hastalarda B12 vitamini gereksinimi artar.

Yüksek ve devamlı folik asit dozları kanda B12 vitamini konsantrasyonlarını düşürebilir. Askorbik asit, vitamin B12'yi tüketebilir. Vitamin B12'nin oral olarak alımından 1 saat sonrayüksek miktarda C vitamininden sakınmak gerekir.

Kloramfenikol ile tedavi edilen hastalar bu ilaca zayıf cevap verebilirler. Kloramfenikol, B12 vitaminine verilen retikülosit yanıtını geciktirebilir veya kesebilir. Bu nedenle, bukombinasyondan kaçınılamaması durumunda kan sayımları yakından izlenmelidir.

Laboratuvar testleri ile etkileşimler:

B1vitamini:

- Tiamin, Ehrlich reaktifi kullanılarak yapılan ürobilinojen tayininde yanlış pozitif sonuçların görülmesine neden olabilir.

- Yüksek tiamin dozları, serum teofilin konsantrasyonlarının spektrofotometrik tayinini engelleyebilir.

B6 vitamini:

Ürobilinojen: Piridoksin, Ehrlich reaktifi ile nokta testinde yanlış pozitif sonuca neden olabilir.

Yukarıda listelenenler literatür verilerine dayanmaktadır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon

APİKOBAL® ile etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: X

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi süresince etkili doğum kontrolü uygulamak zorundadırlar.

Gebelik dönemi

Gebelik döneminde kullanım için kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Laktasyon dönemi

Emzirme döneminde kullanım için kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Üreme yeteneği/Fertilite

Bugüne kadar, bu ürünün insanlarda üreme ile ilişkili advers etkilere yol açtığını gösteren hiç bir kanıt yoktur.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Ürünün araba ve makine kullanma becerisi üzerine etkisi yoktur veya göz ardı edilebilir bir etki gözlemlenmiştir.

4.8 İstenmeyen etkiler

İstenmeyen etkilerin değerlendirilmesi aşağıdaki sıklıklara dayanarak yapılır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila < 1/100); seyrek (>1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor)

Listelenen istenmeyen etkiler spontan raporlara dayanmaktadır. Bu nedenle yukarıdaki sıklık sınıflandırması uygun değildir.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Anafilaksi ve ateş.

Bilinmiyor: Alerjik reaksiyonlar (döküntü, kurdeşen, kaşıntı, solunum güçlüğü, göğüste sıkışma, yüzde, ağızda ve dudakta ya da dilde şişme) ve şok.

Astım sendromu, hafif ile orta şiddette cilt ve/veya solunum yollarını, gastrointestinal kanalı ve/veya kardiyovasküler sistemi etkileyen aşırı duyarlılık reaksiyonları.

Semptomlar döküntü, ürtiker, kaşıntı, kurdeşen, ödem, yüz ödemi, eritem, ciltte kabarıklık, prürit, ciltte kızarma, allerjik kaynaklı ödem ve anjiyoödem, diyare, karın ağrısı, solunumzorluğu, taşikardi, çarpıntı, şok, tüm vucutta şişme hissi, cildin uyuşması veya karıncalanması,dispne, hipotoni ve/veya kardiyo-respiratuvar distres şeklinde görülebilir.

Alerjik reaksiyon oluşması halinde tedavi durdurulmalıdır.

Sinir sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Baş dönmesi, baş ağrısı, periferal nöropati ve polinöropati, somnolans, parestezi.

Gastrointestinal hastalıklar

Bilinmiyor: Diyare, dispepsi, bulantı, kusma, gastrointestinal ve abdominal ağrı.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Seyrek: Ürtiker ekzantem, eksantematöz döküntü, deri reaksiyonları ve anjiyoödem dahil alerjik reaksiyonlar.

Bilinmiyor: Fotosensitivite reaksiyonları, döküntü, eritem, prürit, ve büllöz dermatit, akne (yüksek dozda B12 alınması akneye sebep olabilir).

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Bilinmiyor: Anormal idrar kokusu.

Araştırmalar

Bilinmiyor: Aspartat aminotransferazda artış, kan folat düzeylerinde azalma.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Bu ürünün önerildiği şekliyle kullanılması halinde bir doz aşımına neden olabileceğine dair hiç bir kanıt yoktur.

B6 vitamininin aşırı dozda alımı ile meydana gelebilen nöropati, en yaygın olarak B6 vitamininin 200 mg ila 6000 mg/gün dozları arasında aylarca veya yıllarca kronik alımındansonra bildirilmiştir.

