Mikocept 500mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

Antineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar » İmmünsupresif Ajanlar » İmmünsupresif Ajanlar » Selektif Immünosüpresanlar » Mikofenolat Mofetil

KISA ÜRÜN BİLGİSİ 1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

MİKOCEPT 500 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Bir film kaplı tablet, 500 mg mikofenolat mofetil içerir.

Yardımcı maddeler:

Kroskarmeloz sodyum 25.9 mg.
Yardımcı maddeler için bölüm 6,l.'e bakmız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet
MİKOCEPT tabletler, lavanta-renkte, oblong, bir yüzü çentikli film kaplı tabletlerdir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonları

MİKOCEPT, allojen böbrek nakli alıcısı hastalarda, akut organ reddinin profılaksisi ve ilk veya refrakter organ reddi tedavisinde endikedir.
MİKOCEPT, aİlojen kalp nakli yapılan hastalarda, akut organ reddinin profılaksisinde endikedir. Tedavi edilen popülasyonda mikofenolat mofetil, transplantasyondan sonraki ilk yılda sağkahmı iyileştirmiştir.
MİKOCEPT, allojen karaciğer nakli yapılan hastalarda, akut organ reddinin profılaksisinde endikedir.
MİKOCEPT, siklosporin ve kortikosteroidlerle aynı anda kullanılmalıdır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Poz oloj i/uygu la m a sıklığı ve süresi:

Yetişkinler:
Böbrek reddi profılaksisinde standart dozu
Böbrek transplantasyonu yapılan hastalarda kullanım için oral ya da intravenöz (2 SAATTEN AZ OLMAYAN süreyle), günde iki kere 1 gTık doz (günlük doz 2 g) önerilir. Klinik çalışmalarda günde iki kere 1.5 g'lık doz (günlük doz 3 g) kullanılmasmm, güvenli ve etkin olduğu kanıtlanmasına karşın böbrek transplantasyonu yapılan hastalarda etkinlik açısından hiçbir avantaj gösterilememiştir. Günde 2 g MİKOCEPT alan hastalarda, günde 3 g MİKOCEPT alan hastalara kıyasla, genel güvenlilik profilinin daha iyi olduğu gösterilmiştir.
Kalp reddi profil aksi sinde standart dozu
Kalp transplantasyonu yapılan hastalarda kullanım için oral ya da intravenöz (2 SAATTEN AZ OLMAYAN süreyle), günde iki kere 1.5 gTık doz (günlük doz 3 g) önerilir.
Karaciğer reddi profilaksisinde standart dozu
Karaciğer transplantasyonu yapılan hastalarda kullanım için günde iki kere intravenöz (2 SAATTEN AZ OLMAYAN süreyle), 1 gTık doz (günlük doz 2 g) ya da günde iki kez oral 1.5 gTık doz (günlük 3 g) önerilir.
İlk veya refrakter böbrek reddi tedavisinde standart dozu
İlk veya refrakter red tedavisinde oral ya da intravenöz (2 SAATTEN AZ OLMAYAN süreyle) günde iki kere (günlük doz 3 g) 1.5 gTık doz önerilir.
MİKOCEPT'in başlangıç dozu; böbrek, kalp veya karaciğer transplantasyonundan sonra mümkün olan en kısa sürede verilmelidir.

Uygulama şekli:

Oral kullanım içindir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği:

Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalar
Ağır kronik böbrek işlev yetmezliği olan böbrek transplantasyonu olan hastalarda (glomerüler filtrasyon hızı <25 ml/dak./1.73 m^), böbrek transplantasyonundan hemen sonraki dönemin dışında veya akut ya da refrakter red tedavisinden sonra, günde iki kere 1 g'dan fazla dozların uygulanmasından kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.4. ve bölüm
5.2.).
Ciddi kronik böbrek yetmezliği olan kalp veya karaciğer transplantasyonu hastalan ile ilgili herhangi bir veri yoktur.
Transplantasyondan sonra böbrek greft işlevi geciken hastalar
Operasyondan sonra böbrek greft işlevi geciken hastalarda hiçbir doz ayarlamasına gerek yoktur (bkz. bölüm 4.4. ve bölüm 5.2.).

Karaciğer yetmezliği:

Ciddi hepatik parenkim karaciğer hastalığı olan böbrek transplantasyonu hastalannda doz ayarlamasına gerek yoktur (bkz. bölüm 5.2.).
Ciddi hepatik parenkim karaciğer hastalığı olan kalp transplantasyonu hastalan için herhangi bir veri yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

Böbrek reddi profilaksisinde standart dozu
3 aylıktan 18 yaşa kadar olan pediyatrik hastalarda, vücut yüzey alanı 1.5 m^'den büyük olan hastalara günde iki kez 1 g (günlük doz 2 g) MİKOCEPT film kaplı tablet reçetelenebilir.
Kalp reddi profilaksisinde standart dozu
Pediyatrik karaciğer transplantasyonu hastalan için veri mevcut değildir.
İlk veya refrakter böbrek reddi tedavisinde standart dozu
Pediyatrik böbrek transplantasyonu hastalannda, ilk veya refrakter böbrek reddi için veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon ( >65):

Böbrek transplantasyon hastalannda önerilen günde iki kez 1 g'lık doz ve kalp veya karaciğer transplantasyon hastalannda önerilen günde iki kez 1.5 g'lık doz yaşlı hastalar için uygundur (bkz. bölüm 4.4.).
Diğer:
Nötropenik hastalar: Nötropeni gelişirse (mutlak nötrofıl sayısı <1.3 x 10^/mL) MİKOCEPT uygulamasına ara verilmeli veya doz azaltılmalıdır (bkz. bölüm 4.4.).

4.3. Kontrendikasyonlar

MİKOCEPT'e karşı aleıjik reaksiyonlar gözlenmiştir.
MİKOCEPT;
• Etkin madde mikofenolat mofetile, mikofenolik aside veya ilacın içerdiği diğer yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda,
• Laktasyonda, kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyanları ve önlemleri

