Abitiga 250 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

¡1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ABITIGA 250 mg Film Kaplı Tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir film kaplı tablet 223 mg abiraterona eşdeğer 250 mg abirateron asetat içerir.

Yardımcı madde(ler):

Her bir film kaplı tablet 145 mg laktoz monohidrat (inek sütünden elde edilir), 53 mg kroskarmelloz sodyum ve 18 mg sodyum lauril sülfat içerir.

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Bir yüzünde “TEVA” diğer yüzünde “1125” baskılı, beyaz, modifiye, oval film kaplı tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

ABITIGA, prednizon veya prednizolon ile birlikte birlikte aşağıdaki durumların tedavisinde endikedir:

- Yetişkin erkeklerde androjen baskılama tedavisi (ADT) ile birlikte yeni teşhis edilmiş tanımlananyüksek risk* faktörlerinden en az 2 tanesi olan metastatik hormona duyarlı prostat kanserinin(mHDPK) tedavisinde progresyona ya da kabul edilemeyecek yan etki oluşana kadar endikedir.

*Yüksek Risk Faktörleri:

1) Gleason skorunun >8 olması

2) Üç veya daha fazla sayıda kemik lezyonu olması

3) Ölçülebilir visseral (lenf nodu hastalığı hariç) metastaz olması

- Kemoterapinin henüz klinik olarak endike olmadığı androjen baskılama tedavisininbaşarısızlığından sonra asemptomatik veya hafif semptomatik olan viseral metastazı olmayanyetişkin erkeklerde metastatik kastrasyon dirençli prostat kanserinin (mKDPK) tedavisindeprogresyona ya da kabul edilemeyecek yan etki oluşana kadar endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji, uygulama sıklığı ve süresi:

Bu tıbbi ürün uygun bir sağlık mesleği mensubu tarafından reçete edilmelidir.

ABITIGA günde tek seferde 1.000 mg (dört adet 250 mg tablet) olarak yutulmalı ve yiyeceklerle birlikte alınmamalıdır (uygulama şekli bölümüne bakınız). ABITIGA'nın yiyeceklerle birliktealınması ilaca sistemik maruziyeti arttırır (Bkz. Bölüm 4.5 ve 5.2).

Prednizon veya prednizolon dozu

ABITIGA, metastatik hormona duyarlı prostat kanserli hastalarda günde 5 mg prednizon veya prednizolon ile birlikte kullanılır.

ABITIGA, metastatik kastrasyona dirençli prostat kanserli hastalarda günde 10 mg prednizon veya prednizolon ile birlikte kullanılır.

Cerrahi kastrasyon uygulanmamış hastalarda tedavi sırasında luteinizan hormon serbestleyici hormon (LHRH) analoğu ile tıbbi kastrasyona devam edilmelidir.

Önerilen izlem

ABITIGA ile tedaviye başlamadan önce serum transaminaz düzeyleri ölçülmelidir; tedavinin ilk üç ayında iki haftada bir, daha sonra ayda bir bu testler tekrarlanmalıdır. Hastalar kan basıncı, serumpotasyumu ve sıvı retansiyonu açısından aylık olarak izlenmelidir. Bununla birlikte, konjestif kalpyetmezliği açısından anlamlı bir risk taşıyan hastalar tedavinin ilk 3 ayı boyunca iki haftada bir, dahasonra ise ayda bir kere izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).

Daha önceden hipokalemisi olan ya da ABITIGA tedavisi sırasında hipokalemi gelişen hastalarda, hastanın potasyum düzeyinin 4 mM ve üzerinde tutulması değerlendirilmelidir.

Hipertansiyon, hipokalemi, ödem ve diğer mineralokortikoid dışı toksisiteler dahil olmak üzere, Derece 3 ve üzerinde toksisite gelişen hastalarda, tedavi durdurulmalı ve uygun tıbbi tedaviyebaşlanmalıdır. Toksisite semptomları Derece 1 ya da başlangıç düzeyine dönünceye kadar ABITIGAtedavisine yeniden başlanmamalıdır.

ABITIGA, prednizon veya prednizolonun günlük dozunun alınmasının unutulması durumunda, tedaviye ertesi gün olağan günlük dozla devam edilmelidir.

Uygulama şekli:

ABITIGA ağızdan alınır.

Tabletler günde bir kez aç karnına tek doz olarak alınmalıdır. ABITIGA yemek yedikten en az iki saat sonra alınmalı ve ABITIGA'yı aldıktan sonra en az bir saat boyunca yemek yenmemelidir.ABITIGA tabletleri bütün olarak suyla yutulmalıdır.

Bu Delge, gııvenH eleKtroniK imza ile imzalanmıştır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Hepatotoksisite

ABITIGA tedavisi sırasında hepatotoksisite gelişen hastalarda (alanin aminotransferaz [ALT] veya aspartat aminotransferaz [AST] düzeylerinin normal kabul edilen üst sınırın 5 katından fazlayükselmesi) tedavi hemen durdurulmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4). Karaciğer fonksiyon testleri tedaviyebaşlamadan önceki başlangıç değerlerine döndükten sonra tedaviye azaltılmış dozla günde 500 mg(iki tablet) olarak başlanabilir. Tedaviye yeniden başlanan bu hastalarda serum transaminaz düzeyleri,tedavinin ilk üç ayında iki haftada bir, daha sonra ise ayda bir ölçülmelidir. Azaltılmış 500 mg'lıkgünlük dozla da hepatotoksisite tekrarlarsa, tedavi tümüyle kesilmelidir.

Tedavinin herhangi bir döneminde ağır hepatotoksisite gelişmesi durumunda (ALT ya da AST düzeylerinin normal kabul edilen üst sınırın 20 katı kadar yükselmesi) tedaviye hemen son verilmelive ABITIGA ile yeniden tedavi uygulanmamalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Önceden hafif şiddette karaciğer bozukluğu olan hastalarda (Child-Pugh sınıf A) doz ayarlamasına gerek yoktur.

Orta şiddette karaciğer yetmezliğinin (Child-Pugh sınıf B), abirateron asetatın oral yoldan tek doz halinde 1.000 mg dozunda alınması sonrası abiraterona sistemik maruziyeti yaklaşık dört kat arttırdığıgösterilmiştir (Bkz. Bölüm 5.2). Orta şiddette veya ağır karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıf B veyaC) olan hastalarda abirateron asetatın birden fazla dozunun klinik güvenlilik ve etkililiğini gösterenbir veri bulunmamaktadır. Bu tür hastalarda doz ayarlaması öngörülemez. ABITIGA kullanımıfaydanın olası riskten açıkça ağır bastığı, orta şiddette karaciğer yetmezliğine sahip hastalardadikkatle değerlendirilmelidir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2). ABITIGA şiddetli karaciğer yetmezliği olanhastalarda kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.2).

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur (Bkz. Bölüm 5.2). Ancak prostat kanserli ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda klinik deneyim bulunmamaktadır. Bu tür hastalardadikkatli olunması tavsiye edilmektedir (Bkz. Bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonda prostat kanseri görülmediğinden A^ITIGA'nın çocuklarda ve adolesanlarda kullanımı bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda herhangi bir doz ayarlaması gerekmemektedir.

4.3. Kontrendikasyonlar

A 1 .,, ,Bu-bdg£, güve^lLeJektronik imza ile imzdanmıştır.. ı .ı

Belge Doiraie^rs% 5a§eiata^fyaxlelü^mR§.^5<ftekl^ister^eneft Aef^hlⁿgih^bi^r//^y^ar^dım^ıi duyarlılık varsa,

Gebe olan ya da gebe olma olasılığı bulunan kadınlarda (Bkz. Bölüm 4.6).

Ağır karaciğer yetmezliği olanlarda [Child-Pugh sınıf C (Bkz. Bölüm 4.2, 4.4 ve 5.2)] kontrendikedir.

ABITIGA ile prednizon veya prednizolon Ra-223 ile kombine kullanımda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Mineralokortikoid fazlalığına bağlı hipertansiyon, hipokalemi, sıvı retansiyonu ve kalp yetmezliği

ABITIGA, CYP17 inhibisyonu sonucunda (Bkz. Bölüm 5.1) artan mineralokortikoid düzeylerinin bir sonucu olarak hipertansiyon, hipokalemi ve sıvı retansiyonuna (Bkz. Bölüm 4.8) yol açabilir.ABITIGA ile birlikte kortikosteroid uygulanması, adrenokortikotropin hormon (ACTH)salgılanmasını baskılayarak bu advers etkilerin görülme sıklığı ve şiddetinde bir azalma sağlar. Kanbasıncının yükselmesi, hipokalemi (örneğin kardiyak glikozidleri kullanan hastalar) veya sıvıretansiyonu (örneğin kalp yetmezliği olan hastalar, ağır veya unstabil anjina pektoris, yakın zamandamiyokard enfarktüsü veya ventriküler aritmi ve ağır böbrek yetmezliği) nedeniyle altta yatan tıbbidurumu risk altına girebilecek hastalar tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır.

ABITIGA kardiyovasküler hastalık öyküsü olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Hipertansiyonu kontrol altına alınamayan, miyokard enfarktüsüyle ortaya çıkmış klinik açıdan anlamlı kalp hastalığıolan, son 6 ayda arteriyel trombotik olay geçirmiş olan, ağır ya da unstabil anjinası olan, New YorkKalp Cemiyeti (NYHA) Sınıf III ve IV kalp yetmezliği olan (çalışma 301) ya da Sınıf II'den IV'ekalp yetmezliği (çalışma 3011 ve 302) olan ya da kardiyak ejeksiyon fraksiyonu %50'nin altında olanhastalar Faz 3 çalışmalara dahil edilmemiştir. Medikal terapi gerektiren atriyal fibrilasyonu veya diğerkardiyak aritmisi olan hastalar çalışma 3011 ve 302'den çıkarılmıştır. Sol ventrikül ejeksiyonfraksiyonu (LVEF) %50'nin altında olan hastalar ya da New York Kalp Cemiyeti (NYHA) Sınıf IIIve IV kalp yetmezliği olan (çalışma 301'de) ya da NYHA Sınıf II'den IV'e kalp yetmezliği (çalışma3011 ve 302) olan hastalarda güvenlilik değerlendirilmemiştir (Bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1).

