Wansaar Plus 320 Mg/12.5 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

WANSAAR PLUS 320 mg/12.5 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin maddeler:

Valsartan Hi drokl orotiyazi d

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

Pembe renkli, oval şeklinde bikonveks, her iki yüzü çentiksiz film kaplı tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

• Hipertansiyon tedavisi

• WANSAAR PLUS, kan basıncı monoterapiyle yeterince kontrol altına alınamayanhastalardaki hipertansiyonun tedavisinde endikedir. Bu sabit doz kombinasyonu, ikincibasamak tedavisi olarak kullanılmalıdır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji:

Doktor tarafından başka bir şekilde tavsiye edilmediği takdirde önerilen WANSAAR PLUS dozu, günde 1 film kaplı tablettir.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Klinik olarak uygun olduğunda 80 mg valsartan/12.5 mg hidroklorotiyazid veya 160 mg valsartan/12.5 mg hidroklorotiyazid ya da 320 mg valsartan/12.5 mg hidroklorotiyazidkullanılabilir. Gerektiğinde 160 mg valsartan/25 mg hidroklorotiyazid veya 320 mgvalsartan/25 mg hidroklorotiyazid kullanılabilir. Maksimal antihipertansif etki, 2-4 haftaiçerisinde görülür.

Uygulama şekli:

WANSAAR PLUS besinlerle birlikte ya da tek başına su ile birlikte alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği:

Hafif-orta şiddetteki böbrek yetmezliği olan hastalarda, Glomerular Filtrasyon Hızı (GFR) >30 ml/dakika olan hastalar için doz ayarlanmasına ihtiyaç yoktur. Hidroklorotiyazid bileşeninedeniyle, GFR<30 ml/dk olan böbrek yetmezliği hastalarında WANSAAR PLUS kullanımıkontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Kolestazın eşlik etmediği hafif-orta şiddette karaciğer yetersizliği olan hastalarda doz, 80 mg'ı aşmamalıdır. Hafif ve orta şiddette karaciğer yetmezliğinde doz ayarlanması gerekmez.Valsartan bileşeni nedeniyle şiddetli karaciğer yetmezliği ya da safra sirozu ve kolestazıbulunan hastalarda WANSAAR PLUS kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Valsartan/hidroklorotiyazid'in güvenlilik ve etkililik verilerinin olmaması sebebiyle 18 yaş altındaki çocuklarda kullanımı önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:4.3. Kontrendikasyonlar

Valsartan, hidroklorotiyazid, diğer sülfonamid kökenli tıbbi ürünler veya WANSAAR PLUS'ın içerdiği diğer maddelerden herhangi birine karşı bilinen aşırı duyarlıkta,Gebelikte veya gebe kalmayı planlayan kadınlarda (bkz. Bölüm 4.4. ve 4.6),

Şiddetli karaciğer yetmezliği, safra sirozu ve kolestazda,

Şiddetli renal yetmezlikte (kreatinin klirensi<30 ml/dk), anüride,

Refrakter hipokalemi, hiponatremi, hiperkalsemi ve semptomatik hiperürisemide WANSAAR PLUS ile aliskiren içeren ilaçların birlikte kullanımı, diabetes mellitusveya böbrek yetmezliği (GFR < 60 ml/dak/1.73 m²) olan hastalarda kontrendikedir(bkz.Bölüm 4.5 ve 5.1).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Serum elektrolit değişiklikleri:

Valsartan

Potasyum takviyesi, potasyum tutucu diüretikler, potasyum içeren yapay tuzlar veya potasyum düzeylerini artıran heparin vs. gibi diğer ilaçlar WANSAAR PLUS ile birliktetavsiye edilmemektedir. Uygun şekilde potasyum takibi yapılmalıdır.

Hidroklorotiyazid

Hidroklorotiyazid dahil tiyazid diüretikler ile tedavi altında hipokalemi bildirilmiştir.

Sık serum potasyumu takibi önerilir.

Hidroklorotiyazid dahil tiyazid diüretiklerle tedavi, hiponatremi ve hipokloremik alkaloz ile ilişkilendirilmiştir. Hidroklorotiyazid dahil tiyazidler, magnezyumun idrarla atılımını artırarakhipomagnezemiye neden olabilir. Tiyazid diüretikler kalsiyum atılımını azaltır. Buhiperkalsemi ile sonuçlanabilir.

Diüretik tedavisi alan herhangi bir hastada olduğu gibi, uygun aralıklarla serum elektrolitlerinin periyodik tayini yapılmalıdır.

Sodyum ve/veya hacim açığı olan hastalar:

Hidroklorotiyazid dahil olmak üzere tiyazid diüretik alan hastalar sıvı ya da elektrolit dengesizliği ile ilgili klinik belirtiler açısından gözlenmelidir.

Yüksek doz diüretik kullananlarda olduğu gibi ileri derecede sodyum ve/veya hacim açığı olan hastalarda WANSAAR PLUS tedavisine başlanmasından sonra nadir de olsasemptomatik hipotansiyon görülebilir. WANSAAR PLUS, sadece önceden var olan sodyumve/veya hacim açığı düzeltme yapıldıktan sonra kullanılmalıdır aksi durumda tedaviye yakıntıbbi gözetim altında başlanmalıdır.

Şiddetli kronik kalp yetmezliği/post-miyokardiyal infarktüsü ya da renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin stimülasyonu ile ilgili başka rahatsızlıkları olan hastalar:

Böbrek fonksiyonu renin-anjiyotensin-aldosteron sistemine bağlı olabilecek hastalarda (örneğin şiddetli konjestif kalp yetmezliği olan hastalar) anjiyotensin dönüştürücü enziminhibitörleri ya da anjiyotensin reseptör blokörleri ile tedavi oligüri ve/veya progresif azotemive nadir vakalarda akut böbrek yetmezliği ve/veya ölümle ile ilişkili bulunmuştur. Kalpyetmezliği ya da post-miyokardiyal infarktüsü olan hastaların değerlendirmesi, her zamanböbrek fonksiyonu değerlendirmesini de kapsamalıdır. Şiddetli kronik kalp yetmezliği olanhastalarda valsartan/hidroklorotiyazid kullanımı ile ilgili bilgi bulunmamaktadır.

Bu nedenle, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin inhibisyonu nedeniyle, WANSAAR PLUS uygulamasının böbrek fonksiyonunun bozulmasıyla da ilişkili olma olasılığıdışlanamamaktadır. WANSAAR PLUS bu hastalarda kullanılmamalıdır.

Böbrek arter stenozu:

Bir veya her iki böbrek arterinde stenoz mevcut olan hastalarda ya da böbrek arterinde stenoz gelişmiş olan, tek böbrekli hastalarda kandaki üre ve kreatinin düzeyleri yükselebileceğindenWANSAAR PLUS kullanılmamalıdır.

Primer hiperaldosteronizm:

Primer hiperaldosteronizmi olan hastalar, renin-anjiyotensin sistemlerinin aktif durumda olmaması nedeniyle WANSAAR PLUS ile tedavi edilmemelidir.

Aortik ve mitral kapakçık stenozu, hipertrofik obstrüktif kardiyomiyopati:

Diğer tüm vazodilatatörlerde olduğu gibi, aortik ve mitral kapakçık stenozu ya da hipertrofik obstrüktif kardiyomiyopatisi (HOCM) olan hastalarda özel dikkat gerekmektedir.

