Vyndaqel 61 Mg Yumuşak Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'a bildirmeleribeklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

VYNDAQEL 61 mg yumuşak kapsül

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Tafamidis....................Her kapsülde 61 mg

Yardımcı maddeler:

Sorbitol..........44 mg

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Yumuşak kapsül.

Üzerinde beyaz mürekkep ile "VYN 61" yazılı, kırmızımsı kahverengi, opak, dikdörtgen yumuşak kapsül

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

VYNDAQEL, erişkin hastalarda vahşi tip veya herediter transtiretin aracılı amiloidoz (ATTR-KM) kardiyomiyopatisi tedavisi için endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi, amiloidoz veya kardiyomiyopatili hastaların yönetiminde bilgili bir doktorun gözetimi altında başlatılmalıdır.

Spesifik tıbbi öykü veya kalp yetmezliği veya kardiyomiyopatiyi işaret eden bulgular ile başvuran hastalarda şüphelenildiğinde tafamidise başlamadan önce, ATTR-KM'yi teyit etmek ve ALamiloidozunu dışlamak için amiloidoz veya kardiyomiyopati yönetiminde bilgili bir doktor tarafındanetiyolojik tanı, kemik sintigrafisi ve kan/idrar değerlendirmesi ve/veya biyopsi ile histolojikdeğerlendirme ve vahşi tip veya kalıtsal olarak karakterize transtiretin (TTR) genotiplemesi gibiuygun değerlendirme araçları kullanılarak yapılmalıdır.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Önerilen doz, günde bir kez ağız yoluyla alınan 1 adet 61 mg VYNDAQEL (tafamidis) kapsüldür

(bkz bölüm 5 1)

BU BELGE, GÜVENLI ELEKTRONIK IMZA ILE IMZALANMıŞTıR.

Bir adet VYNDAQEL 61 (tafamidis), 80 mg tafamidis meglumine karşılık gelir. Tafamidis ve tafamidis meglumin, mg bazında birbirinin yerine geçmez (bkz. bölüm 5.2).

VYNDAQEL, hastalık seyrinde klinik yararın daha belirgin olabileceği, mümkün olan en erken zamanda başlatılmalıdır. Buna karşılık, NYHA Sınıf III'te olduğu gibi amiloide bağlı kardiyak hasardaha ileri olduğunda, tedaviye başlama veya tedaviyi sürdürme kararı, amiloidoz veyakardiyomiyopatisi olan hastaların yönetiminde bilgili bir doktor tarafından verilmelidir (bkz. bölüm

5.1) . NYHA Sınıf IV hastalara dair sınırlı klinik veri mevcuttur.

Bozlamadan sonra kusma olursa ve VYNDAQEL kapsülün bozulmadan kaldığı tespit edilirse, mümkünse ek bir VYNDAQEL dozu verilmelidir. Eğer kapsül tespit edilmezse ek doza gerek yoktur;ertesi gün doza her zamanki gibi devam edilir.

Uygulama şekli:

VYNDAQEL, oral yoldan yemeklerle birlikte veya tek başına alınabilir.

Yumuşak kapsüller bütün halinde yutulmalı, ezilmemeli veya bölünmemelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalar için doz ayarlaması gerekmez. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalara dair sınırlı veri mevcuttur (kreatinin klerensi 30 ml/dk'ya eşit veya daha az) (bkz. bölüm

5.2) .

Karaciğer yetmezliği:

Hafif ve orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalar için doz ayarlaması gerekmez. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda tafamidis çalışılmamıştır ve dikkatli olunması önerilir (bkz.bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonda tafamidisin kullanımı yoktur.

Geriyatrik popülasyon :

Yaşlı hastalarda (> 65 yaş) doz ayarlamasına gerek yoktur (bkz. bölüm 5.2).

4.3.Kontrendikasyonlar

VYNDAQEL, etkin maddeye ya da bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık durumunda kontrendikedir.

4.4.Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Çocuk sahibi olma potansiyeli olan kadınlar, VYNDAQEL alırken uygun doğum kontrolü kullanmalı ve VYNDAQEL ile tedaviyi bıraktıktan sonra 1 ay boyunca uygun doğum kontrolü kullanmayadevam etmelidir (bkz. bölüm 4.6).

