Soliqua Solostar 100 U/ml + 50 Mcg/ml Sc Enjeksiyonluk Çözelti İçeren Kullanıma Hazır Kalem Kısa Ürün BilgisiKISA URUN BILGISI1. BEŞERI TIBBI URUNUN ADISOLIQUA SoloStar 100 U/mL + 50 mcg/mL SC enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır kalem Steril 2. KALITATIF VE KANTİTATIF BILEŞIMEtkin maddeler:Her bir kullanıma hazır enjeksiyon kalemi 3 mL çözelti içinde 300 ünite insülin glarjin ve 150 mikrogram liksisenatid içerir. Her bir mL 100 ünite insülin glarjin ve 50 mikrogram liksisenatid içerir. Her bir doz adımı 1 ünite insülin glarjin ve 0,5 mikrogram liksisenatid içerir. *İnsülin glarjin, rekombinant DNA teknolojisi kullanılarak Escherichia coliiçerisinde üretilmiş bir proteindir.Enjeksiyon kalemi üzerindeki pencere doz adımı sayısını gösterir. Yardımcı maddeler:Her bir mL'de, Metakrezol 2,7 mg Sodyum hidroksit yeteri miktarda (pH ayarlayıcı) Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız. 3. FARMASÖTIK FORMSoloStar kullanıma hazır enjeksiyon kalemi içinde enjeksiyonluk çözelti. Berrak renksiz çözelti. 4. KLİNIK ÖZELLIKLER4.1 Terapötik endikasyonlarSOLIQUA, yeterli kontrol sağlanamayan tip 2 diabetes mellitusu olan yetişkinlerde glisemik kontrolü iyileştirmek için, SGLT-2 inhibitörleri ile beraber veya SGLT-2 inhibitörleriolmaksızın metformin ile birlikte, diyet ve egzersize ek tedavi olarak endikedir. (Glisemikkontrol üzerindeki etkilerine, ve çalışılan popülasyonlara ilişkin çalışma sonuçları için bkz.Bölüm 4.4 ve 5.1). 4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresiSOLIQUA farklı dozlama seçenekleri sağlayan iki kalem (SOLIQUA (10-40) kalem ve SOLIQUA (30-60) kalem) olarak mevcuttur. Kalem birim dozu arasındaki farklılaşma kalemindoz aralığına dayanmaktadır. • SOLIQUA 100 ünite/mL ve 50 mcg/mL kullanıma hazır enjeksiyon kalemi 5-20 mikrogram liksisenatid ile kombine olarak 10-40 ünite insülin glarjin doz adımı sağlar. (SOLIQUA (1040) kalem) İlaç uygulama hatalarını önlemek için, hekim reçetede doğru birim doz ve doz adımı sayısını belirttiğinden emin olmalıdır (bkz. bölüm 4.4). SOLIQUA dozu, klinik yanıta bağlı olarak kişiselleştirilmelidir ve hastanın insülin ihtiyacına göre titre edilir. Liksisenatid dozu, insülin glarjin dozuyla birlikte artar veya azalır ve kullanılankaleme bağlı olarak da değişir. SOLIQUA'nın başlangıç dozu SOLIQUA tedavisine başlamadan önce metformin ve SGLT-2 inhibitörleri dışındaki diğer oral glukoz düşürücü ilaç veya bazal insülin veya glukagon benzeri peptit-1 (GLP-1) reseptöragonisti tedavileri bırakılmalıdır. SOLIQUA'nın başlangıç dozu, önceki anti-diyabet tedavisine bağlı olarak ve liksisenatid için önerilen 10 mikrogramlık başlangıç dozunu aşmayacak şekilde belirlenir (bkz. Tablo 1): Tablo 1
SOLIQUA, günde bir kez, yemekten önceki bir saat içinde enjekte edilmelidir. En uygun öğün seçildikten sonra SOLIQUA prandiyal enjeksiyonunun her gün aynı öğünden öncegerçekleştirilmesi tercih edilir. SOLIQUA'mn dozaj titrasyonu SOLIQUA, her bir hastanın insüline yönelik ihtiyacına göre dozlanmalıdır. Açlık plazma glukozu temel alınarak doz ayarlaması ile glisemik kontrolünün optimize edilmesiönerilmektedir (bkz. bölüm 5.1). Geçiş sırasında ve sonraki haftalarda yakın glukoz takibiönerilmektedir. • Hasta SOLIQUA (10-40) kalemi ile başlarsa, doz bu kalemle 40 doz adımına kadar titreedilebilir. • >40 doz adımı/gün dozları için titrasyona SOLIQUA (30-60) kalem ile devamedilmelidir. • Hasta SOLIQUA (30-60) kalemi ile başlarsa, doz bu kalemle 60 doz adımına kadar titreedilebilir. • >60 doz adımı/gün olan toplam günlük dozlar için SOLIQUA kullanılmamalıdır.SOLIQUA ile doz miktarını veya dozlama zamanını ayarlayan hastalar, bu işlemi yalnızca tıbbigözetim altında uygun glukoz takibi ile yapmalıdır (bkz. bölüm 4.4). Uygulama şekli:SOLIQUA, karın, deltoid veya uyluğa subkütan olarak enjekte edilir. Enjeksiyon bölgeleri, lipodistrofi ve/veya kütanöz amiloidoz riskini azaltmak için enjeksiyonlar arasında aynı bölge içerisinde (karın, deltoid veya uyluk) dönüşümlü olarak değiştirilmelidir(bkz. bölüm 4.4 ve 4.8). Hastalara her zaman yeni bir iğne kullanmaları söylenmelidir. İnsülin kalemi iğnelerinin tekrar kullanımı, eksik veya aşırı doz almaya neden olabilen tıkanmış iğne riskini artırmaktadır.Tıkanmış iğne durumunda, hasta kullanma talimatı ile sunulan Kullanma Talimatlarıbölümünde tanımlanan talimatlara uymalıdır (bkz. bölüm 6.6). SOLIQUA dozlama hataları ve potansiyel doz aşımından sakınmak için kullanıma hazır enjeksiyon kaleminin kartuşundan çekilmemelidir (bkz. bölüm 4.4.). Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliğiSOLIQUA, şiddetli böbrek yetmezliğine sahip hastalarda ve son evre böbrek hastalığı olanlarda,liksisenatid kullanımına ilişkin terapötik deneyim bulunmadığından önerilmemektedir. Hafif ile orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda liksisenatid için doz ayarlaması gerekmemektedir. Böbrek yetmezliği olan hastalarda insülin gereksinimleri, azalmış insülinmetabolizması nedeniyle azalabilir. SOLIQUA kullanan hafif ile orta derecede böbrekyetmezliği olan hastalarda, sık glukoz takibi ve doz ayarlaması gerekli olabilir. Karaciğer yetmezliğiKaraciğer yetmezliği olan hastalarda liksisenatid dozunun ayarlanması gerekli değildir. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda insülin gereksinimleri, azalmış glikoneojenez kapasitesive azalmış insülin metabolizması nedeniyle azalabilir. Sık glukoz takibi ve doz ayarlaması,karaciğer yetmezliği olan hastalarda SOLIQUA için gerekli olabilir. Pediatrik popülasyonSOLIQUA'nm pediyatrik popülasyonda güvenliliği ve etkililiği kanıtlanmamıştır. Geriyatrik popülasyon (65 yaş ve üzeri)SOLIQUA yaşlı hastalarda kullanılabilir. Doz, glukoz takibine dayanarak bireysel olarak ayarlanabilir. Yaşlılarda, böbrek fonksiyonlarının ilerleyici bozulması insülin ihtiyacında sabitbir azalmaya yol açabilir. Liksisenatid için yaşa dayalı doz ayarlaması gerekli değildir. 75 yaşve üzerindeki hastalarda SOLIQUA ile terapötik deneyim sınırlıdır. 