Konjestif kalp yetmezliği açısından anlamlı risk taşıyan hastaların tedavi edilmesinden önce (örneğin, kalp yetmezliği, kontrol altına alınamayan hipertansiyon ya da iskemik kalp hastalığı gibi kalpolayları), kalp fonksiyonunun bir değerlendirmesinin yapılması düşünülmelidir (örneğin,ekokardiyogram). ABITIGA ile tedaviden önce, kalp yetmezliği tedavi edilmeli ve kalp fonksiyonumümkün olan en iyi düzeye çıkarılmalıdır. Hipertansiyon, hipokalemi ve sıvı retansiyonu düzeltilmelive kontrol altına alınmalıdır. Tedavi sırasında, 3 ay süreyle 2 haftada bir ve daha sonra ayda bir kereolmak üzere kan basıncı, serum potasyum, sıvı retansiyonu (kilo artışı, periferik ödem) ve diğerkonjestif kalp yetmezliği bulgu ve belirtileri izlenmeli ve anormallikler düzeltilmelidir. ABITIGA ileilişkili hipokalemi görülen hastalarda QT uzaması gözlenmiştir. Kalp fonksiyonunda klinik olarakanlamlı bir azalma olması durumunda, kalp fonksiyonu klinik endikasyona göre değerlendirilmeli,uygun tedavi başlatılmalı ve ABITIGA tedavisinin kesilmesi değerlendirilmelidir (Bkz. Bölüm 4.2).

Hepatotoksisite ve karaciğer yetmezliği

Bdg.,Kpjtis\lâk'i?ikçjlişm8ifird^ak^ataSi^ğsrln^zSi^eri»^diV|c^ıEp^kl^s;i.assissxa,âiy'!sz.deJisiSiliie. ^neden

olan belirgin artışlar bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). ABITIGA ile tedaviye başlamadan önce

4

transaminaz düzeyleri ölçülmelidir; tedavinin ilk üç ayında iki haftada bir, daha sonra ayda bir bu testler tekrarlanmalıdır. Hepatotoksisitenin klinik belirti veya bulguları görülür görülmez, hemenserum transaminaz düzeyleri ölçülmelidir. Tedavinin herhangi bir yerinde ALT ya da AST düzeylerinormal kabul edilen üst sınırın (NÜS) 5 katından fazla yükselen hastalarda ABITIGA tedavisinehemen ara verilmeli ve karaciğer fonksiyonları yakından takip edilmelidir. ABITIGA ile yenidentedaviye ancak karaciğer fonksiyon testleri başlangıç değerlerine döndüğünde ve azaltılmış dozlarlabaşlanabilir (Bkz. Bölüm 4.2).

Tedavinin herhangi bir döneminde ağır hepatotoksisite gelişmesi durumunda (ALT ya da AST düzeylerinin normal kabul edilen üst sınırın 20 katı kadar yükselmesi) ABITIGA tedavisi kesilmelive bir daha başlatılmamalıdır.

Klinik çalışmalara aktif veya semptomatik viral hepatiti olan hastalar dahil edilmemiştir; bu nedenle abirateron asetatın bu popülasyonda kullanımını destekleyen bir veri bulunmamaktadır.

Orta şiddette veya ağır karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıf B veya C) olan hastalarda abirateron asetatın birden fazla dozunun klinik güvenlilik ve etkililiğini gösteren bir veri bulunmamaktadır.ABITIGA kullanımı, faydanın olası riskten açıkça ağır bastığı, orta şiddette karaciğer yetmezliğinesahip hastalarda dikkatle değerlendirilmelidir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2). ABITIGA şiddetli karaciğeryetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.2, 4.3 ve 5.2).

Akut karaciğer yetmezliği ve fulminant hepatit tanımlayan az sayıda pazarlama sonrası rapor mevcuttur. Bunların bazıları ölümle sonuçlanmıştır (Bkz. Bölüm 4.8)

Kortikosteroidin geri çekilmesi ve stresli durumların karşılanması

Prednizon veya prednizolon tedavisinin kesilmesi durumunda dikkatli olunması ve adrenokortikal yetmezlik gelişmemesi için hastaların izlenmesi önerilir. Kortikosteroidler kesildikten sonraABITIGA tedavisine devam edilecekse, hastalar mineralokortikoid fazlalığına bağlı semptomlaraçısından izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.4

Mineralokortikoid fazlalığına bağlı hipertansiyon,hipokalemi, sıvı retansiyonu ve kalp yetmezliği

başlığı).

Prednizon veya prednizolon kullanan hastalarda olağan dışı stres ortaya çıktığında, bu stresli durum öncesinde, sırasında ve sonrasında kortikosteroid dozunun arttırılması gerekebilir.

Kemik dansitesi

İleri evre metastatik prostat kanseri olan erkeklerde kemik dansitesinde azalma görülebilir. Abirateron asetatın bir glukokortikoid ile birlikte kullanımı bu etkiyi arttırabilir.

Daha önceden ketokonazol kullanımı

Daha önceden prostat kanseri için ketokonazol kullanmış olan hastalarda daha düşük yanıt oranları beklenebilir.

Hiperglisemi

Glukokortikoid kullanımı hiperglisemiyi artırabileceği için, diyabetli hastalarda kan şekeri sıklıkla Belge Döl^l^eiidinzDiyahötikvhastalaıidaiHhErateran ile bif^kt&ikullamlıaeaskwkoftikostQr©i^^tck-ans şekeriregülasyonunu bozabileceğinden dikkatli kullanılmalıdır.

5

Hipoglisemi

Kemoterapi ile kullanım

ABITIGA'nın sitotoksik kemoterapi ile eşzamanlı olarak kullanılmasının güvenliliği ve etkililiği gösterilmemiştir (Bkz. Bölüm 5.1).

Potansiyel riskler

ABITIGA ile tedavi görenler de dahil, prostat kanseri olan erkeklerde anemi ve cinsel işlev bozukluğu görülebilir.

İskelet kası etkileri

ABITIGA ile tedavi gören hastalarda miyopati ve rabdomiyoliz vakaları bildirilmiştir. Bu olayların çoğu tedavinin ilk 6 ayında ortaya çıkmış ve ABITIGA'nın kesilmesinden sonra düzelmiştir.Miyopati/rabdomiyoliz ile ilişkili olduğu bilinen ilaçlarla eş zamanlı tedavi gören hastalarda dikkatliolunması önerilir.

Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim

Azalmış ABITIGA maruziyeti riski nedeniyle, başka bir tedavi seçeneği olmadığı sürece tedavi sırasında güçlü CYP3A4 indükleyicilerinden kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

Abirateron ve prednizolonun Ra-223 ile kombinasyonu

Ra-223 ile kombinasyon halinde abirateron ve prednizolon ile tedavi, asemptomatik veya hafif semptomatik prostat kanseri hastalarda yürütülen klinik çalışmalarda gözlendiği üzere artmış kırıkriski ve artmış mortalite eğilimi nedeniyle kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

ABITIGA'nın prednizolon ile kombine kullanıldığı son dozunu takiben en az 5 gün süreyle ardışık tedavide Ra-223 başlanması önerilmemektedir.

Yardımcı maddelere karşı intolerans

Bu tıbbi ürün her bir tablette 0,145 g laktoz ihtiva eder. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorbsiyon problemi olan hastaların bu ilacıkullanmamaları gerekir.

Bu tıbbi ürün her bir tablette 71 mg sodyum içermektedir. Bu durum kontrollü sodyum diyetinde olan hastalarda göz önünde bulundurulmalıdır.

Ic imza ile imzalanmıştır.

Belge Do

ABITIGA nın yiyeceklerle birlikte alınması abirateron asetatın emilımmı anlamlı derecede arttırır.

ABITIGA'nın yiyeceklerle birlikte alınması halindeki etkililik ve güvenliliği gösterilmemiştir, bu yüzden ABITIGA yiyeceklerle birlikte alınmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler

Diğer ilaçların abirateron maruziyetlerini etkileme potansiyeli

Güçlü bir CYP3A4 indükleyicisi olan rifampisin ile önce 6 gün boyunca günde bir kere 600 mg dozunda tedavi edilen ve takiben tek bir 1.000 mg'lık abirateron asetat dozu verilen sağlıklıgönüllülerde yürütülen bir klinik farmakokinetik etkileşim çalışmasında, ortalama abirateron plazmaEAA® değeri %55 azalmıştır.

Başka bir tedavi seçeneği olmadığı sürece tedavi sırasında güçlü CYP3A4 indükleyicilerinden kaçınılmalıdır (örneğin; fenitoin, karbamazepin, rifampisin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital, St.John's wort (sarı kantaron-

Hypericum perforatum).

Sağlıklı gönüllülerde yürütülen ayrı bir klinik farmakokinetik etkileşim çalışmasında, güçlü bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazolün eş zamanlı uygulanması, abirateronun farmakokinetiğiüzerinde klinik olarak anlamlı bir etki yaratmamıştır.

Abirateronun diğer ilaçların maruziyetini etkileme potansiyeli

Abirateron, hepatik ilaç metabolize eden CYP2D6 ve CYP2C8 enzimlerinin bir inhibitörüdür. Abirateron asetatın (artı prednizolon) tek dozda alınan CYP2D6 substratı dekstrometorfan üzerindekietkisini belirlemek için yapılan bir çalışmada, dekstrometorfanın sistemik maruziyetinin (EAA)yaklaşık 2,9 kat arttığı bildirilmiştir. Dekstrometorfanın aktif metaboliti dekstrorfanın EAA24'ü iseyaklaşık %33 artmıştır.