VYNDAQEL transtiretin amiloidozu olan hastalarda standart tedaviye eklenmelidir. Doktorlar hastaları izlemeli ve bu tedavi standardının bir parçası olarak organ nakli ihtiyacı da dahil diğertedavilere olan ihtiyacı değerlendirmeye devam etmelidir. Organ nakli sonrası tafamidis kullanımı ileilgili veri bulunmadığından,, organ nakli yapılan hastalarda VYNDAQEL kesilmelidir.

Bu bfeı^ge, güvenli etektromk imza ile imzalanmıştır.

Belge Do Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Karaciğer fonksiyon testlerinde artış ve tiroksinde düşüş meydana gelebilir (bkz. bölüm 4.5 a

Yardımcı maddeler

VYNDAQEL ile birlikte kullanılan ürünlerdeki sorbitolün (veya fruktoz) ve besinle alınan sorbitolün (veya fruktoz) ek etkisi de dikkate alınmalıdır.

Oral kullanılan ürünlerdeki sorbitol miktarı beraber kullanıldığı diğer oral ilaçların biyoyararlanımını etkileyebilir.

Bu tıbbi ürün, her kapsülde 44 mg sorbitol içerir. Nadir kalıtımsal fruktoz intolerans problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Sağlıklı gönüllülerde yapılan klinik bir çalışmada 20 mg tafamidis meglumin, sitokrom P450 enzimi CYP3A4'ü indüklememiş veya inhibe etmemiştir.

In vitro

ortamda tafamidis, 61 mg/gün tafamidis dozunda IC50=1,16 ^M ile efluks taşıyıcı BCRP'yi (meme kanserine dirençli protein) inhibe etmektedir ve 61 mg/gün tafamidis dozunun ardından, butaşıyıcının substratlarıyla (örneğin metotreksat, rosuvastatin, imatinib) klinik açıdan anlamlıkonsantrasyonlarda ilaç-ilaç etkileşimlerine neden olabilmektedir. Sağlıklı gönüllülerin katıldığı birklink çalışmada BCRP substratı rosuvastatine maruz kalma günlük çoklu doz 61 mg tafamidisuygulaması sonrası yaklaşık olarak 2 kat artmıştır.

Benzer şekilde tafamidis, IC50=2,9 ^M ile OAT1 ve IC50=2,36 ^M ile OAT3 (organik anyon taşıyıcıları) alım taşıyıcılarını inhibe etmektedir ve bu taşıyıcıların substratları (örneğin nonsteroidalantiinflamatuvar ilaçlar, bumetanid, furosemid, lamivudin, metotreksat, oseltamivir, tenofovir,gansiklovir, adefovir, sidofovir, zidovudin, zalsitabin) ile klinik açıdan anlamlı konsantrasyonlardailaç-ilaç etkileşimlerine neden olabilmektedir.

In vitro

ortamda elde edilen verilere göre OAT1 veOAT3 substratlarının EAA'sında öngörülen maksimum değişikliklerin, tafamidis 61 mg dozu için1,25'ten düşük olduğu belirlenmiştir; bu nedenle tafamidis tarafından OAT1 veya OAT3taşıyıcılarının inhibe edilmesinin klinik açıdan anlamlı etkileşimler ile sonuçlanmasıbeklenmemektedir.

Diğer tıbbi ürünlerin tafamidis üzerindeki etkisini değerlendiren hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Laboratuvar testi anormalliği

Tafamidis, serbest tiroksin (T4) veya tiroit stimüle edici hormonda (TSH) eşlik eden bir değişiklik olmadan toplam tiroksin serum konsantrasyonlarını azaltabilmektedir. Toplam tiroksindeğerlerindeki bu gözlemin sebebi, tafamidisin transtiretin (TTR) tiroksin reseptörüne bağlanmaeğiliminin yüksek olması nedeniyle tiroksin bağlanmasının veya TTR'den ayrılmasının azalmasıolabilir. Tiroit işlev bozukluğu ile tutarlı herhangi bir klinik bulgu gözlenmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Gebelik dönemi

VYNDAQEL'in hamile kadınlarda kullanımı ile ilgili veri yoktur. Hayvan çalışmalarından elde edilen bulgulara dayanarak (bkz. bölüm 5.3), VYNDAQEL hamile kadınlara uygulandığında fetüstezarara neden olabilir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarda gelişimsel toksisite görülmüştür (bkz.bölüm 5.3).

Gebelik döneminde ve hamile kalma potansiyeli olan ve doğum kontrol yöntemi uygulamayan kadınlarda VYNDAQEL kullanılması önerilmez.