BI VITAMINI, UZUN YıLLAR BOYUNCA YÜZLERCE MILIGRAMLıK DOZLARDA ORAL TAKVIYE OLARAK KULLANıMıYLA KANıTLANDıĞı ÜZERE VEYA GÜNLÜK 100 MG'LıK TEKRARLANAN DOZLAR HALINDE INTRAVENÖZ ENJEKSIYONYOLUYLA UYGULANDıKTAN SONRA BILE, NADIR ALERJIK REAKSIYONLAR DıŞıNDA NEREDEYSE HIÇ ADVERS ETKIYEYOL AÇMAMAKTADıR.

Neredeyse hiç advers olay bildirilmemesi dikkate alındığında, ilgili beslenme uzmanları grubuna göre maksimum Tolere Edilebilir Üst Sınır (UL) belirleme ihtiyacı yoktur. Bunaparalel olarak, Bi vitaminin toksik dozu bilinmemektedir.

Genel kanıt B12 vitamininin, uygulama şeklinden bağımsız olarak (oral, parenteral), neredeyse hiç toksik olmadığı şeklindedir. B12 vitamini son derece yüksek oral (3000 mcg/gün) veyaparenteral (1000 mcg/gün) alım seviyelerinde kullanıldığında da gözlemlenebilmiş advers etkibulunmamaktadır. Sonuç olarak, ilgili beslenme uzmanları grubunca B12 vitamini içinmaksimum Tolere Edilebilir Üst Sınır (UL) belirlenmemiş ve buna paralel olarak, B12 vitaminiiçin de toksik doz tanımlanmamıştır.

Bir doz aşımı vakası durumunda ortaya çıkan semptomlar, bulantı, baş ağrısı, duyusal ve/veya periferal nöropati, parestezi, somnolans, serum AST düzeyinde (SGOT) artış ve serum folikasit konsantrasyonlarında azalmadır. Bu etkiler ilaç kullanımının bırakılmasının ardındandüzelir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Vitamin B6 ve/veya vitamin B12 ile kombine vitamin B1 ATC kodu: A11DB

APİKOBAL®'in içinde bulunan etkin maddeler hücresel enerji üretimi, protein ve nükleik asit metabolizmasında hayati öneme sahiptir.

B1 vitamini

:

B1 vitamininin koenzimatik formu olan tiamin pirofosfat (TPP), iki temel metabolik reaksiyon tipinde rol oynar: a-ketoasitlerin

(örneğin piruvat, a-ketoglutarat ve dallı-zincir keto asitleri)(örneğin heksoz ve pentoz fosfatları arasında).

Dolayısıyla, B1 vitamininin başlıca fizyolojik rolü, enerji sağlamak için glikozun yıkımındakibirkaç basamak için TPP'nin gerektiği karbohidrat metabolizmasındaki bir ko-enzim görevigörmesidir.

Bir ko-enzim olarak oynadığı metabolik rolün yanı sıra, Bı vitamini, nörotransmitter fonksiyonunda ve sinir iletiminde de bir rol oynar.

Bı vitamini, yüksek dozlarda ve özellikle B6 ve B12 vitaminleriyle kombinasyon halinde, nöral stimuli iletimini baskılar ve böylece bir analjezik etki gösterebilir.

B1 vitamini eksikliğinin erken safhalarına, gözden kaçabilecek veya kolayca yanlış yorumlanabilecek, spesifik olmayan semptomlar eşlik edebilir. Klinik yetmezlik belirtilerine,anoreksi; kilo kaybı; apati, kısa-süreli hafıza kaybı, konfüzyon ve irritabilite gibi mentaldeğişimler; kas zayıflığı; kalp genişlemesi gibi kardiyovasküler etkiler dahildir.

Marjinal B1 vitamini yetmezliğine sık sık eşlik eden ve takviye gerektiren durumlar, düzenli alkol tüketimi, yüksek karbohidrat alımları ve ağır fiziksel efordur.