İmmunosupresyon, artmış enfeksiyon duyarlılığına ve olası lenfoma gelişimine yol açabilir. Yalnızca, immunosupresif tedavi ve transplantasyon hastalanmn tedavisinde deneyimli olan hekimler MİKOCEPT uygulamalıdır. İlacı alan hastalar, yeterli laboratuvar, destekleyici tıbbi ilaçlar ve personel ile donatılmış tesislerde tedavi edilmelidir. idame tedavisinden sorumlu olan hekim, hastamn takibi için gerekli olan eksiksiz bilgiye sahip olmalıdır.
Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadın hastalar doğum kontrol yöntemleri kullanmalıdır. Hekimler, kadın hastalan gebelik sırasında MİKOCEPT kullanımımn artan oranlarda gebelik kaybı ve konjenital malformasyonla ilişkili olduğu konusunda bilgilendirmelidir.
MİKOCEPT'in gebelik sırasında kullanımı, ilk üç ayhk dönemde gebelik kaybında ve konjenital mal formasyonda risk artışı, özellikle dış kulak ve yank dudak ile yank damağı da içeren yüz anomalileri ve distal ekstremite, kalp, özofagus ve böbrek anomalileri ile ilişkilendirilmiştir. Pazarlama sonrası verilerde gözlemlenen pozitif fetal risk kanıtlanna ve ABD Ulusal Transplantasyon Gebelik Kayıtlan'na dayanarak gebelik kategorisi “D” olarak değiştirilmiştir. Bu durum, hayvanlarda yapılan üreme toksikolojisi çalışmalannda görülen mal formasyon! arla benzerlik göstermektedir. Hamilelik durumunun negatif olduğunun ispat edilmesi koşuluyla kadın hastalarda kullanılabilir. MİKOCEPT kullanan kadın hastalarda hamilelik testi negatif olduğu
4
gösterildikten sonra, ilaç kullanımı süresince etkili doğum kontrol yöntemleri uygulanması önerilir. İlaç kesildikten sonra hasta 6 hafta süre ile hamile kalmamalıdır.
İİaç kombinasyonlan içeren immünosupresif tedavi uygulanan tüm hastalarda olduğu gibi, immünsupresif tedavinin bir parçası olarak MİKOCEPT alan hastalar, lenfoma ve özellikle deride olmak üzere, diğer malignitelerin gelişimi açısından artmış risk altındadır (bkz. bölüm 4.8.). Bu risk, herhangi bir spesifik ajanın kullanılmasından çok, immünosupresyonun yoğunluk ve süresi ile ilişkili görünmektedir.
Deri kanseri açısından artmış risk altında olan tüm hastalarda olduğu gibi, güneş ışığına ve UV ışınlara maruz kalınması, koruyucu giysiler giyilerek ve koruma faktörü yüksek kremler kullamlarak sınırlanmalıdır.
MİKOCEPT alan hastalara, herhangi bir enfeksiyon belirtisi, beklenmedik çürükler, kanama ya da kemik iliği depresyonuna ilişkin başka belirtiler ortaya çıktığında, bunlan derhal bildirmeleri gerektiği açıklanmalıdır.
Bağışıklık sisteminin aşın baskılanması da fırsatçı enfeksiyonlar, ölümcül enfeksiyonlar ve sepsis gibi enfeksiyonlara eğilimi artırabilir.
Polyomavirüslerin sebep olduğu gibi, bu tür enfeksiyonlar latent viral reaktiveısyonu içerirler. Mikofenolat mofetil ile tedavi edilen hastalarda, JC (John Cunningham) virüs ile ilişkili, bazen ölümcül olabilen, Progresif Multifokal Lökoensefalopati (PML) vakaları bildirilmiştir. Bildirilen vakalarda, immün sistem yetersizliği ve immünosupresan tedaviler gibi PML için risk faktörleri mevcuttur. İmmün sistemi baskılanmış hastalarda doktorlar, nörolojik belirtiler gösteren hastalarda ay inci tam için PML'yi dikkate almalı ve klinikte belirtildiği şekilde bir nöroloğa danışılması da göz önünde bulundurulmalıdır.
Böbrek transplantasyonu yapılmış hastalarda mikofenolat mofetil kullanımı sırasında, BK virüs ile ilişkili nefropati görülmüştür. Bu enfeksiyon bazen renal greft kaybına yol açan ciddi sonuçlar ile ilişkiU olabilir. Hastalann izlenmesi, BK virüs ile ilişkili nefropati riski taşıyan hastalan tespit etmeye yardımcı olabilir. BK virüs ile ilişkili nefropati belirtileri gösteren hastalar için immünosupresyonun azaltılması göz önünde bulundurulmalıdır.
Mikofenolat mofetili diğer immünosupresan ajanlarla kombinasyon halinde kullanan hastalarda saf kırmızı hücre aplazisi (PRCA) vakaları raporlanmıştır. Mikofenolat mofetil kaynaklı PRCA'nın mekanizması bilinmemektedir; bir immünosupresyon küründeki diğer immünosupresanların ve kombinasyonlarının rölatif katkıları da bilinmemektedir. Bazı vakalarda doz azaltılması veya MİKOCEPT tedavisinin kesilmesi durumunda PRCA'nın geri dönüşümlü olduğu gözlemlenmiştir. Bununla birlikte nakil hastalarında azalmış immünosupresyon grefti riske atabilir.
Hastalara, MİKOCEPT tedavisi sırasında aşıların daha az etkili olacağı ve canlı zayıflatılmış aşı kullanımından kaçınılması gerektiği söylenmelidir (bkz. bölüm 4.5.). influenza aşısı yararlı olabilir; ilacı reçeteleyen hekimler influenza aşısı için ulusal rehberlere başvurmalıdır.
MİKOCEPT, nadir olgularda sindirim sisteminde gastrointestinal kanal ülserasyonları, kanama ve perforasyonu içeren advers olayların sıklığındaki bir artışla bağlantılı olduğu için, aktif sindirim sistemi hastalığı olanlarda dikkatle uygulanmalıdır.
MİKOCEPT, bir IMPDH (inozin monofostat dehidrogenaz) inibitörü olduğundan; teorik olarak, ender kalıtsal hipoksantin-guanin fosforibozil-transferaz (HGPRT) eksikliği olan (Lesch-Nyhan ve Kelley-Seegmiller sendromu gibi) hastalarda kullanılmamalıdır,
MİKOCEPT'in azatioprinle aynı anda uygulanması önerilmez, bunun nedeni ikisinin de kemik iliğini baskılama potansiyeli bulunması ve bu tip birlikte uygulamalar üzerinde henüz çalışılmamış olmasıdır.
Mikofenolik asit (MPA) eğri altındaki alanında (EAA) kolestiramin ile görülen anlamlı azalma dikkate alındığında, mikofenolat mofetilin etkinliğini azaltma potansiyeline sahip olmaları nedeniyle enterohepatik resirkülasyonu etkileyebilecek olan ilaçlarla MİKOCEPT'in aynı anda kullanımı dikkat gerektirir (bkz. bölüm 4.5.),
Ciddi kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda günde iki kez 1 g'dan daha yüksek dozların uygulanmasından kaçınılması gerekir (bkz. bölüm

5.2.

ve bölüm 4.2.),
Gecikmiş böbrek greft fonksiyonlu transplantasyon sonrası hastalara doz ayarlaması tavsiye edilmemektedir, fakat hastalar dikkatle takip edilmelidir (bkz. bölüm 5.2. ve bölüm 4.2.). Ciddi böbrek yetmezliği olan kalp ve karaciğer transplantasyonu hastalarına dair veri bulunmamaktadır.
Yaşlı hastalar genç bireylere oranla, advers olaylar açısından daha yüksek risk altındadır (bkz. bölüm 4.4.).
Laboratuvar takibi
Mikofenolat mofetil alan hastalar tedavinin ilk ayı boyunca her hafta, ikinci ve üçüncü aylarda ayda iki kez ve birinci yıl boyunca da her ay tam kan sayımı yaptırmalıdırlar. Mikofenolat mofetil alan hastalar özellikle nötropeni açısından takip edilmelidirler. Nötropeni gelişimi, mikofenolat mofetile, birlikte kullanılan ilaçlara, viral enfeksiyona veya bu nedenlerin kombinasyonuna bağlı olabilir (bkz. bölüm 4.2.). Eğer nötropeni gelişirse (mutlak nötrofıl sayısı <1.3 x 10^/|iL), MİKOCEPT kullanımına ara verilmeli veya doz düşürülmelidir ve hasta dikkatle takip edilmelidir (bkz. bölüm 4.2.).
Yardımcı maddeler:
MİKOCEPT, her dozunda 23 mg (1 mmol)'den daha az sodyum ihtiva eder. Bu dozda sodyuma bağlı herhangi bir yan etki beklenmemektedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Asiklovir:
Mikofenat mofetil asiklovir ile birlikte uygulandığında, MPAG (MPA'nm fenolik glukronidi) ve asiklovir plazma konsantrasyonlarının, her iki ilacın ayrı uygulanması ile görülenden daha yüksek olduğu saptanmıştır. Böbrek yetmezliğinde, hem MPAG hem de asiklovir plazma konsantrasyonları arttığından, mikofenat mofetilin ve asiklovirin veya öncü ilaçlarının (örn. valasiklovir) tübüler sekresyon için birbiri ile yarışması ve her iki ilacın konsantrasyonlarının daha fazla artma potansiyeli bulunmaktadır.
Magnezyum ve alüminyum hidroksit içeren antiasitler:
Antiasitlerle birlikte uygulandığında mikofenolat mofelitin absorpsiyonu azalır.
Kolestiramin:
4 gün, günde üç kez 4 g kolestiramin uygulanmış olan normal, sağlıklı gönüllülere 1.5 g mikofenolat mofetilin tek doz uygulamasından sonra, MPA'nın EAA'smda %40 azalma saptanmıştır. Birlikte kullanım sırasında veya enterohepatik sirkülasyon ile etkileşen ilaçlar alınırken dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.4.).
Siklosporin A:
Mikofenolat mofetil, siklosporin A (CsA) farmakokinetiğini etkilememiştir. Ancak böbrek transplantasyonu hastalarmda, mikofenolat mofetil ve CsA'nm birlikte kullanımı, sirolimus ve benzer dozlarda mikofenolat mofetil alan hastalara kıyasla, MPA maruziyetinde %30-50 oranında azalma ile sonuçlanmıştır.
Gansiklovir:
Oral mikofenolat mofetilin ve i.v. gansiklovirin tavsiye edilen dozlarının tek doz uygulanması ile yapılan çalışmanın sonuçlarına ve mikofenolat mofetil (bkz. bölüm
5.2. ve bölüm 4.4.) ile gansiklovirin farmakokinetiği üzerine renal bozukluğun bilinen etkilerine dayanarak; renal tübüler sekresyon mekanizması için yarışan bu iki ajanın birlikte kullanılmasının MPAG ve gansiklovir konsantrasyonianmn artmasına sebep olacağı görüşüne vanimıştır. MPA farmakokinetiğinin önemli ölçüde değişmesi beklenmez ve mikofenolat mofetiİ doz ayarlamasına gerek yoktur. Mikofenolat mofetil ve gansiklovirin veya öncül ilaçlarının (örn. valgansiklovir) birlikte kullanıldığı böbrek yetmezliği olan hastalar dikkatlice izlenmelidir.
Oral kontraseptifler:
Oral kontraseptiflerin farmakokinetiği, mikofenolat mofetil uygulamasından etkilenmez. Üç menstnüel siklus boyunca mikofenolat mofetil (günde iki kere 1 g) ile etinilöstradiol (0.02-0.04 mg) ve levonorgestrel (0.05-0.20 mg), desogestrel (0.15 mg) veya gestoden (0.05-0.10 mg) içeren oral kontraseptiflerin birlikte uygulandığı psöriasisli 18 kadında yapılan bir çalışma mikofenolat mofetilin serum progesteron, LH ve FSH düzeylerine klinik hiçbir etkide bulunmadığını göstermiştir. Bu, mikofenolat mofetilin oral kontraseptitlerin ovülasyonu baskılayıcı etkisini değiştirmediğini gösterir (bkz. bölüm 4.6.).
Rifampisin:
Doz için yapılan düzeltmenin ardından, tek kalp-akciğer transplantasyonu hastalasında rifampisinin birlikte alımı ile MPA maruziyetinde (EAA 0-12 saat) %70 azalma gözlenmiştir. Bu nedenle ilaçlar birlikte kullanılırken, MPA maruziyet seviyelerinin izlenmesi ve klinik etkinlik sağlanması amacıyla mikofenolat mofetil dozlarının ayarlanması önerilmektedir.
Takrolimus:
Mikofenolat mofetil ile birlikte alınan takrolinıus maruzi yetinin karaciğer transplantasyonu alıcılarında MPA EAA veya Cmaks'ıria etkisi olmamıştır. Benzer bulgu, böbrek transplantasyonu alıcılarında gerçekleştirilen son çalışmada da gözlenmiştir. Böbrek transplantasyonu hastalarında takrolimus konsantrasyonunun mikofenolat mofetil ile değişmediği gösterilmiştir. Ancak karaciğer transplantasyonu hastalarında, takrolimus alan hastalara çoklu mikofenolat mofetil dozları uygulandığında, takrolimus EAA'smda yaklaşık %20 azalma olmuştur.
Trimetoprim/sülfametoksazol, norfloksasin ve metronidazol:
Mikofenolat mofetil bir antibiyotik ile birlikte ayrı olarak uygulandığında, MPA'nın sistemik maruziyetine etkisi olduğu gözlenmemiştir. Buna karşılık, norfloksasin ve metronidazol kombinasyonu, tek doz mikofenolat mofetil sonrasında MPA EAAO-48'ını %30 oranında azaltmıştır.
Siprofloksasin ve amoksisilin/klavulonik asit:
Oral siprofloksasin veya amoksisilin/klavulanik asit başlanmasından hemen sonraki günlerde böbrek nakli hastalarında ön-doz MPA konsantrasyonlarında %54 oranında düşüş bildirilmiştir. Bu etkiler, antibiyotik kullanımına devam edilmesi ile azalmış, antibiyotik kullanımının bırakılmasıyla kesilmiştir. Ön-doz seviyesindeki değişiklikler tüm MPA maruziyetindeki değişiklikleri tam olarak temsil edemeyeceği için bu gözlemlerin klinik ilgisi net değildir.
Diğer etkileşimler:
Maymunlarda, probenesidin mikofenolat mofetil ile birlikte kullanımı MPAG'nin plazma EAA'sını 3 kat artırmıştır. Böbrekten tübüler sekresyonla atıldığı bilinen diğer ilaçlar MPAG ile yarışabilir ve MPAG'nin veya tübüler sekresyonla atılan diğer ilacın plazma konsantrasyonlarım artırabilir.
Sevelamer ve mikofenolat mofetilin erişkinlerde ve pediyatrik hastalarda birlikte alımı, MPA Cmaks ve EAAo-i2'mı sırasıyla %30 ve %25 azaltmıştır. Bu veriler, MPA emilimine etkisini minimize etmek amacıyla, sevelamer ve diğer kalsiyumsuz fosfat bağlayıcılarının tercihen mikofenolat mofetil ahmmdan 2 saat sonra verilmesi gerektiğini göstermektedir.
Canlı aşılar:
Yetersiz bağışıklık yanıtı olan hastalara canlı aşılar verilmemelidir. Diğer aşılara antikor yanıtı da azalmış olabilir (bkz. bölüm 4.4.).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin hiçbir etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Mikofenolat mofetil'in gebelik ve fetus üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.
Hastaya yönelik potansiyel yarar, fetusa yönelik potansiyel riskten fazla olmadıkça, gebe kadınlarda MİKOCEPT kullanılmamalıdır.
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınların, tedaviye başlanmadan 1 hafta önceki serum ya da idrar gebelik testlerinin, en az 50 mlU/ml duyarlılıkla negatif olması gerekir. Negatif gebelik testi sonucunu gösteren bir rapor olmaksızın, hekim MİKOCEPT ile tedaviye başlamamalıdır.
Histerektomi dışında kısırlık öyküsü bulunsa bile MİKOCEPT tedavisinin başlangıcında, tedavi sırasında ve tedavi kesildikten 6 hafta sonrasına kadar etkili kontrasepsiyon uygulanmalıdır. Seçilen yöntem, cinsel ilişkinin tamamen bırakılması değilse iki güvenilir kontrasepsiyon metodu aynı anda kullanılmalıdır (bkz bÖlüm 4.5). Gebelik, tedavi sırasında meydana gelirse hekim ve hasta gebeliği sonlandırmanm gerekliliği üzerinde görüşerek karar vermelidir.
Hekimler, kadın hastaları gebelik sırasında MİKOCEPT kullanımının artan oranlarda gebelik kaybı ve konjenital mal formasyonla ilişkili olduğu konusunda bilgilendirmelidir.