Laktasyon dönemi

Var olan veriler tafamidisin anne sütüne geçtiğini göstermiştir. Yeni doğana/bebeğe olan etkisi göz ardı edilemez. VY^DAQEL emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği /Fertilite

Klinik dışı çalışmalarda fertilite bozukluğu gözlenmemiştir (bkz. bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Farmakodinamik ve farmakokinetik profil göz önünde bulundurulduğunda tafamidisin, araç ve makine kullanma kabiliyeti üzerinde hiçbir etkisinin olmadığına ya da ihmal edilebilir bir etkisininolduğuna inanılmaktadır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Güvenlik verileri, 30 aylık plasebo kontrollü çalışmada günlük 80 mg (4x 20 mg olarak uygulanan) tafamidis meglumin verilen ATTR-KM'li 176 hastanın maruziyetini yansıtmaktadır (bkz. bölüm 5.1)

80 mg tafamidis meglumin ile tedavi edilen hastalardaki advers olayların sıklığı, plasebo ile benzer ve karşılaştırılabilir olmuştur.

Aşağıdaki advers olaylar plaseboya kıyasla 80 mg tafamidis meglumin ile tedavi edilen hastalarda daha sık bildirilmiştir: Şişkinlik [8 hasta (%4,5)'ya kıyasla 3 hasta (%1,7)] ve karaciğer fonksiyontesti artışı [6 hasta (%3,4)'ya kıyasla 2 hasta (%1,1). Nedensel bir ilişki kurulmamıştır.

Tafamidis 61 mg güvenlilik verileri açık etiket uzun dönem uzatma çalışmasından elde edilmiştir.

Advers olaylar, sistem/organ sınıfı ve aşağıda belirtilen sisteme göre belirlenmiş sıklık kategorisine göre sınıflandırılmıştır; çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila<1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (> 1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor). Sıklık gruplarındaki advers olaylar azalan ciddiyete göre sıralanmıştır.Aşağıda verilen advers etkiler ATTR-KM katılımcıları arasında kümülatif klinik verilerden eldeedilmiştir.

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: İshal

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Kaşıntı, döküntü

Belge Do Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlıkmesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi(TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: [email protected]; tel: 0 800314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Belirtiler

Doz aşımı konusunda minimum düzeyde klinik deneyim mevcuttur. Klinik çalışmalar sırasında ATTR-KM tanısı konan iki hasta, yanlışlıkla tek bir 160 mg tafamidis meglumin dozu almıştır vebununla ilişkili herhangi bir advers olay olmamıştır. Klinik bir çalışmada sağlıklı gönüllülere tek dozolarak verilen en yüksek tafamidis meglumin dozu 480 mg olmuştur. Bu dozda hafif şiddetli arpacıkşeklinde tedaviye bağlı bir advers olay raporlanmıştır

Uygulama

Doz aşımı durumunda gerekli standart destekleyici tedbirler alınmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1.Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer sinir sistemi ilaçları,

ATC kodu: N07XX08

Etki mekanizması

Tafamidis, TTR'nin seçici bir stabilizörüdür. Tafamidis, tiroksin bağlanma bölgelerinden TTR'ye bağlanarak tetrameri stabilize etmekte ve amiloidojenik süreçte hız sınırlayıcı adım olan monomerlereayrışmayı yavaşlatmaktadır.

Farmakodinamik etkiler

Transtiretin amiloidozu, dokularda normal işlevi bozacak miktarlarda çeşitli çözünmeyen fibriler proteinlerin veya amiloidlerin birikmesinden kaynaklanan ciddi derecede zayıflatıcı bir durumdur.Transtiretin tetramerinin monomerlere ayrışması, transtiretin amiloidozunun patogenezindeki hızsınırlayıcı adımdır. Katlanmış monomerler, kısmi denatürasyona uğrayarak farklı şekilde katlanmışmonomer amiloidojenik ara ürünler oluşturmaktadır. Bu ara ürünler daha sonra hatalı bir şekildebirleşerek çözünür oligomerler, profilamentler, filamentler ve amiloid fibrilleri haline gelmektedir.Tafamidis, tetramerik formda olan transtiretinin üzerindeki iki tiroksin bağlanma bölgesinebağlanarak monomerlere ayrışmayı önlemektedir. TTR tetramer ayrışmasının inhibisyonu, ATTR-KM hastalarında tafamidis kullanımının gerekçesini oluşturmaktadır.