Böbrek yetmezliği:

Hafif ila orta şiddette böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi >30 ml/dakika) olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez (bkz. Bölüm 4.2). Böbrek yetmezliği olan hastalarda WANSAAR PLUSkullanılırken serum potasyum, kreatinin ve ürik asit düzeylerinin periyodik olarak izlenmesiönerilir.

Böbrek transplantasyonu:

Yakın zamanda böbrek transplantasyonu yapılmış olan hastalarda valsartan/hidroklorotiyazid güvenli kullanımı ile ilgili olarak herhangi bir deneyim mevcut değildir.

Karaciğer yetmezliği:

Kolestazın eşlik etmediği, hafif-orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2). Tiazidler, sıvı ve elektrolit dengesindeki küçükdeğişiklikler hepatik komaya neden olacağından karaciğer fonksiyon bozukluğu veyaprogresif karaciğer hastalığı olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajı:

ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması durumunda hipotansiyon, senkop, hiperkalemi riskinin arttığı ve böbrek fonksiyonununazaldığına (akut böbrek yetmezliği dahil) dair kanıtlar bulunmaktadır. RAAS'ın dualblokajına yol açtığından ADE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskireninbirlikte kullanılması önerilmez (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).

Eğer dual blokaj tedavisi mutlaka gerekli görülürse sadece uzman gözetimi altında yapılmalı ve böbrek fonksiyonu, elektrolitler ve kan basıncı yakından sık sık takip edilmelidir.

Diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri birlikte kullanılmamalıdır

Anjiyödem:

Valsartan ile tedavi edilmiş hastalarda, larinks ve glotisin şişmesi dahil olmak üzere solunum yolu obstrüksiyonu ve/veya yüz, dudaklar, farinks ve/veya dilin şişmesine neden olananjiyoödem bildirilmiştir; bu hastaların bazıları, ADE inhibitörleri dahil olmak üzere diğerilaçlarla da anjiyoödem yaşamıştır. WANSAAR PLUS anjiyoödem geliştiren hastalardaacilen bırakılmalıdır ve bu hastalara WANSAAR PLUS yeniden uygulanmamalıdır (bkz.Bölüm 4.8).

Sistemik lupus eritematozus:

Hidroklorotiyazidin de dahil olduğu tiyazid grubu diüretiklerin sistemik lupus eritematozusu aktif duruma geçirebildiği veya şiddetlendirebildiği bildirilmiştir.

Diğer metabolik bozukluklar:

Hidroklorotiyazidin de dahil olduğu tiyazid grubu diüretikler, glukoz toleransını değiştirebilir; kolesterol ve trigliserit düzeylerini yükseltebilir. Diyabetik hastalarda insülin ya da oralhipoglisemik ajanlarda doz ayarlamaları gerekebilir.

Bilinen kalsiyum metabolizması bozukluklarının olmadığı durumlarda, tiyazidler idrarla kalsiyum atılımını azaltarak serum kalsiyum düzeylerinde aralıklı ve hafif artışlara nedenolabilir. Belirgin hiperkalsemi altta yatan hiperparatiroidizmin göstergesi olabilir. Paratiroidfonksiyonu için yapılan testlerden önce tiyazidler kesilmelidir.

Işığa duyarlılık (fotosensitivite):

Tiyazid diüretiklerin kullanımında ışığa duyarlılık reaksiyonlarıyla ilgili vakalar bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Tedavi sırasında ışığa duyarlılık reaksiyonu meydana geldiği takdirdetedavinin durdurulması önerilir. Diüretiğin yeniden uygulanması gerekli görüldüğü takdirde,güneşe ya da suni UVA'ya (ultraviole ışınlarına) maruz kalan bölgelerin korunması önerilir.

Gebelik:

Anjiyotensin II Reseptör blokörleri (AIIRA'lar) tedavisine gebelik sırasında başlanmamalıdır. AIIRA tedavisine devam edilmesinin mutlaka gerekli görüldüğü durumlar haricinde, gebekalmayı planlayan hastalarda gebelikte kullanım için güvenlilik profili kanıtlanmış alternatifantihipertansif tedavilere geçilmelidir. Gebelik saptandığında, AIIRA tedavisi derhalkesilmeli ve eğer uygunsa alternatif tedaviye başlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.6).

Genel:

Diğer anjiyotensin II reseptör blokörlerine daha önce aşırı duyarlılık göstermiş olan hastalarda dikkatli olunmalıdır. Alerjisi ve astımı olan hastalarda hidroklorotiyazide aşırı duyarlılıkreaksiyonlarının meydana gelme olasılığı daha yüksektir.

Koroidal efüzyon miyop ve sekonder akut dar açılı glokom:

Bir sülfonamid olan hidroklorotiyazid, görme alanı defekti beraberinde koroidal efüzyon, akut geçici miyop ve akut dar açılı glokom ile sonuçlanan idiyosenkratik reaksiyonlailişkilendirilmiştir. Semptomlar arasında görsel keskinlik azalmasının akut olarak başlamasıveya göz ağrısı bulunmaktadır ve genellikle ilacın başlamasını takiben saatler içinde ortayaçıkmaktadır. Tedavi edilmeyen dar açılı glokom, kalıcı görme kaybına yol açabilmektedir.

Ana tedavi, hidroklorotiyazid tedavisinin bir an önce sonlandırılmasıdır. Göz içi basınç kontrol altına alınamadığı takdirde hemen tıbbi veya cerrahi tedavi gerekebilmektedir. Akutdar açılı glokom oluşumundaki risk faktörleri arasında sülfonamide veya penisiline karşı alerjiöyküsü bulunmaktadır.

Melanom dışı cilt kanseri:

Danimarka Ulusal Kanser Kayıtlarına dayanarak yapılan iki epidemiyolojik çalışmada; artan kümülatif hidroklorotiyazid maruziyeti ile melanom dışı cilt kanseri [bazal hücreli karsinomve skuamöz hücreli karsinom] riskinde artış gözlenmiştir. Hidroklorotiyazidin fotosensitiviteyapıcı etkisi melanom dışı cilt kanserinde olası bir mekanizma olarak rol oynayabilir.

Hidroklorotiyazid alan hastalar melanom dışı cilt kanseri riski hakkında bilgilendirilmeli ve yeni lezyonlar için ciltlerini düzenli olarak kontrol etmeleri ve şüpheli deri lezyonlarını derhalbildirmeleri önerilmelidir. Hastalara deri kanseri riskini minimum düzeye indirmek üzeregüneş ışığı ve UV ışını maruziyetini sınırlandırmaları ve maruziyet durumunda yeterli korumauygulamaları tavsiye edilmelidir. Şüpheli deri lezyonları, histolojik biyopsi incelemeleri dedahil edilerek acil olarak incelenmelidir. Melanom dışı deri kanseri öyküsü olan hastalardahidroklorotiyazid kullanımının dikkatli bir şekilde tekrar gözden geçirilmesi de gerekebilir(ayrıca bkz. Bölüm 4.8).

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Eş zamanlı kullanım önerilmezValsartan / hidroklorotiyazid

Lityum: Lityumun ADE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokörleri veya tiyazid grubu diüretikler ile birlikte kullanımı sırasında serum lityum konsantrasyonlarda geri dönüşümlüartışlar ve toksisite bildirilmiştir. Lityum klirensi tiyazitler ile azaldığından, WANSAAR PLUSile lityum toksisitesi riskinin artabileceği varsayılmaktadır. Bu nedenle, eşzamanlı kullanımsırasında serum lityum konsantrasyonlarının dikkatle izlenmesi önerilir.