Gebelik dönemi:

MİKOCEPT'in gebelik sırasında kullanımı, ilk üç aylık dönemde gebelik kaybında ve konjenital malformasyonda risk artışı, özellikle dış kulak ve yarık dudak ile yarık damağı da içeren yüz anomalileri ve distal ekstremite, kalp, özofagus ve böbrek anomalileri ile ilişkilendirilmiştir. Pazarlama sonrası verilerde gözlemlenen pozitif fetal risk kanıtlarına ve ABD Ulusal Transplantasyon Gebelik Kayıtları'na dayanarak gebelik kategorisi “D” olarak değiştirilmiştir. Bu durum, hayvanlarda yapılan üreme toksikolojisi çalışmalarında görülen malformasyonlarla benzerlik göstermektedir.
Gebe fare ve tavşanlara organogenez sırasında doz verildiğinde, fetal gelişimde advers etkiler (sakatlık dahil) oluşmuştur. Bu yanıtlar, maternal toksisite ile ilişkili dozlardan daha düşük dozlarda ve böbrek, kalp ve karaciğer transplantasyonu için klinik çalışmalarda önerilen dozlardan daha düşük dozlarda olmuştur. Gebe kadınlara ilişkin yeterli ve kontrollü hiçbir çalışma yoktur. Ancak, hayvanlarda teratojenik etkileri olduğu gösterildiğinden, MİKOCEPT gebe kadınlara uygulandığında, fetal hasara neden olabilir. Bu nedenle hastaya yönelik potansiyel yarar, fetusa yönelik potansiyel riskten fazla olmadıkça, gebe kadınlarda MİKOCEPT kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi:

Mikofenolat mofetilin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, mikofenolat mofetilin sütle atıldığını göstermektedir.
Emzirilen bebeklerdeki mikofenolat mofetile karşı oluşabilecek potansiyel advers etki riski nedeniyle MİKOCEPT emziren annelerde kontrendikedir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Üreme yeteneği üzerine etkileri için bakınız bölüm 5.3.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkisi üzerine herhangi bir çalışma yapılmamıştır.

4.8. İstenmeyen etkiler

İmmünsüpresif ilaçlara bağlı advers olay profilinin oluşturulması, altta yatan hastalıkların varlığı ve başka birçok ilacın aynı anda kullanımı nedeniyle genellikle zordur.
Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
Aşağıdaki yan etkiler klinik çalışmalardan elde edilen verilere dayanmaktadır. Mikofenolat mofetilin böbrek, kalp ve karaciğer transplantasyonunda organ reddinin önlenmesinde siklosporin ve kortikosteroidler ile kombine olarak kullanımıyla ilişkili temel yan etkiler diyare, lökopeni, sepsis ve kusmayı içerir; bazı enfeksiyon tiplerinin (öm. fırsatçı enfeksiyonlar) görülme sıklığında artma gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.4).
Refrakter böbrek transplantasyonu reddi için tedavi edilen hastalarda mikofenolat mofetilin güvenilirlik profili, günlük 3 g dozda böbrek reddinin engellenmesi için yapılan üç kontrollü çalışmada gözlenen ile benzer olmuştur. Mikofenolat mofetil uygulanan hastalarda, i.v. kortikosteroid uygulanan hastalarla karşılaştırıldığında daha sık görülen yan etkiler; anemi, mide bulantısı, abdominal ağn, sepsis, kusma ve bulantı ve dispepsi ile devam eden diyare ve lökopeni'dir.

Maligniteler:

İlaç kombinasyonları içeren immünsupresif tedavi uygulanan tüm hastalarda olduğu gibi, immün supresif tedavinin bir parçası olarak mikofenolat mofetil alan hastalar, lenfoma ve özellikle deride olmak üzere, diğer malignitelerin gelişimi açısından artmış risk altındadır (bkz. bölüm 4.4.).
En az bir yı! boyunca takip edilen, diğer immün süpresanlarla birlikte mikofenolat mofetil (günlük 2 g veya 3 g) alan kontrollü klinik çalışmalardaki böbrek, kalp ve karaciğer transplantasyonu hastalarının %0.4 (yaygın olmayan) ile % Tinde (yaygın) lenfoproliferatif hastalık veya lenfoma gelişmiştir.
Hastaların %1.6 ile %3.2'sinde (yaygın) melanom harici deri karsinomu, ve %0.7 (yaygın olmayan) ile %2.Tinde (yaygın) değişik tipte maligniteler ortaya çıkmıştır. Böbrek ve kalp transplantasyonu hastalarında üç yıllık güvenlik verileri malignite sıklığında 1 yıllık verilere oranla beklenmedik bir değişiklik göstermemiştir. Karaciğer transplantasyonu hastaları bir ile üç yıl boyunca takip edilmiştir. Tedavinin kontrollü klinik çalışmalarında, refrakter böbrek reddi tedavisinde ortalama 42 aylık takip sonunda lenfoma oranı %3.9'dur (yaygın).