Farmakodinamik bir belirteç olarak bir TTR stabilizasyon miktar tayini kullanılmıştır ve TTR tetramerinin stabilitesi değerlendirilmiştir.

Tafamidis hem vahşi tip TTR tetrameri hem de klinik olarak test edilen 14 TTR varyantını günlük bir doz tafamidis verilmesinin ardından stabilize etmiştir. Tafamidis ayrıca

ex vivo

test edilen 25

B,teDo..

!^zSİ^d^ ⁴⁰'*^m!İ?ⁱS^^eii^kdiJ,R'.4e5stⁱgliçi'!,,iSl, iistaS,i^l.^izasy^on

özelliği göstermiştir.

Çok merkezli, uluslararası, çift kör, plasebo kontrollü, randomize bir çalışmada (bkz. klinik etkililik ve güvenlilik bölümü), 1. ayda TTR dengelemesi gözlenmiş ve 30. ay boyunca korunmuştur.

Kalp yetmezliği (NT-proBNP ve Troponin I) ile ilişkili biyobelirteçler, plasebo yerine VYNDAQEL lehinde olmuştur.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Etkililik, vahşi tip veya kalıtsal ATTR-KM bulunan 441 hastada yapılan çok merkezli, uluslararası, çift kör, plasebo kontrollü, randomize 3 kollu bir çalışmada gösterilmiştir.

Hastalar standart bakıma (örn. diüretikler) ek olarak, 30 ay boyunca randomize bir şekilde günde bir kez 20 mg (n=88) veya 80 mg [dört adet 20 mg tafamidis meglumin kapsülü şeklinde verilmiştir](n=176) tafamidis meglumine veya bunlara karşılık gelen plasebo (n=177) gruplarına ayrılmıştır.Tedavi ataması, varyant bir TTR genotipinin varlığı ya da yokluğuna ve hastalığın başlangıç düzeyişiddetine (NYHA Sınıfı) göre yapılmıştır. Tablo 1, hasta demografik özelliklerini ve başlangıç düzeyiözelliklerini açıklamaktadır.

Tablo 1: Hasta demografisi ve başlangıç düzeyi özellikleri

Özellik Toplam tafamidis N=264 Plasebo N=177 Yaş — yıl Ortalama (standart sapma) 74,5 (7,2) 74,1 (6,7) Medyan (minimum, maksimum) 75 (46, 88) 74 (51, 89) Cinsiyet — sayı (%) Erkek 241 (91,3) 157 (88,7) Kadın 23 (8,7) 20 (11,3) TTR genotipi — sayı (%) ATTRm 63 (23,9) 43 (24,3) ATTRwt 201 (76,1) 134 (75,7) NYHA Sınıfı — sayı (%) NYHA Sınıf I 24 (9,1) 13 (7,3) NYHA Sınıf II 162 (61,4) 101 (57,1) NYHA Sınıf III 78 (29,5) 63 (35,6)

Kısaltmalar: ATTRm = değişken transtiretin amiloid, ATTRwt = vahşi tip transtiretin amiloid, NYHA = New York Kalp Derneği.

Primer analiz, tüm nedenlere bağlı ölüm ve kardiyovasküler nedenlere bağlı hospitalizasyon (kişinin kardiyovasküler morbiditeden dolayı hastaneye yatma sayısı olarak tanımlanır. Mesela hastaneyekabul) sıklığına Finkelstein-Schoenfeld (F-S) metodu uygulayarak hiyerarşik bir kombinasyonkullanmıştır. Bu yöntem her bir hastayı aynı sınıftaki diğer hastalar ile çiftler halindekarşılaştırmaktadır. Hastaların mortaliteye bağlı ayrıştırılamadığı zamanlarda tüm nedenlere bağlıölüm ve bunu takip eden kardiyovasküler nedenlere bağlı hospitalizasyon sıklığını kullanarakhiyerarşik bir şekilde gerçekleştirmektedir.