4.3 KontrendikasyonlarEtkin maddelere veya bölüm 6.1'de yer alan yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleriSOLIQUA, tip 1 diabetes mellitusu olan hastalarda veya diyabetik ketoasidoz tedavisinde kullanılmamalıdır. Hastalar, lipodistrofi ve kütanöz amiloidoz riskini azaltmak için belirlenen enjeksiyon yerlerinde her enjeksiyonda rotasyon yapmaları konusunda bilgilendirilmelidir. Bureaksiyonların oluştuğu enjeksiyon bölgelerine insülin enjeksiyonu yapılmasından sonra,insülin emiliminde gecikme ve glisemik kontrolde kötüleşme olması potansiyel bir risktir.Etkilenmemiş bir bölgeye enjeksiyon sonrası, hipoglisemi ile sonuçlanan ani bir değişiklikbildirilmiştir. Enjeksiyon bölgesinde değişiklik sonrasında kan glukoz izlemi tavsiyeedilmektedir, ve antidiyabetik ilaçlarda doz ayarlaması dikkate alınabilir. HipoglisemiHipoglisemi, SOLIQUA tedavisi sırasında en sık olarak rapor edilen gözlemlenen advers reaksiyondur (bkz. bölüm 4.8). SOLIQUA dozunun gerekenden daha yüksek olmasıdurumunda hipoglisemi meydana gelebilir. Hipoglisemi duyarlılığını artıran faktörler, özellikleyakından izleme gerektirebilir ve doz ayarlamasını gerekli kılabilir. Bu faktörler şunları kapsar: - enjeksiyon bölgesinde değişiklik - artan insülin duyarlılığı (örn. stres faktörlerinin uzaklaştırılmasıyla) - alışılmadık, artan veya uzun süreli fiziksel aktivite - araya giren hastalık (örn. kusma, diyare) - yetersiz gıda alımı - kaçırılan öğünler - alkol tüketimi - Tedavi edilmemiş endokrin bozuklukları (örn. hipotiroidizmde veya adrenokortikalyetmezlik) - belirli diğer tıbbi ürünlerle eş zamanlı tedavi (bkz. bölüm 4.5). - sülfonilüre ile kombinasyon halinde liksisenatid ve/veya insülin, artmış hipoglisemi riskineneden olabilir. Bu nedenle, SOLIQUA sülfonilüre ile kombinasyon halinde verilmemelidir. SOLIQUA dozu, klinik yanıta bağlı olarak kişiselleştirilmelidir ve hastanın insülin ihtiyacına göre titre edilir (bkz. bölüm 4.2). Akut pankreatitGLP-1 reseptör agonistlerinin kullanımı, akut pankreatit gelişme riskiyle ilişkilidir. Nedensel bir ilişki belirlenmemesine rağmen, liksisenatid ile çok az akut pankreatit vakası bildirilmiştir.Hastalar, akut pankreatitin karakteristik semptomları konusunda bilgilendirilmelidir: inatçı,şiddetli karın ağrısı. Eğer pankreatit şüphesi varsa, SOLIQUA kullanımı durdurulmalıdır; eğerakut pankreatit doğrulanırsa liksisenatid kullanımına yeniden başlanmamalıdır. Pankreatitgeçmişi olan hastalarda dikkatli olunmalıdır. Şiddetli gastrointestinal hastalıkGLP-1 reseptör agonistlerinin kullanımı, gastrointestinal advers reaksiyonlarla ilişkili olabilir. SOLIQUA, şiddetli gastroparezi de dahil olmak üzere şiddetli gastrointestinal hastalığa sahiphastalarda incelenmemiştir ve bu nedenle bu hastalarda SOLIQUA kullanımı önerilmez. Şiddetli böbrek yetmezliğiŞiddetli böbrek yetmezliğine (30 mL/dk'dan düşük kreatinin klerensi) veya son evre böbrek hastalığına sahip hastalarda terapötik deneyim bulunmamaktadır. Şiddetli böbrek yetmezliğiolan veya son evre böbrek hastalığı olan hastalarda kullanımı önerilmez (bkz. bölüm 4.2 ve5.2). Hipokalemiİnsülin glarjin dahil tüm insülin ilaçları, ekstraselülerden intraselüler boşluğa potasyum geçişine neden olarak hipokalemiye yol açar. Tedavi edilmeyen hipokalemi, solunum felcine,ventriküler aritmiye ve ölüme neden olabilir. Hipokalemi riski olan hastalarda (örn. potasyumdüşürücü ilaçlar kullanan hastalar, serum potasyum konsantrasyonuna duyarlı ilaçlar alanhastalar) potasyum düzeyleri izlenmelidir. Eş zamanlı kullanılan tıbbi ürünlerLiksisenatid ile gastrik boşalmanın gecikmesi, oral olarak kullanılan tıbbi ürünlerin emilim hızını düşürebilir. SOLIQUA, hızlı gastrointestinal emilim gerektiren, dikkatli klinik izlemegerektiren veya dar terapötik orana sahip olan tıbbi ürünler alan hastalarda dikkatlikullanılmalıdır. Bu tür tıbbi ürünlerin kullanımı ile ilgili özel gereklilikler, bölüm 4.5'teverilmiştir. DehidrasyonSOLIQUA ile tedavi edilen hastalar, gastrointestinel advers reaksiyonlarla ilgili olarak potansiyel dehidrasyon riski konusunda bilgilendirilmelidir ve sıvı azalmasını önlemek içinönlemler alınmalıdır. Antikor oluşumuSOLIQUA'nın uygulanması, insülin glarjin ve/veya liksisenatide karşı antikorların oluşumuna neden olabilir. Nadir durumlarda, söz konusu antikorların varlığı, hiperglisemiye veyahipoglisemiye neden olabilir. Bu eğilimi düzeltmek amacıyla SOLIQUA dozununayarlanmasını gerektirebilir. İlaç uygulama hatalarının önlenmesiHastalara, SOLIQUA'nın iki farklı dozunun kazara karışıklığını veya diğer enjektabl diyabet tıbbi ürünleri ile karışıklığı önlemek için her enjeksiyon öncesinde kalem etiketini daimakontrol etmeleri talimatı verilmelidir. Dozlama hatalarını ve potansiyel doz aşımını önlemek için, ne hastalar ne de sağlık profesyonelleri asla kullanıma hazır kalemdeki kartuştan tıbbi ürünü çekmek için enjektörkullanmamalıdır. İncelenmeyen popülasyonlarSOLIQUA, dipeptidil peptidaz-4 (DPP-4) inhibitörleri, sülfonilüreler, glinidler ve pioglitazon ile kombinasyon halinde incelenmemiştir. Yardımcı maddelerBu tıbbi ürün her mililitresinde 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında "sodyum içermez". Bu tıbbi ürün alerjik reaksiyonlara neden olabilen metakrezol içerir. Takip edilebilirlik Biyoteknolojik ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir. 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleriSOLIQUA ile etkileşim çalışması gerçekleştirilmemiştir. Aşağıda verilen bilgiler monobileşikler ile çalışmalara dayanmaktadır. Farmakodinamik etkileşimlerBirkaç madde glukoz metabolizmasını etkiler ve SOLIQUA'nın doz ayarlamasını gerektirebilir. Kan şekerini düşürme etkisini artırabilen ve hipoglisemiye duyarlılığı artıran maddeler; anti-hiperglisemik tıbbi ürünler, anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörleri, disopiramid, fibratlar, fluoksetin, monoamin oksidaz (MAO) inhibitörleri, pentoksifilin, propoksifen,salisilatlar ve sülfonamid antibiyotikleri içermektedir. Kan şekerini düşürme etkisini azaltabilen maddeler; kortikosteroidler, danazol, diazoksit, diüretikler, glukagon, izoniazid, östrojenler ve progestegonler, fenotiazin türevleri, somatropin,sempatomimetik tıbbi ürünler (örn. epinefrin [adrenalin], salbutamol, terbutalin), tiroidhormonları, atipik antipsikotik tıbbi ürünler (örn. klozapin ve olanzapin) ve proteazinhibitörlerini içermektedir. Beta-blokerler, klonidin, lityum tuzları veya alkol, insülinin kan şekerini düşürme etkisini güçlendirebilir veya zayıflatabilir. Pentamidin, hipoglisemiye yol açabilir ve bazen bunuhiperglisemi izleyebilir. Ayrıca beta-blokerler, klonidin, guanetidin ve rezerpin gibi sempatolitik tıbbi ürünlerin etkisi altında, adrenerjik karşı-düzenleme belirtileri azalabilir veya kaybolabilir. Farmakokinetik etkileşimlerLiksisenatid bir peptittir ve sitokrom P450 ile metabolize edilmez. İn vitro çalışmalarda liksisenatid, sitokrom P450 izozimlerinin veya test edilen insan taşıyıcılarının aktivitesinietkilememiştir. İnsülin glarjin için farmakokinetik etkileşim bilinmemektedir. Gastrik boşalmanın oral tıbbi ürünler üzerindeki etkisiLiksisenatid gastrik boşalmayı geciktirerek, oral olarak alınan tıbbi ürünlerin emilim hızını düşürebilir. Dar terapötik orana sahip olan veya dikkatli klinik izleme gerektiren tıbbi ürünlerkullanan hastalar özellikle liksesenatid tedavisi başlangıcında yakından takip edilmelidir. Butıbbi ürünler liksisenatide bağlı olarak standardize edilmiş şekilde alınmalıdır. Bu tür tıbbiürünlerin gıda ile uygulanacak olması durumunda, hastalara bu ilaçları liksisenatidin alınmadığıbir öğün ile birlikte almaları tavsiye edilmelidir. Antibiyotikler gibi etkililiği özellikle eşik konsantrasyonlara bağlı olan oral tıbbi ürünler, liksisenatid enjeksiyonundan en az 1 saat önce veya 4 saat sonra uygulanmalıdır. Midede bozulmaya duyarlı maddeler içeren gastro-rezistan formülasyonlar, liksisenatid enjeksiyonu uygulamasından en az 1 saat önce veya 4 saat sonra uygulanmalıdır. ParasetamolParasetamol, liksisenatidin gastrik boşalma üzerindeki etkisini değerlendirmek için model tıbbi ürün olarak kullanılmıştır. Tek doz 1000 mg parasetamol uygulanmasından sonra, parasetamoleğri altındaki alan (EAA) ve t1/2, uygulama zamanı ne olursa olsun (liksisenatidenjeksiyonundan önce veya sonra) değişmemiştir. 