ABITIGA, özellikle dar terapötik indekse sahip ilaçlar olmak üzere, CYP2D6 tarafından aktive veya metabolize edilen ilaçlarla birlikte alındığında dikkatli olunmalıdır. CYP2D6 tarafından metabolizeedilen dar terapötik indekse sahip ilaçların dozunun azaltılması değerlendirilmelidir. CYP2D6tarafından metabolize edilen ilaçlara örnek olarak metoprolol, propranolol, desipramin, venlafaksin,haloperidol, risperidon, propafenon, flekanid, kodein, oksikodon ve tramadol gösterilebilir (kodein,oksikodon ve tramadolun aktif analjezik metabolitlerinin oluşabilmesi için CYP2D6 gereklidir).

Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir CYP2C8 ilaç-ilaç etkileşim çalışmasında, pioglitazon 1.000 mg'lık tek doz abirateron asetat ile birlikte verildiğinde, pioglitazonun EAA değeri %46 artmış vepioglitazonun aktif metabolitleri olan M-III ve M-IV için EAA değerleri %10 azalmıştır. CYP2C8substratı olan dar terapötik aralıklı ilaçlar ile birlikte ABITIGA kullanılması durumunda hastalartoksisite semptomları açısından izlenmelidir. CYP2C8 tarafından metabolize edilen tıbbi ürünörnekleri arasında pioglitazon ve repaglinid bulunmaktadır (Bkz. Bölüm 4.4).

I^n vitro

ortamda, abirateronun majör metabolitleri olan abirateron sülfat ve N-oksit abirateron sulfatın karaciğer alım taşıyıcısı OATPlBl'i inhibe ettiği ve sonuç olarak OATP1B1 tarafından elimineedilen ilaçların konsantrasyonlarını artırabileceği gösterilmiştir. Taşıyıcı bağlı etkileşimidoayacak klinik veri yoktur.

QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlar ile kullanımı

Bdg.ıAndS2^jın<â?a^l^âıte4affi4L8S^ar^alığil1izll^tll'''^çin';^Qiı^a!il*l(SS:u,z,ıt!;l>ı.bⁱ,lL':ii..!lai^lirkⁱ.^leABI^TIGA

verirken veya sınıf lA (örn., kinidin, disopiramid) gibi Torsade de pointes'i indükleyebilecek„

y.?„dA

7

sınıf III (örn., amiadoron, sotalol, dofetilid, ibutilid) gibi antiaritmik ürünler, metadon, moksifloksasin, antipsikotikler gibi ürünler ile verilirken dikkatli olunması önerilir.

Spironolakton ile kullanım

Spironolakton androjen reseptörüne bağlanır ve prostat spesifik antijen (PSA) seviyelerini artırabilir. ABITIGA ile kullanımı önerilmez (Bkz. Bölüm 5.1).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: X

ABITIGA kadınlarda kullanımı olan bir ilaç değildir. ABITIGA gebe olan ya da gebe olma olasılığı bulunan kadınlarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 5.3).

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar

Gebelikte ABITIGA kullanımına ilişkin klinik bir veri mevcut değildir ve ABITIGA çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullanım için uygun bir ilaç değildir.

Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

Abirateronun ya da metabolitlerinin semende bulunup bulunmadığı bilinmemektedir. Hastanın gebe bir kadınla cinsel ilişkiye girmesi durumunda kondom kullanması gerekir. Hastanın çocuk doğurmapotansiyeli bulunan bir kadınla cinsel ilişkiye girmesi durumunda etkili bir doğum kontrol yöntemineek olarak kondom kullanması gerekir. Hayvanlarda yapılan çalışmalar üreme toksisitesi olduğunugöstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3).

Gebelik dönemi

ABITIGA kadınlarda kullanımı olan bir ilaç değildir ve gebelik döneminde ya da gebelik potansiyeline sahip kadınlarda kontrendikedir (Bkz.Bölüm 4.3 ve 5.3).

Laktasyon dönemi

ABITIGA kadınlarda kullanımı olan bir ilaç değildir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Abirateron erkek ve dişi sıçanlarda fertiliteyi etkilemiş olmakla birlikte bu etkiler tamamen geri

dönüşümlü olmuştur (Bkz^ Bölüte '5"3)f' i elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge Do4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

ABITIGA'nın araç ve makine kullanımı yeteneği üzerinde etkisi yoktur ya da ihmal edilebilir düzeydedir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Birleştirilmiş Faz 3 çalışmalarının istenmeyen yan etkiler üzerindeki bir analizinde, abirateron asetat ile hastaların %10'unda veya fazlasında gözlemlenen istenmeyen etkiler; periferik ödem, hipokalemi,hipertansiyon, idrar yolu enfeksiyonu ve alanin aminotransferaz düzeylerinde yükselme ve/veyaaspartat aminotransferaz düzeylerinde yükselmedir.

Diğer önemli advers etkiler arasında kalp hastalıkları, hepatotoksisite, kırıklar ve alerjik alveolit bulunur.

Abirateron asetat, etki mekanizmasının farmakodinamik sonucu olarak hipertansiyon, hipokalemi ve sıvı retansiyonuna neden olabilir. Faz 3 çalışmalarında, abirateron asetat ile tedavi edilen hastalarda,plasebo ile tedavi edilen hastalara oranla beklenen mineralokortikoid advers etkiler daha yaygınolarak görülmüştür. Çalışmada hipokalemi abirateron asetat alanlarda %18 iken plasebo alanlarda%8, hipertansiyon abirateron asetat alanlarda %22 iken plasebo alanlarda %16 ve sıvı retansiyonu(periferik ödem) abirateron asetat alanlarda %23 iken plasebo alanlarda %17 olarak bildirilmiştir.Abirateron asetat ile tedavi edilen hastalarda, Grade 3 ve 4 hipokalemi (CTCAE, versiyon 4.0sınıflamasına göre) %6 iken plasebo alanlarda %1; abirateron asetat ile tedavi edilen hastalarda Grade3 ve 4 hipertansiyon (CTCAE, versiyon 4.0 sınıflamasına göre) %7 iken plasebo alanlarda %5;abirateron asetat ile tedavi edilen hastalarda Grade 3 ve 4 sıvı retansiyonu (periferal ödem) %1 ikenplasebo alanlarda %1 olarak gözlemlenmiştir. Mineralokortikoid reaksiyonlar tıbbi tedaviylegenellikle başarıyla yönetilebilmiştir. Kortikosteroidlerin birlikte kullanılması bu advers ilaçreaksiyonlarının sıklık ve şiddetini azaltır (Bkz. Bölüm 4.4).

Advers reaksiyonların özeti

Luteinizan hormon salgılayıcı hormon (LHRH) agonistinin kullanılmakta olduğu ya da daha önceden orşiektomi tedavisi uygulanmış ileri evre metastatik prostat kanserli hastalardaki çalışmalarda,abirateron asetat, düşük doz prednizon veya prednizolon (endikasyona bağlı olarak günlük 5 veya 10mg) ile kombine olarak günde 1.000 mg dozunda kullanılmıştır.

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyimlerde gözlenen advers etkiler aşağıdaki sıklık derecelerine göre listelenmiştir. Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan(>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldekiverilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Her bir sıklık grubunda, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre sunulmuştur.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın: İdrar yolu enfeksiyonu Yaygın: Sepsis

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Anafilaktik reaksiyonlar

Endokrin hastalıkları

Yaygın olmayan: Adrenal yetmezlik

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: Hipokalemi

Yaygın: Hipertrigliseridemi

Kardiyak hastalıkları

Yaygın: Kalp yetmezliği*, anjina pektoris, atrial fibrilasyon, taşikardi Yaygın olmayan: Diğer aritmiler

Bilinmiyor: Miyokard enfarktüs, QT uzaması (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5)

Vasküler hastalıkları

Çok yaygın: Hipertansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Seyrek: Alerjik alveolit^a

Gastrointestinal hastalıkları

Çok yaygın: Diyare

Yaygın: Dispepsi

Hepato-bilier hastalıkları

Çok yaygın: Alanin aminotransferaz düzeylerinde yükselme ve/veya aspartat aminotransferaz düzeylerinde yükselme^b

Seyrek: Fulminant hepatit, akut karaciğer yetmezliği

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Miyopati, rabdomiyoliz

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Hematüri

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Çok yaygın: Periferik ödem

Yaralanma ve zehirlenme

Yaygın: Kırıklar**

* Kalp yetmezliği aynı zamanda konjestif kalp yetmezliği, sol ventriküler disfonksiyon ve ejeksiyon fraksiyonunda azalmayı da içermektedir.

**Kırıklar, osteoporozu ve patolojik kırık dışındaki tüm kırıkları içerir. ^a Pazarlama sonrası deneyimden spontan bildirimler

^b Alanin aminotransferaz düzeyinde yükselme ve/veya aspartat aminotransferaz düzeyinde yükselme, ALT düzeyinde yükselmeyi, AST düzeyinde yükselmeyi ve anormal karaciğer fonksiyonunu içerir.

Abirateron asetat ile tedavi edilen hastalarda aşağıdaki Grade 3 advers ilaç reaksiyonları (CTCAE, versiyon 4.0 sınıflamasına göre) görülmüştür: %5 hipokalemi; %2 idrar yolu enfeksiyonu; %4 alaninaminotransferaz düzeyinde yükselme ve/veya aspartat aminotransferaz düzeyinde yükselme, %6hipertansiyon, %2 kırık; %1 periferik ödem, kalp yetmezliği ve atrial fibrilasyon. CTCAE (versiyon4.0) Grade 3 hipertrigliseridemi ve anjina pektoris hastaların %1'inden azında meydana gelmiştir.Hastaların %1'inden azında Grade 4 idrar yolu enfeksiyonu, alanin aminotransferaz düzeyindeyükselme ve/veya aspartat aminotransferaz düzeyinde yükselme, hipokalemi, kalp yetmezliği, atriyalfibrilasyon ve kırıklar görülmüştür.