Bu analiz, plaseboya göre toplam tafamidis 20 mg ve 80 mg doz grubunda tüm nedenlere bağlı ölümlerde ve kardiyovasküler nedenlere bağlı hospitalizasyon sıklığında önemli bir azalma (p =

0,0006) göstermiştir (TabloB2)elge

Belge Do Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebysTablo 2: Tüm nedenlere bağlı ölüm ve kardiyovasküler nedenlere bağlı hospitalizasyon sıklığının Finkelstein-Schoenfeld (F-S) Yöntemi kullanılarak yapılan birincil analizi

Primer analiz Toplam Tafamidis N=264 Plasebo N=177 30. ayda hayatta olan* gönüllü sayısı (%) 186 (70,5) 101 (57,1) 30. aydat hayatta olanların 30 ay boyunca (yıllık hasta 0,297 0,455 başına) ortalama kardiyovasküler nedenlere bağlı hospitalizasyon sayısı F-S yöntemiyle elde edilen p değeri 0,0006

*Kalp nakli ve mekanik kalp yardımcı cihaz implantasyonu, son aşamaya yaklaşmanın göstergeleri olarak kabul edilir. Dolayısıyla, bu gönüllüler analizde ölüme eşdeğer olarak ele alınır. Bu nedenle bu gönüllüler 30 aylık yaşamsal durumtakip değerlendirmesine göre hayatta olsalar bile, "30. aydaki Hayatta Olan Gönüllü Sayısı"na dahil edilmezler.t 30 ay hayatta kalanların betimsel ortalamasıdır.

Primer analizin (tüm nedenlere bağlı ölüm ve kardiyovasküler nedenlere bağlı hospitalizasyon) her bir komponentinin özel olarak değerlendirmesi plaseboya kıyasla tafamidis için önemli düşüşlergöstermiştir.

Toplam tafamidis için tüm nedenlere bağlı ölüm oranının Cox orantılı tehlike modelinden elde edilen tehlike oranı 0,698 (%95 GA 0,508, 0,958) olmuştur; bu da plasebo grubuna (p=0,0259) göre ölümriskinde %30,2'lik bir düşüşe işaret etmektedir. Tüm nedenlere bağlı ölüm oranının Kaplan-Meierzaman-olay grafiği Şekil 1'de verilmiştir.

Şekil 1: Tüm nedenlere bağlı ölüm oranı*

Toplam VYNDAQEL

Plasebo

Plasebo ile karşılaştırıldığında %32,4 oranında risk azalmasıyla tafamidis kardiyovasküler nedenlere bağlı hospitalizasyon sayıları çok daha düşük olmuştur (Tablo 3).

Tablo 3: Kardiyovasküler nedenlere bağlı hospitalizasyon sıklığı

Toplam Tafamidis N=264 Plasebo N=177 Kardiyovasküler nedenlere bağlı hospitalizasyon toplam hasta sayısı (%) 138 (52,3) 107 (60,5) Yıllık kardiyovasküler nedenlere bağlı hospitalizasyon sayısı* 0,4750 0,7025 Plasebo tedavisiyle karşılaştırıldığında birleştirilmiş tafamidis farkı (bağıl risk oranı)* 0,6761 p değeri* <0,0001

Kısaltma: NYHA=New York Kalp Derneği. * Bu analiz için tedavi, TTR genotipi (değişken ve doğal fenotip), New York Kalp Derneği (NYHA) Başlangıç düzeyi sınıflandırması (birleştirilmiş NYHA Sınıf I ve II ve NYHA Sınıf III), TTR genotip etkileşimine göre tedavi ve NYHABaşlangıç düzeyi sınıflandırması etkileşim terimleri faktörleriyle yapılan bir Poisson gerileme modeli esas alınmıştır.

Tafamidisin fonksiyonel kapasite ve sağlık durumu üzerindeki tedavi etkisi 6 Dakika Yürüyüş Testi (6MWT) ve Kansas Şehri Kardiyomiyopati Anketi Genel Özet (KCCQ-OS) skoru (toplam semptom,fiziksel kısıt, yaşam kalitesi ve sosyal kısıt alanlarından oluşur) ile değerlendirilmiştir. Tafamidislehine belirgin bir tedavi etkisi ilk olarak 6. ayda gözlenmiştir ve hem 6MWT mesafesi hem deKCCQ-OS skoru bakımından 30. aya kadar tutarlı kalmıştır (Tablo 4).

Tablo 4: 6MWT ve KCCQ-OS ve bileşen alan skorları

Sonlanım noktaları Başlangıç Düzeyi Ortalaması (SD) Başlangıç düzeyinden 30. aya kadar olan değişiklik,LS ortalaması (SE) Tedavinin plasebodan farkı LS ortalaması (%95 GA) p değeri Toplam Tafamidis N=264 Plasebo N=177 Toplam Tafamidis Plasebo 6MWT (metre) 350,55 (121,30) 353,26 (125,98) -54,87 (5,07) -130,55 (9,80) 75,68 (57,56, 93,80) ^<0,0001 KCCQ- OS 67,27 (21,36) 65,90 (21,74) -7,16 _ -20,81 _ 13,65 (9,48, 17,83) ^<0,0001

* Daha yüksek değerler daha iyi sağlık durumunu gösterir Kısaltmalar: 6MWT = 6 Dakika Yürüme Testi; KCCQ-OS = Kansas City Kardiyomiyopati Anketi Genel Özeti; LS = en küçük kareler; GA = güven aralığı.