Dikkat gerektiren eş zamanlı kullanım

Diğer antihipertansif ilaçlar: WANSAAR PLUS, diğer antihipertansif ilaçların antihipertansif etkisini artırabilir [örn. guanitidin, metildopa, beta blokörler, vazodilatörler, kalsiyum kanalblokörleri, ADE inhibitörleri, anjiyotensin reseptör blokörleri (ARB) ve direkt renininhibitörleri (DRI)].

Pressör aminler (örneğin noradrenalin, adrenalin): WANSAAR PLUS, noradrenalin gibi uyarıcı aminlere yanıtı azaltabilir. Bu etkinin klinik anlamı belirsizdir ve kullanım önünde birengel oluşturmak açısından yetersizdir.

Seçici siklooksijenaz-2 inhibitörleri (COX-2 İnhibitörleri) dahil inflamatuvar ajanlar (NSAID): Anjiyotensin II reseptör blokörleri NSAID ile eşzamanlı uygulandığında,antihipertansif etkinin hafiflemesi yönünde bir etki ortaya çıkabilir. Ayrıca hacim-açığı olan(diüretik tedavi alanlar dahil) yaşlı hastalarda veya böbrek fonksiyonu bozulmuş olanhastalarda eşzamanlı anjiyotensin II reseptör blokörleri ve NSAID kullanımı böbrekfonksiyonlarının kötüleşme riskini artırabilir. Dolayısıyla, WANSAAR PLUS ve eş zamanlıolarak NSAID alan hastaların tedavisine başlarken veya modifiye ederken böbrekfonksiyonlarının takip edilmesi önerilmektedir.

Valsartan

ARB, ADEI veya aliskiren ile Renin-Anjiyotensin-Aldosteron Sisteminin (RAAS) ikili blokajı:Klinik çalışma verileri, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS),

ADEinhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin kombine kullanımıyla ikili blokajının, tekli RAAS-etkili ajanın kullanımına kıyasla daha yüksek sıklıktahipotansiyon, hiperkalemi ve böbrek fonksiyonunda azalma (akut böbrek yetmezliği dahil)gibi advers olaylarla ilişkili olduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.1).

Potasyum: Potasyum takviyesi, potasyum tutucu diüretikler, potasyum içeren yapay tuzlar veya potasyum düzeylerini artıran heparin vs. gibi diğer ilaçlarla birlikte dikkatle ve serumpotasyum düzeyleri sık aralıklarla izlenerek kullanılmalıdır.

• Taşıyıcılar: İnsan karaciğer dokusu ile yapılan

in vitro

çalışmadan elde edilen bulgular, valsartanın hepatik alım taşıyıcısı OATP1B1 ve hepatik akış taşıyıcısıMRP2'nin bir substratı olduğunu göstermiştir. Bu bulgunun klinik önemibilinmemektedir. Alım taşıyıcısı (rifampin, siklosporin) veya akış taşıyıcısı (ritonavir)inhibitörleri ile eşzamanlı uygulama valsartana sistemik maruziyeti artırabilir. Bu türilaçlarla eşzamanlı tedavi başlatılırken veya sonlandırılırken uygun dikkatgösterilmelidir.

• Valsartan ile monoterapi sırasında aşağıdaki ilaçlarla, klinik önemi olan herhangi bir ilaç etkileşimi bildirilmemiştir: Simetidin, varfarin, furosemid, digoksin, atenololindometasin, hidroklorotiyazid, amlodipin, glibenklamid. Digoksin ve indometasin,WANSAAR PLUS'ın hidroklorotiyazid bileşeni ile etkileşime girebilir (bkz.hidroklorotiyazid ile ilişkili etkileşimler).

Hidroklorotiyazid

Dikkat gerektiren eşzamanlı kullanım

İskelet kası gevşeticileri: Hidroklorotiyazid dahil tiyazidler, kürar türevleri gibi iskelet kası gevşeticilerinin etkisini artırabilir.

Serum potasyum düzeyini etkileyen tıbbi ürünler: Hidroklorotiyazidin hipokalemik etkisi, kaliüretik diüretikler, kortikosteroidler, laksatifler, ACTH, amfoterisin, karbenoksolon,penisilin G, salisilik asit ve türevlerinin birlikte uygulanmasıyla artabilir.

Bu tıbbi ürünler hidroklorotiyazid-valsartan kombinasyonu ile birlikte reçete edilecekse, potasyum plazma düzeylerinin izlenmesi tavsiye edilir (bkz. Bölüm 4.4).

Torsades de pointese neden olabilecek tıbbi ürünler: Hipokalemi riski nedeniyle, hidroklorotiyazid, torsades de pointesi indükleyebilecek tıbbi ürünlerle, özellikle Sınıf Ia veSınıf III antiaritmikler ve bazı antipsikotiklerle ilişkili olduğunda dikkatli bir şekildeuygulanmalıdır.

Serum sodyum seviyelerini etkileyen tıbbi ürünler: Diüretiklerin hiponatremik etkisi antidepresanlar, antipsikotikler, antiepileptikler gibi ilaçların eşzamanlı uygulamasıylaartabilir. Bu ilaçların uzun vadeli uygulamasında dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Antidiyabetik ajanlar: Herhangi bir tiyazid ile tedavi glukoz toleransını etkileyebilir. İnsülinin veya oral antidiyabetik ajanların dozajını ayarlamak gerekebilir. Hidroklorotiyazide bağlıolası fonksiyonel böbrek yetmezliğiyle indüklenen laktik asidoz riski nedeniyle metformindikkatle kullanılmalıdır.

Dijitalis glikozidleri: İstenmeyen etki olarak gelişebilen, tiyazidlere bağlı hipokalemi veya hipomagnezemi, digitalise bağlı kalp aritmilerinin başlamasını kolaylaştırabilir (bkz. Bölüm4.4).

Gut tedavisinde kullanılan tıbbi ürünler (probenesid, sülfinpirazon ve allopurinol): Hidroklorotiyazid serum ürik asit düzeyini yükseltebileceğinden, ürikozürik ilaçlarda dozayarlaması gerekebilir. Probenesid ya da sülfinpirazon dozunun artırılması gerekebilir.Tiyazid diüretiklerin (hidroklorotiyazid dahil) eşzamanlı uygulaması, allopurinole karşı aşırıhassasiyet reaksiyonlarının insidansını artırabilir.

Amantadin: Tiyazid diüretiklerin (hidroklorotiyazid dahil) eşzamanlı uygulaması amantadinin advers etki riskini yükseltebilir.

Sitotoksik ajanlar (mesela siklofosfamid, metotreksat): Tiyazid diüretikleriyle eşzamanlı uygulanması sitotoksik ajanların böbreklerden atılımını azaltabilir ve miyelosupresif etkileriartabilir.

Antikolinerjik ajanlar ve mide hareketini etkileyen diğer tıbbi ürünler: Tiyazid-tipi diüretiklerin biyoyararlanımı antikolinerjik ajanlarla (mesela atropin, biperiden) artabilir.Muhtemelen bunun nedeni gastrointestinal motilitenin ve mide boşalma hızının azalmasıdır.Tam tersine sisaprid gibi prokinetik ilaçlar tiyazid-tipi diüretiklerin biyoyararlanımınıazaltabilir.