Hormona duyarlı popülasyonda (çalışma 3011) hipertansiyon ve hipokalemi daha yüksek bir insidansta gözlemlenmiştir. Hormona duyarlı popülasyonda (çalışma 3011) hastaların %36,7'sindehipertansiyon rapor edilmişken, çalışma 301 ve 302'de sırasıyla %11,8 ve %20,2'idi. Hormonaduyarlı popülasyonda hastaların %20,4'ünde hipokalemi gözlemlenmişken (çalışma 3011), çalışma301 ve 302'de sırasıyla %19,2 ve %14,9'idi.

ECOG2 performans durum skoru temel olan alt grup hastalarda ve ayrıca yaşlı hastalarda (>75 yaş), yan etkilerin görülme insidansı ve düzeyi daha yüksekti.

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımlanması

Kardiyovasküler etkiler

Abirateron asetat ile yürütülen üç faz 3 çalışmasında da, hipertansiyonu kontrol altına alınamayan, miyokard enfarktüsüyle ortaya çıkmış klinik açıdan anlamlı kalp hastalığı olan, son 6 ayda arteriyeltrombotik olay geçirmiş olan, ağır ya da unstabil anjinası olan, New York Kalp Cemiyeti Sınıf III veIV kalp yetmezliği (Çalışma 301) ya da Sınıf II ila IV kalp yetmezliği (Çalışma 3011 ve 302) olan yada kardiyak ejeksiyon fraksiyon ölçümü %50'den düşük olan hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir.Çalışmaya alınan diyabet, miyokard enfarktüsü, serebrovasküler olay ve ani kardiyak ölüm riski olantüm hastalara (hem aktif ilaç, hem de plasebo alanlar) aynı zamanda öncelikle LHRH analoglarıkullanılarak androjen azaltma tedavisi uygulanmıştır. Faz 3 çalışmasında kardiyovasküler adversreaksiyonların sıklığı abirateron asetat alanlarda ve plasebo alanlarda aşağıdaki gibi bulunmuştur:atriyal fibrilasyon %2,6 ve %2; taşikardi, %1,9 ve %1 anjina pektoris %1,7 ve %0,8; kalp yetmezliği%0,7 ve %0,2 ve aritmi, %0,7 ve %0,5.

Hepatotoksisite

Abirateron asetat ile tedavi edilen hastalarda ALT, AST ve total bilirubin düzeylerinde yükselmeyle seyreden hepatotoksisite bildirilmiştir. Faz 3 klinik çalışmalarında, abirateron asetat alan hastalarınyaklaşık %6'sında tipik olarak tedaviye başladıktan sonraki ilk 3 ayda Grade 3 ve 4 karaciğertoksisitesi (örneğin, ALT ve AST düzeylerinde normal kabul edilen üst sınırın 5 katından fazlayükselme veya bilirubin düzeylerinde normal kabul edilen üst sınırın 1,5 katından fazla yükselme)bildirilmiştir. Çalışma 3011'de, abirateron asetat ile tedavi edilen hastaların %8,4'ünde Grade 3 ve 4hepatotoksisite gözlemlenmiştir. Abirateron asetat alan hastalardan 10'unda hepatotoksisite sebebiyletedavi sonlandırılmıştır; bunlardan ikisi Grade 2 hepatotoksisite, altı tanesi Grade 3 hepatotoksisiteve iki tanesi Grade 4 hepatotoksisitedir. Çalışma 3011'de hepatotoksisite sebebiyle ölen hastaolmamıştır. Faz 3 klinik çalışmalarında, başlangıç ALT veya AST düzeyleri yüksek olan hastalarda,başlangıç değerleri normal olanlara göre karaciğer fonksiyon testlerinde artış olasılığı daha yüksekolmuştur.

ALT veya AST düzeylerinde normal kabul edilen üst sınırın 5 katından fazla yükselme olduğunda ya da bilirubin düzeylerinde normal kabul edilen üst sınırın 3 katından fazla yükselme olduğundaAbirateron asetat tedavisine ara verilmiş ya da kesilmiştir. İki olguda karaciğer fonksiyon testlerindebelirgin yükselmeler görülmüştür (Bkz. Bölüm 4.4). Başlangıç değerleri normal olan bu iki hastadaALT veya AST düzeyleri normal üst sınır değerlerin 15 ila 40 katı ve bilirubin düzeyleri ise normalüst sınır değerlerin 2 ila 6 katı yükselmiştir. Abirateron asetat tedavisinin kesilmesinden sonra, heriki hastada da karaciğer fonksiyon testleri normale dönmüş ve hastalardan birinde bu defa yükselmeolmaksızın abirateron asetat ile yeniden tedavi uygulanabilmiştir.

Çalışma 302'deki abirateron asetat ile tedavi edilen 35 (%6,5) hastada, Grade 3 veya 4 ALT ya da AST yükselmeleri gözlemlenmiştir. Aminotransferaz yükselmeleri 3 hasta (son abirateron asetatdozundan yaklaşık 3 hafta sonra yeni çoklu karaciğer metastazı olan 2 ve AST yükselmesi olan 1hasta) hariç tüm hastalarda normale dönmüştür. Faz 3 klinik çalışmalarında, ALT ve AST artışlarıveya karaciğer fonksiyonlarında anormallik nedeniyle tedaviyi kesme oranları abirateron asetat alanhastalar için %1,1, plasebo alan hastalar için ise %0,6 olarak bildirilmiştir; hepatotoksisite olaylarınabağlı hiçbir ölüm vakası bildirilmemiştir.

Klinik çalışmalarda başlangıçta hepatiti ya da karaciğer fonksiyon testlerinde anlamlı anormali

12

olan hastalar hariç tutulmak suretiyle hepatotoksisite riski azaltılmıştır. Çalışma 3011'de, başlangıç ALT ve AST değerleri NÜS'ün 2,5 katından fazla olan hastalar, bilirubin değerleri normal kabuledilen üst sınırın 1,5 katından fazla olan hastalar ve aktif veya semptomatik viral hepatit veya kronikkaraciğer hastaları; karaciğer fonksiyon bozukluğuna bağlı assit veya kanama bozukluğu olan hastalarçalışmaya alınmamıştır. Çalışma 301'de, başlangıç ALT ve AST düzeyleri karaciğer metastazınınolmadığı durumlarda normal kabul edilen üst sınırın >2,5 katı, metastaz olanlarda ise normal kabuledilen üst sınırın >5 katı olan hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir. Çalışma 302'de, karaciğermetastazı olanlar ve başlangıç ALT ve AST üzeyleri > 2,5 x NÜS olan hastalar çalışmayaalınmamıştır. Klinik çalışmaya alınan hastalarda karaciğer fonksiyon testlerinde anormalleşmeolduğunda ise, bu hastaların tedavileri kesilmiş ve ancak karaciğer fonksiyon testleri tedavininbaşlangıcındaki düzeylerine döndükten sonra yeniden tedavi almalarına izin verilmiştir (Bkz. Bölüm4.2). ALT ve AST düzeyleri normal kabul edilen üst sınırın 20 katından fazla yükselen hastalardayeniden tedavi uygulanmamıştır. Bu tür hastalarda tedaviye yeniden başlamanın güvenliliğibilinmemektedir. Abirateron asetat tedavisi sırasında gelişen hepatotoksisitenin mekanizmasıbilinmemektedir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlıkmesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi(TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(titck.gov.tr;[email protected];4.9. Doz aşımı ve tedavisi

ABITIGA ile doz aşımına dair insan deneyimi sınırlıdır.

Spesifik antidotu yoktur. Doz aşımı durumunda ABITIGA uygulaması durdurularak aritmilerin, hipokalemi ve sıvı retansiyonunun bulgu ve belirtilerinin izlenmesi de dahil olmak üzere geneldestekleyici önlemler alınmalıdır. Karaciğer fonksiyonları da değerlendirilmelidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Endokrin tedavi, diğer hormon antagonistleri ve ilişkili ajanlar ATC kodu: L02BX03

Etki mekanizması

Abirateron asetat

in vivo

olarak bir androjen biyosentez inhibitörü olan abiraterona dönüşür. Spesifik olarak abirateron 17a-hidroksilaz/C17,20-liyaz (CYP17) enzimini seçici olarak inhibe eder. Buenzim testiküler, adrenal ve prostatik tümör dokularında eksprese olur ve androjenin biyosentezi içingereklidir. CYP17 enzimi, sırasıyla 17a-hidroksilasyon ve C17,20 bağının kırılmasıyla pregnenolonve progesteronun testesteron prekürsörlerj. olan DHEA , ve androstenediona dönüşümünü katalize

^ öu^elge, güvenli ^eKtroniK imza ile imzalanmıştır.'

Belge %deraıCYSd:74'Hhibisyöflu^yBirzamandavadreûaller taraf'BmdaAdmifteral/okertrkeidür'etEftittdee&rtışa da yol açar (Bkz. Bölüm 4.4).

Androjene duyarlı prostat karsinomu, androjen düzeylerini azaltan tedaviye yanıt verir. LHRH analogları ya da orşiektomi gibi androjen azaltıcı tedaviler, testislerdeki androjen üretiminiazaltmalarına rağmen, adrenaller ya da tümör dokusundaki androjen üretimini etkilemezler.

LHRH analogları (ya da orşiektomi) ile birlikte abirateron asetat tedavisi uygulandığında serum testesteron düzeyleri (ticari testlerle ölçüldüğünde) saptanabilir düzeylerin altına düşer.

