Belge Do

Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ait

Belge Do, _ _______ jimssatıımast balu«fflâteaktadır.

3SHY3ZmxXRG83ZmxXYnUyZlAx Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

Asetilsistein için özel bir önlem gerekmez. Oral kontraseptifler askorbik asidin serum düzeylerini düşürür.

Gebelik dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, asetilsisteinin gebelik / embriyonal / fetal gelişim / doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkilerolduğunu göstermemektedir (Bkz. Bölüm 5.3). Yine de asetilsisteinin insanlarda gebelikdöneminde kullanımıyla ilgili yeterli veri bulunmadığından, gebelik döneminde kullanımınayarar/risk değerlendirmesi yapıldıktan sonra karar verilmelidir.

Askorbik asit plasentadan geçer. Gebelik sırasında yüksek doz alımıyla fetüs buna adapte olabilir ve doğum sonrası yoksunluk sendromu şeklinde askorbik asit eksikliği gelişebilir.

Bu nedenle ilacın yüksek dozları (örn; 1 gramın üzerindeki dozlar), beklenen yararlar potansiyel riskten fazla olmadıkça gebelerde veya gebe kalma olasılığı olanlarda kullanılmamalıdır.

NAC-C, gebe kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır.

Laktasyon dönemi

NAC-C etken maddelerinden asetilsisteinin süte geçip geçmediği bilinmemektedir; fakat askorbik asit süte geçmektedir. Bu nedenle NAC-C, emzirme döneminde bebeğe olası etkilerigöz önüne alınarak dikkatli kullanılmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Asetilsisteinin üreme yeteneği/fertilite üzerinde özel bir etkisi bulunmamaktadır.

Askorbik asidin üreme yeteneği/fertiliteyi etkileyip etkilemediği bilinmemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

NAC-C'nin araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde bilinen olumsuz bir etkisi yoktur.

4.8. İstenmeyen etkiler

İstenmeyen olaylar aşağıda sistem-organ sınıfına göre listelenmiştir. Sıklıklar şu şekilde tanımlanmıştır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Asetilsistein

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Kaşıntı, ürtiker, ekzantem, döküntü, bronkospazm, anjiyoödem, taşikardi ve

tansiyon düşmesi gibi alerjik reaksiyonlar

Çok seyrek: Şoka kadar ilerleyebilen anafilaktik reaksiyonlar

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Baş ağrısı

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Tinnitus

Vasküler hastalıklar

Çok seyrek: Hemoraji

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Seyrek: Dispne ve bronkospazm gibi reaksiyonlar (ağırlıklı olarak bronşiyal astımlı hiperreaktif bronşiyal sistemi olanlarda)

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Stomatit, karın ağrısı, bulantı, kusma ve ishal gibi reaksiyonlar Seyrek: Dispepsi

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Bilinmiyor: Yüzde ödem

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan: Ateş

Ayrıca çok seyrek olarak asetilsistein verilmesine bağlı, kısmen aşırı hassasiyet sonucunda kanamalar meydana geldiği bildirilmiştir. Çeşitli araştırmalar sonucunda asetilsistein varlığındatrombosit agregasyonunun azaldığı görülmüştür. Ancak bunun klinik bağlantısı henüzaçıklanamamıştır.

Askorbik asit

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Glikoz-6-fosfat dehidrojenaz (G6PD) eksikliğinde hemoliz

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Aşırı duyarlılık reaksiyonları

Sinir sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Baş ağrısı

Gastrointestinal hastalıklar

Çok seyrek: Bulantı, kusma, diyare, mide krampı

Belge DoDeri ve deri altı doku hastalıkları

Bilinmiyor: Flushing ya da kızarıklık

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Seyrek: İdrar yapmada güçlük

Bilinmiyor: Böbrek taşı oluşumu, hiperoksalüri, diürez

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Asetilsistein

Asetilsisteinin oral formlarında bugüne kadar toksik bir doz aşımı görülmemiştir. Gönüllü denekler 3 ay boyunca, günde 11,6 g asetilsistein ile tedavi edildiğinde ciddi bir yan etkigözlenmemiştir. Günde 500 mg/kg oral doz asetilsistein herhangi bir toksik etki olmaksızıntolere edilmektedir.

Zehirlenme semptomları:

Doz aşımı durumunda bulantı, kusma ve ishal gibi gastrointestinal semptomlar görülebilir. Emzirilen bebeklerde hipersekresyon tehlikesi vardır.

Doz aşımında uygulanacak tedavi ve alınması gereken önlemler:

Gerektiğinde semptomatik tedavi uygulanır.

İnsanda parasetamol zehirlenmesinde uygulanan intravenöz asetilsistein tedavisi sayesinde günlük 30 grama kadar çıkan dozlarda asetilsistein hakkında maksimum doz bilgisi mevcuttur.Oldukça yüksek asetilsistein konsantrasyonlarının i.v. olarak uygulanması, özellikle hızlıuygulandığında, kısmen anafılaktik reaksiyonlara yol açmıştır.

Askorbik asit

Nadiren de olsa yüksek dozlarda diüretik ve/veya diyare görülebilir. Ayrıca oksalat kristalleri oluşumu da görülebilir. Böyle durumlarda askorbik asit alımını kesmek yeterlidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Mukolitik (asetilsistein) Kombinasyonları ATC kodu: R05CB10

Asetilsistein

Asetilsistein, bir aminoasit olan sisteinin türevidir. Asetilsisteinin, bronşiyal sistemde sekretolitik ve sekretomotorik bir etkisi vardır;, mukopolisakkaritlerin arasındaki disülfit

bağlarını kopararak (balgam içindeki) DNA lifleri üzerinde depolimerize edici bir etkisi olduğu

düşünülmektedir. Bu mekanizmalar sayesinde balgamın yoğunluğu azaltılmaktadır. Asetilsisteinin alternatif bir mekanizması da, reaktif SH grubunun kimyasal radikalleri bağlamave bu sayede detoksifiye etmesi özelliğine dayanmaktadır.

Asetilsistein, mukolitik etkisinin dışında, detoksifikasyon için önemli olan glutatyon sentezini arttırmaktadır. Bu özelliği sayesinde, parasetamol zehirlenmelerinde antidot olarakkullanılmaktadır.

Önleyici tedavi olarak uygulandığında asetilsisteinin, kronik bronşitin veya kistik fibrozun bakteriyel alevlenmesinin sıklığı ve ağırlığını değiştirerek koruyucu etki gösterdiğigözlenmiştir.

Askorbik asit

Askorbik asit (C vitamini), suda çözünen antioksidan özelliğine sahip önemli bir vitamindir. Vücudun askorbik asit stoklama miktarı düşük olduğundan dolayı, düzenli miktarlarda askorbikasit alımı önem kazanmaktadır. Askorbik asit ve metaboliti olan dehidroaskorbik asit, askorbikasidin etkisini ortaya çıkaran bir reversibl redoks sistemini oluşturur. Askorbik asit eksikliğindeortaya çıkan en önemli tablo da, skorbüt olayıdır. Kollajen oluşumuna bağlı olarak skorbütşikayetleri olan yara iyileşmesi ve gecikmesi, kemik büyümesindeki düzensizlikler, dentin vedamar frajilitesi görülmektedir. Askorbik asit, kollajen üretiminde de aktif rol oynamaktadır.Karnitin biyosentezi için de askorbik asit önemlidir. Karnitin, yağ asidinin mitokondrileretaşınmasında ve bu şekilde de enerji ortaya çıkmasında rol almaktadır. Kaslarda görülengüçsüzlük ve yorgunluk da, karnitin eksikliğine bağlı olarak ortaya çıkmaktadır. Hayvandeneylerinde yapılan çalışmalarda askorbik asit, kolesterolün arteriyoskleroza yol açmayansafra asitlerine dönüşmesinde rol oynamaktadır.

Askorbik asit eksikliğinde glukokortikoid salınımı azalır ve buna bağlı olarak vücutta strese karşı daha zayıf bir reaksiyon ortaya çıkar. Askorbik asit böbrek üstü bezlerde bulunmaktadırve kortizon sentezini hızlandırmaktadır. Askorbik asit antioksidan özelliği sayesinde organizmaiçin zararlı olan serbest radikalleri inaktif hale getirir. Askorbik asit antioksidan özelliğisayesinde retinaya zarar verebilecek serbest radikalleri inaktif hale getirerek koruma özelliğinesahiptir.

Askorbik asit dengesinin korunması durumunda katarakt riski de anlamlı ölçüde azalmaktadır. Askorbik asit lökosit hareketliliğini arttırarak bağışıklık sisteminin güçlendirilmesi faaliyetindede bulunmaktadır. Askorbik asidin interferon oluşumunda rol oynadığı da düşünülmektedir.Askorbik asit gıdalardan demir emilimini de sağlamaktadır ve bu şekilde demir eksikliğianemisine karşı bir etki göstermektedir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Asetilsistein

Emilim:

Asetilsistein oral olarak uygulandıktan kısa bir süre sonra hemen tümüyle absorbe edilir. Yüksek orandaki “ilk geçiş” etkisi yüzünden oral olarak uygulanan asetilsisteininbiyoyararlarlanımı çok düşüktür (yaklaşık %10).

Dağılım:

Asetilsistein maksimum plazma konsantrasyonuna 1-3 saat sonra ulaşılır. Oysa sistein metabolitinin maksimum plazma konsantrasyonu 2 nmol/L civarındadır.

Asetilsistein proteinlere yaklaşık %50 oranında bağlanır. Asetilsistein ve metabolitleri, organizmada üç farklı şekilde görülür: Serbest olarak, zayıf disülfit bağlarıyla proteinlere bağlıolarak ve aminoasitlerin yapısının içinde.

Asetilsisteinin intravenöz uygulamasının farmakokinetik açıdan incelenmesi sonucunda, dağılım hacmi (toplam) 0,47 L/kg, (azaltılmış) 0,59 L/kg, plazma klirensi (toplam) 0,11L/saat/kg ve (azaltılmış) 0,84 L/saat/kg olarak bildirilmiştir.

N-asetilsistein plasentayı geçer ve göbek kordon kanında tespit edilebilir. Anne sütüne geçtiğine dair bilgi bulunmamaktadır.

Asetilsisteinin insan kan-beyin bariyerini geçip geçmediğine ilişkin bilgi bulunmamaktadır.

Biyotransformasyon:

Karaciğerde, farmakolojik olarak aktif bir metabolit olan sistein, di-asetilsistein ve diğer karışık disülfitlere metabolize olur.

Eliminasyon:

Asetilsistein neredeyse tamamen böbrekler üzerinden inaktif metabolitlerine (inorganik sülfat, di-asetilsistein) dönüşerek vücuttan atılır.

Asetilsisteinin plazma yarı ömrü yaklaşık 1 saattir ve büyük oranda hızlı hepatik biyotransformasyonu tarafından belirlenmektedir. Bu nedenle karaciğer fonksiyonlarınınkısıtlanması halinde plazma yarı ömrü 8 saate kadar uzayabilir.

Asetilsisteinin intravenöz uygulamasından sonra eliminasyon yarılanma süresi 30-40 dakikadır. Bunun ardından atılım, 3 aşamalı kinetik ile gerçekleşir (alfa fazı, beta fazı ve terminal gamafazı).

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Veri bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer yetmezliği:

İlerlemiş karaciğer yetmezliği olan (Child-Pugh Klas C) hastalarda asetilsisteinin ortalama eliminasyon yarı ömrü (T1/2) %80 uzar ve klirens %30 azalır.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek fonksiyonu azalmış hastalarda asetilsistein farmakokinetiği ile ilgili bilgi bulunmamaktadır.

Pediyatrik hastalar:

N-asetilsisteinin eliminasyon yarı ömrü (T1/2) yeni doğmuşlarda (11 saat) yetişkinlerdekinden (5,6 saat) daha uzundur. Diğer yaş grupları için farmakokinetik bilgi bulunmamaktadır.

Askorbik asit

Emilim:

Askorbik asidin büyük bir bölümü bağırsağın üst kısmında sodyuma bağlı olarak aktif transport yoluyla, konsantrasyonun yüksek olduğu durumlarda pasif difüzyon yoluyla emilir. 1 g'lıkdozun alımından sonra emilen askorbik asit miktarı yaklaşık olarak % 50'den % 15'e düşer;fakat emilen madde miktarı mutlak olarak artmaya devam eder.

Dağılım:

Askorbik asidin plazma proteinlerine bağlanma oranı yaklaşık olarak %24'tür. Serum konsantrasyonları normal olarak 10 mg/L (60 gmol/L)'dir. 6 mg/L (35 gmol/L)'nin altındakikonsantrasyonlar, askorbik asit alımının yeterli miktarda olmadığını gösterir. 4 mg/L (20gmol/L)'nin altındaki konsantrasyonlar ise, vitamin alımının yetersiz olduğunu gösterir. Klinikskorbütte ise serum konsantrasyonları 2 mg/L (10 gmol/L)'nin altında olmaktadır.

Biyotransformasyon:

Askorbik asit, dehidroaskorbik aside ve dehidroaskorbik asit üzerinden de oksalik aside metabolize olmaktadır.

Eliminasyon:

1 g'lık askorbik asit dozunun ağız yoluyla verilmesinden sonra yarı ömrü 13 saattir. Ana atılım böbrekler yoluyla olmaktadır. Yüksek dozlarda dışkı yoluyla atılmaktadır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Veri mevcut değildir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Asetilsistein Akut toksisite

Hayvan deneylerinde akut toksisite düşük bulunmuştur. Doz aşımı tedavisi için Bkz. Bölüm

4.9.

Kronik toksisite:

Farklı hayvan türleriyle (sıçan, köpek) yapılan, yaklaşık bir yıl süren araştırmalar, herhangi bir patolojik değişiklik olmadığını göstermektedir.

Tümör oluşumu ve mutajenik potansiyel:

Asetilsisteinin mutajenik etkisi olması beklenmez. Yapılan in vitro deney negatif olarak sonuçlanmıştır. Asetilsisteinin tümör oluşturma potansiyeli araştırılmamıştır.

Üreme toksikolojisi:

Tavşan ve sıçanlarla yapılan embriyotoksikolojik çalışmalarda anormallik görülmemiştir. Fertilite, perinatal ve postnatal toksisite araştırmaları negatif sonuç vermiştir. N-asetilsisteinsıçanlarda plasentadan geçip amniyotik sıvıda tespit edilmiştir. Oral uygulamadan 8 saatsonrasına kadar L-sistein metabolitinin konsantrasyonu plasenta ve fetüste annenin plazmakonsantrasyonunun üzerindedir.

Askorbik asit Bildirilmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum hidrojen karbonat Sitrik asitAspartam (E951)

Sorbitol (E420)

Sodyum klorür Limon aroması

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında ve kuru yerde saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

20 ve 30 efervesan tablet, plastik tüp, silikajelli kapak ambalaj içinde kullanma talimatıyla beraber karton kutuda ambalajlanmıştır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Celtis İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Esenler / İSTANBUL Telefon: 0850 201 23 23Faks : 0212 481 61 11e-mail : [email protected]

8. RUHSAT NUMARASI

2019/504

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi : 03.10.2019 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