İyon değiştirici reçineler: Hidroklorotiyazid dahil tiyazid diüretiklerinin emilimi, kolestiramin veya kolestipol ile azalmaktadır. Bununla birlikte, hidroklorotiyazid ve reçine dozajıayarlanarak reçinenin uygulanmasından en az dört saat önce veya 4-6 saat sonrahidroklorotiyazid uygulanması etkileşim ihtimalini minimum seviyeye indirecektir.

D vitamini: Hidroklorotiyazidin de dahil olduğu tiyazid grubu diüretiklerin D vitamini veya kalsiyum tuzlarıyla birlikte verilmesi, serum kalsiyumundaki yükselmeyi artırabilir.

Siklosporin: Siklosporin ile birlikte kullanılması, hiperürisemi ve gut-tipi komplikasyon gelişme riskini artırabilir.

Kalsiyum tuzları: Tiyazid-tipi diüretikleriyle eşzamanlı kullanım tübüler kalsiyum yeniden emilimini artırarak hiperkalsemiye (örn. Hiperparatiroidizm, malignite veya D vitaminiaracılı rahatsızlıklar) yol açabilir.

Diazoksit: Tiyazid diüretikleri diazoksidin hiperglisemik etkisini artırabilir.

Beta blokörler: Hidroklorotiyazid dahil olmak üzere tiyazid diüretiklerin beta blokörlerle eş zamanlı kullanımı, hiperglisemi riskini artırabilir.

Metildopa: Literatürde, hidroklorotiyazid ve metildopanın birlikte kullanılmasından

kaynaklanan hemolitik anemi vakaları vardır.

Alkol, barbitüratlar veya narkotikler: Tiyazid-tipi diüretikleriyle eşzamanlı alkol, barbitüratlar veya narkotikler kullanımı (örn. direkt vazodilatasyon aktivitesi veya sempatik merkezi sinirsistemi aktivitesini azaltarak) ortostatik hipotansiyonu artırabilir.

İyotlu kontrast madde:

Diüretikle indüklenen dehidrasyon durumunda, özellikle de yüksek dozlarda iyotlu ürün kullanımıyla, akut böbrek yetmezliği riski artmaktadır. Uygulamadan önce hastalar rehidrateedilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi, D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadın hastalara, WANSAAR PLUS tedavisi sırasında etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmaları ve hamile kalma riski var ise veya hamilekalmayı planlıyorlarsa doktorlarına bilgi vermeleri önerilmelidir.

İlacın gebelik ve emzirme dönemindeki güvenliliği ile ilgili yeterli klinik veri bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

Anjiyotensin II Reseptör Blokörleri (AIIRA'lar) gebeliğin ilk trimesteri sırasında kullanılması önerilmez (bkz. Bölüm 4.4). AHRA'ların kullanımı gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterindekontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Gebeliğin ilk trimestresinde ADE inhibitörlerine maruziyetin ardından teratoj eni site riskine ilişkin epidemiyolojik kanıtlar kesin değildir; ancak riskte küçük bir artış göz ardı edilemez.Anjiyotensin II Reseptör İnhibitörleri (AIIRA'lar) ile riske ilişkin kontrollü epidemiyolojikveri bulunmamakla birlikte, bu ilaç sınıfı için benzer riskler mevcut olabilir.

AIIRA tedavisine devam edilmesinin mutlaka gerekli görüldüğü durumlar haricinde, gebe kalmayı planlayan hastalarda gebelikte kullanım için güvenlilik profili kanıtlanmış alternatifantihipertansif tedavilere geçilmelidir. Tedavi sırasında gebelik fark edilecek olursa,WANSAAR PLUS kullanımı mümkün olan en kısa zamanda durdurulmalıdır.

İkinci ve üçüncü trimesterlerde AIIRA tedavisine maruziyetin insan fetotoksisitesini (azalmış böbrek fonksiyonu, oligohidramnios, kafatası kemikleşmesinde gecikme) ve neonataltoksisiteyi (böbrek yetmezliği, hipotansiyon, hiperkalemi) indüklediği bilinmektedir (ayrıcabkz. Bölüm 5.3).

AIIRA'lara gebeliğin ikinci trimestresinden itibaren maruz kalınırsa, böbrek fonksiyonunun ve kafatasının ultrasonla kontrol edilmesi önerilir.

Anneleri AIIRA almış olan bebekler hipotansiyon açısından yakından izlenmelidir (ayrıca bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Hidrokl orotiyazi d

Gebelik sırasında, özellikle de ilk trimester sırasında hidroklorotiyazid kullanımıyla ilgili deneyimler sınırlıdır. Hayvanlar üzerindeki çalışmalar yetersizdir. Hidroklorotiyazidplasentadan geçer. Hidroklorotiyazidin farmakolojik etki mekanizmasına dayanarak, ikinci veüçüncü trimester sırasında hidroklorotiyazid kullanımı föto-plasental perfüzyonu tehlikeyeatabilir ve sarılık, elektrolit dengesinde bozulma gibi fötal ve neonatal etkilere neden olabilir.

Laktasyon dönemi

Valsartanın emzirme döneminde kullanımına ilişkin herhangi bir bilgi mevcut değildir. Hidroklorotiyazid anne sütü ile atılmaktadır. Bu nedenle WANSAAR PLUS'ın laktasyondöneminde kullanımı önerilmemektedir.

Özellikle yenidoğanın ya da prematüre bebeklerin emzirilmesi sırasında, emzirmede kullanım için güvenlilik profilinin daha iyi olduğu kanıtlanmış alternatif tedaviler tercih edilebilir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Valsartanın ya da hidroklorotiyazidin insan fertilitesi üzerindeki etkilerine dair bilgiler bulunmamaktadır. Sıçanlar üzerinde gerçekleştirilen çalışmalar, valsartanın ya dahidroklorotiyazidin fertilite üzerindeki etkilerine işaret etmemiştir (bkz. Bölüm 5.3.).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Valsartan/hidroklorotiyazidin araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkisi ile ilgili herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Araç veya makine kullanılırken, zaman zaman başdönmesi ya da bitkinlik olabileceği göz önünde bulundurulmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Plasebo ile karşılaştırıldığında valsartan + hidroklorotiyazid ile daha sık meydana gelen, klinik çalışmalarda bildirilmiş advers ilaç reaksiyonları ve laboratuar bulguları sistem organsınıfına göre aşağıda sunulmaktadır. Bireysel olarak verilen her bir bileşenle meydana geldiğibilinen, fakat klinik çalışmalarda gözlenmemiş advers reaksiyonlar,valsartan/hidroklorotiyazid tedavisi sırasında meydana gelebilir.

Advers ilaç reaksiyonları, en sık olan başta olmak üzere sıklığa göre aşağıdaki standart terim kullanılarak sıralanmaktadır: çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan(>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor(mevcut veriler kullanılarak hesaplanamaz).

Her bir sıklık gruplaması içinde advers reaksiyonlar azalan ciddiyet sırasına göre sıralanmaktadır.

Valsartan/hidroklorotiyazid:Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan: Dehidrasyon

Sinir sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Baş dönmesi Yaygın olmayan: ParesteziBilinmiyor: Senkop

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Bulanık görme

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Kulak çınlaması

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: Hipotansiyon.