Farmakodinamik etkiler

Abirateron asetat, serum testesteron ve diğer androjen seviyelerini, tek başına LHRH analogları ya da orşiektomi ile elde edilen seviyelerin altına düşürür. Bu, androjen biyosentezi için gerekli olanCYP17 enziminin selektif olarak inhibe edilmesinin bir sonucudur. Prostat spesifik antijen (PSA)prostat kanserli hastalarda bir biyogösterge olarak kullanılır. Daha önce taksanlarla yapılankemoterapiden fayda görmeyen hastalarda gerçekleştirilen bir faz 3 klinik çalışmada, abirateronasetat ile tedavi edilen hastaların %38'inde başlangıç PSA değerlerine göre en az %50 azalmasağlanabilmişken, bu azalma oranı plasebo ile tedavi edilenlerin ancak %10'unda sağlanabilmiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Abirateron asetatın etkililiği metastatik hormona duyarlı prostat kanseri (mKDPK) ve metastatik kastrasyona dirençli prostat kanseri (mKDPK) olan hastalarda gerçekleştirilen plasebo kontrollü çokmerkezli randomize üç Faz 3 çalışmayla (çalışma 3011, 302 ve 301) gösterilmiştir. Çalışma 3011'e,yüksek riskli prognostik faktörlere sahip yeni tanı almış (randomizasyondan önceki 3 ay içerisinde)mKDPK'li hastalar dahil edilmiştir. Yüksek riskli prognoz aşağıdaki 3 risk faktöründen en az 2'sinesahip olmak olarak tanımlanmıştır: (1) Gleason skorunun >8 olması; (2) kemik taramasında 3 veyadaha fazla lezyon olması; (3) ölçülebilir visseral (lenf nodu hastalığı hariç) metastaz olması. Aktiftedavi kolunda, standart tedavi olan ADT'ye (LHR analoğu veya orşiektomi) ilave olarak, abirateronasetat günde 1.000 mg dozunda, günde tek doz 5 mg düşük doz prednizon ile kombine olarakuygulandı. Kontrol kolundaki hastalara abirateron asetat ve prednizon yerine ADT ve plasebo verildi.Çalışma 301'e daha önceden dosetaksel kullanmış hastalar, çalışma 302'ye ise daha önce dosetakselkullanmamış hastalar dahil edilmiştir. Hastalar bir LHRH analoğu kullanıyorlardı ya da daha önceorşiektomi olmuşlardı. Aktif tedavi uygulanan kolda, abirateron asetat, günde iki defa 5 mg düşükdoz prednizon ya da prednizolonla kombine olarak günde 1.000 mg dozunda kullanılıştır. Kontrolgrubundaysa plaseboya ek olarak günde iki defa 5 mg düşük doz prednizon ya da prednizolonuygulandı.

Serum PSA konsantrasyonlarındaki değişiklikler bağımsız olarak her zaman klinik faydayı göstermeyebilir. Bu nedenle, tüm çalışmalarda hastaların aşağıda verilen tedavi kesilme kriterlerinikarşılamalarına kadar tedaviye devam etmeleri önerilir.

Spironolakton androjen reseptörüne bağlandığından ve PSA seviyelerini artırabileceği için, tüm çalışmalarda spironolakton kullanımına izin verilmemiştir.

Çalışma 3011 (yeni tanı almış yüksek riskli mKDPK hastaları)

Çalışma 3011'e (n=1,199) dahil edilen hastaların medyan yaşı 67 idi. Abirateron asetat ile tedavi edilen hastaların 832'si (%69,4) beyaz ırka mensup, 246'sı (%20,5) Asyalı, 25'i (%2,1) Siyahi veya

^{Afro Amerikan}, ⁸⁰'^{i (}%^6,7) 4^iğer^{, b}iiinm,eyaean^/rap^orlanmamış ^{ve 3}'^{ü (}%^{0,3) Amerikan}

Belge lyerlis^aveya Ala§ksyerii'sizidix'Hastaiirin%97ösi içinECOG perfo'rmansdU'rUmu'O- VeyakM^iştöilinen

beyin metastazı, kontrol altına alınamayan hipertansiyonu, önemli kalp hastalığı olan veya NYHA Sınıf II-IV kalp yetmezliği olan hastalar çalışmaya alınmamıştır. Metastatik hastalıktan kaynaklanansemptomların tedavisi için 3 aya kadar ADT veya 1 kür palyatif radyasyon veya operasyon tedavisialan hastalar haricinde daha önce farmakoterapi, radyasyon terapisi veya metastatik prostat kanserioperasyonu geçirerek tedavi edilen hastalar çalışmaya alınmamıştır. Ortak birincil etkililik sonlanımnoktaları, genel sağkalım (OS) ve radyografik progresyonsuz sağkalım (rPFS) idi. Kısa AğrıEnvanteri Kısa Form (BPI-SF) ile ölçülen medyan başlangıç ağrı skoru hem tedavi kolunda, hem deplasebo gruplarında 2 idi. Ortak birincil sonlanım noktaları ölçümlerine ilave olarak; iskeletle ilişkiliolaya (SRE) kadar geçen süre, prostat tedavisi için sonraki tedaviye kadar geçen süre, kemoterapibaşlangıcına kadar geçen süre, ağrı progresyonuna kadar geçen süre ve PSA progresyonuna kadargeçen süre kullanılarak tedavi faydası da değerlendirildi. Tedavi, hastalık progresyonuna, onamıngeri çekilmesine, kabul edilemez toksisiteye veya ölüme kadar devam etti.

Radyografik progresyonsuz sağkalım, randomizasyondan radyografik progresyon görülmesine veya herhangi bir nedene bağlı ölüme kadar geçen süre olarak tanımlandı. Radyografik progresyon, kemiktaramasıyla progresyonu (modifiye PCWG2'ye göre) veya BT veya MRG ile yumuşak dokulezyonlarındaki progresyonu (RECIST 1.1'e göre) kapsıyordu.

Tedavi grupları arasında rPFS bakımından anlamlı bir farklılık gözlendi (Bkz. Tablo 1 ve Şekil 1).

Tablo 1: Radyografik Proj Popülasyonu (çalışma PCR30] gresyonsuz Sağkalım - Katmanlı Analiz; Intent-to-treat _ AA-P Plasebo Randomize hastalar 597 602 Olay 239 (%40) 354 (%58,8) Sansürlendi 358 (%60) 248 (%41,2) Olaya Kadar Geçen Süre (ay) Medyan (%95 GA) 33,02 (29,57, NE) 14,78 (14,69, 18,27) Aralık (0+, 41+) (0+, 40,6+) p değeria < 0,0001 Tehlike oranı (%95 GA)b 0,466 (0,394, 0,55)

Not: += sansürlenmiş gözlem, NE=Hesaplanmadı. rPFS olayını tanımlamada radyografik progresyon ve ölüm dikkate alınmıştır. AA-P= Abirateron asetat ve prednizolon alan hastalar. a p değeri, ECOG PS skoruna (0/1 veya 2) ve visseral varlığına (yok veya var) göre tabakalandırılmış bir log-rank testinden hesaplanmıştır. b Tehlike oranı tabakalandırılmış orantısal riskler modelinden hesaplanmıştır. Risk oranı < 1 AA-P lehine

OS bakımından Plasebo artı ADT (TO = 0,66; %95 GA: 0,56, 0,78; p<0,0001) ile karşılaştırıldığında, ölüm riskinde %34'lük bir azalma ile AA-P artı ADT lehine istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşmegözlenmiştir (Bkz. Tablo 2 ve Şekil 2).

Tablo 2: PCR3011 çalışmasında ABITIGA veya Plasebo ile Tedavi Edilen Hastaların Genel Sağkalımı (Intent-to-treat Analiz) ABITIGA ve Prednizon Plasebo Genel Sağkalım (N=597) (N=602) Ölüm (%) 275 (%46) 343 (%57) Medyan sağkalım (aylar) 53,3 36,5 (%95 GA) 48,2, NE 33,5, 40 Tehlike oranı (%95 GA)1 0,66 (0,56, 0,78)

NE= Hesaplanmadı 'Tehlike oranı tabakalandırılmış orantısal riskler modelinden hesaplanmıştır. Tehlike oranı <1 ABITIGA ve prednizon lehine

Plasebo

Alt grup analizleri ABITIGA ile tedaviyi sürekli olarak desteklemektedir. Önceden belirlenmiş alt gruplarda AA-P'nin rPFS ve OS üzerindeki tedavi etkisi, genel çalışma popülasyonunda daha üstünve tutarlı olurken, ECOG skoru 2 olan alt grupta lehde bir yarar gözlenememiştir, ancak örneklembüyüklüğünün küçük olması (n=40) anlamlı bir sonuç çıkarılmasını kısıtlamıştır.

Genel sağkalım ve rPFS'de gözlenen artışlara ilave olarak, prospektif olarak tanımlanan tüm ikincil sonlanım noktaları için plasebo karşısında abirateron asetat lehine faydalar gösterilmiştir.

Çalışma 302 (daha önce kemoterapi almamış hastalar)

Bu çalışmaya asemptomatik veya hafif düzeyde semptomatik olan ve henüz kemoterapi endikasyonu bulunmayan kemoterapi almamış hastalar dahil edilmiştir. Kısa Ağrı Envanteri - Kısa Formunun(BPI-SF) “son 24 saat içindeki en kötü ağrı” maddesinin puanının 0-1 olması asemptomatik, puanın2-3 olması ise hafif semptomatik olarak değerlendirildi.

Çalışma 302'de (n = 1.088) yer alan hastaların medyan yaşı abirateron asetat ile birlikte prednizolon veya prednizolon alan hastalar için 71, plasebo ile birlikte prednizolon alan hastalar için 70 idi.Abirateron asetat ile tedavi edilen hastaların ırklarına göre dağılımı şöyleydi: 520 (%95,4) beyaz ırk,15 (%2,8) siyah ırk, 4 (%0,7) sarı ırk ve 6 (%1,1) diğer ırklar. Doğu Ortak Onkoloji Grubu (ECOG)performans statüsü, her iki koldaki hastaların %76'sı için 0 ve %24'ü için 1 idi. Hastaların %50'sindeyalnızca kemik metastazları, %31'i kemik ve yumuşak doku veya lenf nodu metastazları ve %19'uyalnızca yumuşak doku veya lenf nodu metastazları meydana gelmiştir. Visseral metastazı olanhastalar çalışmaya alınmamıştır. Ortak birincil etkinlik sonlanım noktaları, genel sağkalım veradyografik progresyonsuz sağkalım (rPFS) idi. Ortak birincil sonlanım noktaları ölçümlerine ilaveolarak; kanser ağrısı için opiat kullanımına kadar geçen süre, sitotoksik kemoterapi başlangıcına

Bu helge, güvenil elektronik İmza İle İmzalanmıştır.