Kombine sonlanım noktası ve bileşenleri (tüm nedenlere bağlı ölüm oranı ve kardiyovasküler nedenlere bağlı hospitalizasyon sıklığı) için kazanma oranıyla temsil edilen F-S yöntemi sonuçları,doza ve tüm alt gruplara göre (NYHA sınıf III'deki kardiyovasküler nedenle bağlı hospitalizasyonsıklığı hariç ( şekil 2) vahşi tip, varyant ve NYHA sınıf I ve II) tutarlı bir şekilde plaseboya karşıtafamidisi (tafamidis ile tedavi edilen grup ile plasebo kıyaslandığında daha sonuçlar daha yüksektir)desteklemiştir (bkz. bölüm 4.2). 6MWT ve KCCQ-OS analizleri de her bir alt grup içinde plaseboyagöre tafamidisi desteklemiştir.

Belge Do Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Kısaltmalar: ATTRm = değişken transtiretin amiloid, ATTRwt = vahşi tipte transtiretin amiloid, FS = Finkelstein-Schoenfeld, GA = Güven Aralığı.

* Kazanma oranı kullanılarak sunulan F-S sonuçlarıdır (tüm nedenlere bağlı ölüm ve kardiyovasküler nedenlere bağlı hospitalizasyon sıklığını esas almaktadır). Kazanma oranı, tedavi edilen hasta "kazanma" çifti sayısının plasebohastalannın “kazanma” çifti sayısına bölümüdür.

Kalp nakline ve mekanik kalp yardımcı cihazlarına ölüm olarak değerlendirilmiştir.

F-S yöntemi her doz grubuna ayrı ayrı uygulandığında tafamidis, hem 80 mg hem de 20 mg dozu için tüm nedenlere bağlı ölüm oranının ve kardiyovasküler nedenlere bağlı hospitalizasyon sıklığınınkombinasyonunu plaseboya kıyasla (sırasıyla p=0,0030 ve p=0,0048) azaltmıştır. Birincil analizsonuçları, 30. aydaki 6MWT ve 30. aydaki KCCQ-OS, plaseboya kıyasla 80 mg ve 20 mg tafamidismeglumin dozları için istatistiksel olarak anlamlı olmuş ve her iki doz için de benzer sonuçlar eldeedilmiştir.

VYNDAQEL 61 mg çift kör, plasebo kontrollü, randomize faz 3 çalışmada değerlendirilmediğinden bu formülasyon için güvenlilik verileri mevcut değildir. Tafamidis 61 mg bağıl biyoyararlanımı,kararlı halde 80 mg tafamidis meglumine benzerdir (bkz. Bölüm 5.2).

Sağlıklı gönüllülere ağız yolu ile verilen tedavi edici seviyenin üzerinde tek doz 400 mg tafamidis meglumin solüsyonu, QTc aralığında uzama göstermemiştir.

Avrupa İlaç Ajansı, transtiretin amiloidozu için pediyatrik popülasyonun tüm alt gruplarında tafamidis ile yapılan çalışmaların sonuçlarını sunma yükümlülüğünü kaldırmıştır (pediyatrikkullanım ile ilgili bilgi için bkz. bölüm 4.2).

5.2.Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim

Yumuşak kapsülün günde bir kez ağız yoluyla uygulanmasından sonra, en yüksek pik konsantrasyona (Cmaks) açlık durumunda dozlandıktan sonra tafamidis 61 mg için 4 saat tafamidis meglumin 80 mg(4x 20 mg) için ise 2 saatlik bir medyan sürede (tmaks) ulaşılmıştır. Birlikte verilen yüksek yağlı,yüksek kalorili bir öğün, emilim hızını değiştirmiştir, fakat emilim miktarını değiştirmemiştir. Busonuçlar, tafamidisin yiyecekleiberaber yatdaiay^ verilmesinır- desteklemektedir.