Şiddetli B1 vitamini yetmezliğinin fonksiyonel sonuçları kardiyak yetmezlik, kas zayıflığı ve periferal ve merkezi nöropatidir. Klinik beriberi (şiddetli B1 vitamini yetmezliği) belirtileriyaşla beraber değişir. Yetişkinler, kuru (paralitik veya sinir), ıslak (kardiyak) veya serebral(Wernicke-Korsakoff sendromu) beriberi formları gösterebilirler. Bu rahatsızlıklar derhal B1vitaminiyle tedavi edilmelidirler. Endüstrileşmiş ülkelerde görülen şiddetli B1 vitaminiyetmezliği vakalarının sınırlı gıda tüketimiyle beraber yüksek alkol tüketimiyle ilişkili olmasıolasıdır. Bu gibi durumlarda, renal ve kardiyovasküler komplikasyonlar yaşamsal tehlike teşkilederler.

B6 vitamini

:

Piridoksin hidroklorür B6 vitaminidir. Çeşitli metabolik transformasyonların koenzimi olan piridoksal fosfata dönüştürülür. Piridoksin insan beslenmesi için çok önemlidir.

B6 vitamini, aminotransferazlar, dekarboksilazlar, rasemazlar ve dehidratazların da dahil olduğu, amino asit ve protein metabolizmasında yer alan 100'den fazla enzim için birkoenzimdir. Hem biyosentezindeki ilk basamağı katalize eden 5-aminolevulinate sentaz için vehomosisteinden sisteine kadar transsülfürasyon yolağında rol oynayan sistationin B-sentaz vesistationinaz enzimleri için bir koenzimdir. Vücuttaki toplam B6 vitamininin birçoğu, fosforilazkas bağında bulunur.

Amino asit yapım ve yıkım hızının yüksek olması, merkezi sinir sisteminin etkin ve verimli fonksiyon göstermesi için önemli bir parametredir; dolayısıyla yeterli ve uygun miktarda bir B6vitamini tedariki gerekir. Beyindeki biyojenik aminlerin ve nörotransmitterlerin sentezindeönemli bir rol oynar. Glutamik asidin GABA'ya (merkezi sinir sistemindeki inhibe edici birnörotransmitter) dönüşümü için koenzim olarak B6 vitamini gerekir. B6 vitamini, ayrıca,tirozinin dopamin ve noradrenaline, triptofanın 5-hidroksitriptamine ve histidinin histaminedönüşümü için de gereklidir.

B6 vitamini yetmezliğinin klasik klinik semptomları şunlardır:
Cilt ve mukozal lezyonlar, örneğin seboreik dermatit, glossit ve bukkal erozyonlar. Duyusal rahatsızlıklara, polinöropatilere neden olan sinir dejenerasyonuyla beraber periferal nörit.Elektroensefalografik anormalliklerle beraber serebral konvülsiyonlar.
Mikrositozla beraber hipokromik anemi.
Lenfosit çoğalması ve matürasyonununda, antikor üretimi ve T-hücresi faaliyetlerinde bozulma.
Depresyon ve konfüzyon.
Trombosit fonksiyonu ve pıhtılaşma mekanizmalarında bozulma.
Birçok ilaç piridoksin antagonistleri olarak işlev gösterdiği için B6 vitamini eksikliğine yol açabilir. Bunlar arasında:

- Sikloserin, bir antibiyotik,

- Hidralazinler,

- İsoniazid, bir tüberkülostatik,

- Desoksipiridoksin, bir antimetabolit,

- D-penisilamin, bir bakır-bağlayıcı ajan,

- Oral kontraseptifler,

- Alkol.

B6 vitamininde azalmaya neden olan diğer faktörler, astım, diyabet, renal bozukluklar, kalp hastalığı ve meme kanseri gibi hastalıklar ve patolojik rahatsızlıklardır. Bir dizi rahatsızlık,daha yüksek B6 vitamini dozlarıyla tedavi edilir (premenstrual sendrom, karpal tünel sendromu,depresyonlar ve diyabetik nöropati).

30-100 mg/gün arasındaki konsantrasyonlarda bulunan B6 vitamini, genellikle hamilelikte bulantı ve kusmanın birinci-sıra tedavisi olarak reçete edilir.

Uygun dozlarda uygulanan B6 vitamini, hastaları, radyasyon tedavisinin yan etkilerine karşı da korur.