10 mikrogram liksisenatidden 1 veya 4 saatsonra uygulandığında, parasetamolün Cmaks değeri, sırasıyla %29 ve %31 oranında azalmış vemedyan tmaks sırasıyla 2,0 ve 1,75 saat gecikmiştir. 20 mikrogramlık idame dozu ileparasetamolün tmaks değerinde daha fazla gecikme ve azalmış Cmaks öngörülmüştür.Parasetamol, liksisenatidden 1 saat önce uygulandığında, parasetamol Cmaks ve tmaksdeğerlerinde etki gözlenmemiştir. Bu sonuçlara dayanarak, parasetamol için doz ayarlaması gerekli değildir, ancak etkililik için hızlı etki başlangıcı gerekli olduğunda, parasetamol liksisenatidden 1 -4 saat sonrauygulandığında gözlemlenen gecikmiş tmaks dikkate alınmalıdır. Oral kontraseptifler10 mikrogram liksisenatidden 1 saat önce veya 11 saat sonra tek doz oral kontraseptif tıbbi ürünün (etinilestradiol 0,03 mg/levonorgestrel 0,15 mg) alınmasından sonra, etinilestradiolünCmaks, EAA, t1/2 ve tmaks değerleri değişmemiştir. Oral kontraseptifin liksisenatidden 1 saat veya 4 saat sonra alınması, etinilestradiol ve levonorgestrelin EAA ve t1/2 değerini etkilemezken, etinilestradiolün Cmaks değeri sırasıyla %52ve %39 oranında ve levonorgestrelin Cmaks değeri ise sırasıyla %46 ve %20 oranında azalmışve medyan tmaks 1 ile 3 saat gecikmiştir. Cmaks değerindeki azalmanın klinik anlamı sınırlıdır ve oral kontraseptifler için doz ayarlaması gerekli değildir. AtorvastatinLiksisenatid 20 mikrogram ve atorvastatin 40 mg, 6 gün boyunca sabahları birlikte kullanıldığında, atorvastatine maruziyet etkilenmezken, Cmaks %31 oranında azalmış ve tmaks3,25 saat gecikmiştir. Atorvastatin akşam ve liksisenatid ise sabah uygulandığında tmaks için böyle bir artış gözlenmemiştir, ancak atorvastatinin EAA ve Cmaks değerleri sırasıyla %27 ve %66 artmıştır. Bu değişiklikler klinik olarak belirgin değildir ve bu nedenle liksisenatid ile birlikte uygulandığında atorvastatin için doz ayarlaması gerekli değildir. Varfarin ve diğer kumarin türevleri20 mikrogram liksisenatidin tekrar eden dozu ile 25 mg varfarinin eş zamanlı uygulamasındansonra, EAA veya INR (Uluslararası Normalleştirilmiş Oran) üzerinde etki olmazken, Cmaks %19oranında azalmış ve tmaks 7 saat gecikmiştir.Bu sonuçlara dayanarak, liksisenatid ile birlikte uygulandığında varfarin için doz ayarlaması gerekli değildir; ancak varfarin ve/veya kumarin türevlerini kullanan hastalarda liksisenatidtedavisinin başlangıcında veya tedavinin sonunda INR'nin sık izlemesi önerilmektedir. Digoksin20 mikrogram liksisenatid ve 0,25 mg digoksinin kararlı durumda eş zamanlı uygulamasından sonra digoksinin EAA değeri etkilenmemiştir. Digoksinin tmaks değeri, 1,5 saat gecikmiş veCmaks %26 oranında azalmıştır. Bu sonuçlara dayanarak, liksisenatid ile birlikte uygulandığında digoksin için doz ayarlaması gerekli değildir. Ramipril20 mikrogram liksisenatid ve 5 mg ramiprilin 6 gün boyunca eş zamanlı uygulaması sonrasında, ramiprilin Cmaks'ı %63 oranında azalırken, EAA değeri %21 oranında artmıştır. Aktifmetabolitin (ramiprilat) EAA ve Cmaks değerleri etkilenmemiştir. Ramipril ve ramiprilat içintmaks yaklaşık 2,5 saat gecikmiştir. Bu sonuçlara dayanarak, liksisenatidle birlikte uygulandığında ramipril için doz ayarlaması gerekli değildir. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgilerHerhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır. Pediyatrik popülasyon:Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır. 4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiyeGebelik kategorisi: C Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar/doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)SOLIQUA, doğum kontrolü kullanmayan ve çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda önerilmemektedir. Gebelik dönemiSOLIQUA, insülin glarjin veya liksisenatid kullanımıyla gebelikte maruziyet ile ilgili olarak kontrollü klinik çalışmalardan elde edilmiş klinik veri bulunmamaktadır. İnsülin glarjin için gebe kadınlardan elde edilen çok sayıda veri (1000'den fazla gebelik sonucu), insülin glarjinin gebelik üzerinde özgün advers etkisinin olmadığını ve özgünmalformatif veya feto/neonatal toksisite olmadığını göstermektedir. Hayvan verileri, insülinglarjinle üreme toksisitesi göstermemektedir. Gebe kadınlarda liksisenatid kullanımından elde edilen yeterli veri bulunmamaktadır. Hayvanlarda liksisenatid ile yürütülen çalışmalar üreme toksisitesi göstermiştir (bkz. bölüm5.3). SOLIQUA gebelikte kullanılmamalıdır. Hastanın gebe kalmak istemesi veya gebeliğin gerçekleşmesi durumunda, SOLIQUA tedavisi durdurulmalıdır. Laktasyonİnsülin glarjin veya liksisenatidin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. SOLIQUA, emzirme süresince kullanılmamalıdır. Üreme yeteneği (fertilite)Liksisenatid veya insülin glarjinle yürütülen hayvan çalışmaları fertiliteye yönelik doğrudan zararlı etki göstermez. 4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilerSOLIQUA'nın araç veya makine kullanma kabiliyeti üzerinde etkisi yoktur veya ihmal edilebilir düzeydedir. Ancak, hastanın konsantre olma ve tepki gösterme becerisi, hipoglisemiveya hiperglisemi sonucu veya örneğin görme bozukluğunun bir sonucu bozulabilir. Bubecerilerin özellikle önemli olduğu (örn. araç veya makine kullanma) hallerde, bu durum riskteşkil edebilir. Hastalara araç veya makine kullanırken hipoglisemiden kaçınmak için önlem almaları tavsiye edilmelidir. Bu durum, hipogliseminin uyarıcı semptomlarına farkına varma yeteneği azalmışveya kaybolmuş kişilerde ya da sık hipoglisemi epizotları yaşayan kişilerde özellikleönemlidir. Bu koşullarda araç veya makine kullanmanın tavsiye edilebilir olup olmadığıdüşünülmelidir. 4.8 İstenmeyen etkilerGüvenlik profilinin özetiSOLIQUA tedavisi sırasında en sık bildirilen advers reaksiyonlar hipoglisemi ve gastrointestinal advers reaksiyonlardı (bkz. bölüm 'Seçilen advers reaksiyonların tanımı'). Advers reaksiyonların tablo şeklinde listesi (bkz. Tablo 2)Klinik araştırmalarda gözlenen aşağıdaki ilgili advers reaksiyonlar, sistem organ sınıfına göre ve azalan sıklığa göre listelenmiştir (çok yaygın: >1/10; yaygın: >1/100 ila <1/10; yaygınolmayan: >1/1.000 ila <1/100; seyrek: >1/10.000 ila <1/1.000; çok seyrek: <1/10.000;bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Tablo 2
Seçilen advers reaksiyonların tanımıHipoglisemiAşağıdaki tablo 3 hem SOLIQUA hem karşılaştırma kolu için belgelenen semptomatik hipoglisemi (<3,9 mmol/L) hızını ve şiddetli hipoglisemiyi anlatmaktadır.