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Öksürük

Bilinmiyor: Kardiyojenik olmayan pulmoner ödem

Gastrointestinal hastalıklar

Çok seyrek: Diyare

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Miyalji Çok seyrek: Artralji

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Bilinmiyor: Bozulmuş böbrek fonksiyonu

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan: Yorgunluk.

Araştırmalar

Bilinmiyor: Serum ürik asit düzeyinde artış, serum bilirubin ve serum kreatinin düzeyinde artış, hipokalemi, hiponatremi, kan üre azotunda yükselme, nötropeni.

Bireysel bileşenlerle ilgili ilave bilgiler:

Bireysel bileşenlerin birisi ile daha önce bildirilmiş advers reaksiyonlar, klinik çalışmalar ya da pazarlama sonrası dönemde gözlenmemiş olsa bile WANSAAR PLUS'ın da potansiyelistenmeyen etkileri olabilir.

Valsartan:Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Hemoglobinde azalma; hematokritte azalma; trombositopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Serum hastalığı dahil diğer aşırı duyarlılık/alerjik reaksiyonlar

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Bilinmiyor: Serum potasyum artışı, hiponatremi

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Vertigo

Vasküler hastalıklar

Bilinmiyor: Vaskülit

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Abdominal ağrı

Hepato-bilier hastalıklar

Bilinmiyor: Karaciğer fonksiyon değerlerinin yükselmesi

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Bilinmiyor: Anjiyoödem, büllöz dermatit, deri döküntüsü, prurit

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Bilinmiyor: Böbrek yetmezliği

Hidroklorotiyazid:

Hidroklorotiyazid, uzun yıllardır yaygın olarak ve sıklıkla WANSAAR PLUS ile uygulananlardan daha yüksek dozlarda reçete edilmektedir. Hidroklorotiyazid dahil olmaküzere tiyazid diüretikler monoterapisi ile tedavi edilen hastalarda aşağıdaki adversreaksiyonlar bildirilmiştir:

İyi huylu neoplazmlar, malign ve belirtilmemiş (kist ve polip dahil)

Bilinmiyor: Melanom dışı cilt kanseri (Bazal hücreli karsinom ve Skuamöz hücreli karsinom)

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Seyrek: Kimi zaman purpura ile birlikte trombositopeni

Çok seyrek: Lökopeni, agranülositoz, kemik iliği yetmezliği ve hemolitik anemi Bilinmiyor: Aplastik anemi

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Aşırı duyarlılık reaksiyonları

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: Hipokalemi, yüksek dozlarda kan lipidlerinde artış Yaygın: Hiponatremi, hipomagnezemi ve hiperürisemi

Seyrek: Hiperkalsemi, hiperglisemi, glikozüri ve diyabetik metabolik durumun ağırlaşması Çok seyrek: Hipokloremik alkolozis

Psikiyatrik hastalıklar:

Seyrek: Depresyon, uyku bozuklukları

Sinir sistemi hastalıkları

Seyrek: Baş ağrısı, baş dönmesi ve parestezi

Göz hastalıkları

Seyrek: Görme bozukluğu

Bilinmiyor: Koroidal efüzyon, akut açı kapanması glokomu

Kardiyak hastalıklar

Seyrek: Kardiyak aritmileri

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Postüral hipotansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Çok seyrek: Akut solunum sıkıntısı sendromu (ARDS) (bkz. Bölüm 4.4), Pnömonit ve pulmoner ödem dahil solunum sıkıntısı

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Azalmış apetit (iştahsızlık), hafif mide bulantısı ve kusma.
Seyrek: Gastrointestinal rahatsızlık, kabızlık ve ishal.

Çok seyrek: Pankreatit.

Hepato-bilier hastalıklar

Seyrek: İntrahepatik kolestaz ya da sarılık

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Ürtiker ve diğer deri döküntüsü formları Seyrek: Işığa duyarlılık reaksiyonu

Çok seyrek: Nekrotizan vaskülit ve toksik epidermal nekroliz, kutanöz lupus eritematozus benzeri reaksiyonlar, kutanöz lupus eritematozus reaktivasyonuBilimiyor: Eritem multiforme

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Bilinmiyor: Kas spazmları

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Bilinmiyor: Akut böbrek yetmezliği, böbrek fonksiyon bozukluğu

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın: İmpotans

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Bilinmiyor: Pireksi, asteni

Seçilen yan etkilerin tanımı

Melanom dışı cilt kanseri: Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen mevcut verilere dayanarak, hidroklorotiyazid ve melanom dışı cilt kanseri arasında kümülatif doza bağımlıilişki gözlenmiştir (ayrıca bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar:

Valsartan ile doz aşımı bilinç bulanıklığı, dolaşım kollapsı ve/veya şoka yol açabilen belirgin hipotansiyonla sonuçlanabilir. Ayrıca, hidroklorotiyazid bileşeninin doz aşımına bağlı olarakşu belirti ve semptomlar ortaya çıkabilir: bulantı, somnolans, hipovolemi, kardiyak aritmilerve kas spazmlarıyla ilişkili elektrolit bozuklukları.

Tedavi:

Terapötik tedbirler, yutma zamanına ve semptomların tipine ve şiddetine bağlıdır; birincil öncelik dolaşım durumunun stabilizasyonu olmalıdır.

Hipotansiyon görüldüğü takdirde, hasta sırt üstü yatırılmalı ve tuz ve hacim desteği hızla verilmelidir.

Valsartan plazma proteinlerine güçlü bir şekilde bağlandığından, hemodiyaliz yoluyla vücuttan uzaklaştırılamaz, hidroklorotiyazid ise diyalizle vücuttan uzaklaştırılabilir.

5.1. Farmakodinamik özellikleri

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin II reseptör blokörleri (valsartan)-diüretikler

(hi drokl orotiyazi d)

ATC kodu: C09DA03

Valsartan+hidroklorotiyazid ile yapılan kontrollü klinik çalışmalarda serum potasyumunda doza bağlı düşüşler meydana gelmiştir. Serum potasyumunda azalma, 12.5 mghidroklorotiyazid verilenlere kıyasla 25 mg hidroklorotiyazid verilen hastalarda daha sıkmeydana gelmiştir. Valsartan/hidroklorotiyazid ile yapılan kontrollü klinik çalışmalarda,hidroklorotiyazidin potasyum düşürücü etkisi, valsartanın potasyum tutucu etkisiylehafifletilmiştir.

Valsartanın hidroklorotiyazid ile kombinasyonunun kardiyovasküler mortalite ve morbidite üzerindeki faydalı etkileri şu anda bilinmemektedir. Epidemiyolojik çalışmalar,hidroklorotiyazid ile uzun vadeli tedavinin kardiyovasküler mortalite ve morbidite riskiniazalttığını göstermiştir.

Valsartan

Valsartan, ağızdan alındığında aktif olan, spesifik bir anjiyotensin II (Ang II) reseptör blokörüdür. Özellikle, kendisinin bilinen etkilerinden sorumlu olan AT

112112

reseptörüne olanın yaklaşık 20.000katıdır.

Valsartan, aynı zamanda kininaz II adıyla da bilinen, anjiyotensin I' i anjiyotensin II'ye dönüştüren ve bradikinini parçalayan bir enzim olan anjiyotensin dönüştürücü enzimi (ADE)inhibe etmez. ADE üzerinde hiçbir etkisi olmadığından ve bradikinin veya P maddesipotansiyalizasyonu söz konusu olmadığından, anjiyotensin II reseptör blokörlerinin öksürükile ilişkili olması olası değildir. Valsartanın bir ADE inhibitörü ile karşılaştırıldığı klinikçalışmalarda, valsartan ile tedavi edilen hastalarda kuru öksürük görülme sıklığının, ADEinhibitörü ile tedavi edilen hastalardan anlamlı olarak (p< 0.05) az olduğu gözlenmiştir(sırasıyla % 2.6'ya karşı % 7.9). ADE inhibitör tedavisi süresince kuru öksürük öyküsü olanhastalar ile yapılan bir klinik çalışmada, valsartan alan hastaların % 19.5'i ve tiyazid diüretiğialan hastaların % 19'unda öksürük görülürken, ADE inhibitor tedavisi görenlerin % 68.5'indeöksürük görülmüştür (p < 0.05).

Valsartan, diğer hormon reseptörlerine veya kardiyovasküler düzenlemede önemli oldukları bilinen iyon kanallarına bağlanmaz ya da bunları bloke etmez.

Hipertansiyon hastalarına valsartan verilmesi sonucunda, nabız hızı değişmeksizin kan basıncı azalır.

Hastaların çoğunda, bir tek oral doz uygulamasını takiben 2 saat içinde antihipertansif etki başlar ve 4 ila 6 saat içinde kan basmandaki azalma en üst noktaya erişir. Antihipertansif etkidozun verilmesinden sonra 24 saat boyunca devam eder. Tekrarlanan dozlar kullanıldığızaman, maksimal kan basıncı azalması, hangi doz kullanılırsa kullanılsın genellikle 2-4 haftaiçerisinde elde edilir ve uzun süreli tedavi sırasında aynı şekilde devam eder. Valsartanınhidroklorotiyazid ile birlikte kullanılması, kan basıncında önemli bir ilave azalma sağlar.

Valsartanın aniden kesilmesi, rebound hipertansiyon veya diğer olumsuz klinik olaylarla ilişkilendirilmemiştir.

Tip 2 diyabetli ve mikroalbüminürili hipertansif hastalarda, valsartanın idrarla albümin atılımını azalttığı gösterilmiştir. MARVAL (Valsartan ile Mikro Albüminüri Azaltma)çalışmasında, mikroalbüminürili (valsartan: 58 ^g/dak; amlodipin: 55,4 ^g/dak), normal veyayüksek kan basıncına ve korunmuş böbrek fonksiyonuna sahip (kan kreatinini <120 ^mol/l)332 tip 2 diyabetli hastada (ortalama yaş: 58; 265 erkek) amlodipine (5-10 mg/günde bir)karşı valsartan (80-160 mg/günde bir) ile idrar albümin atılımındaki (UAE) azalmadeğerlendirilmiştir. 24. haftada, UAE, her iki grupta benzer kan basıncı düşüşü oranlarınarağmen valsartan ile %42 (-24,2 gg/dak; %95 CI: -40,4 ila -19,1) ve amlodipin ile yaklaşık%3 (-1,7 gg/dak; %95 CI: -5,6 ila -14,9) azalmıştır (p<0,001). Diovan Proteinüri Azaltma(DROP) çalışmasında, tip 2 diyabetli, albüminürili (ortalama=102 gg/dak; 20-700 gg/dak) veböbrek fonksiyonu korunmuş (ortalama serum kreatinini = 80 gmol/l) 391 hipertansif hastada(BP=150/88 mmHg) valsartanın UAE'yi azaltmadaki etkililiği daha detaylı incelenmiştir.Hastalar 3 doz valsartan dozundan birine (160, 320 ve 640 mg/gün) randomize edilip 30 haftatedavi edilmiştir. Çalışmanın amacı, tip 2 diyabetli hipertansif hastalarda UAE'yi azaltmakiçin optimum valsartan dozunu belirlemektir. 30. haftada, UAE'deki yüzde değişim valsartan160 mg ile başlangıca göre %36 (%95 CI: %22 ila 47) ve valsartan 320 mg ile %44 (%95 CI:%31 ila 54) oranında anlamlı olarak azalmıştır. 160-320 mg valsartanın, tip 2 diyabetlihipertansif hastalarda UAE'de klinik olarak anlamlı azalmalar sağladığı sonucuna varılmıştır.

Diğer: renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) ikili blokajı

İki büyük randomize kontrollü çalışma (ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint trial) ve VA NEPHRON-D (The VeteransAffairs Nephropathy in Diabetes)) bir ADE-inhibitörünün bir anjiyotensin II reseptörblokeriyle kombine kullanımını incelemiştir.

ONTARGET çalışması, kardiyovasküler ya da serebrovasküler hastalık öyküsü olan ya da kanıtlanmış son-organ hasarı ile birlikte seyreden tip 2 diabetes mellitus hastalarındayürütülmüştür. VA NEPHRON-D çalışması, tip 2 diabetes mellitus hastalığı olan ve diyabetiknefropatisi bulunan hastalarda yürütülmüştür.

Bu çalışmalar, renal ve/veya kardiyovasküler sonlanımlar ve mortalite üzerinde anlamlı yarar göstermemiş, monoterapiyle kıyaslandığında hiperkalemi, akut böbrek hasarı ve/veyahipotansiyon riskinin arttığı gözlenmiştir. Benzer farmakodinamik özellikleri dikkatealındığında, bu sonuçlar diğer ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri için deanlamlıdır.

Bu nedenle ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri diyabetik nefropati bulunan hastalarda birlikte kullanılmamalıdır.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) çalışması, kronik böbrek hastalığı, kardiyovasküler hastalık ya da her ikisi bulunantip 2 diyabetes mellitus hastalarında standart bir ADE-inhibitörü ya da bir anjiyotensin IIreseptörü blokeri tedavisine aliskiren eklenmesinin yararını test etmek için tasarlanan birçalışma olmuştur. Advers sonuç riskinde artış olması nedeniyle çalışma erkensonlandırılmıştır. Aliskiren grubunda, plasebo grubuna kıyasla, kardiyovasküler ölüm ve inmevakalarının her ikisi de sayısal olarak daha sık görülmüş ve ilgili advers olaylar ve ciddiadvers olaylar (hiperkalemi, hipotansiyon ve renal disfonksiyon) aliskiren grubunda plasebogrubuna göre daha sık bildirilmiştir.

Hidroklorotiyazid

Tiyazid grubu diüretikler öncelikle, renal distal tübülde etkilidir. Böbrek korteksinde, tiyazidlerin diüretik etkilerini ve distal tübülde NaCl transportu üzerindeki inhibe edicietkilerini göstermek üzere öncelikle bağlandığı, afinitesi yüksek bir reseptörün mevcut olduğugösterilmiştir. Tiyazid grubu diüretikler, Na+Cl- ortak taşıyıcısını inhibe ederek etkigösterirler; burada olasılıkla klorür iyonunun geri emildiği noktası için kompetisyona girerekelektrolit geri emilim mekanizmasının etkilenmesi söz konusudur: böylece doğrudan etkiylesodyum ve klorür iyonlarının atılması yaklaşık eşit miktarlarda artırılır; dolaylı olarak dadiüretik etki plazma hacmini azaltarak, plazma renin aktivitesinin ve aldosteron salgısınınartmasına, idrar ile daha fazla potasyum kaybına ve serum potasyum düzeyinin azalmasınayol açar. Renin-aldosteron bağlantısını kuran, angiotensin II'dir; bu nedenle tiyazid grubu birdiüretikle birlikte bir angiotensin II reseptör blokörünün verilmesi, bu diüretiklerin kullanımıile ilişkili potasyum kaybını önleme eğilimi gösterir.

Melanom dışı cilt kanseri: Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen mevcut verilere dayanarak, hidroklorotiyazid ve melanom dışı cilt kanseri arasında kümülatif doza bağımlı birilişki gözlenmiştir. Yapılan bir çalışmaya, sırasıyla 1.430.833 ve 172.462 popülasyonkontrolleriyle eşleştirilmiş 71.533 bazal hücreli karsinom vakası ve 8629 skuamöz hücrelikarsinom vakasından oluşan bir popülasyon dahil edilmiştir.Yüksek düzeyde

hidroklorotiyazid kullanımı (>50,000 mg kümülatif) bazal hücreli karsinom için 1,29 (%95 güven aralığı (CI): 1,23 - 1,35) ve skuamöz hücreli karsinom için 3,98 (%95 CI: 3,68 - 4,31)düzeyinde düzeltilmiş maruziyet olasılıkları oranı (OR; Odds Ratio) ile ilişkilendirilmiştir.Hem bazal hücreli karsinom hem de skuamöz hücreli karsinom için belirgin bir kümülatifdoz-yanıt ilişkisi gözlenmiştir. Başka bir çalışma, dudak kanseriyle hidroklorotiyazidmaruziyetinin ilişkili olabileceğini göstermiştir: 633 dudak kanseri vakası bir riskli-kümeörnekleme stratejisi kullanılarak 63.067 kontrolle eşleştirilmiştir. 2,1 (%95 CI: 1,7 - 2,6)düzeyinde ayarlanmış bir olasılık oranıyla (OR) ile kümülatif doz-yanıt ilişkisi kanıtlanmışolup, uzun zamandır yüksek düzeyde kullananlar için (~25.000 mg) OR 3,9'a (3,0 - 4,9) veen yüksek kümülatif doz için (~100.000 mg) 7,7'ye (5,7 - 10,5) yükselmektedir.

Genel özellikler

Valsartanla birlikte verilen hidroklorotiyazidin sistemik biyoyararlanımı

%Valsartan

Emilim:

Tek başına valsartanın oral uygulamasını takiben, valsartanın pik plazma konsantrasyonlarına 2-4 saat içinde ulaşılmaktadır. Valsartan için ortalama mutlak biyoyararlanım % 23'tür.Gıdalar, valsartan maruziyetini (EAA ile ölçüldüğü üzere) yaklaşık %40 ve pik plazmakonsantrasyonunu (C) yaklaşık %50 azaltır ama dozdan 8 saat sonraki plazma valsartankonsantrasyonları, ilacı aç karnına ve tok karnına alan gruplar arasında benzerdir. EAAdeğerindeki bu azalmaya, terapötik etkide klinik önemi olan bir azalma eşlik etmez, ve bunedenle valsartan aç veya tok karnına verilebilir.

Dağılım:

Valsartan, başlıca serum albümini olmak üzere serum proteinlerine yüksek oranda (% 94-97) bağlanır. İntravenöz uygulamadan sonra valsartanın kararlı durum dağılım hacmi yaklaşık 17litredir ve valsartanın dokulara kapsamlı bir şekilde dağılmadığına işaret etmektedir.

Biyotransformasyon:

Valsartan yüksek oranda biyotransformasyona uğramaz; yalnızca dozun % 20'si metabolitler olarak geri kazanılmaktadır. Plazmada düşük konsantrasyonlarda bir hidroksi metabolititanımlanmıştır (valsartan'ın EAA'nin % 10'undan daha az). Bu metabolit farmakolojik olarakinaktiftir.

Eliminasyon:

Valsartan, çok üslü bir yıkılma kinetiğine sahiptir (tk alfa < 1 saat ve tk beta yaklaşık 9 saat). Valsartan temelde dışkı (dozun yaklaşık % 83'ü) ve idrar (dozun yaklaşık % 13'ü) yoluyla,büyük oranda değişmemiş ilaç olarak atılır. İntravenöz uygulamayı takiben, valsartanınplazma klirensi yaklaşık 2 L/s'tir ve renal klirensi 0.62 L/s'tir (total klirensin yaklaşık % 30'u).Valsartanın yarı ömrü 6 saattir.

Hidroklorotiyazid

Emilim:

Oral doz sonrasında hidroklorotiyazidin emilimi hızlıdır (Tmax yaklaşık 2 saat). Ortalama EAA'daki artış, terapötik aralıkta doğrusal ve dozla orantılıdır. Eğer varsa, gıdanınhidroklorotiyazid emilimi üzerindeki etkisi çok az klinik öneme sahiptir. Oral uygulamasonrasında hidroklorotiyazidin mutlak biyoyararlanımı yüzde 70 olarak bulunmuştur.

Dağılım:

Görünen dağılım hacmi 4-8 L/kg olarak bulunmuştur. Dolaşımdaki hidroklorotiyazid başta serum albümin olmak üzere serum proteinlerine bağlıdır (% 40-70). Hidroklorotiyazid aynızamanda plazmadaki seviyesinin üç misli kadar seviyede eritrositlerde birikmektedir.

Eliminasyon:

Hidroklorotiyazid ağırlıklı olarak değişmemiş ilaç olarak elimine edilir. Hidroklorotiyazid terminal eliminasyon fazında ortalama 6 ila 15 saat arasındaki yarılanma ömrü ile plazmadanatılmaktadır. Tekrarlayan dozlarda hidroklorotiyazid kinetiği değişmemiştir ve günde bir kereuygulandığında birikim minimal seviyededir. Emilen dozun yüzde 95'ten fazlası değişmemişbileşik olarak idrarla atılmaktadır. Renal klirens, renal tübüle pasif filtrasyon ve aktifsekresyondan oluşur.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum:

Ortalama EAA artışı doğrusaldır ve terapötik aralıkta dozla orantılıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Glomerüler Filtrasyon Hızı 30-70 ml/dakika olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez.

Şiddetli böbrek yetmezliği (GFR<30 ml/dakika) ve diyaliz uygulanan hastalarda, valsartan/ hidroklorotiyazid kullanımıyla ilgili herhangi bir veri mevcut değildir. Valsartan, plazmaproteinlerine yüksek oranda bağlanır ve bu yüzden, diyalizle vücuttan uzaklaştırılamaz. Bunakarşılık, hidroklorotiyazid vücuttan diyaliz ile uzaklaştırılabilir.

Böbrek yetmezliği durumunda, hidroklorotiyazidin ortalama doruk plazma seviyeleri ve EAA değerleri artmaktadır ve idrarla atılım hızı azalmaktadır. Hafif ila orta şiddette böbrekyetmezliği olan hastalarda hidroklorotiyazid EAA değerinde 3 kat artış gözlenmiştir. Şiddetliböbrek yetmezliği olan hastalarda EAA'da 8 kat artış gözlenmiştir. Hidroklorotiyazid şiddetliböbrek yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif (n=6) ila orta (n=5) şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda yapılan bir farmakokinetik çalışmada, valsartanın plazmada kalış süresinin, sağlıklı gönüllülerdekininyaklaşık iki katı olduğu bulunmuştur.