B12 vitamini (kobalamin)

:

B12 vitamini, iki enzim için bir kofaktördür: Metionin sentaz (tetrahidrofolik asit rejenerasyonu için önem teşkil eden bir reaksiyon) ve L-metilmalonil-CoA mutaz. Metionin sentaz,nihayetinde metionin ve tetrahidrofolat oluşan, metiltetrahidrofolattan homosisteine metiltransferi için bir kofaktör olarak metilkobalamin gerektirir. L-Metilmalonil-CoA mutaz, birizomerizasyon reaksiyonunda nihayetinde L-metilmalonil-CoA'nın süksinil-CoA'yadönüşmesi için adenozilkobalamin gerektirir. B12 yetmezliğinde, B12'ye bağlı metiltransferazınyavaşlamasının bir sonucu olarak serumda folat akümüle olabilir. Normal kan oluşumu venörolojik fonksiyon için uygun ve yeterli miktarda B12 tedarik edilmesi önemlidir. B12 vitamini,sinaptik boşluktaki katekolaminlerin, yani noraderanlin ve dopaminin yıkımında önemli bir roloynayan katekol-O-metil transferaz için bir kofaktördür.

Yüksek B 12 vitamini dozlarının (B1 ve B6 vitaminleriyle kombinasyon halinde), bir analjezik etkisi vardır.

Klinik olarak gözlemlenebilir B12 yetmezliğinin majör nedeni pernisyöz anemidir. Bi2'nin hematolojik etkileri, enerji ve egzersiz toleransında azalma, fatig, nefes darlığı vepalpitasyonlar gibi yaygın görülen anemi semptomlarının kademeli bir başlangıcıyla bağlantılıcilt soğukluğudur. Aneminin altta yatan mekanizması, normal deoksiribonükleik asit (DNA)senteziyle bir enterferanstır. Hematolojik komplikasyonlar, B12 takviyesi ile yapılan tedaviyletamamen düzelirler.

Klinik olarak gözlemlenebilir B12 yetmezliği bulunan kişilerin %75 - 90'ında nörolojik komplikasyonlar vardır ve vakaların sadece yaklaşık %25'i B12 yetmezliğinin klinik belirtisiolabilir. Ekstremitelerde (alt ekstremitelerde daha fazla) görülen duyusal rahatsızlıklar(karıncalanma ve uyuşma) nörolojik belirtilere dahildir. Titreşim ve pozisyon duyuları özellikleetkilenir. Yürüme anormalliklerinin de dahil olduğu motor bozukluklar ortaya çıkar. Duygudurumu değişimlerinin de dahil olduğu veya olmadığı, konsantrasyon kaybından hafızakaybına, dezoryantasyona ve açık demansa kadar değişen kognitif değişimler gerçekleşebilir.Ayrıca, görme bozuklukları, insomnia, impotans, bağırsak ve mesane kontrolünde bozulmagörülebilir. Nörolojik belirtilerin progresyonu değişkenlik göstermekle birlikte genelliklekademeli olarak ortaya çıkar. Nörolojik komplikasyonların tedaviden sonra düzelipdüzelmemeleri bu komplikasyonların mevcut bulunma sürelerine bağlıdır.

B1, B6 ve B12 vitaminlerinin farmakolojik dozlardaki bileşiminden oluşan APİKOBAL® film kaplı tablet, antaljik, antinevritik, detoksifiye edici ve antianemik özellikler gösterir. Doğadada bir arada bulunan bu vitaminler, başta sinir sistemi hücreleri olmak üzere, hücrelerinmetabolizması üzerindeki fonksiyonları bakımından birbirlerini tamamlarlar. Sonuç olarakAPİKOBAL®, söz konusu vitaminlerin tek tek kullanılması ile sağlanacak etkinin çok üstündebir etki gösterir.

Özet olarak: B1 vitamini, doğru karbonhidrat metabolizması için esastır ve alfa keto asitlerin dekarboksilasyonunda önemli bir rol oynar. Bir koenzim olarak metabolik görevinin yanı sıra,B1 vitamini nörotransmiter işlevde ve sinir iletiminde de rol oynar. Sinir sistemi ve kalp, B1vitamini eksikliğinin etkilerine karşı özellikle duyarlıdır. Sonuç olarak, tiamin eksikliğinin enşiddetli şekilleri olan Wernicke Ensefalopatisi, Korsakoff Psikozu ve Beriberi baskın olarak busistemleri etkiler.

B6 vitamini (piridoksin ve ilgili bileşikler), amino asitler, glikojen ve lipidlerin metabolizmasında ve hem nükleik asitlerin sentezinde koenzim olarak görev yapar.

Klasik B6 vitamini eksikliği semptomları ciltte ve mukozal lezyonlar (örn. seboreik dermatit), mikrositik anemi, serebral konvülsiyonlar, depresyon ve konfüzyondur.