* Belgelenen semptomatik hipoglisemi, tipik hipoglisemi semptomlarının <3,9 mmol/L ölçülen plazma glukoz konsantrasyonu ile birlikte meydana geldiği bir olaydır. ** Şiddetli semptomatik hipoglisemi, karbonhidrat, glukagon veya diğer resüsitatif eylemleri aktif olarak uygulamak için başka bir kişinin yardımını gerektiren olaydır. Gastrointestinal hastalıklarGastrointestinal advers reaksiyonlar (bulantı, kusma ve diyare), tedavi süresi sırasında sıklıkla bildirilen advers reaksiyonlardır. SOLIQUA ile tedavi edilen hastalarda, ilgili bulantı, diyareve kusma insidansı sırasıyla %8,4, %2,2 ve %2,2'ydi. Gastrointestinal advers reaksiyonlarçoğunlukla hafif ve geçici yapıdadır. Bağışıklık sistemi hastalıklarıMuhtemelen SOLIQUA ile bağlantılı olan alerjik reaksiyonlar (ürtiker) hastaların %0,3'ünde bildirilmiştir. Anafilaktik reaksiyon ve anjiyoödemi kapsayan genel alerjik reaksiyon vakaları,insülin glarjin ve liksisenatidin piyasadaki kullanımı sırasında rapor edilmiştir. İmmünojenisiteSOLIQUA uygulaması insülin glarjin ve/veya liksisenatide karşı antikor oluşmasına neden olabilir. Anti-insülin glarjin antikorları oluşumu insidansı %21,0 ve %26,2 idi. Yaklaşık olarak hastaların %93'ünde, anti-insülin glarjin antikorları insan insülinine çapraz reaktivite gösterdi.Anti-liksisenatid antikoru oluşturma insidansı yaklaşık %43 idi. Ne anti-insülin glarjinantikorlarının ne de anti-liksisenatid antikorlarının durumunun güvenlilik veya etkililik üzerineklinik olarak ilişkili etkisi bulunmamıştır. Deri ve deri altı doku hastalıklarıİnsülin enjeksiyon bölgesinde lipodistrofi ve kütanöz amiloidaz oluşabilir ve lokal insülin absorpsiyonunu geciktirebilir. Enjeksiyon yapılacak bölge içerisinde, enjeksiyon yerininsürekli olarak değiştirilmesi bu reaksiyonları azaltmaya veya önlemeye yardımcı olabilir (bkz.bölüm 4.4). Enjeksiyon bölgesi reaksiyonlarıSOLIQUA dahil olmak üzere insülin içeren tedavi alan bazı (%1,7) hastalar, enjeksiyon bölgesinde eritem, lokal ödem veya kaşıntı yaşamıştır. Kalp hızıGLP-1 reseptör agonisti kullanımı ile kalp hızında artış raporlanmıştır ve liksisenatid ile bazı çalışmalarda geçici bir yükselme de görülmüştür. SOLIQUA ile tüm Faz 3 çalışmalardaortalama kalp hızında artış görülmedi. Şüpheli advers reaksiyonların rapor edilmesiRuhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirilmesi gerekmektedir (www.titck.gov.tr[email protected] Doz aşımı ve tedavisiHastanın gerekli olandan fazla SOLIQUA dozu alması durumunda hipoglisemi ve gastrointestinal advers reaksiyonlar gelişebilir. Hafif hipoglisemi epizotları çoğunlukla oral karbonhidratlarla tedavi edilebilir. Tıbbi ürünün dozu, öğün alışkanlıkları veya fiziksel aktivitede ayarlamalar gerekebilir. Koma, nöbet veya nörolojik bozukluğun eşlik ettiği daha şiddetli hipoglisemi epizotları intramuskuler/subkütan glukagon ya da konsantre intravenöz glukoz ile tedavi edilebilir.Hipoglisemi belirgin klinik düzelmeden sonra da tekrarlayabileceği için karbonhidrat alınımınınve hastanın izlenmesinin sürdürülmesi gerekebilir. Gastrointestinal advers reaksiyonlar durumunda, hastanın klinik belirtilerine ve bulgularına göre uygun destekleyici tedavi başlatılmalıdır. 5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1 Farmakodinamik özelliklerFarmakoterapötik grup: Diyabette kullanılan ilaçlar, enjeksiyon için insülinler ve analogları, uzun etkili ATC Kodu: A10AE54 Etki mekanizmasıSOLIQUA glisemik kontrolü iyileştirmek için tamamlayıcı etki mekanizmalarına sahip iki etkin maddeyi birleştirmektedir: bir bazal insülin analogu olan insülin glarjin (başlıca açlıkplazma glukozunu hedef alır) ve GLP-1 reseptör agonisti olan liksisenatid (başlıca toklukplazma glukozunu hedef alır). İnsülin glarjinİnsülin glarjin dahil olmak üzere insülinin primer aktivitesi, glukoz metabolizmasının düzenlenmesidir. İnsülin ve analogları, özellikle iskelet kası ve yağ dokusunda olmak üzereperiferik glukoz alımını uyararak ve karaciğerde glukoz üretimini baskılayarak kan glukozdüzeyini düşürür. İnsülin yağ hücresindeki lipolizi baskılar, proteolizi baskılar ve proteinsentezini artırır. LiksisenatidLiksisenatid GLP-1 reseptör agonistidir. GLP-1 reseptörü, pankreasta beta hücrelerinden glukoza bağımlı insülin salgılanmasını artıran ve pankreasta alfa hücrelerinden glukagonsalgılanmasını baskılayan endojen inkretin hormonu olan doğal GLP-1 için hedeftir. Liksisenatid, kan glukozu yükseldiğinde ama normoglisemi düzeyinde olmadığında glukoza bağımlı insülin salgısını stimule eder ve bu hipoglisemi riskini sınırlandırır. Paralel olarakglukagon salgılanması baskılanır. Hipoglisemi durumunda, glukagon salgılama kurtarmamekanizması korunmaktadır. Liksisenatid prandiyal enjeksiyonu sonrası, gastrik boşalmayıyavaşlatarak, yemeklerle alınan glukozun emilme ve dolaşıma katılma hızını düşürür. Farmakodinamik etkilerİnsülin glarjin ve liksisenatid kombinasyonunun insülin glarjinin farmakodinamikleri üzerinde bir etkisi bulunmamaktadır. İnsülin glarjin ve liksisenatid kombinasyonunun liksisenatidinfarmakodinamikleri üzerindeki etkisi faz 1 çalışmalarında incelenmemiştir. Tek başına uygulandığında belirgin pik olmadan insülin glarjinin 24 saatlik nispeten sabit konsantrasyon/zaman profili ile tutarlı olarak, insülin glarjin/liksisenatid kombinasyonundaverildiğinde belirgin pik olmadan glukoz kullanım oranı/zaman profili benzerdi. SOLIQUA dahil olmak üzere insülinlerin etki süreleri, bireyler arasında ve aynı bireyde farklılık gösterebilir. İnsülin glarjinİnsülin glarjinle (100 ünite/mL) yürütülen klinik çalışmalarda, intravenöz insülin glarjinin molar bazda (örn; aynı dozlarda verildiğinde) glukoz düşürücü etkisi insan insülini ile yaklaşıkolarak aynıdır. LiksisenatidTip 2 diyabet hastalarında yürütülen 28 günlük plasebo kontrollü bir çalışmada,5 ile 20 mikrogram liksisenatid kahvaltı, öğle