ıkadarıâesen zsüi'e^H^ECOGnfie^rfi9i'manfe #uru®u^nda j^igj ıp^aBlıte :ifeötü^^Me .ka^da£ggefienışö^re v^e Prostat Kanseri Çalışma Grubu 2 (PCWG2) kriterlerine göre PSA progresyonuna kadar geçe ^

17

kullanılarak tedavi faydası da değerlendirilmiştir. Bariz klinik progresyon durumunda çalışma tedavilerine son verilmiştir. Araştırmacı kararıyla, doanmış radyografik progresyon ile de tedavikesilebilecekti.

Radyografik progresyonsuz sağkalım (rPFS) PCWG2 kriterlerinde (kemik lezyonları için) tanımlanan seri görüntüleme çalışmalarına ve Solid Tümörlerde Yanıt Değerlendirme Kriterleri'ne(RECIST) göre (yumuşak doku lezyonları için) değerlendirildi. rPFS analizinde, radyografikprogresyon değerlendirmesi merkezi inceleme ile yapılmıştır.

Planlı rPFS analizi 401 olayı kapsamış, abirateron asetat ile tedavi edilen hastaların 150'si (%28) ve plasebo ile tedavi edilen hastaların 251'i (%46) ya radyografik progresyon bulgusu görülmüş ya dahastalar ölmüştür. Tedavi grupları arasında rPFS bakımından anlamlı bir farklılık gözlenmiştir (Bkz.Tablo 3 ve Şekil 3).

Tablo 3: Çalışma 302: Abirateron asetat veya plasebo ile birlikte prednizolon ve LHRH analogları ya da öncesinde orşiektomi olan hastalardaki radyolografik progresyonsuzsağkalım Abirateron asetat Plasebo (N = 546) (N = 542) Radyografik Progresyonsuz Sağkalım (rPFS) Progresyon veya ölüm 150 (%28) 251 (%46) Medyan rPFS (ay) Ulaşılmadı 8,3 (%95 GA) (11,66; NE) (8,12; 8,54) p-değeri* < 0.0001 Risk oranı** (%95 GA) 0,425 (0,347; 0,522)

NE = Hesaplanmadı * p-değeri, başlangıçtaki ECOG skoruna (0 veya 1) göre tabakalandırılmış bir log-rank testinden hesaplanmıştır. ** Tehlike oranı < 1 Abirateron asetat lehine

AA= Abirateron asetat

Ancak, Genel Sağkalıma (OS) ilişkin ikinci ara analiz tarihine kadar hasta verisi toplanmaya devam edilmiştir. Araştırmacının rPFS üzerinde bir takip duyarlılık analizi olarak yaptığı radyografikinceleme Tablo 4 ve Şekil 4'te sunulmuştur.

271'i (%50) abirateron asetat grubundan, 336'sı (%62) plasebo grubundan olmak üzere toplam 607 hasta radyografik progresyon göstermiş veya ölmüştür. Abirateron asetat ile tedavi, plaseboyakıyasla radyografik progresyon riskini %47'ye kadar azaltmıştır (HR = 0,53; %95 GA: [0,451;0,623], p < 0,0001). Medyan rPFS, abirateron asetat grubunda 16,5 ay, plasebo grubunda ise 8,3 ayolmuştur.

Tablo 4: Çalışma 302: Abii LHRH analogları ya da önprogresyonsuz sağkalım (İ r ateron asetat veya plasebo ile birlikte prednizolon ve cesinde orşiektomi olmuş hastalardaki radyografikkinci ara analizdeki OS - Araştırıcı İncelemesi) Abirateron asetat (N = 546) Plasebo (N = 542) Radyografik Progresyonsuz Sağkalım(rPFS) Progresyon veya ölüm 271 (%50) 336 (%62) Medyan rPFS (ay) (%95 GA) 16,5 (13,8; 16,79) 8 3 (8,05^ 9,43) p-değeri* < 0,0001 Risk oranı** (%95 GA) 0,53 (0,451; 0,623)

' p-değeri, başlangıçtaki ECOG skoruna (0 veya 1) göre tabakalandırılmış bir log-rank testinden hesaplanmıştır. güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır. 3NRZW56S3kO Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Belge Do

AA= Abirateron asetat

333 ölüm gözlendikten sonra, OS için planlı bir ara analiz (lA) yapıldı. Gözlenen klinik faydanın büyüklüğü dikkate alınarak çalışmanın körlüğü kaldırıldı ve plasebo grubundaki hastalara abirateronasetat ile tedavi olmaları teklif edildi. Abirateron asetat ölüm riskini %25 azaltarak plaseboya kıyasladaha uzun bir genel sağkalım sağladı (TO = 0,752; %95 GA: [0,606; 0,934], p = 0,0097), ancak OSyeterli düzeye erişemişti ve ara analiz sonuçları istatistiksel anlamlılık için önceden belirlenmişsonlandırma sınırını karşılamıyordu (Bkz. Tablo 3). Bu ara analiz sonrasında, sağkalım takibinedevam edildi.

OS için planlanan nihai analiz 741 ölüm gözlendikten sonra yapıldı (medyan takip süresi 49 ay). Abirateron asetat ile tedavi edilen hastaların %65'inin (354/546), plasebo ile tedavi edilen hastalarınise %71'inin (387/542) öldüğü saptandı. Ölüm riskinde %19,4'lük bir azalma ile, OS bakımındanabirateron asetat ile tedavi edilen grup lehine istatistiksel olarak anlamlı bir fayda (TO = 0,806; %95GA: [0,697; 0,931], p = 0,0033) ve 4,4 aylık medyan OS artışı sağlanmıştır (Abirateron asetat 34,7ay, plasebo 30,3 ay) (Bkz. Tablo 5 ve Şekil 5). Bu iyileşme, plasebo kolundaki hastaların %44'ümüteakip tedavi olarak abirateron asetat almış olmalarına rağmen gösterilmiştir.

Tablo 5: Çalışma 302: Abirateron asetat veya plasebo ile birlikte prednizolon ve LHRH analogları ya da öncesinde orşiektomi olmuş hastalardaki genel sağkalım Abirateron asetat Plasebo (N = 546) (N = 542) Ara sağkalım analizi Ölüm vakaları (%) 147 (%27) 186 (%34) Ortalama sağkalım (ay) Ulaşılmadı 27,2 (%95 GA) (NE; NE) (25,95; NE) p-değeri* 0,0097 Tehlike oranı** (%95 GA) 0,752 (0,606; 0,934) Nihai sağkalım analizi Ölüm Vakaları 354 (%65) 387 (%71) Medyan genel sağkalım (ay, %95 GA)1 34,7 (32,7; 36,8) 30,3 (28,7; 33,3) p-değeri* 0,0033 Risk oranı** (%95 GA) 0,806 (0,697; 0,931)

NE = Hesaplanmadı * p-değeri, başlangıçtaki ECOG skoruna (0 veya 1) göre tabakalandınlmış bir log-rank testinden hesaplanmıştır. ** Tehlike oranı < 1 Abirateron asetat lehine

Şekil 5: Kaplan Meier grafiğinde abirateron asetat veya plasebo ile birlikte prednizon veya prednizolon ve LHRH agonistleri ya da öncesinde orşiektomi olmuş hastalardaki genelsağkalım - nihai analiz

AA= Abirateron asetat

PCWG2 kriterlerine göre PSA progresyonuna kadar geçen süre: PSA progresyonuna kadar geçen medyan süre abirateron asetat alan hastalar için 11,1 ay, plasebo alan hastalar için ise 5,6 ay olmuştur(TO = 0,488; %95 GA: [0,42; 0,568], p < 0,0001). PSA progresyonuna kadar geçen süre abirateronasetat tedavisi ile yaklaşık iki katına çıkmıştır (TO = 0,488). PSA yanıtı belgelenmiş olan hastalarınoranı abirateron asetat grubunda, plasebo grubuna oranla daha fazla olmuştur (%24 karşısında %62,p=0,0001). Yumuşak doku hastalığı ölçülebilir olan hastalarda, abirateron asetat ile anlamlı düzeydeartmış tam ve kısmı yanıt oranları görülmüştür.

Kanser ağrısı için opiat kullanımına kadar geçen süre: Nihai analiz sırasında, prostat kanseri ağrısı için opiat kullanımına kadar geçen medyan süre abirateron asetat alan hastalar için 33,4 ay, plaseboalan hastalar için 23,4 ay olmuştur; (TO = 0,721; %95 GA: [0,614; 0,846], p < 0,0001).

Sitotoksik kemoterapi başlangıcına kadar geçen süre: Sitotoksik kemoterapi başlangıcına kadar geçen medyan süre abirateron asetat alan hastalar için 25,2 ay, plasebo alan hastalar için 16,8 ayolmuştur (TO = 0,58 ; %95 GA: [0,487; 0,691], p < 0,0001).

ECOG performans skorunda > 1 puan gerilemeye kadar geçen süre: ECOG performans skorunda > 1 puan gerilemeye kadar geçen medyan süre abirateron asetat alan hastalar için 12,3 ay, plasebo alanhastalar için 10,9 ay olmuştur (TO = 0,821; %95 GA: [0,714; 0,943], p = 0,0053).

Aşağıdaki çalışma sonlanım noktaları abirateron asetat tedavisi lehine istatistiksel olarak anlamlı bir üstünlük göstermiştir:

Objektif yanıt: Objektif yanıt, RECIST kriterlerine göre ölçülebilir hastalığı olup tam veya kısmı yanıt elde eden hastaların oranı olarak tanımlanmıştır (hedef lezyon olarak değerlendirilebilmesi içinbaşlangıçtaki lenf nodu büyüklüğünün > 2 cm olması gerekmiştir). Başlangıçta ölçülebilir hastalığıolup objektif yanıt elde eden hastaların oranı abirateron asetat grubunda %36, plasebo grubunda ise%16 olmuştur (p < 0,0001).