Fırsatçı enfeksiyonlar:

Bütün transplantasyon hastalan artmış fırsatçı enfeksiyon riski altındadır ve risk toplam immün süpresif yüke göre artar (bkz. bölüm 4.4.). En az bir yıl boyunca takip edilen, diğer immün süpresanlarla birlikte mikofenolat mofetil (günlük 2 g veya 3 g) alan böbrek (2 g verileri), kalp ve karaciğer transplantasyonu hastalarında en sık görülen fırsatçı enfeksiyonlar mukokütanöz kandida, CMV vü-emi/sendromu ve Herpes simpleks'tir. CMV viremi/sendromlu hastaların oranı %13.5'tir (çok yaygın).
Mikofenolat mofetil oral uygulamasını takiben güvenlik profiii
Böbrek transplantasyonu sonrası reddin önlenmesi amacı ile yapılan kontrollü çalışmaların (3 çalışma, günlük 2 g ve 3 g dozda), kontrollü kalp transplantasyonu ve kontrollü karaciğer transplantasyonu çahşmalannm sonuçlarına göre, >%10 (çok yaygın) ve %3-<%10 (yaygın) olarak rapor edilen advers olaylar aşağıda açıklanmıştır:

Sistem Organ Sınıfı		Böbrek Transplantasyon Hastalarında Bildirilen Advers Olaylar (n=991)*	Kalp Transplantasyon Hastalarında Bildirilen Advers Olaylar (n=289)**	Karaciğer Transplantasyon Hastalarında Bildirilen Advers Olaylar (n=277)***
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Çok yaygın (>%10)	• anemi (hipokronik anemi dahil), • lökositoz, • lökopeni, • trombositopeni	• anemi (hipokronik anemi dahil), • ekimoz, • lökositoz, • lökopeni, • trombositopeni	• anemi (hipokronik anemi dahil), • lökositoz, • lökopeni, • trombositopeni
	Yaygm (%3-<%İO)	• ekimoz, • polisitemi	• peteşi, • protrombin zamanında artış, • tromboplastin zamanında artış	• ekimoz, • pansitopeni, • protrombin zamanında artış
Endokrin sistemi bozuklukları	Çok yaygın (>%10)	“
	Yaygın (%3-<%10)	• diabetes mellitus, • paratiroid bozukluğu (yükselmiş PTH seviyesi)	• diabetes mellitus, • Cushing sendromu, • hipotiroidizm	• diabetes mellitus
Metabolizma ve beslenme bozuklukları	Çok yaygın (>%10)	• hiperkolesterolemi, • hiperglisemi, • hiperkalemi, • hipokalemi, • hipofosfatemi	• asidoz (metabolik ya da solunum), • bilirubinemi, • yükselmiş BUN, • yükselmiş	• bilirubinemi, • yükselmiş BUN, • yükselmiş kreatinin, • anormal iyileşme,

• asidoz (metabolik ya da solunum),

• alkali fosfataz yükselmesi,
• dehidratasyon
• enzim
seviyelerinde artış (gama glutamil transpentidaz, laktik dehidrogenaz,

ASTALT),

• kreatinin artışı,
• hiperkalsemi,
• hiperlipidemi,
• hipervolemi,
• hipokalsemi,
• hipoglisemi,
• hipoproteinemi,
• hiperürisemi,
• ağırlık artışı
• anormal iyileşme,
• alkali fosfataz yükselmesi,
• alkaloz,
• dehidrasyon, •gut,
• hipokalsemi,
• hipokloremi,
• hipoglisemi,
• hipoproteinemi,
• hipofosfatemi,
• hipovolemi,
• hipoksi,
• solunum asidozu,
• susuzluk hissi,
• kilo kaybı
• asidoz (metabolik ya da solunum),
• alkali fosfataz yükselmesi,
• dehidrasyon
• yükselmiş enzim seviyeleri

(ASTALT),

• hiperkolesterolemi,
• hiperlipidemi,
• hiperfosfatemi,
• hipervolemi,
• hiponatremi,
• hipoksi,
• hipovolemi,
• kilo artışı,
• kilo kaybı

Sinir sistemi bozuklukları

Çok yaygın (>%10)
baş dönmesi,
uykusuzluk,
titreme
• ajıtasyon,
• anksiyete,
• konfuzyon,
“ depresyon,
“ baş dönmesi,
• hipertoni,
• uykusuzluk,
• parestezi,
• somnolans,
• titreme
• anksiyete,
• konfuzyon,
• depresyon,
• baş dönmesi,
• uykusuzluk,
• parestezi,
• titreme
'jlfuSJBJ . 'sudsıp • '>(njns>|0 ^ııuiJB • 'TZBPf^piB .
'jlfUSJBJ 'SudSTp '>|TUnS>|0 §IUIİJB 'UIUSB 'luomoud •
'sudsıp . '>|njns:>|g Sıuıjjç.

(oı%<)

UI3ÂBX

UBp|np|nzoq
ıma^sıs

mnnn|o§

do>pi3S . 'UOXSBJB|TpOZBA • 'TpJB5lTpBJq • 'TurjuB • 'uoXsB|uqı; ]bXu;b •
'ZOqUIOJJ J9/(U3JJB •
BUiye Bj6uiSBq Z0U3A • 'UIZBdsOZBA .
'do^pıas • 'uoÂTSırcysdT^ jsuouıjnd. 'uoXTsuBiodııı jBjnjsod. 'ıŞi{Z9uı;3X dp>| jı;s3fuo?[.
'ıSBuunp 'uoXsByuqıj jbXujb ¦

'(JU36I 3P

lXipjB>Jl§Fl J3in>{UJU9A 3A Jsın^jusABjdns 'jsnny
J9I^^U3A 9A J3J^UİU9ABjdns) J9|TUI1UB •
'suop^sd mııfırc •
UOXSB;BJIpOZBA •
'zoqxuojı. 'ıpjB>[i§Ei • 'uoAısırejodyn • |BJtnjsod. 'uoXısxre)odıq. 'uoXsBjuqıj pXujE • 'suop[3d Buıfırc.

ıpjB>fi§B5
'uoXTSUBiodri{

'uo^ısıreysdııı uoXz^3 [BXTpJB3^U9d . 'uoXısueıodıq • 'uoXısıre5J3dTH • 'if T]Z3Ui;3X d[B'>l • 'lpJB>[TpBjq • 'lUHUB • (0T%<) ui3XbX >10^




iiATpfunfuoii

'ıdoXi|qTiiB
'3UU0§ JBUUOUB
ISBIUBUBİJ Z0§ 'jiAipfunfuo^f 'SUUoS |BUUOUB ;iATp[unftıo>[, 'ıdoXıjquiB

9UIUn§np jBUDOUB •
'SUB|OUUIOS •
'zo>[isd.
'TJBdOJOU .	0§IİJ3A •
'tZ3iS9odıq .	'3uıun§np iBUUOUB •
'Tuoijsdın .	'jJBdOJOU •	SUBpUUIOS .
'nŞnınjn^ı ziŞb •	'jB|uoXsBuısn|Bq •	'lZ3;S3JBd .
'ummpp •	'5[IJZIS3§U3p	'ıuo4J3dıq •
'UOXlS|^UO>[ •	jBsngXnp.	'UoXs3jd9p •
'uoXsBiıfB •	'U0XlSjnAU05{ .	'9j3Xıs>pre •

• astım,

• plevral efuzyon,
• pulmoner ödem,
• rinit,
• sinüzit apne,
atelektazi,
bronşit,
burun kanaması, kan tükürme, hıçkınk, neoplazm, pnömotoraks, pulmoner ödem, artmış balgam,

ses değişikliği

• astım,
• bronşit,
• burun kanaması,
• hiperventilasyon,
• pnömotoraks,
• pulmoner ödem,
• solunum moniliyazı,
• rirüt

Deri ve deri altı doku bozuklukları

Çok yaygın (>%10)
akne,
Herpes simpleks akne,

Herpes simpleks, Herpes zoster, döküntü
• derinin selim neoplazm 1,
• fungal dermatit,
• hemoraji,

»kaşıntı,

akne,
fungal dermatit, hemoraji,
Herpes simpleks,

Herpes zoster.