yemeği ve akşam yemeği sonrasında tokluk kanglukozunda istatistiki olarak anlamlı düşüşler sağlamıştır. Gastrik boşalma Standart etiketli bir test öğünü sonrasında, yukarıda atfedilen çalışmada, liksisenatidin gastrik boşalmayı yavaşlatarak tokluk glukoz absorpsiyon oranını düşürdüğü doğrulanmıştır. Tekbaşına liksisenatidle 28 günlük tedavi sonrasında, yavaşlayan gastrik boşalma etkisi, çalışmanınsonunda korunmuştur. Klinik etkililik ve güvenlilikSOLIQUA'nın glisemik kontrol üzerindeki güvenlilik ve etkililiği, tip 2 diabetes mellitus hastalarında üç randomize klinik çalışmada değerlendirilmiştir: • Metformine ekleme [İnsülin Kullanmamış] • Bazal insülinden geçiş • GLP-1 reseptör agonistinden geçiş Her bir aktif kontrollü çalışmada SOLIQUA tedavisi, hemoglobin A1c'de (HbA1c) klinik ve istatistiki olarak anlamlı iyileşmeler sağlamıştır. Tek başına insülin glarjinle karşılaştırıldığında kombinasyon tedavisi hipoglisemi oranlarını artırmadan daha düşük HbA1c düzeylerine ulaştırmış ve daha yüksek HbA1c azalmasısağlamıştır.(bkz. bölüm 4.8). Metformine ekleme klinik çalışmasında tedavi 10 doz adımında başlatıldı (10 ünite insülin glarjin ve 5 mcg liksisenatid). Bazal insülinden geçiş klinik çalışmasında, önceki insülin dozunabağlı olarak (bkz. bölüm 4.2) başlangıç dozu 20 doz adımı (20 ünite insülin glarjin ve 10 mcgliksisenatid) veya 30 doz adımı (30 ünite insülin glarjin ve 10 mcg liksisenatid) idi. Her ikiçalışmada da doz, kendi kendine ölçülen açlık plazma glukoz değerlerine göre hafta bir kez titreedilmiştir. Metformine ekleme [insülin kullanmamış]OAD ile kontrol altında olmayan Tip 2 diyabet hastalarındaki klinik çalışmaİnsülin glarjin (100 ünite/mL) ve liksisenatid (20 mcg) olarak ayrı bileşenleri ilekarşılaştırıldığında, SOLIQUA'nın etkililik ve güvenliliğini değerlendirmeye yönelik açıketiketli, 30 haftalık, aktif kontrolü bir çalışmada tip 2 diyabeti olan toplam 1170 hastarandomize edilmiştir.Tek başına metforminle veya metformin ve ikinci bir OAD tedavisi sülfonilüre veya glinid veya sodyum glukoz ko-transporter-2 (SGLT2-) inhibitörü veya dipeptidil peptidaz-4 (DPP-4)inhibitörü ile tedavi edilen ve bu tedavi ile yeterli şekilde kontrol edilemeyen tip 2 diyabethastaları (HbA1c aralığı önceden tek başına metformin ile tedavi edilen hastalar için %7,5 ile%10 ve önceden metformin ve ikinci bir oral anti-diyabetik tedavi ile tedavi edilen hastalar için%7,0 ile %9) 4 hafta boyunca başlatma dönemine girmiştir. Bu tedavisiz süre boyuncametformin tedavisi optimize edilmiş ve diğer OAD'ler kesilmiştir. Tedavisiz süre sonunda,kontrol altına alınamayan hastalar (HbA1c %7 ile %10 arasında), SOLIQUA'ya, insülin glarjinveya liksisenatid'e randomize edilmiştir. Tedavisiz süreye başlayan 1479 hastanın 1170'irandomize edilmiştir. Randomize faza dahil olmamalarının ana nedenleri, tedavisiz süresonunda APG değerlerinin >13,9 mmol/L ve HbA1c değerlerinin <%7 veya >%10 olmasıydı. Randomize Tip 2 diyabet popülasyonu aşağıdaki özelliklere sahiptir: Çoğunlukla (%57,1) 50 ile 64 yaş arası olmak üzere, ortalama yaş 58,4'tü ve %50,6'sı erkekti. Başlangıçtaki vücut kitleindeksi (BMI) hastaların %63,4'ü BMI >30 kg/m2olmak üzere ortalama 31,7 kg/m2'ydi.Diyabetin ortalama süresi yaklaşık 9 yıldı. Metformin zorunlu arka plan tedavisi idi vehastaların %58'i tarama sırasında ikinci bir OAD alıyordu ve bunların %54'ü de sülfonilüre idi. 30. haftada SOLIQUA, ayrı bileşenlerle karşılaştırıldığında HbAlc'de istatistiki olarak anlamlı düşüş sağlamıştır (p-değeri <0,0001). Bu primer sonlanım noktasının önceden belirlenenanalizinde, gözlemlenen farklılıklar başlangıç HbAlc (<%8 veya >%8) veya başlangıç OADkullanımı (tek başına metformin veya metformin ile birlikte ikinci OAD) ile ilgili olaraktutarlıydı. Çalışmadaki diğer sonlanım noktaları için aşağıdaki şekil 1'e ve tablo 4'e bakınız. Tablo 4 - 30. haftadaki sonuçlar - Metformine ekleme klinik çalışması (mlTT
Şekil 1: 30 haftalık randomize tedavi periyodu boyunca ziyarette ortalama HbAlc (%) -mlTT popülasyonu
İnsülin glarjin grubundaki hastalarla (-2,66 mmol/L; fark -0,69 mmol/L) ve liksisenatid grubundaki hastalarla (-1,95 mmol/L; fark -1,40 mmol/L) karşılaştırıldığında, SOLIQUAgrubundaki hastalar, başlangıçtan 30. Haftaya kadar ortalama 7 noktalı plazma glukoz ((SMPG) profilinde istatistiki açıdan anlamlı daha büyük bir düşüş (-3,35 mmol/L) rapor etmiştir(her iki karşılaştırma için p<0,0001). Tüm zaman noktalarında 30 haftalık ortalama plazmaglukoz değerleri, insülin glarjin grubu ve liksisenatid grubu ile karşılaştırıldığında SOLIQUAgrubunda daha düşük olup, SOLIQUA grubu ve insülin glarjin grubu arasında benzer olankahvaltı öncesi değer tek istisnadır. Bazal insülinden geçişBazal insülin ile yeterli şekilde kontrol edilemeyen Tip 2 diyabet hastalarındaki klinik çalışmaTip 2 diyabetli toplam 736 hasta, insülin glarjin (100 ünite/mL) ile karşılaştırılan SOLIQUA'nm etkililik ve güvenliliğini değerlendirmek için randomize, 30 haftalık, aktifkontrollü, açık etiketli, 2 tedavi kollu, paralel gruplu çok merkezli bir çalışmaya katılmıştır. Tip 2 diyabeti olan izlenen hastalar, en az 6 ay boyunca tek başına veya 1 veya 2 OAD (metformin veya sülfonilüre veya glinid veya SGLT-2 inhibitörü veya DPP-4 inhibitörü) ilebirlikte 15 ile 40 U arasında stabil günlük doz alarak bazal insülinle tedavi edilmiş ve anti-diyabetik önceki tedaviye bağlı olarak %7,5 ile %10 (taramada % 8,5'luk ortalama HbA1c)değerinde HbA1c'ye ve 10,0 mmol/L (180 mg/dL) veya 11,1 mmol/L (200 mg/dL)'ye eşit veyabu değerlerden düşük APG'ye sahipti. İzleme sonrasında uygun hastalardan (n=1018), insülin glarjin alanlar tedavilerine devam etti, başka bir bazal insülin alanlar ise insülin glarjine geçerek, metformine devam ederken insülindozlarının sabitlendiği/titre edildiği 6 haftalık tedavisiz döneme girdi. Diğer OAD'lerkesilmiştir. Tedavisiz sürenin sonunda %7 ile %10 HbA1c ve APG< 7,77 mmol/L'e (140 mg/dL) sahip olan ve 20 ile 50 ünite günlük insülin glarjin dozu alan hastalar SOLIQUA (n=367) veya insülinglarjine (n=369) randomize edilmiştir. Bu tip 2 diyabet popülasyonu aşağıdaki özelliklere sahiptir: çoğunlukla (%56,3) 50 ile 64 yaş arası olmak üzere, ortalama yaş 60,0'dı ve yüzde 53,3'ü kadındı. Başlangıçtaki ortalama vücutkitle indeksi (BMI) hastaların %57,3'ü BMI >30 kg/m2olmak üzere 31,1 kg/m2'ydi. Diyabetinortalama süresi yaklaşık 12 yıldı ve bir önceki bazal insülin tedavisinin ortalama süresi 3 yıldı.Taramada hastaların %64,4'ü bazal insülin olarak insülin glarjin alıyordu ve %95'i beraberindeen az 2 OAD kullanıyordu. 