Ağrı: Abirateron asetat tedavisi, plasebo ile karşılaştırıldığında, ortalama ağrı şiddeti progresyonunu anlamlı şekilde %18'e kadar azaltmıştır (p =0,049). Progresyona kadar geçen medyan süre abirateronasetat grubunda 26,7 ay, plasebo grubunda ise 18,4 ay olmuştur.

FACT-P (Toplam Skor) anketinde kötüleşmeye kadar geçen süre: Abirateron asetat tedavisi, plasebo ile karşılaştırıldığında, FACT-P (Toplam Skor) anketindeki kötüleşme riskini anlamlı şekilde%22'ye kadar azaltmıştır (p = 0,0028). FACT-P (Toplam Skor) anketinde kötüleşmeye kadar geçensüre abirateron asetat grubunda 12,7 ay, plasebo grubunda ise 8,3 ay olmuştur.

Çalışma 301 (daha önce kemoterapi almış olan hastalar)

Çalışma 301'e daha önceden dosetaksel kullanmış olan hastalar dahil edilmiştir. Bu kemoterapiden kaynaklanan toksisite tedavinin kesilmesine neden olmuş olabileceği için, hastaların dosetakseltedavisi sırasında hastalık ilerlemesi göstermiş olması gerekmemiştir. Hastalar, protokole tanımlananradyografik ilerleme ve semptomatik ya da klinik ilerleme ile birlikte PSA ilerlemesi oluncaya kadar(hastanın başlangıç/en düşük düzeyine göre doanmış %25 artış) çalışma tedavilerine devam

. . Bu belge, güvenli.eleJctı;onik İmza üe İmzalanmıştır.. .

Çalışmaya alınan hastaların medyan yaşı 69 idi (yaş aralığı 39-95 yaş). Abirateron asetat ile tedavi edilen hastaların ırklarına göre dağılımı şöyleydi: 737'si (%93,2) beyaz ırktan, 28'i (%3,5) siyahırktan, 11'i (%1,4) sarı ırktan ve geri kalan 14'ü (%1,8) ise diğer ırklardandı. Çalışmaya alınanhastaların %11'inin ECOG performans skoru 2 idi; %70'i için PSA ilerlemesi olsun ya da olmasın,hastalık ilerlemesine dair radyografik kanıtlar mevcuttu; %70'i daha önce bir sitotoksik kemoterapi,%30'u ise iki sitotoksik kemoterapi almıştı. Abirateron asetat ile tedavi edilen hastaların %11'indekaraciğer metastazı vardı.

552 ölüm gözlendikten sonra yapılan planlı bir analizde, abirateron asetat ile tedavi edilen hastaların %42'sinin (797 hastanın 333'ü), plasebo ile tedavi edilen hastaların ise %55'inin (398 hastanın219'u) öldüğü saptandı. Abirateron asetat ile tedavi edilen hastaların medyan genel sağkalımdaistatistiksel olarak anlamlı bir artış görüldü (Bkz. Tablo 6).

Tablo 6: Abirateron asetat veya plasebo ile birlikte prednizolon ve LHRH analogları ya da

Abirateron asetat (N=797) Plasebo (N=398) Birincil Sağkalım Analizi Ölümler (%) 333 (%42) 219 (%55) Medyan genel sağkalım (ay) (%95 GA) 14,8 (14,1, 15,4) 10,9 (10,2, 12) p-değeria < 0,0001 Tehlike oranı (%95 GA) b 0,646 (0,543, 0,768) Güncel sağkalım analizi Ölümler (%) 501 (%63) 274 (%69) Medyan genel sağkalım (ay) (%95 GA) 15,8 (14,8, 17,0) 11,2 (10,4, 13,1) Tehlike oranı (%95 GA) b 0,74 (0,638, 0,859)

a p-değeri ECOG performans durumu skoruna (0-1 veya 2), ağrı skoruna (yok veya var), daha önceden alınmış kemoterapi rejimlerinin sayısına (1 veya 2) ve hastalık ilerlemesinin tipine (yalnızca PSA veya radyografik) göretabakalaştırılmış bir logaritmik-sıralama testinden elde edilmiştir. b Tehlike oranı tabakalandırılmış orantısal bir risk modeline göre hesaplanmıştır. Tehlike oranı < 1 abirateron lehine

Tedavinin başlangıçtaki ilk birkaç ayından sonra her değerlendirme noktasında, plasebo ile tedavi edilip hayatta kalan hastaların oranıyla karşılaştırıldığında, ABITIGA ile tedavi edilen hastaların dahayüksek sağkalım oranına sahip olduğu belirlenmiştir (Bkz. Şekil 6).

AA= Abirateron asetat

Altgrup sağkalım analizleri Abirateron asetat ile tedavisi için tutarlı bir sağkalım faydası gösterdi (Bkz. Şekil 7).

Şekil 7: Alt gruplara göre genel sağkalım : Tehlike oranı ve %95'lik güven aralığı

Değişken Alt Grup Medyan (ay) AA Plasebo . HR %95 GA N Tüm gönüllüler ALL 14.8 10.9 ! 066 1 (0.56, 0.79) 1195 Başlangıç ECOG 0-1 1S.3 11.7 ! 0,64 1 (0.53, 0 78) 1068 2 7.3 7 1-*-1-1 0.81 (0.53, 174) 127 Başlangıç BPI <4 16.2 13 1—•—1 ! 064 1 (0.50, 082) 659 >=4 12.8 8.9 1—•—< ! 0,68 (0.53, 0.85) 536 Daha önceki kemo 1 1 1 15.4 11.5 1 • 1 1 063 (0.51, 0 78) 833 rejimlerinin sayısı 1 2 14 10.3 1-•-1 0 74 i (0.55, 0 99) 362 Progresyon türü Sadece PSA NE 12.3 1—•-1 ! 059 1 (0.42, 0.82) 363 Radyografi 14.2 10.4 1—•—1 1 069 (0.56, 0 84) 332 Girişte viskeral 1 hastalık EVET 12.6 0.4 1-•-1! 0.70 1 (0.52, 0.94) 353 HAYIR 15.4 11.2 i 0,62 ¦ ¦_i (0.50, 0 76) 342

05 075 15 AA Lehine Plasebo Lehine

AA= Abirateron asetat; BPI=Kısa ağrı envanteri; GA=Güven aralığı; ECOG=Doğu kooperatif onkoloji grubu (eastern cooperative oncology group) performans skoru; TO=Tehlike oranı; NE= Hesaplanmadı

Genel sağkalımda gözlenen artışa ek olarak, tüm ikincil sonlanım noktaları Abirateron asetat lehine idi ve aşağıda gösterildiği şekilde bu farklılıklar birden fazla test için ayarlandığında istatistikselolarak anlamlı idi:

Abirateron asetat alan hastalarda, plasebo alanlara göre istatistiksel olarak anlamlı düzeylerde daha yüksek PSA yanıt oranı (başlangıç değerinden >%50 olarak tanımlanmış) elde edildi, Abirateronasetat ile %38 ilen, plaseboyla %10, p < 0,0001.

Abirateron asetat ile tedavi edilen hastalarda PSA ilerlemesine kadar olan medyan süre 10,2 ay iken bu süre plasebo ile tedavi edilen hastalarda 6,6 ay id i (TO=0,58; %95 GA: [0,462; 0,728], p < 0,0001).

Abirateron asetat ile tedavi edilen hastalarda medyan radyografik progresyonsuz sağkalım 5,6 ay iken, bu süre plasebo ile tedavi edilen hastalarda 3,6 ay idi (TO=0,673; %95 GA: [0,585; 0,776],p

< 0,0001).

Ağrı

Ağrısında hafifleme olan hastaların oranı abiraterone asetat grubunda, plasebo grubuna oranla istatistiksel olarak anlamlı derecede daha fazlaydı (%44'e karşı %27, p=0,0002). Bir hastada dörthafta arayla yapılan iki ardışık değerlendirmede 24 saatlik bir sürede analjezik kullanım skorundaherhangi bir artış olmaksızın BPI-SF en kötü ağrı yoğunluğu skorunda başlangıca göre en az %30azalma sağlanması ağrının hafiflemesi yanıtı olarak tanımlandı. Ağrı palyasyonu için yalnızcaBelgeanaliz

edildi (N=512).

Abirateron asetat ile tedavi edilen hastalarda, plasebo ile tedavi edilenlere oranla ağrı ilerlemesi görüldü: 6. ayda abirateron asetat tedavisi alanların %22'sine karşılık plasebo alanların %28'i, 12.ayda Abirateron asetat tedavisi alanların %30'una karşılık plasebo alanların %38'i ve 18. aydaAbirateron asetat tedavisi alanların %35'ine karşılık plasebo alanların %46'sında ağrıda ilerlemevardı. Ağrı artışı boyunca, iki ardışık değerlendirmede son 24 saatlik bir sürede analjezik kullanımskorunda herhangi bir azalma olmaksızın BPI-SF en kötü ağrı yoğunluğu skorunda başlangıca göreen az %30 veya daha fazla bir artış ya da iki ardışık değerlendirmede analjezik kullanım skorunda%30 veya daha fazla bir artış olarak tanımlandı. 25. persentilde ağrı ilerlemesine kadar geçen süreabirateron asetat grubunda 7,4 ay iken, plasebo grubunda 4,7 ay idi.