		• kıllanma, • kaşıntı, • deri karsinomu, • deri hipertrofısi (aktinik keratoz dahil), • terleme, • deri ülseri, • döküntü	• deri karsinomu, • deri hipertrofısi, • deri ülseri, • terleme	• kıllanma, • derinin selim neoplazmı, • deri ülseri, • vesikülobüllöz • döküntü
Kas iskelet sistemi, bağ doku ve kemik	Çok yaygın (>%10)		• bacak krampları, • miyalji, • miyasteni
	Yaygın (%3-<%10)	• artralji, • bacak krampları, • miyalji, • miyasteni	• artralji	• artralji, • bacak krampları, • miyalji, • miyasteni, • osteoporoz
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları	Çok yaygın (>%10)	• hematüri, • renal tübüler nekroz, • idrar yolu enfeksiyonu	• anormal böbrek fonksiyonu (renal fonksiyonda azalma, yükselmiş semm kreatinini), • oligüri, • idrar yolu enfeksiyonu	• anormal böbrek fonksiyonu (renal fonksiyonda azalma, yükselmiş semm kreatinini), • oligüri, • idrar yolu enfeksiyonu
	Yaygın (%3-<%10)	• albuminüri, • dizüri, • hidronefroz, • impotans, • piyelonefrit, • sık idrara çıkma	• dizüri, • hematüri, • impotans, • noktüri, • böbrek yetmezliği, • sık idrara çıkma, • idrar kaçırma, • idrar retansiyonu	• akut böbrek yetmezliği, • dizüri, • hematüri, • böbrek yetmezliği, • skrotal ödem, • sık idrara çıkma, • idrar kaçırma
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin etkiler	Çok yaygın (>%10)	• asteni, • ateş, • baş ağrısı, • enfeksiyon, • ağrı (karın, sırt ve göğüs dahil), • ödem, • sepsis	• asteni, • ateş, • titreme, • baş ağrısı, • enfeksiyon, • ağrı (karm, sırt ve göğüs dahil), • ödem, • sepsis	• asit, • asteni, • titreme, • karında genişleme, • ateş, • baş ağrısı, • fıtık, • enfeksiyon, • ağrı (karm, sırt ve göğüs dahil), • ödem, • peritonit, • sepsis
	Yaygın (%3-<%10)	• kistler (lenfosel ve hidrosel de dahil), • karında genişleme, • yüz ödemi, • grip sendromu, • hemoraji, • fıtık, • kırıklık, • pelvik ağn	• selülit, • kistler (lenfosel ve hidrosel de dahil), • karında genişleme, • yüz ödemi, • grip sendromu, • hemoraji, • fıtık, • kırıklık.	• abse, • selülit, • kistler (lenfosel ve hidrosel de dahil), • grip sendromu, • hemoraji, • kırıklık, • boyun ağrısı

			• boyun ağrısı, • solgunluk, • pelvik ağrı
*(toplam n=l,4	^83) **(toplam n-578) ="=*'*(toplam n=564)

Böbrek transplantasyonu sonrası reddin önlenmesi amacı ile yapılan üç kontrollü çalışmada, günde 2 g mikofenolat mofetil alan hastalar, 3 g mikofenolat mofetil alanlardan daha iyi bir güvenilirlik profili göstermişlerdir.
Aşağıdaki yan etkiler pazarlama sonrası deneyimlerden elde edilen verilere dayanmaktadır.

Bağışıklık sisteminin baskılanması sonucu görülen bozukluklar:

• Bazen menenjit ve endokardit gibi ciddi hayatı tehdit edici enfeksiyonlar bildirilmiştir ve tüberküloz ve atipik mikrobakteriyal enfeksiyon gibi bazı enfeksiyon tiplerinin görülme sıklığında artış vardır.
• Mikofenolat mofetil ile tedavi edilen hastalarda, bazen ölümcül olabilen Progresif Multifokal Lökoensefalopati (PML) vakaları bildirilmiştir. Bildirilen vakalarda, immün sistem yetersizliği ve immünosupresan tedaviler gibi PML için risk faktörleri mevcuttur.
• Mikofenolat mofetil ile tedavi edilen hastalarda, BK virüs ile ilişkili nefropati görülmüştür. Bu enfeksiyon bazen renal greft kaybına yol açan ciddi sonuçlar ile ilişkili olabilir.
• Mikofenolat mofetili diğer immünosupresan ajanlarla kombinasyon halinde kullanan hastalarda saf kırmızı hücre aplazisi (PRC A) vakaları raporlanmıştır.

Gastrointestinal sistem bozuklukları:

• Kolit (sitomegalovirüs kaynaklı olabilir),
• Pankreatit,
• İzole olgularda intestinal villus atrofisi.

Konjenital ve kalıtımsal/genetik bozukluklar:

• Hamilelikleri sırasında diğer immünosupresanlarla kombine olarak mikofenolat mofetile maruz kalan hastalann bebeklerinde, kulak şekil bozuklukları da dahil olmak üzere konjenital bozukluklar bildirilmiştir.
Karşılaşılan diğer advers etkiler; kontrollü böbrek, kalp ve karaciğer transplantasyonu çahşmalannda görülenlere benzerdir.

özel popûlasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon (3 ay-18 yaş arası):

Günde iki kez oral yoldan 600 mg/m^ mikofenolat mofetil verilen, 3 aydan 18 yaşa kadar 100 pediatrik hastanın katıldığı bir klinik çalışmada gözlenen yan etkilerin sıklığı ve tipi, günde iki kez 1 g mikofenolat mofetil verilen yetişkin hastalar ile genel olarak benzerdir. Fakat yukanda yer alan tedaviye bağlı advers olaylar, çocuklarda, özellikle 6 yaşın altındaki çocuklar olmak üzere, >%10 sıklıkla görülmüştür ve pediatrik topluluklarda, yetişkinlerle karşılaştırıldığında daha sık görülen advers olaylar şunlardır: Diyare, lökopeni, sepsis, enfeksiyon, anemi.

Geriyatrik popülasyon ^ 65 yaş):

Bir immünsupresif kombinasyon tedavisinin bir parçası olarak mikofenolat mofetil alan yaşlı hastalar genç bireylerle karşılaştınldığmda bazı enfeksiyonlar (sitomegalovirüs doku invaziv hastalığı dahil), gastrointestinal kanama ve pulmoner ödem açısından daha fazla risk altında olabilirler (bkz. bölüm 4.4.).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Mikofenolat mofetilin doz aşımı raporları, klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyim süresince alınmıştır. Bu vakalann çoğunda, herhangi bir advers olay bildirilmemiştir. Advers olaylann bildirildiği doz aşımı durumlannda ise olaylar ilacın bilinen güvenilirlik profili ile uyumlu olmuştur.
Mikofenolat mofetil doz aşımının, bağışıklık sisteminin aşın baskılanması ve enfeksiyon ve kemik iliği baskılanma eğiliminin artması ile sonuçlanması beklenmektedir (bkz. bölüm 4.4.). Eğer nötropeni gelişirse, MİKOCEPT kullammı kesilmeli veya doz azaltılmalıdır (bkz. bölüm 4.4.).
MPA hemodiyaliz ile uzaklaştın lamaz. Ancak, yüksek MPAG plazma konsantrasyonlannda (>100|ig/ml), küçük miktarlardaki MPAG uzaklaştmlabilir. Kolestiramin gibi safra asidi sekestranları, ilacın atılımmı artırarak MPA'yı uzaklaştırabilir (bkz. bölüm 5.2.).

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Famıakoterapötik grup: Selektif immünosupresanlar ATC Kodu: L04AA06

Etki mekanizması

Mikofenolat mofetil, mikofenolik asidin (MPA) 2-morfolinoetil esteridir. MPA, inozin monofosfat dehidrogenazın (IMPDH) güçlü, selektif, kompetetif olmayan ve geri dönüşlü bir inhibitörüdür ve böylelikle guanozin nükleotid sentezinin

de novode novode novo

sentezine kritik derecede bağımlıyken, öteki hücre tipleri başka yollar kullanabilirler.

Klinik etkinlik ve güvenlilik

Mikofenolat mofetil klinik çalışmalarda aşağıdaki ajanlarla birlikte böbrek, kalp ve karaciğer red olaylanm önlemek için uygulanmıştır; Antitimosit globülin, 0KT3, siklosporin ve kortikosteroidler. Mikofenolat mofetil ayrıca siklosporin ve kortikosteroidlerle birlikte refrakter böbrek red olaylarının tedavisinde uygulanmıştır. Mikofenolat mofetil ile tedaviden önce hastalar antilenfosit globülin, antitimosit globülin ve 0KT3 almış da olabilirler. Mikofenolat mofetil aynca klinik deneylerde daklizumab ve takrolimus ile birlikte kullanılmıştır.
Organ reddinin önlenmesi Yetişkinler:
Mikofenolat mofetilin kortikosteroidler ve siklosporin ile birlikte kombine olarak kullanıldığındaki güvenilirlik ve etkinliği; böbrek transplantasyonu hastalannda üç randomize, çift-kör, çok merkezli çalışmada, kalp transplantasyonu hastalannda bir randomize çift-kör, çok merkezli çalışmada ve karaciğer transplantasyonu hastalannda bir randomize çift-kör çok merkezli çalışmada değerlendirilmiştir.
Pediyatrik hastalar:
Pediyatrik böbrek transplantasyonunda organ reddinin önlenmesi için mikofenolat mofetilin kortikosteroidler ve siklosporin ile kombine kullanımmm güvenliliği, farmakokinetiği ve etkinliği, 100 hastanm (3 ay ve 18 yaş arası) katıldığı, açık etiketli, çok merkezli bir çalışmada değerlendirilmiştir.
Böbrek transplantasyonu Yetişkinler:
Akut red olaylannı önlemek üzere yapılan üç çalışmada, siklosporin ve kortikosteroidlerle kombine olarak uygulanan oral mikofenolat mofetilin iki doz seviyesi (günde iki kez I g ve günde iki kez 1.5 g), azatioprin (iki çalışma) veya plasebo (bir çalışma) ile karşılaştınlmıştır.
Birincil etkinlik sonlanım noktası, her bir tedavi grubunda transplantasyondan sonraki ilk altı ay içinde tedavi başansızlığı yaşayan hastaların oranıdır (tedavide biyopsiyle doğrulanan akut red ya da ölüm meydana gelmesi, greftin kaybedilmesi ya da önceden biyopsiyle doğrulanan red dışındaki herhangi bir nedenle çalışmanın erkenden sonlandıniması olarak tanımlanır).
Mikofenolat mofetil aşağıdaki üç tedavi rejiminde çalışılmıştır:
(1) antitimosit globulin indüksiyonu / Mikofenolat mofetil ya da azatioprin/siklosporin/kortikosteroidler,
(2) Mikofenolat mofetil ya da azatioprin/siklosporin/kortikosteroidler ve
(3) Mikofenolat mofetil ya da plasebo/siklosporin/kortikosteroidler.
Mikofenolat mofetil, kortikosteroidler ve siklosporinle kombine olarak uygulandığında, transplantasyondan sonraki ilk 6 ay içinde tedavi başansızlığım (istatistiksel olarak <0.05 seviyesinde anlamlı) azaltmıştır. Aşağıdaki tablolar bu çalışmalann sonuçlannı özetlemektedir. Tedaviyi erken bırakan hastalar, ölüm ya da greftin kaybedilmesi açısından izlenmiş, kümülatif greft kaybı ve ölüm oranlan ayrı ayn özetlenmiştir. Tedaviyi erken bırakan hastalar, sonlandırmadan sonraki akut red açısından izlenmemiştir. En yüksek oran 3 g/gün mikofenolat mofetil grubunda olmak üzere, mikofenolat mofetil alan gruplarda (önceden biyopsiyle doğrulanmış red, ölüm ya da greftin kaybı olmaksızın) tedaviyi bırakan hasta sayısı, kontrol gruplannda tedaviyi bırakanlardan daha fazla olmuştur. Bu nedenle, akut red oranları özellikle 3
g/gün mikofenolat mofetil grubunda gerçekte olduğundan daha az hesaplanmış olabilir.

Böbrek Transplantasyonu Çalışmaları Tedavi Başarısızlıklarının Oranı (Biyopsiyle Doğrulanmış Red veya Herhangi Bir Nedenle Erken Sonlandırma)

ABD Çalışması* (N=499 hasta)	Mikofenolat mofetil 2 g/gün (n=167 hasta)	Mikofenolat mofetil 3 g/gün (n=166 hasta)	Azatioprin 1-2 mg/kg/gün (n=166 hasta)
Tüm tedavi başansızlıklan	%31.1	%31.1	% 47.6
»• Önceden akut red olmaksızm erken sonlandırma**	% 9.6	% 12.7	% 6.0
Tedavide biyopsiyle doğrulanmış red olayı	% 19.8	% 17.5	% 38.0
*antimosit globülin indüksiyonu/mikofenolat mofetil veya azatioprin/siklosporin /kortikosteroid
Avrupa/Kanada/A vustra 1ya Çalışması* (N=503 hasta)	Mikofenolat mofetil 2 g/gün (n=173 hasta)	Mikofenolat mofetil 3 g/gün (n=164 hasta)	Azatioprin 100-150 mg/kg/gün (n=166 hasta)
Tüm tedavi başansızlıklan	% 38.2	% 34.8	% 50.0
Önceden akut red olmaksızın erken sonlandırma**	% 13.9	% 15.2	% 10.2
Tedavide biyopsiyle doğrulanmış red olayı	% 19.7	% 15.9	% 35.5
*Mikofenolat mofetil ya da azatioprin/siklosporin/kortikosteroidler
Avrupa Çalışması* (N=491 hasta)	Mikofenolat mofetil 2g/gûn (n=165 hasta)	Mikofenolat mofetil 3 g/gün (n=160 hasta)	Plasebo (n=166 hasta)
Tüm tedavi başansızlıklan	% 30.3	% 38.8	% 56.0
Önceden akut red olmaksızın erken sonlandırma**	% 11.5	% 22.5	% 7.2
Tedavide biyopsiyle doğrulanmış red olayı	% 17.0	% 13.8	% 46.4
*Mikofenolat mofetil ya da p ** Erken sonlandırma nedeni	asebo/siklosporin/kortikosteroidler olarak ölüm ve greft reddini içermemektedir. 22

Greft kaybının ve ölen hastalann 12 aylık kümülatif insidansı aşağıda sunulmuştur. Greft kaybı ve ölen hastalar açısından mikofenolat mofetil ile avantaj sağlanmamıştır. Sayısal olarak, 2 g/gün ve 3 g/gün mikofenolat mofetil alan hastalarda, her üç çalışmada da kontrol grubuna göre daha iyi sonuçlar alınmıştır. Üç çalışmanın ikisinde 2 g/gün mikofenolat mofetil alan hastalarda, 3 g/gün mikofenolat mofetil alanlardan daha iyi sonuçlar görülmüştür. Tedavinin erken sonlandırıldığı tüm tedavi gruplanndaki hastalarda, greft kaybı ve bir yıldaki ölüm açısından daha kötü sonuçlar alınmıştır.

Böbrek Transplantasyonu Çalışmaları 12 Ayda Kombine Greft Kaybı ve Hasta Ölüm Kümülatif Oranı

Çalışması	Mikofenolat	Mikofenolat	Kontrol
	mofetil	mofetil	(Azatioprin
	2g/gün	3 g/gün	veya plasebo)
ABD	% 8.5	% 11.5	% 12.2
Avrupa/Kanada/ Avustralya	% 11.7	% ll.O	% 13.6
Avrupa	% 8.5	% 10.0	% 11.5

Pediyatrik hastalar (3 aydan 18 yaşa kadar)
ABD, Avrupa ve Avustralya'daki merkezlerde, böbrek allogreft reddinin önlenmesinde mikofenolat mofetil süspansiyonun siklosporin ve kortikosteroidlerle birlikte kullamidığı, 100 pediyatrik hastanın katıldığı (3 ay- 18 yaş arası) güvenliiik, farmakokinetik ve etkinliğin değerlendirildiği açık etiketli bir çalışma yapılmıştır. Mikofenolat mofetil tüm yaş gruplannda günde iki kez 600 mg/m2 (günde iki kez 1 g'a kadar) dozda kullanılmıştır. Primer etkinlik sonlanım noktası olan transplantasyondan sonraki ilk 6 ayda akut red olayı yaşayan hastalann oranı (biyopsi ile doğrulanmış red), tüm yaş gruplannda benzerdir (3 aydan <6 yaşa kadar, 6 yaştan <12 yaşa kadar, 12 yaştan 18 yaşa kadar). 6 aylık çocukların, biyopsi ile doğrulanmış red genel oranlan, yetişkinlerle karşılaştınlabilir düzeydedir. Transplantasyondan 12 ay sonraki greft kaybı (% 5) ve hasta ölümü (% 2) sıklığı toplamı, yetişkin böbrek transplantasyon hastalanyla benzerdir.
Kalp transplantasyonu
Primer kalp transplantasyonu yapılan hastalarda, çift-kör, randomize, karşılaştırmalı, paralel-gruplu, çok merkezli bir çalışma gerçekleştirilmiştir. Katılan hasta sayısı 650'dir; bunlardan 72 tanesi çalışma ilacı almamış, 578 tanesi çalışma ilacı almışlardır. Hastalar idame immünsupresif tedavi olarak, siklosporin ve kortikosteroidlerle kombine günde iki kez 1.5 g mikofenolat mofetil (n=289) veya 1.5-3.0 mg/kg/gün azatioprin (n=289) almışlardır. iki primer etkinlik sonlanım noktası şunlardır; (1) Transplantasyondan sonraki ilk altı ay içinde en az bir kez endomiyokardial biyopsiyle doğrulanmış red ve hemodinamik bozukluk oluşan, ya da yeniden transplantasyon yapılan veya ölüm meydana gelen hastalann oranı saptanmıştır. (2) Transplantasyonu izleyen 12 ay içinde, ölen ya da yeniden transplantasyon yapılan hastalann oranı saptanmıştır. Tedaviyi erken bırakan hastalar, 6 aylık sürede allogreft reddi oluşması ve bir yıl içinde ölüm meydana gelmesi açısından izlenmiştir.
l.Red:
Aşağıda gösterildiği gibi, hemodinamik bozukluğun gözlendiği biyopsiyle doğrulanan red açısından mikofenolat mofetil ile azatioprin (AZA) arasında bir fark saptanmamıştır:

6Ayda Red

	Tüm hastalar		Tedavi edilen hastalar
	AZA N=323	Mikofenolat mofetil N-327	AZA N=289	Mikofenolat mofetil N=289
Hemodinamik bozukluğun1 gözlendiği biyopsiyle doğrulanan red	121 (%38)	120 (%37)	100 (%35)	92 (%32)

sınmnın 1 yılda 0.9 olması, mikofenolat mofetilin bu hastalarda AZA'dan üstün olduğunu ortaya koymaktadır.

1. yılda ölüm ya da yeniden transplantasyon

Tedavi edilen hastalar
Mikofenolat


mofetil
N=327
Mikofenolat
mofetil
N=289

Ağırlıklı tedavi farkı

%97.5 tek taraflı

güven aralığının sının

Karaciğer transplantasyonu
ABD'de 16, Kanada'da 2, Avrupa'da 4 ve Avustralya'da bir merkezde primer karaciğer transplantasyonu yapılan hastalarda çift kör, randomize, karşılaştırmalı, paralel gruplu, çok merkezli bir çalışma yapılmıştır. Katılan hasta sayısı 565'tir ve bu hastalann 564'ü araştırma ilacını almışlardır. Hastalar idame immünsupresif tedavi olarak, kortikosteroidler ve siklosporinle kombine olarak ya 14 gün süresince günde iki kez 1 g intravenöz mikofenolat mofetil ve devamında günde iki kez 1.5 g oral mikofenolat mofetil veya intravenöz 1 -2 mg/kg/gün azatioprin sonrası 1 -2 mg/kg/gün oral azatioprin almışlardır. İki primer sonlanım noktası şunlardır: (l)
Transplantasyondan sonraki 6 ayda bir veya daha fazla, biyopsiyle kanıtlanmış ve tedavi edilmiş red veya ölüm/yeniden transplantasyon durumundaki hastalann oram, ve (2) transplantasyondan sonraki 12 ayda greft kaybına (ölüm/ yeniden transplantasyon) uğrayan hastalann oranı. Tedaviyi zamanından önce bırakan hastalar, allogreft red oluşumu ve greft kaybı (ölüm/ yeniden transplantasyon) açısından 1 yıl takip edilmişlerdir. Bu çalışma sonucunda; primer (tedavi amaçlı) analizlerde mikofenolat mofetilin kortikosteroidler ve siklosporinİerle birlikte kombine olarak, akut red oluşumunun önlenmesi açısından azatioprinden üstün (p = 0.025), hayatta kalma açısından ise eşdeğer olduğu gözlenmiştir.

6 Ayda Red / 1. yılda ölüm ya da yeniden transplantasyon

	AZA N-287	Mikofenolat mofetil N=278
6 ayda biyopsiyle kamtlanmış.	137(%47.7)	107 (%38.5)
tedavi edilmiş red
1 yılda ölüm veya yeniden	42 (%14.6)	41 (%14.7)
transplantasyon

Refrakter Organ Reddinin Tedavisi
Refrakter, akut, selüler allogreft reddi olan 150 böbrek transplantasyonu alıcısında, günlük 3 g mikofenolat mofetil ve intravenöz kortikosteroidleri karşılaştıran randomize, açık etiketli bir çalışma yapılmıştır. Çalışmanın primer sonlanım noktası, çalışmaya katıldıktan 6 ay sonra çalışan bir greftle hayatta olan hastalann oranmı bulmaktadır. Sonuçta; kontrol grubunda greft kayıp oranı beklenmedik derecede düşük olmuştur ve ardışık olasılık oranına dayanan ilk analiz, mikofenolat mofetil grubunda daha iyi greft sağkalımma doğru bir eğilim göstermiştir (p=0.081). Cochran-Mantel-Haenzel testini (ardışık izleme için ayarlanmamış) kullanan ikinci bir analiz, mikofenolat mofetil kolunda, çalışmaya girdikten 6 ay sonra greft kaybı veya ölüm sıklığında %45 azalma göstermiştir (p^O.062).

6 ay sonra greft kaybı ve ölüm

	rv Steroidler N-73	Mikofenolat mofetil N-77
6 ay sonra greft kaybı ve ölüm	19 (%26.0)	11 %14.3)

5.2. Farmakokinetik özellikler Genel özellikler

Mikofenolat mofetilin farmakokinetiği böbrek, kalp ve karaciğer transplantasyonu hastalannda incelenmiştir. Genelde MPA'nın farmakokinetik profili böbrek ve kalp transplantasyonu hastalarında benzerdir. Erken transplantasyon periyodunda, 1.5 g oral mikofenolat mofetil dozu veya 1 g i.v. mikofenolat mofetil dozu alan karaciğer transplantasyonu hastalan, 1 g oral veya i.v. mikofenolat mofetil alan böbrek transplantasyonu hastalarıyla karşılaştınldığmda, benzer MPA seviyeleri gözlenmiştir.

Emilim:

Oral ve intravenöz uygulamanın ardından, mikofenolat mofetil hızlı ve yaygın biçimde emilir ve aktif metabolit olan MPA'ya presistemik metabolizasyonu tamamlanır. MPA EAA'ı esas alındığında, oral mikofenolat mofetilin ortalama biyoyararlanımı, i.v. mikofenolat mofetile göre %94'tür. Mikofenolat mofetil intravenöz uygulama sırasında sistemik olarak ölçülebilir, ancak oral uygulamadan sonra düzeyler ölçüm smırlannm altındadır (0.4 ^ıg/mL).
Transplantasyondan hemen sonraki (<40 gün) böbrek, kalp ve karaciğer transplantasyonu hastalannda, geç nakil dönemiyle (nakilden 3-6 ay sonra) karşılaştınidığında, MPA'nın EAA'ı yaklaşık %30, Cmaks'ı (maksimum konsantrasyon) ise yaklaşık %40 daha düşüktür. Böbrek hastalannda, transplantasyondan hemen sonraki dönemde önerilen infiizyon hızında, günde iki kez 1 g intravenöz mikofenolat mofetil uygulamasının ardından elde edilen MPA EAA değerleri, oral dozların ardından gözlenen ile benzerdir. Karaciğer nakli hastalannda, günde iki kez 1 g intravenöz mikofenolat mofetil uygulamasının ardından, günde iki kez 1.5 g oral mikofenolat mofetil uygulanması, günde iki kez 1 g oral mikofenolat mofetil alan böbrek nakli hastalanyla benzer MPA EAA değerlerine yol açmıştır.

Dağılım:

Plazma MPA konsantrasyonlanndaki ikincil artışları enterohepatik resirkülasyonla (ikinci dolaşım) uyumlu biçimde, genellikle doz uygulamasından yaklaşık 6-12 saat sonra görülür. MPA'nın EAA'mdaki yaklaşık %40'lık azalma, enterohepatik resirkülasyonun kesintiye uğramasıyla uyumlu biçimde, kolestiraminin (günde üç kez 4 g) birlikte uygulanmasıyla bağlantılıdır.
Klinik olarak anlamlı konsantrasyonlarda, MPA plazma albüminine %97 oranında bağlamr.

Bivotransformasvon:

MPA, farmakolojik olarak aktif olmayan fenolik glukronid MPA'yı (MPAG) oluşturacak biçimde, öncelikle glukronil transferaz ile konjuge olur.

In vivo

koşullarda, MPAG enterohepatik resirkülasyon yoluyla serbest MPA'ya dönüşür.

Eliminasvon:

Radyoaktif olarak işaretlenmiş mikofenolat mofetilin oral yolla uygulanması, uygulanan dozun idrarla %93 ve feçesle %6'lık oranlarda tamamen atılması ile sonuçlanır. Bu dozun çoğu (yaklaşık %87'si) idrarla MPAG olarak atılır. İhmal edilebilir miktarda ilaç ise (dozun <%1'i), idrarla MPA olarak atılır.
Klinikte karşılaşılan konsantrasyonlarda MPA ve MPAG hemodiyaliz ile uzaklaştınlmaz; ancak yüksek MPAG konsantrasyonlannda (>100 ng/mL), küçük miktarlarda MPAG uzaklaştınlır. Safra asidi sekestranları (örn. Kolestiramin), ilacın enterohepatik dolaşımıyla etkileşerek MPA'mn EAA'ım azaltır (bkz. bölüm 4.9.).

Dogrusallık/Dogrusal Olmayan Durum:

Böbrek transplantasyonu yapılan hastalarda, günde iki kez 1,5 g dozunda uygulanan mikofenolat mofetilin emilim miktan (MPA EAA) üzerine, besinlerin hiçbir etkisi olmamıştır. Ancak besin varlığında, MPA'nın Cmaks'ı %40 kadar azalmıştır.

Bivoesdegerlik

Mikofenolat mofetil oral dozaj formlannın biyoeşdeğerliği değerlendirilmiştir. İki 500 mg'lık film kaplı tabletin, dört 250 mg kapsüle biyoeşdeğer olduğu gösterilmiştir. Aynı şekilde, mikofenolat mofetil oral süspansiyon için hazırlanmış tozun 1 g/5 mL'sinin de, dört 250 mg kapsüle biyoeşdeğer olduğu gösterilmiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Bir tek-doz çalışmasında (her grupta 6 denek), ağır böbrek işlev bozukluğu olan (glomerüler filtrasyon hızı <25 mL/dak/1.73 m ) olgularda, oral dozdan sonraki ortalama plazma MPA EAA'lan, normal sağlıklı olgularda veya böbrek işlev bozukluğu daha

az

derecede olanlarda gözlenenden %28-75 daha fazla olmuştur. Ancak ağır böbrek bozukluğu olan olgularda tek doz ortalama MPAG EAA'ı, böbrek işlev bozukluğu hafif derecede olan olgulardan ve normal sağlıklı bireylerden 3-6 kat daha fazla olmuştur. Bu, MPAG'nin bilinen renal eliminasyonuyla uyumludur. Ağır kronik böbrek işlev bozukluğu olan hastalarda, mikofenolat mofetilin çoklu dozlaması henüz çalışılmamıştır.
Transplantasyondan sonra böbrek greft işlevi geciken hastalar
Transplantasyondan sonra böbrek greft işlevi geciken hastalarda ortalama MPA EAAo-12'1, böbrek greft işlevi gecikmemiş transplantasyon sonrası hastalardaki ile benzer düzeydedir. Gecikmiş böbrek greft fonksiyonu olan hastalarda, MPA'mn plazma serbest fraksiyonu ve konsantrasyonunda geçici bir artış olabilir. Mikofenolat mofetil dozunun ayarlanmasına gerek olmadığı gözükmektedir (bkz. bölüm 4.2.). Ortalama plazma MPAG EAAo-12'1, böbrek greft işlevi gecikmemiş, transplantasyon yapılan hastalardakinden 2-3 kat yüksektir.
Böbrek transplantasyonundan sonra primer greft işlevsizliği olan hastalarda, plazma MPAG konsantrasyonİannda birikme gözlenir; MPA birikimi (eğer varsa) ise daha azdır.

Karaciğer vetmezligi:

Oral ya da intravenöz mikofenolat mofetil alan alkolik sirozu olan gönüllülerde, genel olarak MPA ve MPAG farmakokinetikleri parenkimal karaciğer hastalığından göreceli olarak etkilenmemiştir. Karaciğer hastalığının bu süreçlere etkileri, bü)^ olasılıkla özel bir hastalığa bağlıdır. Ağırlıklı olarak biliyer hasarın olduğu karaciğer hastalığı (primer biliyer siroz gibi), farklı bir etki gösterebilir.

Pedivatrik hastalar (< 18 vas)

Günde iki kez oral yoldan, 600 mg/m^ (maksimum günde 2 kez 1 g'a kadar) mikofenolat mofetil verilen 55 pediatrik böbrek transplantasyon hastasmda (l ila 18 yaş arası) farmakokinetik parametreler değerlendirilmiştir. Bu dozla, erken ve geç transplantasyon sonrası dönemde, günde 2 kez 1 g mikofenolat mofetil alan yetişkin böbrek hastalanmnkine benzer bir MPA EAA'ma ulaşılmıştır. Farklı yaş gruplanndaki MPA EAA değerleri, erken ve geç transplantasyon sonrası dönemde benzer olmuştur.

Gerivatrik hastalar (> 65 yas)

Yaşlılardaki farmakokinetik özellikler resmi olarak değerlendirilmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenilirlik verileri

Hematopoietik ve lenfoid sistemler, mikofenolat mofetil ile sıçanlarda, farelerde, köpeklerde ve maymunlarda yürütülen toksikolojik çalışmalarda etkilenen primer
organlardır. Bu etkiler, böbrek tranplantasyon alıcılarında önerilen 2g/gün'lük dozdaki klinik maruziyete eşit veya daha az sistemik maruziyet seviyelerinde oluşmuştur. Gastrointestinal etkiler, köpeklerde önerilen dozlardaki klinik maruziyete eşit veya daha az sistemik maruziyet seviyelerinde gözlenmiştir. Gastrointestinal ve böbrek etkileri dehidrasyon ile tutarlı olarak, maymunlarda en yüksek dozda gözlenmiştir (klinik maruziyete eşit veya daha az sistemik maruziyet seviyeleri). Mikofenolat mofetilin klinik olmayan toksisite profili, artık hasta populasyonuna daha ilişkili güvenilirlik verileri sağlayan insan klinik çalışmalarında gözlenen advers olaylar ile uyumludur (bkz. bölüm 4.8.).
FertiUtenin bozulması:
20 mg/kg/gün'e kadar oral dozlarda mikofenolat mofetil'in erkek farelerin fertiliteleri üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır. Bu dozdaki sistemik maruziyet, böbrek transplantasyonu hastalanna tavsiye edilen 2g/gün'lük klinik dozdaki klinik maruziyetin 2-3 katıdır ve kalp transplantasyonu hastalanna tavsiye edilen 3g/gün'lük klinik dozdaki klinik maruziyetin 1.3-2 katıdır. Farelerde yapılan bir dişi üreme ve fertilite çalışmasında 4.5 m/kg/günlük oral doz ile anneye bağlı toksisite gelişmezken, birinci kuşak yavrularda bozukluklara (anoflalmi, agnatia ve hidrosefali) neden olmuştur. Bu dozdaki sistemik maruziyet, böbrek transplantasyonu hastalarına tavsiye edilen 2g/gün'lük klinik dozdaki klinik maruziyetin 2 katıdır ve kalp transplantasyonu hastalanna tavsiye edilen 3g/gün'lük klinik dozdaki klinik maruziyetin 0.3 katıdır. Üreme ve fertilite parametreleri üzerinde bireyde veya sonraki nesillerde hiçbir etkiye rastlanmamıştır.
Teratojenisite:
Farelerde ve tavşanlarda yapılan teratoloji çahşmalannda, annede toksisite gelişmediği halde, farelerde 6 mg/kg/gün dozda (anoftalmi, agnati, hidrosefali) ve tavşanlarda 90 mg/kg/gün dozda (ektopia cordis ve ektopik böbrek gibi kardiyovasküler ve renal anomaliler, diafragmatik ve umbilikal hemi) mal formasyonlar ve fetal rezorpsiyonlar gerçekleşmiştir.
Bu dozdaki sistemik maruziyet, böbrek transplantasyonu hastalanna tavsiye edilen 2g/gün'!ük klinik dozdaki klinik maruziyete eşittir veya 0.5 katından daha azdır ve
kalp transplantasyonu hastalanna tavsiye edilen 3g/gün'lük klinik dozdaki klinik maruziyetin yaklaşık 0.3 katına eşittir (bkz. bölüm 4.6.).
Diğer:
Deneysel çalışmalarda, mikofenolat mofetil tümorojenik olmamıştır. Hayvanlardaki karsinojenisite çalışmalannda test edilen en yüksek dozlar, böbrek transplantasyonu hastalanna tavsiye edilen 2g/gün'lük klinik dozdaki klinik maruziyetin (EAA veya Cmaks) 2-3 katı ve kalp transplantasyonu hastalarına tavsiye edilen 3g/gün'lük klinik dozdaki klinik maruziyetin (EAA veya Cmaks) 1.3-2 katı ile sonuçlanmıştır. iki genotoksisite analizi (fare lenfoma/timidin kinaz analizi ve fare mikronükleus sapma analizi) mikofenolat mofetilin ağır sitotoksik seviyelerde kromozomal istikrarsızlığa neden olma potansiyeli olduğunu göstermiştir. Diğer genotoksisite testleri (bakteriyel mutasyon analizi, maya mitotik gen konversiyon analizi veya Çin hamster över hücresi krozomal anormalliği analizi) mutojenik aktivite göstermemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı Maddelerin Listesi

Mikrokristal selüloz Kroskarmeloz sodyum Magnezyum stearat Kolloidal anhidröz silika Povidon K-90
Hidroksipropil metil selüloz Hidroksipropil selüloz Polietilen glikol Demir oksit (san)
Demir oksit (kırmızı)
FD&C mavi # alüminyum lak Titanyum dioksit

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği yoktur.

6.3. Raf ömrü

24 ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında çocukların göremeyeceği, erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Karton kutu ambalajda PVC/PVDC beyaz, opak/Al blister ambalajda 50 tablet içerir.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel Önlemler

Mikofenolat mofetil tavşanlarda ve farelerde teratojenik etkilere neden olduğundan, MİKOCEPT film kaplı tabletler ezilmemelidir. Ezilmiş film kaplı tabletlerin tozu solunmamalıdır, ciltle veya mukoz membranlarla temas ettirilmemelidir. Bu gibi bir temas olduğunda, temas edilen bölge su ve sabunla yıkanmalıdır. Gözler sadece su ile yıkanmalıdır.
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Ürünlerin Kontrolü Yönetmeliği' ve 'Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri'ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Drogsan İlaçlan San. ve Tic. A.Ş.
Oğuzlar Mah. 1370. sok. 7/3 Balgat-ANKARA Tel; O 312 287 74 10 Fax: O 312 287 61 15

8. RUHSAT NUMARASI

134/100

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 13/12/2012 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLEME TARİHİ

¹
Aşağıdaki kriterlerden herhangi birinin varlığında hemodinamik bozukluk ortaya çıkmıştır:
Pulmoner kapiller wedge basıncı >20 mm (Hg) ya da %25 artmış; kardiyak indeks <2.0 1/dak/m^ ya da %25 azalmış; ejeksiyon fraksiyonu <%30; pulmoner arterdeki oksijen satürasyonu <%60 ya da %25 azalmış; yeni S3 gallop varlığı ; fraksiyonel kısalma <%20 veya %25 azalmış; klinik durumun düzeltilmesi için inotropik destek gerekli olmuşsa.
2. Sağkalım:
Çalışmaya katılan hastalarda, mikofenolat mofetil ve AZA'ya randomize edilen hastalar arasında, ölüm ya da yeniden transplantasyon açısından istatistiksel olarak anlamlı fark olmamıştır. Aşağıda gösterildiği gibi, çalışma ilacını alan hastalarda, ölüm ve yeniden transplantasyon arasındaki farklılığın %97.5 güven aralığımn alt