30. haftada SOLIQUA, insülin glarjinle karşılaştırıldığında HbAlc'de istatistiki olarak anlamlı gelişme sağlamıştır (p-değeri <0,0001). Çalışmadaki diğer sonlanım noktaları için aşağıdaki şekil 2'ye ve tablo 5'e bakınız. Tablo 5 -30. haftadaki sonuçlar - Bazal İnsülin mlTT popülasyonunda kontrolsüz Tip 2
Şekil 2 - 30 haftalık randomize tedavi periyodu boyunca ziyarette ortalama HbAlc (%)mlTT popülasyonu
GLP-1 reseptör agonisti ile yeterli düzeyde kontrol edilemeyen Tip 2 diyabetli hastalarda yapılmış klinik çalışmaÇalışma öncesinde kullanılan ve çalışmada değiştirilmemiş GLP-1 reseptör agonist tedavisine kıyasla SOLIQUA'mn etkililiği ve güvenliliği 26 haftalık, randomize, açık etiketli birçalışmada incelenmiştir. Çalışmaya, maksimum tolere edilen dozlarda liraglutid veya eksenatidile en az 4 ay veya dulaglutid, albiglutid veya uzatılmış salımlı eksenatid ile en az 6 ay, ve tekbaşına metformin ya da metforminin pioglitazon ile veya bir SGLT-2 inhibitörü ilekombinasyon halinde veya metforminin her ikisiyle beraber kombinasyonuyla tedavi görürkenyeterli şekilde kontrol altına alınamayan tip 2 diabetes mellitus (HbAlc seviyesi % 7 ila % 9(her iki rakam da dahil) izlenen 514 hasta dahil edilmiştir. Uygun hastalar, önceki oral anti-diyabetik tedavilerine ek olarak SOLIQUA almak veya önceki GLP-1 reseptör agonistitedavisine devam etmek üzere randomize edilmiştir. Taramada, gönüllülerin % 59,7'si günde bir veya iki kez kullanılan GLP-1 reseptör agonisti ve % 40,3'ü haftada bir kez kullanılan GLP-1 reseptör agonisti kullanmaktadır. Taramada,gönüllülerin % 6,6'sı pioglitazon ve % 10,1'i metformin ile kombinasyon halinde bir SGLT-2inhibitörü kullanmaktadır. Çalışma popülasyonunun özellikleri şu şekilde olmuştur: ortalamayaş 59,6, bireylerin % 52,5'i erkek idi. Ortalama diyabet süresi 11 yıl, önceki GLP-1 reseptöragonisti tedavisinin ortalama süresi 1,9 yıl, ortalama VKİ yaklaşık 32,9 kg / m2, ortalama eGFR87,3 ml / dak / 1,73 m2 ve hastaların % 90,7'sinde eGFR >60 ml / dakika olmuştur. 26. haftada SOLIQUA HbAlc değerinde istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme sağlamıştır (p <0,0001). Taramada kullanılan GLP-1 reseptör agonisti alt tipi (günde bir / iki kez veya haftalıkformülasyon) ile önceden belirlenmiş bir analiz, 26. haftadaki HbA1c değişikliğinin her alt grupiçin benzer olduğunu ve tüm popülasyon için primer analizle tutarlılık gösterdiğini ortayakoymuştur. 26. haftadaki ortalama günlük SOLIQUA dozu 43,5 doz adımıdır. Çalışmanın diğer sonlanım noktaları için aşağıdaki şekil 3 ve tablo 6'ya bakınız. Tablo 6 - 26. haftadaki sonuçlar - GLP-1 reseptör agonisti ile kontrol edilemeyen Tip 2
Şekil 3 - 26 haftalık randomize tedavi süresi boyunca ziyarette ortalama HbAlc (%)mlTT popülasyonu
SOLIQUA'nın SGLT-2 inhibitörleri (SGLT2İ) ile birlikte kullanımıSOLIQUA ile SLGT2i'nin birlikte kullanımı 3 Faz 3 randomize klinik çalışmaya ait bir alt grup analizi ile desteklenmiştir (insülin glarjin/liksisenatid sabit oran kombinasyonu kullanan veaynı zamanda SGLT2i alan 119 hasta). Avrupa ve Kuzey Amerika'da gerçekleştirilen bir çalışma insülin glarjin/liksisenatid sabit oran kombinasyonu, metformin ve bir SGLT2i'yi birlikte kullanan 26 (%10.1) hastadan elde edilenverileri içermektedir. Oral antidiyabetiklerle yeterli glisemik kontrole ulaşamayan hastalardagerçekleştirilen, Japon klinik geliştirme programına ait iki ilave Faz 3 çalışması, SGLT2i veinsülin glarjin/liksisenatid sabit oran kombinasyonunu beraber kullanan sırasıyla 59 (%22,7) ve34 (%21,1) hasta için veri sağlamıştır. Bu 3 çalışmadan elde edilen veriler, SGLT2i içeren bir tedavi ile yeterli kontrol sağlanamayan hastalarda SOLIQUA tedavisine başlanmasının, karşılaştırılanlara oranla HbAlc değerindeiyileşme sağladığını göstermiştir. Hipoglisemi riskinde bir artış olmamış ve SGLT2ikullananlarda, kullanmayanlara kıyasla, genel güvenlilik profilinde ilgili bir değişiklikgözlemlenmemiştir. Kardiyovasküler sonuç çalışmalarıİnsülin glarjin ve liksisenatidin kardiyovasküler güvenliliği, sırasıyla ORIGIN ve ELIXA klinik çalışmalarında belirlenmiştir. SOLIQUA ile özel kardiyovasküler sonuç çalışmasıgerçekleştirilmemiştir. İnsülin glarjinBaşlangıç Glarjin Müdahalesi ile Sonuç Azaltma çalışması (ORIGIN), LANTUS'u, majör advers kardiyovasküler olayın (MACE) ilk meydana gelmesine kadar geçen sürede standartbakımla karşılaştıran açık etiketli, randomize, 12.537 hastadan oluşan bir çalışmadır. MACE,kardiyovasküler ölüm, ölümcül olmayan miyokardiyal enfarktüs ve ölümcül olmayan inmekompoziti olarak tanımlanmıştır. Çalışma takibinin ortalama süresi 6,2 yıldı. LANTUS veORIGIN'deki standart bakım arasındaki MACE insidansı benzerdi [MACE için Tehlike Oranı(%95 CI); 1,02 (0,94, 1,11)]. LiksisenatidELIXA çalışması, yakın tarihte meydana gelen Akut Koroner Sendrom sonrasında tip 2 diyabetli hastalarda (n=6068) liksisenatid tedavisi sırasındaki kardiyovasküler (CV) sonuçlarıdeğerlendiren randomize, çift kör, plasebo kontrollü, çok uluslu bir çalışmaydı. Primerkompozit etkililik sonlanım noktası, aşağıdaki olaylardan herhangi birinin ilk meydanagelmesine kadar geçen süredir: Kardiyovasküler ölüm, ölümcül olmayan miyokardiyalenfarktüs, ölümcül olmayan inme veya unstabil anjin için hastaneye yatırılma. Çalışmatakibinin medyan süresi, liksisenatid grubu veya plasebo grubunda sırasıyla 25,8 ve 25,7 aydı. Primer sonlanım noktası insidansı, liksisenatid (%13,4) ve plasebo gruplarında (%13,2) benzerdi: plaseboya karşı liksisenatide yönelik tehlike oranı (HR), 0,886 ile 1,168 değerindebağlantılı 2 yönlü %95 güven aralığı ile 1,017'ydi. 5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özelliklerEmilim:İnsülin glarjin/liksisenatid oranı, SOLIQUA'daki insülin glarjin ve liksisenatidin PK değeri üzerinde bir etkiye sahip değildir. İnsülin glarjin/liksisenatid kombinasyonlarının tip 1 diyabeti olan hastalara subkütan olarak uygulanmasından sonra insülin glarjin belirgin pik göstermemiştir. İnsülin glarjin/liksisenatidkombinasyonu uygulamasını takiben insülin glarjine maruziyet, ayrı olarak eş zamanlı insülinglarjin ve liksisenatid uygulaması ile karşılaştırıldığında %86-88 aralığındaydı. Bu fark klinikolarak anlamlı değildir. İnsülin glarjin/liksisenatid kombinasyonlarının tip 1 diyabeti olan hastalara subkütan olarak uygulanmasından sonra, liksisenatidin medyan tmaks değeri 2,5 ile 3,0 saat aralığındaydı. EAAbenzer iken insülin glarjin ve liksisenatidin ayrı olarak eş zamanlı uygulaması ilekarşılaştırıldığında liksisenatidin Cmaks değerinde %22-34 oranında küçük bir düşüş olmuş olup,bu klinik olarak anlamlı değildi. Liksisenatid tek başına subkütan olarak karın, kol veya uyluğa uygulandığında emilim oranında klinik olarak anlamlı fark yoktur. Dağılım:Liksisenatid, insan proteinlerine düşük düzeyde (%55) bağlanmaktadır. İnsülin glarjin/liksisenatid kombinasyonunun subkütan olarak uygulanmasından sonra liksisenatid dağılımının görünür hacmi (Vz/F) yaklaşık 100 L'dir. İnsülin glarjin/liksisenatidkombinasyonunun subkütan olarak uygulanmasından sonra insülin glarjin dağılımının görünürhacmi (Vss/F) yaklaşık 1700 L'dir. Biyotransformasyon:Tek başına insülin glarjin alan diyabetik hastalarda yürütülen metabolizma çalışması, insülin glarjinin iki aktif metabolitini, M1 (21A-Gly- insülin) ve M2'ye (2İA-Gly-des-30B-Thr-insülin),oluşturmak için B zincirinin karboksil terminusunda hızla metabolize olduğunu göstermiştir.Plazmada, dolaşımda olan ana bileşik metabolit Ml'dir. Farmakokinetik ve farmakodinamikbulgular insülin glarjin ile subkütan enjeksiyonun etkisinin esas olarak M1'e maruziyetedayandığını göstermektedir. Eliminasyon:Bir peptit olarak liksisenatid, glomerüler filtrasyon, ardından tübüler reabsorpsiyon ve sonrasında metabolik bozunma ile elimine edilir, protein metabolizmasına tekrar giren dahaküçük peptitler ve amino asitler oluşur. Tip 2 diyabetli hastalarda çoklu-doz uygulaması sonrası,ortalama terminal yarı-ömür yaklaşık 3 saatti ve ortalama görünür klerens (CL/F) 35 L/sa'yayakındı. Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:Veri bulunmamaktadır. Hastalardaki karakteristik özelliklerBöbrek yetmezliği:Hafif (Cockcroft-Gault formülü ile hesaplanmış kreatinin klerensi 60-90 mL/dak), orta (kreatinin klerensi 30-60 mL/dak) ve şiddetli (kreatinin klerensi 15-30 mL/dak) böbrekyetmezliği olan olgularda liksisenatid EEA değeri sırasıyla %46, %51 ve %87 artmıştır. İnsülin glarjin böbrek yetmezliği bulunan hastalarda çalışılmamıştır. Diğer yandan, böbrek yetmezliği olan hastalarda insülin gereksinimleri, azalmış insülin metabolizması nedeniyleazalabilir. Karaciğer yetmezliği:Liksisenatid başlıca böbreklerle atıldığından, akut veya kronik karaciğer yetmezliği olan hastalarda farmakokinetik çalışma yapılmamıştır. Karaciğer fonksiyon bozukluğunun,liksisenatidin farmakokinetiklerini etkilemesi beklenmemektedir. İnsülin glarjin karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda çalışılmamıştır. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda insülin gereksinimleri, azalmış glukoneojenez kapasitesi ve azalmış insülinmetabolizması nedeniyle azalabilir. Yaş, ırk, cinsiyet ve vücut ağırlığı:İnsülin glarjinYaş, ırk ve cinsiyetin insülin glarjinin farmakokinetikleri üzerindeki etkisi değerlendirilmemiştir. İnsülin glarjinle (100 ünite/mL) yetişkinlerde yürütülen kontrollü klinikçalışmalarda, yaş, ırk ve cinsiyete dayanan alt grup analizleri, güvenlilik ve etkililikte farklılıkgöstermemiştir. LiksisenatidYaşın liksisenatid farmakokinetiği üzerinde klinik olarak ilgili etkisi bulunmamaktadır. Diyabetik olmayan yaşlılarda yürütülen bir farmakokinetik çalışmada, 20 mcg liksisenatiduygulaması yaşlı popülasyonda (11 olgu 65 ile 74 yaş arası ve 7 olgu >75 yaşında) 18 ile 45yaş arası 18 olgu ile karşılaştırıldığında liksisenatid EAA değerinde ortalama %29'luk bir artışlasonuçlanmış olup, bunun daha yaşlı hasta grubunda azalmış böbrek fonksiyonları ile ilişkiliolması muhtemeldir. Cinsiyetin liksisenatid farmakokinetiği üzerinde klinik olarak ilgili etkisi bulunmamaktadır. Vücut ağırlığı liksisentaid EAA değeri üzerinde klinik olarak ilgili etkisi bulunmamaktadır. İmmünojenisite:Anti-liksisenatid antikorları varlığında, liksisenatid maruziyeti ve maruziyette değişkenlik doz seviyesinden bağımsız olarak belirgin şekilde artar. Pediatrik popülasyon:Çocuklarda ve 18 yaşın altındaki ergenlerde SOLIQUA ile herhangi bir çalışma yapılmamıştır. 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileriTekrarlayan doz toksisitesi, karsinojenez, genotoksisite veya üreme toksisitesini değerlendirmek için insülin glarjin ve liksisenatid kombinasyonuyla hayvan çalışmalarıgerçekleştirilmemiştir. İnsülin glarjin İnsülin glarjine yönelik klinik dışı veriler, güvenlilik farmakolojisi, tekrarlayan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel, üreme toksisitesine ilişkin konvansiyonel çalışmalaradayanarak insanlara yönelik özel bir tehlike olmadığını ortaya koymuştur. Liksisenatid 2 yıllık subkütan karsinojenisite çalışmalarında, sıçanlarda ve farelerde ölümcül olmayan C-hücreli tiroit tümörleri görülmüş ve özellikle kemirgenlerin duyarlı olduğu genotoksik olmayan GLP-1 reseptör aracılı mekanizmanın neden olduğu görülmektedir. C-hücre hiperplazisi veadenoma, sıçanlarda tüm dozlarda görülmüştür ve herhangi bir advers etki gözlenmeyen düzey(NOAEL) tanımlanamamıştır. Farelerde bu etkiler, terapötik dozdaki insan maruziyeti ilekarşılaştırıldığında 9,3 katından fazla bir maruz kalım oranında meydana gelmiştir. FarelerdeC-hücreli karsinom gözlenmemiş ve sıçanlarda C-hücreli karsinom, sıçanlarda insan terapötikdozunun yaklaşık 900 katına maruz kalındığında meydana gelmiştir. Farelerde yürütülen 2 yıllık subkütan karsinojenite çalışmasında, maruziyet oranı 97-kata eşdeğer istatistiksel olarak anlamlı artış olan orta doz grubunda 3 endometriyumadenokarsinomu vakası görülmüştür. Tedavi ilişkili etki gösterilmemiştir. Hayvan çalışmaları, sıçanlarda erkek ve dişi fertilitesiyle ilgili olarak doğrudan zararlı etki göstermemiştir Liksisenatidle tedavi edilen köpeklerde reversibl testiküler ve epididimallezyonlar görülmüştür. Sağlıklı erkeklerde spermatojenez üzerinde ilgili etki olmadığıgörülmüştür. Embriyo-fetal gelişim çalışmalarında, sıçanlarda liksisenatidin tüm dozlarında (insan maruz kalması ile karşılaştırıldığında 5 kat maruz kalma oranı) ve tavşanlarda liksisenatidin yüksekdozlarında (insan maruz kalması ile karşılaştırıldığında 32 kat maruz kalma oranı) sakatlıklar,büyüme geriliği, kemikleşme geriliği ve iskeletle ilgili etkiler gözlenmiştir. Her iki türde de,düşük gıda tüketimi ve düşük vücut ağırlığından oluşan hafif maternal toksisite söz konusuydu.Yenidoğan büyümesi, gözlemlenen hafif artmış yavru mortalitesi ile geç gebelik ve emzirmesırasında liksisenatidin yüksek dozlarına maruz kalan erkek sıçanlarda azalmıştır. 6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesiGliserol %85 MetiyoninMetakrezolÇinko klorür Konsantre hidroklorik asit (pH ayarlama için) Sodyum hidroksit (pH ayarlama için) Enjeksiyonluk su 6.2 GeçimsizliklerBu tıbbi ürün diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır. 6.3 Raf ömrü36 ay Kalemin ilk kullanımından sonraki raf ömrü:28 günKullanımdaki kalemler25°C'nin altında saklayınız. Soğutmayınız. Dondurmayınız. İğne takılı olarak saklamayınız. Kalemi direkt ısı veya ışıktan uzakta saklayınız. Kalemi ışıktan korumak için kalem kapağı her enjeksiyondan sonra kaleme geri takılmalıdır. 6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirlerKullanılmamış kalemlerBuzdolabında (2°C - 8°C'de) saklayınız.Dondurmayınız veya dondurucu bölümünün veya dondurucu paketinin yanına koymayınız. Işıktan korumak için kullanıma hazır kalemi dış kutusunda saklayınız. Kullanımdaki kalemlerin saklama koşulları için bkz. bölüm 6.3. 6.5 Ambalajın niteliği ve içeriğiSiyah piston tıpa (bromobutil kauçuk) ile takılı lamine kapatma diskli (tıbbi ürün temas tarafında bromobutil kauçuk ve dışında izopren) flanşlı kapağa (alüminyum) sahip olan ve 3mL çözelti içeren tip I renksiz cam kartuş. Kartuş kullanılıp atılabilen kalem içineyerleştirilmiştir. İğneler ambalaja dahil değildir. 3 ve 5 kalem içeren ambalajları bulunmaktadır. Tüm ambalaj boyutları pazarlanmayabilir. 6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemlerİlk kullanım öncesinde, kalem buzdolabından çıkarılmalı ve 25°C'nin altında 1 ile 2 saat saklanmalıdır. Kartuş kullanmadan önce incelenmelidir. Çözelti yalnızca berrak, renksiz, katı parçacık içermiyor ve su gibi görünüyorsa kullanılmalıdır. SOLIQUA başka bir insülinle karıştırılmamalı veya seyreltilmemelidir. Karıştırma veya seyreltme işlemi süre/etki profilini değiştirebilir ve karıştırma çökelmeye neden olabilir. Her kullanımdan önce her zaman yeni bir iğne takılmalıdır. İğneler tekrar kullanılmamalıdır. Hasta, her enjeksiyondan sonra iğneyi atmalıdır. İğnelerin tıkanması durumunda hasta, Kullanma Talimatında bulunan talimatları izlemelidir. Boş kalemler asla tekrar kullanılmamalı ve uygun şekilde atılmalıdır. Olası hastalık bulaşma riskini önlemek için her enjeksiyon kalemi yalnızca bir hasta tarafından kullanılmalıdır. SOLIQUA'nın 2 farklı kalemini içeren diğer enjekte edilebilir anti-diyabetik tıbbi ürünler arasında ilaç uygulama hatalarını önlemek için etiket her enjeksiyondan önce kontroledilmelidir (bkz. bölüm 4.4). Kullanılmamış olan ürün ya da atık materyaller, “Tıbbi Atıkların Kontrolü” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü” yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir. 7. RUHSAT SAHİBİSanofi Sağlık Ürünleri Ltd. Şti. Şişli-İstanbul 8. RUHSAT NUMARASI2018/61 9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİİlk ruhsat tarihi: 08.02.2018 Son yenileme tarihi: 10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ04.11.2022 Farklı bir bazal insülinin kullanılması durumunda:• SOLIQUA başlangıç dozunu seçmek için, önceden alınmakta olan günde iki kez bazalinsülin veya insülin glarjin (300 ünite/mL) toplam günlük dozu %20 oranındaazaltılmalıdır. • Herhangi bir diğer bazal insülin için, insülin glarjin (100 ünite/mL) ile aynı kuraluygulanmalıdır. SOLIQUA'nın maksimum günlük dozu 60 ünite insülin glarjin ve 20 mcg liksisenatide eşdeğer 60 ünite doz adımıdır. |
İlaç BilgileriSoliqua Solostar 100 U/ml + 50 Mcg/ml Sc Enjeksiyonluk Çözelti İçeren Kullanıma Hazır KalemEtken Maddesi: İnsülin Glarjin + Liksisenatid |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ana Sayfa | Hakkımızda | İlaçlar | İlaç Ara | İlaç Firmaları | Gizlilik | Bize Ulaşın
Telif Hakkı 2008-2024 © İlaç Prospektüsü. Tüm Hakları Saklıdır.Uyarı: Sitemizde yayınladığımız ilaç bilgileri ile doktora danışmadan kesinlikle ilaç kullanmayınız!
Aksi halde doğabilecek sağlık sorunlarından ilacprospektusu.com sorumlu tutulamaz.