İskelet sistemiyle ilişkili olaylar

6. ayda, 12'inci ayda ve 18'inci ayda Abirateron asetat grubunda iskelet sistemiyle ilişkili olay görülenhasta oranı plasebo ile karşılaştırıldığında daha düşüktü (sırasıyla 6. ayda %18'e karşı %28, 12. ayda%30'a karşı %40 ve 18. ayda %35'e karşı %40). 25. persentilde iskelet sistemiyle ilişkili ilk olayıngörülme süresi abirateron asetat grubunda 9,9 ay ile, 4,9 ay olan kontrol grubundan iki kat dahauzundu. Patolojik kırık, spinal kord basısı, kemiğe palyatif radyoterapi veya kemiğe yönelik cerrahigirişim, iskelet sistemiyle ilişkili olay olarak tanımlandı.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik popülasyonda prostat kanseri görülmediğinden ABITIGA'nın pediyatrik hastalarda kullanımı bulunmamaktadır. Abiraterona asetata ait pediatrik popülasyonda klinik etkililik vegüvenlilik verisi yoktur (Bkz. Bölüm 4.2).

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Abirateron asetat uygulamasından sonra abirateron ve abirateron asetatın farmakokinetiği sağlıklı gönüllülerde, ilerlemiş metastatik prostat kanserli hastalarda ve kanser hastası olmayan karaciğerveya böbrek yetmezliği olan gönüllülerde çalışılmıştır. Abirateron asetat

in vivo

olarak hızla birandrojen biyosentez inhibitörü olan abiraterona dönüşür (Bkz. Bölüm 5.1).

Emilim

:

Abirateron asetat açlık durumunda oral yoldan uygulandıktan sonra, en yüksek abirateron konsantrasyonlarına yaklaşık 2 saatte ulaşılır.

Abirateron asetatın yemekle birlikte alınması, yemeğin yağ içeriğine bağlı olarak, aç karına alınmasına oranla 10 kata kadar (EAA açısından) ve 17 kata kadar (C_maks açısından) daha fazlaortalama sistemik abirateron maruziyetine yol açar. Yemeklerin içerik ve bileşimindeki normalfarklılıklar göz önüne alındığında, Abirateron asetatın yemeklerle birlikte alınması oldukça değişkenmazuriyetler ile sonuçlanma potansiyeline sahiptir. Bu nedenle, ABITIGA yemekle birliktealınmamalıdır. ABITIGA tabletler aç karnına günde bir kez tek doz olarak alınmalıdır. ABITIGA,

Belge ıyimsktenıete\az site ssaaizsonfajalınffialıdsrkve ABITIGA âl^ftaıktanY^soarây^en>vAz abaftısaalyyemek yenmemelidir . Tabletler bütün olarak suyla yutulmabdır (Bkz. Bölüm 4.2).

Dağılım

:

Biyotransformasyon:

¹⁴C-abirateron asetat kapsül şeklinde oral yoldan alındıktan sonra, abirateron asetat, abiraterona hidrolize olur ve daha sonra birincil olarak karaciğerde olmak üzere sülfasyon, hidroksilasyon veoksidasyona uğrar. Dolaşımdaki radyoaktivitenin büyük çoğunluğu (yaklaşık %92) abirateronunmetabolitleri halinde bulunur. Belirlenebilen 15 metabolitten iki temel metabolit, her biri toplamradyoaktivitenin yaklaşık %43'ünü temsil eden abirateron sülfat ve N-oksit abirateron sülfattır.

Eliminasyon:

Sağlıklı gönüllülerden elde edilen verilere göre plazmadaki abirateronun yarılanma süresi yaklaşık 15 saattir. 1.000 mg ¹⁴C-abirateron asetatın oral yoldan alınmasından sonra radyoaktif dozun yaklaşık%88'i feçeste ve yaklaşık %5'i idrarda belirlenmiştir. Feçeste bulunan ana bileşikler değişmemişabirateron asetat ve abiraterondur (sırasıyla uygulanan dozun yaklaşık %55 ve %22'si).

Hastalardaki karekteristik özellikler

Karaciğer yetmezliği olan hastalar:

Abirateron asetatın farmakokinetiği hafif ya da orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalar (sırasıyla Child-Pugh sınıf A ve B) ile sağlıklı kontrollerde çalışılmıştır. 1.000 mg 'lık tek bir oral dozsonrası abiraterona sistemik maruziyet, hafif ve orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalardasırasıyla %11 ve %260 oranında artmaktadır. Abirateronun ortalama yarılanma ömrü hafif karaciğeryetmezliği olan hastalarda yaklaşık 18 saate ve orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalardaortalama 19 saate uzamaktadır.

Bir başka çalışmada, abirateronun farmakokinetiği daha önceden ciddi karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Sınıf C) olan (n=8) ve normal hepatik fonksiyona sahip 8 sağlıklı birey üzerinde incelenmiştir. Abirateronenin sistemik etkisi (EAA) yaklaşık %600 oranında artış göstermiş ve serbest ilacın etkisişiddetli karaciğer bozukluğu olanlarda normal karaciğer fonksiyonu olanlara göre %80 oranındaartmıştır.

Daha önceden hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. ABITIGA kullanımı faydanın olası riskten açıkça ağır bastığı, orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalardadikkatle değerlendirilmelidir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4). ABITIGA ağır karaciğer yetmezliği olanhastalarda kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.2, 4.3 ve 4.4).

ABITIGA tedavisi sırasında hepatotoksisite gelişen hastalarda, uygulamanın durdurulması ve doz ayarlaması gerekebilir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Böbrek yetmezliği olan hastalar:

Stabil bir hemodiyaliz progsamt^davolaneksıoükdönemböbtBekr. yetmezliği olan hastaları ile böbrek

Belge E)o6rulama Kodu: lZW56SHY3ŞHY3ZmxXYnUyQ3NRZW56S3k0 , , Belge Takin Adresi;https://www.turkiye.,goy.tr/saalik-titck-ebys. ...

ronKSiyonTarı normal olan eşrenmış kontrol hastaıannoa Abirateron aşeratın farmakokinetiği

karşılaştırılmıştır. Diyaliz programında olan son dönem böbrek yetmezliği olan hastalarda 1.000 mg'lık tek bir oral doz sonrası abiraterona sistemik mazuriyette artış olmamamıştır. Ağır böbrekyetmezliği dahil, böbrek yetmezliği olan hastalarda abirateron uygulanması sırasında dozu azaltmayagerek yoktur (Bkz. Bölüm 4.2). Ancak prostat kanseri ve ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda klinikdeneyim bulunmamaktadır. Bu tür hastalarda dikkatli olunması tavsiye edilir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tüm hayvan toksisite çalışmalarında, dolaşımdaki testesteron düzeyleri anlamlı derecelerde azalmıştır. Buna bağlı olarak üreme organlarıyla adrenal, hipofiz ve meme bezlerinin ağırlıklarındaazalma ile morfolojik ve/veya histopatolojik değişiklikler gözlenmiştir. Tüm değişiklikler tamamenya da kısmen geri döndürülebilir nitelikteydi. Üreme organları ve androjene duyarlı organlardakideğişiklikler abirateronun farmakolojisiyle uyumludur. Tedaviyle ilişkili tüm hormonal değişikliklereski haline dönmüştür veya 4 haftalık bir toparlanma dönemi sonunda düzeldiği gösterilmiştir.

Erkek ve dişi sıçanlarda yapılan fertilite çalışmalarında, abirateron asetat fertiliteyi azaltmış, fakat abirateron asetat kesildikten sonra 4 ila 16 haftada fertilite tamamen eski haline dönmüştür.

Sıçanlarda yapılan bir gelişim toksisitesi çalışmasında, abirateron asetat azalmış fetüs ağırlığında azalma ve sağkalım da dahil olmak üzere gebeliği etkilemiştir. Abirateron asetat teratojenik olmasada, dış genital organlarda etkiler görülmüştür.

Sıçanlarda yürütülen bu fertilite ve gelişim toksisitesi çalışmalarında, tüm etkiler abirateronun farmakolojik aktivitesine bağlı olmuştur.

Tüm hayvan toksikoloji çalışmalarında görülen üreme organlarındaki değişiklikler dışında, klasik güvenlilik farmakolojisi, tekrarlayan doz toksisitesi ve genotoksisite ve karsinojenik potansiyelçalışmalarından elde edilen klinik dışı veriler insanlar için özel bir tehlikeyi göstermemiştir.Transjenik farelerde (Tg.rasH2) yapılan 6 aylık bir çalışmada abirateron asetat karsinojenikbulunmamıştır. Sıçanlarda yapılan 24 aylık bir karsinojenisite çalışmasında, abirateron asetattestislerde interstisyel hücre neoplazmalarının insidansını arttırmıştır. Bu bulgu abirateronunfarmakolojik etkisine bağlı ve sıçanlara özgü olarak değerlendirilmiştir. Abirateron asetat dişisıçanlarda karsinojenik değildir.

Çevresel Risk Değerlendirmesi

Abirateron etkin maddesi, sucul ortam (özellikle balıklar) için çevresel bir risk oluşturur.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLERİ6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalin selüloz Kroskarmeloz sodyum

Laktoz monohidrat (inek sütünden elde edilir)

Povidon (PVP K30)

Sodyum lauril sülfat

Kolloidal silikon dioksit

Magnezyum stearat

Film kaplama maddeleri:

Polivinil alkol Titanyum dioksitPolietilen Glikol (Macrogol)

Talk

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

Çocukların göremeyeceği, erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

ABITIGA, polipropilen kapaklı, yüksek dansiteli polietilen beyaz şişelerde sunulmaktadır. Her bir şişe 120 tablet içerir.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Etki mekanizmasına dayanarak, bu tıbbi ürün gelişmekte olan fetüse zarar verebilir, bu nedenle gebe olan ya da gebe olma olasılığı bulunan kadınlar ABITIGA ile korunmasız temas etmemeli; örneğineldiven kullanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.6)

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

Bu tıbbi ürün akuatik ortam için bir risk oluşturabilir (Bkz. Bölüm 5.3).

7. RUHSAT SAHİBİ

Teva İlaçları San. ve Tic. A.Ş.

Ümraniye/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

^İlk ru^{hsat tarihi: 29}.⁰³.²⁰¹⁸ gy belge

Ruhsat yenileme tarihi: