Kerendia 10 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

KERENDIA® 10 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir film kaplı tablet 10 mg finerenon içerir.

Yardımcı madde(ler):

Laktoz (monohidrat olarak)..........................45 mg (sığır kaynaklı)

Yardımcı maddelerin tam listesi için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

10 mm uzunluğa ve 5 mm genişliğe sahip, bir yüzünde “10” diğer yüzünde “FI” baskısı bulunan, pembe renkli, oval-oblong film kaplı tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

KERENDIA yetişkinlerde Tip 2 diyabet ile ilişkili kronik böbrek hastalığının (albüminüri ile birlikte) tedavisi için endikedir.

Renal ve kardiyovasküler olaylar ile ilgili çalışma sonuçları için Bölüm 5.1'e bakınız.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Önerilen hedef doz günde bir kez 20 mg finerenondur.

Önerilen maksimum doz günde bir kez 20 mg finerenondur.

Tedavinin başlatılması

Finerenon tedavisinin başlatılıp başlatılamayacağını ve başlangıç dozunu belirlemek için serum potasyum düzeyi ve tahmini glomerüler filtrasyon hızı (eGFR) ölçülmelidir.

Serum potasyum düzeyi <4,8 mmol/L ise finerenon tedavisi başlatılabilir. Serum potasyum düzeyinin izlenmesi için “Tedavinin devam ettirilmesi” bölümüne bakınız.

Serum potasyum düzeyi >4,8 ila 5,0 mmol/L ise, hasta özelliklerine ve serum potasyum düzeylerine bağlı olarak ilk 4 hafta içinde ek serum potasyum izlemi yapılarak finerenontedavisine başlanması düşünülebilir (bkz. Bölüm 4.4).

Serum potasyum düzeyi >5,0 mmol/L ise fınerenon tedavisi başlatılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Finerenonun önerilen başlangıç dozu eGFR'ye bağlıdır ve Tablo 1'de sunulmuştur.

Tedavinin devam ettirilmesi

Finerenon tedavisinin başlatılmasından veya yeniden başlatılmasından ya da doz artışından 4 hafta sonra serum potasyum düzeyi ve eGFR yeniden ölçülmelidir (finerenon tedavisine devamedilip edilmeyeceğine karar vermek ve doz ayarlamasını belirlemek için Tablo 2'ye bakınız).

Daha sonra, hastanın özelliklerine ve serum potasyum düzeylerine göre serum potasyumu periyodik olarak ve gerektiğinde yeniden ölçülmelidir.

Daha fazla bilgi için bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5.

Unutulan doz

Unutulan doz, aynı gün olmak koşuluyla, hasta fark ettiği anda alınmalıdır. Hasta, unutulan bir dozu telafi etmek için 2 doz almamalıdır.

Uygulama şekli:

KERENDIA oral yoldan kullanım içindir.

Tabletler bir bardak su ile ve aç ya da tok karnına alınabilir (bkz. Bölüm 5.2).

Tabletler greyfurt veya greyfurt suyu ile alınmamalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Tabletlerin ezilmesi

Tabletleri bütün olarak yutamayan hastalar için, KERENDIA tabletler, oral kullanımdan hemen önce ezilebilir ve su veya elma püresi gibi yumuşak yiyeceklerle karıştırılabilir (bkz. Bölüm5.2).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Tedavinin başlatılması

eGFR <25 mL/dak/1,73 m² olan hastalarda, sınırlı klinik veriler nedeniyle finerenon tedavisi başlatılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Tedavinin devam ettirilmesi

eGFR >15 mL/dak/1,73 m² olan hastalarda serum potasyumuna dayanarak doz ayarlamasıyla finerenon tedavisine devam edilebilir. Başlangıç dozunun 20 mg'lık önerilen günlük dozayükseltilip yükseltilemeyeceğini belirlemek için tedavi başlangıcından 4 hafta sonra eGFRölçülmelidir (bkz. “Pozoloji, Tedavinin devam ettirilmesi” ve Tablo 2).

Böbrek hastalığının son evresinde olan hastalarda (eGFR <15 mL/dak/1,73 m²) sınırlı klinik veriler nedeniyle, finerenon tedavisi kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Karaciğer yetmezliği:

- Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalar:

Finerenon başlatılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2). Veri bulunmamaktadır.

- Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalar:

Başlangıç dozu ayarlaması gerekmemektedir. Ek serum potasyum izlemi düşünülür ve izlem hasta özelliklerine göre ayarlanır (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

- Hafif derecede karaciğer yetmezliği olan hastalar:

Başlangıç dozu ayarlaması gerekmemektedir.

Pediyatrik popülasyon:

Finerenonun 18 yaşın altındaki çocuklarda ve ergenlerde güvenliliği ve etkililiği henüz belirlenmemiştir. Veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Geriyatrik hastalarda doz ayarlamasına gerek bulunmamaktadır (bkz. Bölüm 5.2).

Eş zamanlı ilaç kullanımı

Finerenonu orta veya zayıf CYP3A4 inhibitörleri, potasyum takviyeleri, trimetoprim veya trimetoprim/sülfametoksazol ile eş zamanlı olarak alan hastalarda, ek serum potasyum izlemidüşünülür ve izlem hasta özelliklerine göre ayarlanır (bkz. Bölüm 4.4). Finerenon tedavikararları Tablo 2'de belirtildiği gibi verilir.

Hastaların trimetoprim veya trimetoprim/sülfametoksazol alması gerektiğinde finerenonun geçici olarak kesilmesi gerekebilir. Daha fazla bilgi için bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5.

Vücut ağırlığı

Vücut ağırlığına göre doz ayarlamasına gerek bulunmamaktadır (bkz. Bölüm 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

- Etkin maddeye veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine aşırıduyarlılık.

- Güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile eş zamanlı tedavi (bkz. Bölüm 4.5), örn.

- İtrakonazol

- Ketokonazol

- Ritonavir

- Nelfinavir

- Kobisistat

- Klaritromisin

- Telitromisin

- Nefazodon

- Addison hastalığı

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hiperkalemi

Finerenon ile tedavi edilen hastalarda hiperkalemi gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Bazı hastalarda hiperkalemi gelişme riski daha yüksektir. Risk faktörleri arasında düşük eGFR, dahayüksek serum potasyum düzeyi ve önceki hiperkalemi atakları bulunur. Bu hastalarda daha sıkizlem yapılması düşünülmelidir.

Tedavinin başlatılması ve devam ettirilmesi (bkz. Bölüm 4.2)

Serum potasyum düzeyi >5,0 mmol/L ise, finerenon tedavisine başlanmamalıdır.

Serum potasyum düzeyi >4,8 ila 5,0 mmol/L ise, hasta özelliklerine ve serum potasyum düzeylerine göre ilk 4 hafta içinde ek serum potasyum izlemi yapılarak finerenon tedavisinebaşlanması düşünülebilir.

Serum potasyum düzeyi >5,5 mmol/L ise tedavi edilen hastalarda finerenon tedavisi durdurulmalıdır.

Hiperkaleminin yönetimi için yerel kılavuzlar izlenmelidir.

Serum potasyum düzeyi <5,0 mmol/L olduğunda finerenon tedavisi günde bir kez 10 mg doz ile yeniden başlatılabilir (bkz. Bölüm 4.2).

İzleme

Tedaviye ilk kez başlanmasından, yeniden başlanmasından ya da finerenon doz artışından 4 hafta sonra serum potasyumu ve eGFR tüm hastalarda yeniden ölçülmelidir. Daha sonra, serumpotasyumu periyodik olarak ve hasta özellikleri ve serum potasyum seviyelerine göregerektiğinde değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

Eş zamanlı ilaç kullanımı

Hiperkalemi riski, serum potasyumunu artırabilecek ilaçların eş zamanlı alınmasıyla da artabilir (bkz. Bölüm 4.5.). Ayrıca “Finerenon maruziyetini etkileyen maddelerin eşzamanlı kullanımı”başlığına bakınız.

Finerenon aşağıdakiler ile eşzamanlı kullanılmamalıdır:

- Potasyum tutucu diüretikler (örn. amilorid, triamteren) ve

- Diğer mineralokortikoid reseptör antagonistleri (MRA'lar, örn. eplerenon, esakserenon,spironolakton, kanrenon)

Aşağıdakiler ile birlikte alındığında finerenon dikkatli kullanılmalı ve serum potasyumu izlenmelidir.

- Potasyum takviyeleri,

- Trimetoprim veya trimetoprim/sülfametoksazol. Finerenon tedavisinin geçici olarakdurdurulması gerekli olabilir.

Böbrek yetmezliği

Böbrek fonksiyonu azaldıkça hiperkalemi riski artar. Standart uygulamaya göre gerektiğinde böbrek fonksiyonunun sürekli izlemi yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Tedavinin başlatılması

Klinik veriler sınırlı olduğundan, eGFR <25 mL/dak/1,73 m² olan hastalarda finerenon tedavisi başlatılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Tedavinin devam ettirilmesi

Klinik veriler sınırlı olduğundan, böbrek hastalığının son evresinde olan hastalarda (eGFR <15 mL/dak/1,73m²) finerenon tedavisine son verilmelidir.

Karaciğer yetmezliği

Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda finerenon tedavisine başlanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.2). Bu hastalar üzerinde çalışma yapılmamıştır (bkz. Bölüm 5.2) fakat finerenonmaruziyetinde önemli bir artış beklenmektedir.

Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda finerenon kullanımı, finerenon maruziyetindeki artış nedeniyle ek izleme gerektirebilir. Ek serum potasyum izlemi ve izleminhasta özelliklerine göre ayarlanması düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Kalp yetmezliği

Düşük ejeksiyon fraksiyonu ile New York Kalp Derneği II-IV sınıf kalp yetmezliği teşhisi konulan hastalar, faz III klinik çalışmalarına dahil edilmemiştir (bkz. Bölüm 5.1).

Finerenon maruziyetini etkileyen maddelerin eş zamanlı kullanımı

Orta ve zayıf CYP3A4 inhibitörleri

Finerenonun orta veya zayıf CYP3A4 inhibitörleri ile eş zamanlı kullanımı sırasında serum potasyumu izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Güçlü ve orta CYP3A4 indükleyicileri

Finerenonun güçlü veya orta derecede CYP3A4 indükleyicileri ile eş zamanlı kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Greyfurt

Finerenon tedavisi sırasında greyfurt veya greyfurt suyu tüketilmemelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5).

Embriyo-fetal toksisite

Anne için yararı ve fetüs için riski dikkatlice değerlendirilmediği sürece finerenon gebelik sırasında kullanılmamalıdır. Bir kadın finerenon alırken gebe kalırsa, fetüse yönelik potansiyelriskler konusunda bilgilendirilmelidir.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlara finerenon tedavisi sırasında etkili bir kontrasepsiyon önerilmelidir.

Kadınlara finerenon tedavisi sırasında emzirmemeleri tavsiye edilmelidir.

Daha fazla bilgi için bkz. Bölüm 4.6 ve 5.3.

Bazı yardımcı maddeler ile ilgili önemli bilgilerKERENDIA laktoz içermektedir.

Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

KERENDIA sodyum içermektedir.

Bu tıbbi ürün her “doz”unda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında “sodyum içermez”.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları yalnızca erişkinlerde yapılmıştır.

Finerenon, neredeyse tamamen sitokrom P450 (CYP) aracılı oksidatif metabolizma (esas olarak CYP3A4 [%90] ve CYP2C8'in küçük bir katkısı [%10] ile) yoluyla metabolize olmaktadır.

Eş zamanlı kullanımı kontrendike olan

Güçlü CYP3A4 inhibitörleri

Finerenon maruziyetinde belirgin bir artış beklendiğinden KERENDIA'nın itrakonazol, klaritromisin ve diğer güçlü CYP3A4 inhibitörleri (örn., ketokonazol, ritonavir, nelfinavir,kobisistat, telitromisin veya nefazodon) ile birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Eş zamanlı kullanımı önerilmeyen

Güçlü ve orta derecede CYP3A4 indükleyicileri

KERENDIA rifampisin ve diğer güçlü CYP3A4 indükleyicileri (örn., karbamazepin, fenitoin, fenobarbital, St. John's Wort) veya efavirenz ve diğer orta derecede CYP3A4 indükleyicileriile eş zamanlı kullanılmamalıdır. Bu CYP3A4 indükleyicilerinin finerenon plazmakonsantrasyonunu önemli ölçüde düşürmesi ve terapötik etkinin azalmasına neden olmasıbeklenir (bkz. Bölüm 4.4).

Serum potasyumunu artıran bazı tıbbi ürünler

KERENDIA potasyum tutucu diüretikler (örn. amilorid, triamteren) ve diğer MRA'larla (örn. eplerenon, esakserenon, spironolakton, kanrenon) ile eş zamanlı kullanılmamalıdır. Bu tıbbiürünlerin hiperkalemi riskini artırması beklenmektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Greyfurt

CYP3A4'ün inhibisyonu aracılığıyla finerenonun plazma konsantrasyonlarını artırması beklendiğinden, finerenon tedavisi sırasında greyfurt veya greyfurt suyu tüketilmemelidir (bkz.Bölüm 4.2 ve 4.4).

Önlemlerle eş zamanlı kullanım

Orta derecede CYP3A4 inhibitörleri

Bir klinik çalışmada, eritromisinin (günde üç kez 500 mg) eşzamanlı kullanımı, finerenon EAA değerinde 3,5 kat ve Cmaks değerinde 1,9 kat artışa yol açmıştır. Başka bir klinik çalışmadaverapamil (günde bir kez 240 mg kontrollü salımlı tablet), finerenon EAA ve Cmaks değerlerindesırasıyla 2,7 ve 2,2 kat artışa yol açmıştır.

Serum potasyumu artabilir ve bu nedenle, özellikle finerenon veya CYP3A4 inhibitörünün başlatılması veya dozunun değiştirilmesi sırasında serum potasyumunun izlenmesi önerilir(bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Zayıf CYP3A4 inhibitörleri

Fizyolojik temelli farmakokinetik (PBPK) simülasyonları, fluvoksaminin (günde iki kez 100 mg), finerenon EAA'sını (1,6 kat) ve Cmaks'ını (1,4 kat) artırdığını göstermektedir.

Serum potasyumu artabilir ve bu nedenle, özellikle finerenon veya CYP3A4 inhibitörünün başlatılması veya dozunun değiştirilmesi sırasında serum potasyumunun izlenmesi önerilir(bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Serum potasyumunu artıran bazı tıbbi ürünler

KERENDIA'nın potasyum takviyeleri ve trimetoprim veya trimetoprim/sülfametoksazol ile eş zamanlı kullanımının hiperkalemi riskini arttırması beklenmektedir. Serum potasyumununizlenmesi gereklidir.

KERENDIA'nın trimetoprim veya trimetoprim/sülfametoksazol tedavisi sırasında geçici olarak kesilmesi gerekli olabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Antihipertansif tıbbi ürünler

Diğer birçok antihipertansif tıbbi ürünün eşzamanlı kullanımı ile hipotansiyon riski artar. Bu hastalarda kan basıncının izlenmesi önerilmektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlarda herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonda herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGebelik kategorisi

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar finerenon tedavisi sırasında etkili bir doğum kontrolü kullanmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Gebelik dönemi

Finerenonun gebe kadınlarda kullanımına ilişkin veri bulunmamaktadır.

Hayvanlar üzerinde yürütülen araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir. İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir (bkz. Bölüm 5.3).

Kadının klinik durumu finerenon ile tedavi gerektirmedikçe gebelik sırasında KERENDIA kullanılmamalıdır. Kadın finerenon alırken gebe kalırsa, fetüse yönelik potansiyel risklerkonusunda bilgilendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Laktasyon dönemi

Finerenon/metabolitlerinin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.

Hayvanlardan elde edilen farmakokinetik/toksikolojik veriler, finerenon ve metabolitl erinin süte geçtiğini göstermiştir. Bu yolla maruz kalan fare yavrularında advers reaksiyonlargörülmüştür (bkz. Bölüm 5.3).

Yenidoğanlara/bebeklere yönelik risk göz ardı edilemez.

Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da KERENDIA tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası veKERENDIA tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Üreme yeteneği/Fertilite

Finerenonun insan fertilitesi üzerindeki etkisine dair veri bulunmamaktadır.

Hayvan çalışmaları, maksimum insan maruziyetini aştığı düşünülen maruziyetlerde kadın fertilitesinde bozulma olduğunu göstermiştir, bu da düşük bir klinik anlama işaret etmektedir(bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

KERENDIA'nın araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde herhangi bir etkisi bulunmamaktadır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Finerenon tedavisi altında en sık bildirilen advers reaksiyon hiperkalemidir (%14,0). Aşağıda “Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı”, “Hiperkalemi” ve Bölüm 4.4'e bakınız.

Advers reaksiyonların tablolaştırılmış listesi

Finerenonun kronik böbrek hastalığı (KBH) ve tip 2 diyabetli (T2D) hastalarda güvenliliği, iki pivotal faz III çalışmasında, FIDELIO-DKD'de (diyabetik böbrek hastalığı) ve FIGARO-DKD'de değerlendirilmiştir. FIDELO-DKD çalışmasında 2,2 yıllık ortalama tedavi süresince2.827 hasta finerenonu (günde bir kez 10 veya 20 mg) almıştır. FIGARO-DKD çalışmasında2,9 yıllık ortalama tedavi süresince 3.683 hasta finerenonu (günde bir kez 10 veya 20 mg)almıştır.

Gözlenen advers reaksiyonlar Tablo 3'te listelenmiştir. Advers ilaç reaksiyonları, Med DRA'nın sistem organ sınıfı veri tabanına ve sıklık kurallarına göre sınıflandırılmıştır.

Advers reaksiyonlar, azalan ciddiyet sırasına göre sıklıklarına göre gruplandırılmıştır. Sıklık grupları şu şekilde tanımlanmıştır: çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygınolmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000) vebilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımıHiperkalemi

FIDELIO-DKD ve FIGARO-DKD çalışmalarının havuzlanmış verilerinde, plasebo ile tedavi edilen hastaların %6,9'una kıyasla, finerenon ile tedavi edilen hastaların %14,0'ündehiperkalemi olayları bildirilmiştir. Plaseboya kıyasla finerenon grubunda, tedavinin ilk ayındaortalama serum potasyum seviyesinde başlangıçtan 0,17 mmol/L'lik bir artış gözlemlenmiştir,daha sonra stabil kalmıştır. Hiperkalemi olaylarının çoğu finerenon ile tedavi edilen hastalardahafif ila orta şiddette olmuştur ve düzelmiştir. Ciddi hiperkalemi olayları, finerenon için (%1,1),plaseboya (%0,2) göre daha sık bildirilmiştir. Serum potasyum konsantrasyonlarının > 5,5mmol/L ve > 6,0 mmol/L bulunma oranı, sırasıyla finerenon ile tedavi edilen hastaların %16,8ve %3,3'ünde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların %7,4 ve %1,2'sinde bildirilmiştir.Finerenon alan hastalarda tedavinin kalıcı olarak kesilmesine neden olan hiperkalemi %1,7iken, plasebo grubunda %0,6 olarak kaydedilmiştir. Finerenon grubunda hiperkalemi nedeniylehastaneye yatış %0,9 iken plasebo grubunda %0,2 olmuştur.

Özel öneriler için, bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4.

Hipotansiyon

FIDELIO-DKD ve FIGARO-DKD çalışmalarının havuzlanmış verilerinde, plasebo ile tedavi edilen hastaların %3,0'üne kıyasla, finerenon ile tedavi edilen hastaların %4,6'sındahipotansiyon olayları bildirilmiştir. Üç hastada (<%0,1), hipotansiyon nedeniyle finerenontedavisi kalıcı olarak kesilmiştir. Hipotansiyon nedeniyle hastaneye yatış finerenon veyaplasebo alan hastalarda aynı olmuştur (< %0,1).

Hipotansiyon olaylarının çoğu finerenon ile tedavi edilen hastalarda hafif veya orta düzeyde olmuştur ve düzelmiştir. 1. ayda ortalama sistolik kan basıncı 2-4 mm Hg ve ortalama diyastolikkan basıncı 1-2 mm Hg azalmıştır, daha sonra stabil kalmıştır.

Hiperürisemi

FIDELIO-DKD ve FIGARO-DKD çalışmalarının havuzlanmış verilerinde, plasebo ile tedavi edilen hastaların %3,9'una kıyasla, finerenon ile tedavi edilen hastaların %5,1'indehiperürisemi olayları bildirilmiştir. Olayların hiçbiri ciddi değildi ve finerenon alan hastalardatedavinin kalıcı olarak kesilmesine neden olmamıştır. Plasebo grubuna kıyasla finerenongrubunda ortalama serum ürik asitte başlangıçtan 16. aya kadar 0,3 mg/dL'lik bir artışgörülmüştür, bu da zamanla azalmıştır. Bildirilen gut olayları için finerenon grubu ile plasebogrubu arasında fark gözlemlenmemiştir (%3,0).

Glomerüler fıltrasyon hızında (GFR) azalma

FIDELIO-DKD ve FIGARO-DKD çalışmalarının havuzlanmış verilerinde, plasebo ile tedavi edilen hastaların %4,2'sine kıyasla, finerenon ile tedavi edilen hastaların %5,3'ünde GFR'deazalma olayları bildirilmiştir. GFR'de azalma olaylarının çoğu finerenon ile tedavi edilenhastalarda hafif ve orta düzeyde olmuştur ve düzelmiştir.Tedavinin kalıcı olarak kesilmesineyol açan GFR'de azalma olayları, finerenon veya plasebo alan hastalarda aynı olmuştur (<%0,2). GFR'de azalma nedeniyle hastaneye yatış, finerenon veya plasebo alan hastalarda aynıolmuştur (< %0,1).

GFR azalması vakalarının çoğu finerenon ile tedavi edilen hastalarda hafif veya orta şiddette olmuştur ve düzelmiştir.

Finerenon kullanan hastalar, plaseboya kıyasla zamanla azalan bir başlangıç eGFR düşüşü (ortalama 2 mL/dak/1,73 m²) yaşamıştır. Bu azalmanın, devam eden tedavi sırasında geridönüşümlü olduğu görülmüştür.

Hemoglobin düzeyinde azalma

FIDELIO-DKD ve FIGARO-DKD çalışmalarının havuzlanmış verilerinde 4 aylık tedaviden sonra, finerenon, ortalama hemoglobinde 0,15 g/dL ve ortalama hematokritte %0,5 plaseboetkisi çıkarıldığında mutlak azalma ile ilişkilendirilmiştir. Anemi bildirimi, finerenon ile tedaviedilen hastalar (%6,5) ve plasebo ile tedavi edilen hastalarda (%6,1) karşılaştırılabilir olmuştur.Ciddi anemi olaylarının sıklığı, hem finerenon ile tedavi edilen hem plasebo ile tedavi edilenhastalarda düşük olmuştur (%0,5). Hemoglobin ve hematokritteki değişiklikler geçici olmuşturve yaklaşık 24 - 32 ay sonra plasebo ile tedavi edilen grupta gözlemlenenlerle benzer seviyelereulaşmıştır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr;e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımının en olası belirtisinin hiperkalemi olduğu öngörülmektedir. Hiperkalemi gelişirse standart tedavi başlatılmalıdır.

Finerenonun plazma proteinlerine yaklaşık %90 oranında bağlı fraksiyonu göz önüne alındığında, hemodiyaliz ile etkili bir şekilde uzaklaştırılması olası değildir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diüretikler, aldosteron antagonistleri ve diğer potasyum tutucu ajanlar ATC kodu: C03DA05

Etki mekanizması

Finerenon, aldosteron ve kortizol tarafından aktive edilen ve gen transkripsiyonunu düzenleyen mineralokortikoid reseptörünün (MR) non-steroidal, seçici bir antagonistidir. MR'yebağlanması, pro-inflamatuar ve pro-fibrotik mediatörlerin ekspresyonunda yer alantranskripsiyonel koaktivatörlerin alımını engelleyen spesifik bir reseptör-ligand kompleksineyol açar.

Farmakodinamik etkiler

Kronik böbrek hastalığı (KBH) ve T2D'li yetişkin hastalarda yapılan randomize, çift kör, plasebo kontrollü, çok merkezli faz III çalışmaları olan FİDELIO-DKD'de ve FIGARO-DKD'de, finerenona randomize edilen hastalarda idrar albümin-kreatinin oranındaki (UACR)plasebo-düzeltilmiş nispi azalma 4. ayda sırasıyla %31 ve %32 idi ve iki çalışma boyuncaUACR azalmaya devam etmiştir.

KBH ve T2D'li yetişkin hastalarda yapılan randomize, çift kör, plasebo kontrollü, çok merkezli bir faz IIb çalışması olan ARTS-DN'de, UACR'de 90. günde plasebo-düzeltilmiş nispi azalma,günde bir kez 10 mg ve 20 mg finerenon ile tedavi edilen hastalarda sırasıyla %25 ve %38olmuştur.

Kardiyak elektrofızyoloji

57 sağlıklı katılımcı üzerinde yapılan özel bir QT çalışması, finerenonun kardiyak repolarizasyon üzerinde herhangi bir etkisi olmadığını göstermiştir. 20 mg (terapötik) veya 80mg (supraterapötik) tekli dozlardan sonra finerenonun QT/QTc uzatma etkisine dair herhangibir bulgu bulunmamaktadır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

FIDELIO-DKD ve FIGARO-DKD çalışmalarında, KBH ve T2D'li erişkin hastalarda plaseboya kıyasla finerenonun renal ve kardiyovasküler (KV) sonuçlar üzerindeki etkisiaraştırılmıştır. Hastaların bir anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörünün (ADEi) veyaanjiyotensin reseptör blokerinin (ARB) tolere edilebilen maksimum onaylı dozunu içerenstandart tedavi almaları gerekmiştir. Düşük ejeksiyon fraksiyonu ile New York Kalp DerneğiII-IV sınıf kalp yetmezliği teşhisi konulan hastalar, MRA tedavisi için sınıf 1A önerisinedeniyle çalışmadan dışlanmıştır.

FIDELIO-DKD çalışmasında hastalarda uygunluk, persistan albüminüri (>30 mg/g ila 5.000 mg/g), 25 ila 75 mL/dak/1,73 m² eGFR değeri ve taramada <4,8 mmol/L serum potasyumubulgusu temelinde değerlendirilmiştir.

Birincil sonlanım noktası; böbrek yetmezliğinin ilk kez ortaya çıkmasına (kronik diyaliz veya böbrek nakli veya eGFR'de en az 4 hafta boyunca <15 mL/dak/1,73 m²'ye sürekli bir düşüşolarak tanımlanan), eGFR'de en az 4 hafta boyunca başlangıca kıyasla %40 veya daha fazlasürekli düşüşe ya da renal ölüme kadar geçen zamanı içeren bileşik bir sonlanım noktasıolmuştur. Ana ikincil sonlanım noktası, kardiyovasküler ölüm, ölümcül olmayan miyokardinfarktüs (MI), ölümcül olmayan inme veya kalp yetmezliği nedeniyle hastaneye yatışın ilkortaya çıkışına kadar geçen süreden oluşan bileşik bir sonlanım noktası olmuştur.

Toplam 5.674 hasta finerenon (N = 2.833) veya plasebo (N = 2.841) almak üzere randomize edilmiş ve analizlere dahil edilmiştir. Medyan takip süresi 2,6 yıl olmuştur. Finerenon veyaplasebo dozu, temel olarak serum potasyum konsantrasyonuna göre, çalışma süresince gündebir kez 10 mg ve 20 mg arasında ayarlanmıştır. 24. ayda, finerenon ile tedavi edilenhastaların%67'si günde bir kez 20 mg, %30'u günde bir kez 10 mg ile tedavi edilmiştir ve %3'ütedaviye ara vermiştir.

Çalışmanın sonlanmasından sonra hastaların %99,7'sinde vital durum elde edilmiştir. Çalışma popülasyonu %63 Beyaz, %25 Asyalı ve %5 Siyahi hastalardan oluşmuştur. Kayıttaki ortalamayaş 66 ve hastaların %70'i erkek olmuştur. Başlangıçta, ortalama eGFR 44,3 mL/dk/1,73 m²olup hastaların %55'inde eGFR <45 mL/dk/1,73 m² ve medyan idrar albümin/kreatinin oranı(UACR) 852 mg/g ve ortalama glikolize hemoglobin A1c (HbAlc) %7,7 olarak belirlenmiştir,%46'sında aterosklerotik KV hastalık, %30'unda koroner arter hastalığı öyküsü, %8'inde kalpyetmezliği öyküsü kaydedilmiş ve ortalama kan basıncı 138/76 mm Hg olarak belirlenmiştir.Başlangıçta ortalama T2D süresi 16,6 yıldır ve hastaların sırasıyla %47 ve %26'sında diyabetikretinopati ve diyabetik nöropati öyküsü bildirilmiştir. Başlangıçta neredeyse tüm hastalarınACEi (%34) veya ARB (%66) kullandığı ve hastaların %97'sinin bir veya daha fazlaantidiyabetik ilaç (insülin [%64], biguanidler [%44], glukagon benzeri peptid-1 [GLP-1]reseptör agonistleri [%7], sodyum-glukoz birlikte eş taşıyıcı 2 [SGLT2] inhibitörleri [%5])aldığı belirlenmiştir. Başlangıçta en sık kullanılan diğer ilaçlar statinler (%74) ve kalsiyumkanal blokerleri (%63) olmuştur.

Birincil bileşik sonlanım noktası ve temel ikincil bileşik sonlanım noktası için finerenon lehine istatistiksel olarak anlamlı bir fark gösterilmiştir (aşağıdaki Şekil 1/Tablo 4'e bakınız). Birincilve ana ikincil sonlanım noktaları için tedavi etkisi, bölge, eGFR, UACR, sistolik kan basıncı(SKB) ve HbA1c dahil olmak üzere alt gruplar arasında genel olarak tutarlı olmuştur.

FIGARO-DKD çalışmasında hastalarda uygunluk, persistan albüminüri > 30 mg/g ila < 300 mg/g'lık bir UACR değeri ve 25 ila 90 mL/dak/1,73 m² eGFR değeri ya da taramada > 300mg/g'lık UACR değeri ve > 60 mL/dak/1,73 m² eGFR değeri bulgusu temelindedeğerlendirilmiştir. Hastaların, taramada <4,8 mmol/L serum potasyumuna sahip olmasıgerekmiştir.

Birincil sonlanım noktası, KV ölüm, ölümcül olmayan miyokard infarktüs (MI), ölümcül olmayan inmenin ilk ortaya çıkışına veya kalp yetmezliği nedeniyle hastaneye yatışa kadargeçen süreden oluşan bileşik bir sonlanım noktası olmuştur. İkincil sonlanım noktası, böbrekyetmezliğine, eGFR'de en az 4 hafta boyunca başlangıca kıyasla %40 veya daha fazla süreklidüşüşe ya da renal ölüme kadar geçen süreden oluşan bileşik bir sonlanım noktası olmuştur.

Toplam 7.352 hasta, finerenon (N = 3.686) veya plasebo (N = 3.666) almak üzere randomize edilmiş ve analizlere dahil edilmiştir. Medyan takip süresi 3,4 yıl olmuştur. Finerenon veyaplasebo dozu, temel olarak serum potasyum konsantrasyonuna göre, çalışma süresince gündebir kez 10 mg ve 20 mg arasında ayarlanmıştır. 24. ayda, finerenon ile tedavi edilen hastaların%82'si günde bir kez 20 mg, %15'i günde bir kez 10 mg ile tedavi edilmiştir ve %3'ü tedaviyeara vermiştir.

Çalışma sonlanmasından sonra hastaların %99,8'inde hayati duruma ilişkin bilgi edinilmiştir. Çalışma popülasyonu %72 Beyaz, %20 Asyalı ve %4 Siyahi hastalardan oluşmuştur. Kayıttakiortalama yaş 64 ve hastaların %69'u erkek idi. Başlangıçta, ortalama eGFR 67,8 mL/dk/1,73m² olup hastaların %62'sinde eGFR >60 mL/dk/1,73 m² ve medyan UACR, 308 mg/g veortalama HbA1c %7,7 olarak belirlenmiştir; %45'inde aterosklerotik KV hastalık, %8'indekalp yetmezliği öyküsü kaydedilmiş ve ortalama kan basıncı 136/77 mm Hg olarakbelirlenmiştir. Başlangıçta ortalama T2D süresi 14,5 yıldır ve hastaların sırasıyla %31 ve%28'inde diyabetik retinopati ve diyabetik nöropati öyküsü bildirilmiştir. Başlangıçtaneredeyse tüm hastalar ACEi (%43) veya ARB (%57) kullandığı ve hastaların %98'inin birveya daha fazla antidiyabetik ilaç (insülin [%54], biguanidler [%69], GLP-1 reseptör agonistleri[%7], SGLT2 inhibitörleri [%8]) aldığı belirlenmiştir. Başlangıçta en sık kullanılan diğerilaçlar statinler (%71) olmuştur.

KV birincil bileşik sonlanım noktası için finerenon lehine istatistiksel olarak anlamlı bir fark gösterilmiştir (aşağıdaki Şekil 2/Tablo 5'e bakınız). Birincil sonlanım noktası için tedavi etkisi,bölge, eGFR, UACR, SKB ve HbA1c dahil olmak üzere alt gruplar arasında genel olarak tutarlıolmuştur.

Böbrek yetmezliği, %40 veya daha fazla sürekli eGFR düşüşü veya renal ölümü içeren ikincil bileşik sonucun daha düşük bir insidans oranı plaseboya kıyasla finerenon grubundagözlenmiştir ancak bu fark, istatistiksel olarak anlamlı olmamıştır (aşağıdaki Tablo 5'ebakınız). Böbrek ikincil bileşik sonlanım noktası için tedavi etkisi, başlangıçta eGFR altgruplarında tutarlı olmuştur ancak < 300 mg/g UACR değerine sahip hasta alt grubu için tehlikeoranı, 1,16 (%95 GA 0,91; 1,47) ve > 300 mg/g UACR değerine sahip hasta alt grubu içintehlike oranı, 0,74 (%95 GA 0,62; 0,90) olmuştur.

Önceden belirlenmiş ilave ikincil olaya kadar geçen süre için sonlanım noktaları Tablo 5'te verilmiştir.

Tablo 4:

Şekil 1:

İlk olaya kadar geçen süre (ay) Riskli gönüllü sayısı

1 2033

2 2041Tablo 5: FIGARO-DKD faz III çalışmasında birincil ve ikincil olaya kadar geçen süre sonlanım noktalarının (ve bunların ayrı bileşenlerinin) analizi

KERENDIA* (N = 3.686) Plasebo (N = 3.666) Tedavi etkisi N (%) Olay oranı (100 hastayılı N (%) Olay oranı (100 hastayılı Tehlike oranı (%95 GA) Birincil KV bileşik sonlanım noktası ve bileşenleri KV ölüm, ölümcül olmayan MI, ölümcül olmayan inmeveya kalp yetmezliği nedeniylehastaneye yatıştan oluşanbileşik 458 (12,4) 3,87 519 (14,2) 4,45 0,87 (0,76; 0,98) p = 0,0264 KV ölüm 194 (5,3) 1,56 214 (5,8) 1,74 0,90 (0,74; 1,09) Ölümcül olmayan MI 103 (2,8) 0,85 102 (2,8) 0,85 0,99 (0,76; 1,31) Ölümcül olmayan inme 108 (2,9) 0,89 111 (3,0) 0,92 0,97 (0,74; 1,26) Kalp yetmezliği nedeniyle hastaneye yatış 117 (3,2) 0,96 163 (4,4) 1,36 0,71 (0,56; 0,90) İkincil renal bileşik sonlanım noktası ve bileşenleri Böbrek yetmezliği, sürekli >%40 eGFR düşüşü veya renalölümden oluşan bileşik 350 (9,5) 3,15 395 (10,8) 3,58 0,87 (0,76; 1,01) p = 0,0689** Böbrek yetmezliği 46 (1,2) 0,40 62 (1,7) 0,54 0,72 (0,49; 1,05) Sürekli > %40 eGFR düşüşü 338 (9,2) 3,04 385 (10,5) 3,49 0,87 (0,75; > 1,00) Renal ölüm 0 - 2 (< 0,1) - - İkincil etkililik sonlanım noktaları Tüm nedenlere bağlı ölüm 333 (9,0) 2,68 370 (10,1) 3,01 0,89 (0,77; 1,04)** Tüm nedenlere bağlı hastaneye yatış 1.573 (42,7) 16,91 1.605 (43,8) 17,52 0,97 (0,90; 1,04)** Böbrek yetmezliği, sürekli >%57 eGFR düşüşü veya renalölüm 108 (2,9) 0,95 139 (3,8) 1,23 0,77 (0,60; 0,99)**

* Maksimum tolere edilen etiketli ACEi veya ARB dozlarına ek olarak günde bir kez 10 veya 20 mg ile tedavi. ** Multiplisite için düzeltme yapıldıktan sonra istatistiksel olarak anlamlı değil

GA: Güven aralığı

Şekil 2: FIGARO-DKD çalışmasında KV ölüm, ölümcül olmayan miyokard infarktüs, ölümcül olmayan inme veya kalp yetmezliği nedeniyle hastaneye yatışın ilk ortaya çıkışınakadar geçen süre

1 3.666 2 3,666 3,600 3,577 3,517 3,479 3,427 3,389 3,320 3,267 2,761 2,730 2,184 2,125 1,712 1,657 1,093 1,076 596 585

5.2. Farmakokinetik özellikler

Finerenon, oral uygulamadan sonra neredeyse tamamen emilir. Absorpsiyon hızlıdır ve maksimum plazma konsantrasyonları (Cmaks) aç karnına tablet alımından sonra 0,5 ile 1,25 saatarasında görülür. Finerenonun mutlak biyoyararlanımı, bağırsak duvarı ve karaciğerdeki ilkgeçiş metabolizması nedeniyle %43,5'tir. Finerenon,

in vitroin vivo

absorpsiyonu ile ilişkiliolmadığı düşünülmektedir.

Gıdanın Etkisi

Yüksek yağlı, yüksek kalorili yiyeceklerle alım, finerenon EAA'sını %21 artırmış, Cmaks'ı %19 azaltmış ve Cmaks'a ulaşmak için süreyi 2,5 saate uzatmıştır. Bunun klinik olarak önemliolmadığı düşünüldüğünden, finerenon aç veya tok karnına alınabilir.

Dağılım:

Finerenonun kararlı durumdaki dağılım hacmi (Vss) 52,6 L'dir. Finerenonun

in vitro

insan plazma proteinlerine bağlanması %91,7'dir ve ana bağlayıcı protein serum albüminidir.

Biyotransformasyon:

Finerenon metabolizmasının yaklaşık %90'ına CYP3A4 ve %10'una CYP2C8 aracılık eder. Plazmada dört ana metabolit bulunmuştur. Tüm metabolitler farmakolojik olarak inaktiftir.

Eliminasyon:

Finerenonun plazmadan eliminasyonu hızlıdır ve eliminasyon yarılanma ömrü (t

1/2

) yaklaşık 23 saattir. Finerenonun sistemik kan klirensi yaklaşık 25 L/saat'tir. Uygulanan dozun yaklaşık %80'i idrar yoluyla atılırken, yaklaşık %20'si feçes yoluyla atılır. Değişmemiş finerenon atılımıminör bir yolağı oluştururken, atılım hemen hemen yalnızca metabolitler şeklindeydi,(glomerüler filtrasyon nedeniyle idrarda dozun < %1'i, feçeste < %0,2'si).

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Finerenon farmakokinetiği, tek doz tablet olarak verilen 1,25 ila 80 mg arasında araştırılan doz aralığında doğrusaldır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlı hastalar:

FIDELIO-DKD çalışmasında finerenon alan 2.827 hastanın %58'i 65 yaş ve üzeri ve %15'i 75 yaş ve üzerindedir. FIGARO-DKD çalışmasında finerenon alan 3683 hastanın %52'si 65 yaşve üzeri ve %13'ü 75 yaş ve üzerindedir. İki çalışmada da bu hastalar ile daha genç hastalararasında güvenlilik veya etkililik açısından genel bir farklılık gözlenmemiştir.

Faz I çalışmasında (N=48) yaşlı sağlıklı katılımcılar (> 65 yaş), genç sağlıklı katılımcılara (< 45 yaş) göre daha yüksek finerenon plazma konsantrasyonları sergilemiştir; ortalama EAA veCmaks değerleri yaşlılarda %34 ve %51 daha yüksektir (bkz. Bölüm 4.2). Popülasyon-farmakokinetik analizleri, yaşı finerenon EAA veya Cmaks değeri için bir eş değişken olaraktanımlamamıştır.

Böbrek yetmezliği:

Hafif böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi [KLkr] 60 ila <90 mL/dak) finerenon EAA ve Cmaks değerini etkilememiştir.

Normal böbrek fonksiyonu (KLkr >90 mL/dak) olan hastalarla karşılaştırıldığında, orta derecede (KLkr 30 ila <60 mL/dak) veya şiddetli (KLkr <30 mL/dak) böbrek yetmezliğininfinerenonun EAA değeri üzerindeki etkisi de %34-36 oranında artışlarla benzer olmuştur. Ortaderecede veya şiddetli böbrek yetmezliğinin Cmaks üzerinde etkisi yoktur (bkz. Bölüm 4.2).

Yüksek plazma protein bağlanması nedeniyle, finerenonun diyaliz edilebilir olması beklenmemektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif karaciğer yetmezliği olan sirotik hastalarda finerenon maruziyetinde bir değişiklik olmamıştır (bkz. Bölüm 4.2).

Orta derecede karaciğer yetmezliği olan sirotik hastalarda, finerenon toplam ve bağlanmamış EAA'sı sırasıyla %38 ve %55 artarken Cmaks değeri sağlıklı kontrol katılımcılarına kıyasladeğişmemiştir (bkz. Bölüm 4.2).

Ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalara ilişkin veri bulunmamaktadır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5)

Vücut ağırlığı:

Popülasyon-farmakokinetik analizlerinde vücut ağırlığı finerenon Cmaks için bir eş değişken olarak tanımlanmıştır. Vücut ağırlığı 50 kg olan bir gönüllünün Cmaks değerinin, 100 kg'lık birgönüllüye kıyasla %38 ila %51 daha yüksek olduğu tahmin edilmiştir. Vücut ağırlığına dayalıdoz uyarlaması gerekmemektedir (bkz. Bölüm 4.2).

Farmakokinetik/farmakodinamik ilişkiler

UACR için zaman içindeki konsantrasyon-etki ilişkisi, yüksek maruziyetlerde doygunluğu gösteren bir maksimum etki modeli ile karakterize edilmiştir. UACR üzerindeki tam (%99)kararlı durum ilaç etkisine ulaşmak için model tarafından tahmin edilen süre 138 gündür.Farmakokinetik (FK) yarılanma ömrü 2-3 saat olmuş ve FK kararlı durumuna 2 gün sonraulaşılmış olup bu durum farmakodinamik yanıtlarda doğrudan olmayan ve gecikmeli bir etkiolduğunu göstermektedir.

Önemli ilaç-ilaç etkileşimlerinin olmadığı klinik çalışmalar

Güçlü bir CYP2C8 inhibitörü olan gemfibrozilin (günde iki kez 600 mg) eşzamanlı kullanımı, finerenonun ortalama EAA ve Cmaks değerini sırasıyla 1,1 kat ve 1,2 kat artırmıştır. Bu klinikaçıdan ilgili kabul edilmemektedir.

Proton pompası inhibitörü omeprazol (günde bir kez 40 mg) ile ön ve eşzamanlı tedavi, finerenon ortalama EAA ve ortalama Cmaks üzerinde hiçbir etki göstermemiştir.

Antasit alüminyum hidroksit ve magnezyum hidroksitin (70 mVal) eş zamanlı kullanımı, finerenon ortalama EAA'sını etkilememiştir ve ortalama Cmaks'ını %19 oranında azaltmıştır. Buklinik açıdan ilgili kabul edilmemektedir.

10 gün boyunca günde bir kez verilen 20 mg finerenonun

in vivo

çoklu doz rejiminin, CYP3A4 prob substratı midazolamın EAA'sı üzerinde herhangi bir önemli etkisi olmamıştır. Bu nedenle,finerenon tarafından klinik olarak anlamlı bir CYP3A4 inhibisyonu veya indüksiyonu hariçtutulabilir.

Tek doz 20 mg finerenonun CYP2C8 prob substratı repaglinidin EAA ve Cmaks değeri üzerinde de klinik olarak anlamlı bir etkisi olmamıştır. Bu nedenle, finerenon CYP2C8'i inhibe etmez.

Finerenon ile CYP2C9 substratı varfarin arasında ve finerenon ile P-gp substratı digoksin arasında karşılıklı farmakokinetik etkileşim eksikliği gösterilmiştir.

Günde bir kez 40 mg finerenonun çoklu dozları, meme kanseri direnç proteini (BCRP) ve organik anyon taşıyıcı polipeptitleri (OATP) substratı rosuvastatinin EAA ve Cmaks değerleriüzerinde klinik olarak ilgili etkisi bulunmamıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi, tek doz toksisite, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, fototoksisite, karsinojenik potansiyel ve erkek ve kadın fertilitesinin geleneksel çalışmalarınadayanarak, klinik olmayan veriler insanlar için özel bir tehlike ortaya koymamaktadır.

Tekrarlanan doz toksisitesi

Köpeklerde; prostat ağırlığı ve boyutunda azalma, insanlardakinin yaklaşık 10 ila 60 katı EAAbağlanmamış'ta bulunmuştur. Bulgu göstermeyen doz, yaklaşık 2'lik bir güvenlik marjısağlamaktadır.

Kanserojen potansiyel

2 yıllık karsinojenisite çalışmalarında finerenon, erkek ve dişi sıçanlarda veya dişi farelerde kanserojen potansiyel göstermemiştir. Erkek farelerde finerenon, Leydig hücre adenomundainsanlarda EAAbağlanmamış'nın 26 katını temsil eden dozlarda bir artışa neden olmuştur.

İnsanlarda EAAbağianmamış'nın 17 katını temsil eden bir doz, herhangi bir tümöre neden olmamıştır. Kemirgenlerin bu tümörleri geliştirmeye yönelik bilinen hassasiyeti vesupraterapötik dozlarda farmakolojiye dayalı mekanizmanın yanı sıra yeterli güvenlilikmarjlarına dayanarak, erkek farelerde Leydig hücre tümörlerindeki artış klinik olarak anlamlıdeğildir.

Gelişim toksisitesi

Sıçanlarda yapılan embriyo-fetal toksisite çalışmasında, finerenon, insandaki EAAbağlanmamış'ın 19 katına karşılık gelen 10 mg/kg/gün maternal toksik dozda plasenta ağırlıklarında azalma vefetal ağırlıklarda azalma ve gecikmiş ossifikasyon da dahil olmak üzere fetal toksisitebelirtilerine neden olmuştur. 30 mg/kg/gün dozunda iç organ ve iskelet varyasyonlarınıninsidansı artmıştır (hafif ödem, kısalmış göbek kordonu, hafifçe genişlemiş fontanel) ve birfetüs, insanlardakinin yaklaşık 25 katı EAAbağlanmamış değerinde nadir bir malformasyon (çiftaortik ark) dahil karmaşık malformasyonlar göstermiştir. Bulgu vermeyen dozlar (sıçanlardadüşük doz, tavşanlarda yüksek doz) EAAbağlanmamış için 10 ila 13 kat güvenlilik marjısağlamıştır. Bu nedenle, sıçanlardaki bulgular, fetal zarar için artan bir endişeye işaretetmemektedir. Prenatal ve postnatal gelişimsel toksisite çalışmasında, sıçanlar gebelik veemzirme sırasında maruz kaldığında, insanlarda beklenen EAAbağlanmamış'ın yaklaşık 4 katındayavru ölümlerinde artış ve diğer yan etkiler (daha düşük yavru ağırlığı, gecikmiş kulak kepçesiaçılması) gözlenmiştir. Ek olarak, yavrular biraz daha yüksek lokomotor aktivite göstermiş,ancak insanlarda beklenen EAAbağlanmamış değerinin yaklaşık 4 katından başlayarak başkaherhangi bir nörodavranış değişikliği göstermemiştir. Bulgu vermeyen doz, EAAbağlanmamış içinyaklaşık 2'lik bir güvenlilik marjı sağlamıştır. Yavrularda artan lokomotor aktivite, fetüs içinpotansiyel bir risk olduğunu gösterebilir. Ayrıca, yavrularda elde edilen bulgular nedeniyle,emzirilen yeni doğan/bebek için bir risk olma olasılığı göz ardı edilemez.

Kadın fertilitesi

Finerenon, insan EAAbağlanmamış'sının yaklaşık 21 katında kadın fertilitesinde azalmaya

(corpora lutea6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği

Mikrokristalin selülozKroskarmelloz sodyumHipromelloz 2910Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı)

Magnezyum stearat Sodyum lauril sülfat

Tablet kaplama

Hipromelloz 2910Titanyum dioksitTalk

Kırmızı demir oksit (E 172)

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

36 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

14 film kaplı tablet içeren PVC/PVDC/Alüminyum şeffaf, takvimli blisterler.

Her bir karton kutuda, 28 veya 98 film kaplı tablet içeren blisterler bulunmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Bayer Türk Kimya Sanayii Limited Şirketi Fatih Sultan Mehmet Mah. Balkan Cad. No:5334770 Ümraniye/İSTANBULTel : +90 216 528 36 00Faks : +90 216 645 39 50

8. RUHSAT NUMARASI

2023/258

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 23.06.2023 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