B12 vitamini, homosisteini metiyonine dönüştüren önemli bir metil transferi için ve Lmetimalonil-CoA'yı süksinil-CoA'ya dönüştüren ayrı bir reaksiyon için koenzim olarak görevyapar. Yeterli B12 takviyesi normal kan oluşumu ve nörolojik fonksiyon açısından esastır.

Klinik olarak gözlemlenebilir B12 eksikliğinin temel nedeni pemisiyöz anemidir. B12 eksikliğinin hematolojik etkileri, yaygın anemi semptomunun aşamalı olarak başlangıcı ileilişkili cilt solgunluğunu kapsar. Nörolojik komplikasyonlar, klinik olarak gözlemlenebilir B12eksikliği bulunan bireylerde yaygındır ve ekstremitelerde duyusal bozuklukları içerir.

5.2 Farmakokinetik ÖzelliklerGenel özellikler

Bı vitamini (tiamin):

Emilim:

Tiamin, oral uygulamayı takiben gastrointestinal kanaldan iyi emilir, ancak yüksek dozlarda emilim sınırlıdır. Absorpsiyonuna 2 farklı mekanizma araçlık eder. Düşük fizyolojikkonsantrasyonlarda (< 2 mcm) taşıyıcı (carrier) aracılı taşıma yoluyla ve daha yüksekkonsantrasyonlarda pasif difüzyon yoluyla absorbe edilir. Absorpsiyonu genellikle yüksektir,ancak insanlardaki intestinal absorpsiyon hızı sınırlıdır.

B1 vitamini ihtiyacı, karbohidratların alımıyla doğrudan ilişkilidir: 1.000 kalori başına 0,5 mg. Yüksek kalorili ve özellikle yüksek karbohidratlı besin alımı, orantılı olarak tiamingereksinimini artırır.

Dağılım:

B1 vitamini vücut dokusuna geniş olarak yayılır ve anne sütünde görülür. Hücre içerisinde tiamin çoğunlukla difosfat olarak bulunur. Yetişkin insanlardaki toplam ortalama B1 vitaminimiktarı yaklaşık 30 mg'dır. En yüksek içeriğe sahip organ genellikle kalptir (100 g başına 0,280,79 mg); bunu böbrek (0,24-0,58), karaciğer (0,20-0,76) ve beyin (0,14-0,44) izler. Omurilikve beyindeki B1 vitamini seviyesi periferal sinirlerdekinin yaklaşık iki katıdır. Tam kan B1vitamini, 5 - 12 mcg/100 mL aralığında değişir; %90'ı kırmızı kan hücreleri ve lökositlerdebulunur. Lökositlerde bulunan konsantrasyon, kırmızı kan hücrelerinde bulunankonsantrasyondan 10 kat daha fazladır. B1 vitamininin vücuttaki yapım ve yıkım hızı nispetendaha yüksektir ve hiçbir zaman dokularda yüksek miktarda depolanmaz. Dolayısıyla süreklitedarik edilmesi gerekir. Yetersiz alım, biyokimyasal ve ardından klinik yetmezlik belirtilerineneden olabilir. B1 vitamini alımı 100 g vücut ağırlığı başına yaklaşık 60 mcg olduğunda (veya70 kg başına 42 mg) ve toplam vücut B1 vitamini 2 mcg/g'ye geldiğinde (veya 70 kg başına140 mg), dokuların birçoğunda bir plato düzeyine ulaşılır.

Kan-beyin bariyeri dahilinde gerçekleşen B1 vitamini aktarımında, iki farklı mekanizma daha rol oynar. Ancak kan-beyin bariyerindeki doyurulabilir mekanizma, bağırsakta görülenenerjiye-bağlı mekanizmadan ve membrana-bağlı fosfatazlara dayalı olan ve serebral kortekshücrelerinde görülen aktif taşıma sisteminden farklıdır. Tiamin pirofosfat (TPP)'ınimmunohistokimyasal dağılımı sinir iletiminde rol oynadığını göstermektedir.

Biyotransformasyon:

Oral (veya parenteral) tiamin, dokularda, hızla disfosfata ve daha az miktarda trifosfat esterlerine dönüşür. Doku ihtiyaçlarını, bağlanma ve saklama kapasitesini aşan B1 vitaminintümü idrarda hızla atılır. Sıçanlarda, tiaminin 10 mcg/100 mg vücut ağırlığı (veya 70 kg başına7 mg) parenteral alımının, olması gereken normal doku seviyelerinden daha az miktarda olsada, büyüme için yeterli olduğu kanıtlanmıştır. Sinirlerin stimülasyonu, tri ve difosfatazlardakieşzamanlı bir düşüşle birlikte tiamin veya monofosfat salıverilmesine neden olur.