Valsartanın şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılması konusunda herhangi bir veri yoktur. Karaciğer hastalığı hidroklorotiyazid farmakokinetiğini anlamlı şekildeetkilemez.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonda farmakokinetik veri yoktur.

Geriyatrik popülasyon:

Bazı yaşlı hastalardaki valsartanın sistemik varlığının, gençlere kıyasla biraz daha yüksek olduğu gözlenmiştir ama bunun, klinikte önem taşıdığı gösterilmemiştir.

Sınırlı veriler hidroklorotiyazidin sistemik klirensinin, ileri yaştaki hem sağlıklı hem de hipertansif kişilerde, sağlıklı genç gönüllülere kıyasla azaldığı izlenimini vermektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Oral uygulamadan sonra valsartan-hidroklorotiyazid kombinasyonunun potansiyel toksisitesi, sıçanlarda ve marmosetlerde altı aya kadar süren çalışmalarda araştırılmıştır. İnsandaterapötik doz kullanımını dışlayacak herhangi bir bulgu ortaya çıkmamıştır.

Kronik toksisite çalışmalarında kombinasyonun ürettiği değişikliklere büyük olasılıkla valsartan bileşeni neden olmuştur. Toksikolojik hedef organ böbrektir, reaksiyon marmosettesıçandan daha belirgindir. Kombinasyon muhtemelen değişen renal hemodinamik yoluylaböbrek hasarına yol açmıştır (sıçanlarda 30 mg/kg/gün valsartan + 9 mg/kg/günhidroklorotiyazid ve marmosetlerde 10 + 3mg/kg/günden itibaren tübüler bazofili ilenefropati, plazma üre, plazma kreatinin ve serum potasyumunda artışlar, idrar hacminde veidrar elektrolitlerinde artışlar). Sıçandaki bu dozlar mg/m2 bazında valsartan vehidroklorotiyazid için maksimum önerilen insan dozunun (MRHD) sırasıyla 0,9 ve 3,5 katınıtemsil eder. Marmosetteki bu dozlar, mg/m2 bazında valsartan ve hidroklorotiyazid içinmaksimum önerilen insan dozunun (MRHD) sırasıyla 0,3 ve 1,2 katını temsil eder.(Hesaplamalar, 25 mg/gün hidroklorotiyazid ile kombinasyon halinde 320 mg/gün oralvalsartan dozunu ve 60 kg'lık bir hastayı varsaymaktadır.)

Valsartan - hidroklorotiyazid kombinasyonunun yüksek dozları, eritrosit indekslerinde (sıçanlarda 100 + 31 mg/kg/gün ve marmosetlerde 30 + 9 mg/kg/günden itibaren eritrositsayısı, hemoglobin, hematokrit) düşüşlere neden olmuştur. Sıçandaki bu dozlar, mg/m2bazında valsartan ve hidroklorotiyazidin maksimum önerilen insan dozunun (MRHD)sırasıyla 3 ve 12 katını temsil eder. Marmosetteki bu dozlar, mg/m2 bazında valsartan vehidroklorotiyazid için önerilen maksimum insan dozunun (MRHD) sırasıyla 0,9 ve 3,5 katınıtemsil eder. (Hesaplamalar, 25 mg/gün hidroklorotiyazid ile kombinasyon halinde 320mg/gün oral valsartan dozunu ve 60 kg'lık bir hastayı varsaymaktadır).

Marmosetlerde mide mukozasında hasar gözlenmiştir (30 + 9 mg/kg/günden itibaren). Kombinasyon ayrıca böbrekte afferent arteriyollerin hiperplazisine yol açmıştır (sıçanlarda600 + 188 mg/kg/gün ve marmosetlerde 30 + 9 mg/kg/günde). Marmosette bu dozlar mg/m2bazında valsartan ve hidroklorotiyazidin maksimum önerilen insan dozu (MRHD) sırasıyla0,9 ve 3,5 katını temsil eder. Sıçandaki bu dozlar mg/m2 bazında valsartan vehidroklorotiyazidin maksimum önerilen insan dozu (MRHD) sırasıyla 73 ve 18 katını temsileder. (Hesaplamalar, 25 mg/gün hidroklorotiyazid ile kombinasyon halinde 320 mg/gün oralvalsartan dozunu ve 60 kg'lık bir hastayı varsaymaktadır).

Yukarıda bahsedilen etkilerin, yüksek valsartan dozlarının farmakolojik etkilerinden (renin üreten hücrelerin uyarılmasıyla, anjiyotensin II'nin indüklediği renin salınımı inhibisyonununbloke edilmesi) kaynaklandığı görülmektedir ve ayrıca ADE inhibitörleri ile ortayaçıkmaktadır. Bu bulguların, insanlarda valsartanın terapötik dozlarınm kullammıyla hiçbirilgisi olmadığı görülmektedir.

Valsartan - hidroklorotiyazid kombinasyonu, iki madde arasında herhangi bir etkileşim kanıtı olmadığından mutajenite, kromozomal kırılma veya kanserojeni site açısından testedilmemiştir. Bununla birlikte, bu testler valsartan ve hidroklorotiyazid ile ayrı ayrıgerçekleştirilmiş ve mutajenite, kromozomal kırılma veya karsinoj eni site kanıtı ortayakoymamıştır.

Sıçanlarda, gebeliğin ve emzirmenin son günlerinde valsartanın maternal olarak toksik dozları (600 mg/kg/gün), yavrularda daha düşük sağkalım, daha düşük kilo alımı ve gelişmedegecikmeye (kulak kepçesi ayrılması ve kulak kanalı açılması) yol açmıştır (bkz. Bölüm 4.6).Sıçanlardaki bu dozlar (600 mg/kg/gün), mg/m2 bazında maksimum önerilen insan dozununyaklaşık 18 katıdır (hesaplamalarda, 320 mg/günlük bir oral doz ve 60 kg'lık bir hastavarsayılmaktadır). Sıçanlarda ve tavşanlarda valsartan/hidroklorotiyazid ile benzer bulgulargörülmüştür. Sıçan ve tavşanlarda valsartan/hidroklorotiyazid ile yapılan embriyo-fetalgelişim (Bölüm II) çalışmalarında teratoj eni siteye dair bir kanıt bulunmamıştır; bununlabirlikte, maternal toksisite ile ilişkili fetotoksisite gözlenmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalin selüloz Krospovidon Tip AKolloidal silikon dioksitMagnezyum stearatOpadry pink 03F540000*

* Opadry pink 03F540000; hipromelloz (HPMC 2910), titanyum dioksit (E171), polietilen glikol, talk, kırmızı demir oksit (E172), siyah demir oksit (E172) içerir.

6.2. Geçimsizlikler

Yoktur.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında ve ambalajında saklayınız. Nemden koruyunuz.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

28 ve 98 film tabletlik PVC/PE/PVDC/Alüminyum folyo blister, karton kutu. Kısa ürün bilgilerinde yer alan ambalaj boyutlarının hepsi piyasada mevcut olmayabilir.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imhaedilmelidir.

7. RUHSAT SAHIBI

Humanis Sağlık A.Ş.

Bağcılar/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

253/48

9. İLK RUHSAT TARIHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi : 23.09.2013

Ruhsat yenileme tarihi :

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