Belge Do Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Dağılım

Tafamidis, plazma içinde yüksek oranda proteine bağlıdır (>%99). Görünür kararlı hal dağılım hacmi 18,5 litredir.

Tafamidisin plazma proteinlerine bağlanma derecesi, hayvan ve insan plazması kullanılarak değerlendirilmiştir. Tafamidisin TTR'ye yatkınlığı, albümine kıyasla daha fazladır. Bu nedenletafamidis plazmadaki TTR'ye (3,6 pM) göre oldukça yüksek albümin (600 pM) konsantrasyonunarağmen tercihli olarak TTR'ye bağlanır.

Biyotransformasyon

Klinik öncesi verilere dayanarak tafamidisin glukuronidasyon ile metabolize edildiği ileri sürülmektedir.

Eliminasyon

Tafamidisin insanlarda safra yolu ile vücuttan dışarı atıldığına dair somut bir kanıt yoktur. Klinik öncesi verilere dayanarak tafamidisin safra yoluyla vücuttan dışarı atıldığı ileri sürülmektedir.Uygulanan toplam dozun yaklaşık %59'u dışkıda ve yaklaşık %22'si idrarda geri kazanıldığı için bubiyolojik dönüşüm yolu insanlarda olasıdır. Popülasyon farmakokinetik sonuçlarına dayanarak,tafamidisin ağız yoluyla görünür klerensi 0,263 l/saattir ve popülasyonun ortalama yarılanma ömrüyaklaşık 49 saattir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum

Tek dozun 480 mg'a kadar ve çoklu dozların 80 mg/güne kadar arttırılmasıyla günde bir defa tafamidis meglumin doz maruziyeti de artmıştır. Genel olarak artışlar doza orantılı veya yakın orantılıolmuştur ve tafamidis klerensi zamanla sabit hale gelmiştir.

Tafamidis 61 mg bağıl biyoyararlanımı, kararlı halde 80 mg tafamidis meglumine benzerdir. Tafamidis ve tafamidis meglumin, mg bazında birbirinin yerine geçmez.

Farmakokinetik parametreler, tek ve tekrarlanan 20 mg tafamidis meglumin dozu uygulamasından sonra benzer olmuştur ve bu da tafamidis metabolizmasının indüklenmediğini veya inhibeedilmediğini göstermektedir.

14 gün boyunca ağız yoluyla günde bir kez 15 mg ila 60 mg tafamidis meglumin solüsyon doz uygulaması sonuçları kararlı hale 14. günde ulaşıldığını göstermiştir.

Özel popülasyonlar

Karaciğer yetmezliği

Farmakokinetik veriler, sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında tafamidis serbest fraksiyonunun daha yüksek olmasından dolayı orta derecede karaciğer yetmezliği olan (7-9 Child-Pugh skoru dahil)hastalarda tüm vücudu etkileyen maruziyetin azaldığını (yaklaşık %40) ve tafamidis meglumintoplam klerensinin arttığını (0,52 l/sa ve 0,31 l/sa farkı) göstermiştir. Orta derecede karaciğeryetmezliği olan hastalar sağlıklı gönüllülere göre daha düşük TTR seviyelerine sahip olduğundandolayı dozun ayarlanması gerekli değildir, çünkü tafamidisin hedef proteini TTR ile birliktestokiyometrisi, TTR tetramerinin dengelenmesi için yeterli olacaktır. Şiddetli karaciğer yetmezliğiolan hastalarda tafamidis maruziyeti bilinmemektedir.

Böbvek VetmezlİÛİ

belge, güvenil elektronik İmza İle İmzalanmıştır.

Belge Dou:^me^:^(5^ğiY3SHY3SHY3SHY3ZmxXQ3NRaklU Belge Takip Adresl:https://www.turklye.gov.tr/sagtlk-tltck-ebvs

Tafamidis, böbrek yetmezliği olan hastalarla ayrıca yapılan bir çalışmada özel ^olaj^ak değerlendirilmemiştir. Kreatinin klerensinin tafamidis farmakokinetiği üzerindeki etkisi.

klerensi 18 ml/dk'dan büyük olan hastalarda yapılan bir popülasyon farmakokinetik analizinde değerlendirilmiştir. Farmakokinetik tahminler, kreatinin klerensi 80 ml/dk'dan küçük olan hastalarile kreatinin klerensi 80 ml/dk'ya eşit veya büyük olan hastalar kıyaslandığında tafamidisin görünüroral klerensinde hiçbir farklılık göstermemiştir. Böbrek yetmezliği olan hastalar için doz ayarlamasıgerekmez. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalara dair sınırlı veri mevcuttur (kreatinin klerensi 30ml/dk'ya eşit veya daha az).