Eliminasyon:

Tiamin vücutta kayda değer miktarda depolanmaz, vücudun gereksiniminden fazlası değişmemiş tiamin veya metabolitler olarak idrarla atılır. İnsanlarda, 2,5 mg'dan daha yüksekoral dozlar uygulandığında, üriner Bı vitamini atılımında küçük bir artış olur. Vücuttaki Bıvitamini yarı-ömrü 10-20 gündür. Serbest Bı vitamini ve az miktarda tiamin difosfat, tiokromve tiamin disülfite ek olarak, sıçan ve insanların idrarında yaklaşık 20 veya daha fazla Bıvitamini metaboliti rapor edilmiştir, ancak bunlardan sadece altı tanesi gerçekten belirleniptanımlanabilmiştir. Metabolitlerin atılan B1 vitaminine kıyasla oranı, B1 vitamini alımınındüşmesiyle birlikte artar.

B6 vitamini (piridoksin)

:

Emilim:

Piridoksin hidroklorür, gastrointestinal kanaldan emilir ve piridoksal fosfat ile piridoksamin fosfat aktif formlarına dönüştürülür. B6 vitamininin çeşitli diyet formları, başta jejenum veileumda (bağırsak) olmak üzere, pasif difüzyona bağlı fosforilasyon aracılığıyla intestinalmukoza hücrelerince absorbe edilir

Dağılım:

Piridoksin hidroklorür, plasenta bariyerini geçer ve anne sütünde görülür. B6 formları, karaciğer, eritrositler ve diğer dokularda piridoksal fosfat (PLP) ve piridoksamin fosfata (PMP)dönüşürler. Bu bileşikler, hayvan dokularında dağılırlar, ancak hiçbiri depo edilmez. Glikojeniglikoz-1-fosfata dönüştüren enzim olan fosforilazda, vücut B6 vitamininin büyük bir kısmıbulunur. Vücutta bulunan B6 vitamininin yaklaşık yarısı, iskelet kasının fosforilazınıyansıtabilir. PLP, plazmada bir PLP-albümin kompleksi olarak ve eritrositlerde hemoglobinlebağlantılı olarak bulunabilir. Eritrositteki PL konsantrasyonu, plazmada bulunankonsantrasyonun 4-5 katı kadar fazladır.

Biyotransformasyon:

PLP ve PMP, özellikle, transaminasyon reaksiyonlarında koenzimler olarak işlev gösterirler; özellikle PLP, aminoasitlerin sentezi veya katabolizmasında rol oynayan birçok enzim için birkofaktör olarak hareket eder. PLP, ayrıca, A-amino asitlerin dekarboksilasyonu verasemizasyonunda, amino asitlerin diğer metabolik transformasyonlarında ve lipid ve nükleikasitlerin metabolizmasında da rol oynar. Ayrıca, glikojen fosforilaz için temel koenzimdir.Hemin bir öncülü olan 6-aminolevulinik asidin sentezi için de piridoksal fosfat gerekir.

Eliminasyon:

Normalde, majör atılım ürünü 4-piridoksik asittir; bu da idrardaki B6 bileşiklerinin yaklaşık yarısına tekabül eder. B6 vitamininin daha yüksek dozlarıyla, diğer B6 vitamini formlarınınoranı da artar. Çok yüksek piridoksin dozlarında, dozun büyük bir kısmı, değişmemiş olarakidrar ile atılır. B6, muhtemelen, feçeste de sınırlı miktarda atılır, ancak bağırsaktaki mikrobikB6 sentezinden dolayı miktarının tayin edilmesi zordur.

BI2 vitamini (kobalamin):

Emilim:

Kobalaminlerin bağırsaktan emilimi, glikoprotein iç faktörüne bağlıdır. Yukarıda da değinilmiş olduğu gibi, Bi2 vitamini ve kobalamin terimleri, yüksek miktarda kobalt içeren bileşiklerden(korrinoidler) oluşan bir grubun üyelerinin tümüne atıf yapar. Korrinoidler, insanmetabolizmasında aktif olan iki kobalamin koenzimine dönüşebilirler. Siyanokobalamin,piyasada mevcut bulunan B12 vitamini formudur.

Kobalaminler, aktif mekanizma (protein aracılı) ve difüzyon tipi mekanizma olmak üzere iki farklı mekanizma ile absorbe edilebilir. B12 vitamininin küçük miktarları intakt bir mide,intrinsik faktör (gıda ile stimüle edildikten sonra mide pariyetal hücrelerinden salgılanan birglikoprotein), pankreatik yeterlilik ve normal fonksiyona sahip terminal ileuma gereksinimiolan aktif proses aracılığıyla absorbe olur. Midede, gıdaya bağlı B12, asit ve pepsin karşısındaproteinlerden ayrılarak dağılır. Daha sonra, serbest kalan B12, tükürük bezleri ve gastrik mukozaaracılığıyla salgılanan R proteinlerine (haptokorrinler) bağlanır. İnce bağırsakta, pankreatikproteazlar R proteinlerini kısmen bozundururlar ve serbest kalan B12 intrinsik faktöre bağlanır.Ortaya çıkan intrinsik faktör ve B12 kompleksi, ileal mukozada spesifik reseptörlere bağlanır;kompleksin internalizasyonundan sonra, B12 enterosite girer. Yaklaşık 3 ilâ 4 saat sonra, B12dolaşıma dahil olur. 10 mcg'ye kadar olan doz seviyelerinde, bu mekanizmanın etkinliğiyaklaşık %50'dir. 10 mcg'den yüksek doz seviyelerinde, emiliminin verim ve etkinliği düşer.İkinci absorpsiyon mekanizması çok düşük bir hızda difüzyon yoluyla gerçekleşir ve yaklaşık%1'e tekabül eden bir verim ve etkinlik gösterir ve sadece 100 mcg seviyesini aşan oraldozlarda kantitatif olarak istatistiksel açıdan anlamlı bir sonuç alınmasını sağlar.

İntrinsik faktörde bir yetmezlik varsa (pernisiyöz anemideki durum), B12 malabsorpsiyonu ortaya çıkar; bu rahatsızlık tedavi edilmezse, potansiyel olarak düzeltilemez nörolojik hasar veyaşamsal tehlike teşkil eden anemi ortaya çıkar.

Dağılım:

Kobalaminler, transkobalaminler olarak bilinen proteine bağlanmak için kana hızlı bir şekilde taşınır. Kobalaminler karaciğerde depolanır ve safradan atılır. Plasentayı geçtikleribilinmektedir. Plazma ve dokudaki predominant formları metilkobalamin, adenozilkobalaminve hidroksokobalamindir. Metilkobalamin, toplam plazma kobalaminin %60 - %80'ninioluşturur. Normal insanlarda kobalaminler, esas olarak, ortalama miktarın 1,5 mg olduğukaraciğerde bulunurlar. Böbrekler, kalp, dalak ve beynin her biri yaklaşık 20-30 mcg içerir.Yetişkin insanlar için hesaplanan toplam vücut içeriğine ilişkin ortalama değerler 2 - 5 mg'dır.Hipofiz bezi, organlar/dokular arasında en yüksek gram başına konsantrasyon miktarına sahipdokudur. Adenozilkobalamin, hücresel dokuların tümü arasında majör kobalamindir,karaciğerde yaklaşık %60 - 70 ve diğer organlarda yaklaşık %50 oranına tekabül eder.

Biyotransformasyon:

BI2 vitamini, intestinal mukozadan geçerken, vitamini hücrelere ulaştıran plazma taşıyıcı proteini transkobalamin II'ye aktarılır. Kobamid koenzimlerinin rol oynadıkları spesifikbiyokimyasal reaksiyonlar iki tiptir: (1) kobalt atomuna kovalent bağlı olan 5-deoksiadenoziniçerenler (adenozilkobalamin) ve (2) merkezi kobalt atomuna bağlı bir metil grubu bulunanlar(metilkobalamin). Koenzim metilkobalamin, bir folik asit kofaktöründen homosisteine birtransmetilasyon katalize eder ve metionin oluşturur. Bu reaksiyon, nükleik asit sentezi içinönemli olan diğer tek karbon transferi reaksiyonları için metillenmemiş folat kofaktörününserbest kalmasını sağlar. Diğer kobalamin koenzimi deoksiadenozilkobalamin, belirliaminoasitler ve tek-zincirli yağ asitlerinin bozunmasına ilişkin yolaktaki bir reaksiyon olan,metilmalonil-koenzim A'nın süksinil-koenzimi A'ya dönüşümünü katalize eder.