Yaşlılar

Popülasyon farmakokinetiği sonuçlarına göre 65 yaş altındaki gönüllülere kıyasla 65 yaş ve üstündeki gönüllülerin kararlı haldeki tahmini görünür oral klerens ortalamasına göre % 15 daha düşük olmuştur.Bununla birlikte, klerens farkı daha genç gönüllülere kıyasla ortalama Cmaks ve EAA değerlerinde%20'den düşük bir artışa neden olmaktadır ve klinik açıdan anlamlı değildir.

Farmakokinetik/farmakodinamik ilişkiler

In vitro

ortamda elde edilen veriler, tafamidisin sitokrom P450 enzimleri olan CYP1A2, CYP3A4, CYP3A5, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ve CYP2D6'yı önemli ölçüde inhibe etmediğinigöstermiştir. CYP1A2, CYP2B6 veya CYP3A4'ün indüklenmesi nedeniyle tafamidisin klinik açıdananlamlı ilaç etkileşimine neden olması beklenmemektedir.

In vitro

ortamda yapılan çalışmalar, tafamidisin UDP glukuronosiltransferaz (UGT) substratları ile tüm vücudu etkileyen klinik açıdan anlamlı ilaç etkileşimlerine neden olmasının olası olmadığınıgöstermektedir. Tafamidis, UGTlAl'in bağırsak etkinliklerini inhibe edebilmektedir.

Tafamidis, tüm vücutta ve gastrointestinal (GI) kanalda Çoklu İlaç Dirençli Proteini (MDR1) (P-glikoprotein; P-gp olarak da bilinir) organik katyon taşıyıcı 2'yi (OCT2), çoklu ilaç ve toksinekstrüzyon taşıyıcı 1'i (MATE1) ve MATE2K'yi, organik anyon taşıyan polipeptit 1B1'i (OATP1B1)ve OATP1B3'ü klinik açıdan anlamlı konsantrasyonlarda inhibe etme açısından düşük bir potansiyelgöstermiştir.

5.3.Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik dışı veriler, geleneksel güvenlilik farmakolojisi, doğurganlık ve erken embriyo gelişimi, genotoksisite ve kanserojenlik potansiyeli çalışmalarına göre insanlar için özel bir tehlikegöstermemiştir. Tekrarlı doz toksisite ve karsinojenisite çalışmalarında karaciğer test edilen farklıtürlerde zehirli (toksik) olma durumu için bir hedef organ olarak görülmüştür. Karaciğer etkileri,tafamidisin 61 mg klinik dozunda kararlı halde insan EAA değerine eşit maruziyetlerde görülmüştür.

Tavşanlarda yapılan bir gelişime yönelik toksisite çalışmasında tafamidisin 61 mg klinik dozunda kararlı halde insan EAA değerinin yaklaşık 2,1 katı ve üzerindeki maruziyetlerde iskelet yapısalbozuklukları ve varyasyonlarında hafif bir artış, birkaç dişide düşük yapma, embriyo-fetal sağkalımdadüşüş ve fetal ağırlıklarda azalma gözlenmiştir.

Tafamidis ile sıçanlarda yapılan doğum öncesi ve sonrası gelişim çalışmasında hamilelik ve emzirme sırasında annelere 15 ve 30 mg/kg/gün dozlar verilmesinin ardından yavru sağkalımının azaldığı veyavru ağırlıklarının düştüğü kaydedilmiştir. Erkeklerde yavru ağırlıklarının düşmesi, 15 mg/kg/gündozda cinsel olgunlaşmadaki gecikme (preputial ayrılma) ile ilişkilendirilmiştir. 15 mg/kg/gün dozdaöğrenme ve hafıza için yapılan bir su labirenti testinde performans bozukluğu gözlenmiştir. Hamilelikve emzirme sırasında annelere tafamidis dozu verilmesinin ardından F1 nesli yavrulardaki canlılık vebüyüme NOAEL'i 5 mg/kg/gün (insan eşdeğeri tafamidis dozu = 0,8 mg/kg/gün) olmuştur; bu doztafamidisin 61 mg klinik doZUMa^ngredeyse'eşittir? ü® imzalanmıştır.

Belge Do Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebysFARMASOTIK ÖZELLİKLER