B12 vitamini yetmezliği, makrositik, megaloblastik anemiye, omurilik, beyin, optik ve periferal sinirlerin demyelinasyonu kaynaklı nörolojik semptomlara ve diğer daha az spesifiksemptomlara (örneğin dil ağrısı, güçsüzlük) neden olur. Aneminin bulunmadığı durumlarda veözellikle yaşlılarda, B12 vitamini yetmezliği nöropsikiyatrik belirtilere yol açar.

Eliminasyon:

Üriner, biliyer ve fekal yollar, temel atılım yolaklarıdır. Üriner atılım için sadece bağlanmamış plazma kobalamini mevcuttur ve dolayısıyla serbest kobalaminin glomerüler filtrasyonuaracılığıyla gerçekleşen üriner atılım minimum düzeyde seyreder: Gün başına 0,25 ^g'ye kadarolan seviyelerde değişen oranlarda. Günde yaklaşık 0,5-5 mcg kobalamin, temelde safra olmaküzere sindirim sistemine salgılanır; en az %65 - 75'i, intrinsik faktör mekanizması yoluylaileumda tekrar absorbe olur. Safra ve diğer intestinal sekresyon kanallarında gerçekleşen B12vitamininin enterohepatik dolaşımı, intrinsik faktör aktivitesindeki yetersizlikten dolayıpernisiyöz anemi bulunması halinde gerçekleşmez. Vücuttaki toplam kayıp, gün başına 2 - 5mcg arasında değişir. Dolayısıyla, günlük B12 vitamini kaybı, toplam boyuttan bağımsız olarak,vücut havuzunun yaklaşık %0,1'ine tekabül eder (%0,05 - 0,2 aralığında).

Özet olarak: B1 vitamini, bir taşıyıcı aracılı taşınım ile gastrointestinal kanaldan ve daha yüksek konsantrasyonlarda pasif difüzyon yoluyla iyi bir şekilde emilir. B1 vitamini vücut dokularındayaygın olarak dağılır. B1 vitamininin plazma yarılanma ömrü 24 saattir ve vücutta büyük ölçüdedepolanmaz. Mideye alınan aşırı tiamin, serbest vitamin veya metabolitleri halinde idraryoluyla atılır.

B6 vitamini, gastrointestinal kanalda iyi bir şekilde absorbe edilir. B6 vitamini bütün vücut dokularında yaygın olarak dağıtılır. B6 vitamini emilir emilmez etkin koenzim hali olanpiridoksal 5-fosfata dönüştürülür. Kas, piridoksal 5-fosfat için başlıca depolama yeridir. B6vitamininin başlıca vücut dışkısı, idrardaki B6 vitamini bileşiklerinin yaklaşık olarak yarısınıoluşturan 4-piridoksik asittir.

B12 vitamini bir etkin (protein aracılı) ve bir difüzyon tipi mekanizma aracılığıyla emilir. Az miktarda B12 vitamini, sağlıklı mide, intrinsik faktör, pankreas yeterliliği ve normal bir şekildeişlev gören terminal ileum gerektiren aktif proses aracılığıyla emilir. B12 vitamini vücutdokularında yaygın bir şekilde dağıtılır. İdrar yolu, safra yolu ve fekal yol başlıca atılımyollarıdır.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Bu ürünle yapılmış spesifik bir çalışma yoktur, münferit bileşenlerinin preklinik güvenliliği, geniş ölçüde belgelenmiştir.

6. FARMASOTIK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Mısır nişastası Jelatin (sığır kaynaklı)

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı)

Magnezyum stearat

Metakrilik asit /etil akrilat (1:1) kopolimer Talk

Trietil sitrat Titanyum dioksit

FD&C mavi no.2 indigotin alüminyum lak Karmin

6.2 Geçimsizlikler

Bildirilmemiştir.

6.3 Raf ömrü

36 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız. Nemden koruyunuz.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

30, 50, 60 ve 90 film kaplı tabletlik blister ambalajlarda.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Santa Farma İlaç San. A.Ş.

Okmeydanı, Boruçiçeği Sok. No: 16 34382 Şişli- İSTANBUL Tel: 0212 220 64 00Faks: 0212 222 57 59

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

117/40

9. ILK RUHSAT TARIHI/ RUHSAT YENILEME TARIHI

İlk ruhsat tarihi: 22.11.1973 Ruhsat yenileme tarihi: 01.12.2007

10. KÜB'ün yenilenme TARIHI