Zentovir 245mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi

Enfeksiyona Karşı Kullanılan (Antienfektif) İlaçlar » Sistemik Antiviral İlaçlar » Virüslere Karşı Direkt Etkili İlaçlar » Nükleozid ve Nükleotid Revers Transkriptaz İnhibitörleri » Tenofovir Disoproksil

KISABİLGİSİ 1. BEŞERİ TIBBİADI

ZENTOVİR 245 mg Film Tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:

Her bir film kaplı tablet:
245 mg tenofovir disoproksil'e eşdeğer, 300 mg tenofovir disoproksil fumarat içerir.

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat 214 mg
Kroskarmelloz sodyum 34 mg
Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakmız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.
Açık mavi renkli, badem şekilli ve film kaplı tabletlerdir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.L Terapötik endikasyonlar

Hepatit B enfeksiyonu

:
ZENTOVİR, yetişkinlerde
• aktif viral replikasyon kanıtı ve serum alanin aminotransferaz (ALT) düzeylerinde yükselme veya histolojik olarak aktif hastalıkla birlikte kompanse karaciğer hastalığı olan,
• dekompanse karaciğer hastalığı olan
kronik hepatit B enfeksiyonunun tedavisinde endikedir.
Bu endikasyon, kompanse karaciğer fonksiyonıma sahip HBeAg pozitif ve HBeAg negatif kronik hepatit B'si ve dekompanse karaciğer fonksiyonlu kronik hepatit B'si bulunan nükleozid almamış ve nükleozid deneyimine sahip yetişkin hastalardaki histolojik, virolojik, biyokimyasal ve serolojik cevaplara dayanmaktadır.

HIV-1 enfeksivonu

:
ZENTOVİR, HIV-1 ile enfekte olmuş 18 yaşın üzerindeki yetişkinlerin tedavisinde diğer antiretroviral ilaçlarla kombinasyon halinde kullanılır.
ZENTOVİR'in faydasımn gösteriminde, viral yükü yüksek (>100,000 kopya/ml) hastalar dahil, daha önce tedavi görmemiş hastalardaki bir çalışmanın ve önceden antiretroviralle tedavi edilmiş, erken virolojik başarısızlık gözlenen (<10,000 kopya/ml, çoğu hastada <5,000 kopya/ml) hastalardaki düzenli tedaviye (genellikle üçlü tedavi) tenofovir disoproksiLin eklendiği çalışmalann sonuçlan esas alınmaktadır.
Antiretroviral rejimin başansız olduğu hastalar için yeni bir rejime karar verirken, farklı tıbbi
1/18
ürünlerle ilişkili mutasyonlann biçimlerine ve hastalann tedavi hikayesine dikkat edilmelidir. Uygun olduğunda, direnç testi yapılmalıdır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi, kronik hepatit B ve/veya HIV enfeksiyonu tedavisinde deneyimli bir doktor tarafından başlatılmalıdır.
İstisnai durumlarda, yutmada zorluk çeken hastalarda, ZENTOVİR film kaplı tablet en az 100 mİ su, portakal suyu veya üzüm suyunda eritildikten sonra kullanılabilir.

Yetişkinler:

Kronik hepatit B tedavisi veya HIV tedavisi için önerilen doz, günde bir kez yiyeceklerle beraber veya aç kamına alman bir tablettir.
Kronik hepatit B: HBsAg kaybı veya HBsAg serokonversiyonu varsa, tenofovir disoproksil fumarat tedavisi kesilebilir; diğer taraftan optimum tedavi süresi bilinmemektedir (bkz. bölüm 4.4).

Özel pop ülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Tenofovir, böbrek yoluyla atılır ve böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda tenofovire maruziyet artar (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2). Klinik çalışmalardan elde edilen sınırlı veriler, hafif böbrek yetmezliği olan (kreatinin klerensi 50-80 ml/dak.) hastalarda günde bir kez tenofovir disoproksil fumarat uygulanmasını desteklemektedir. Kreatinin klerensi <50 ml/dak. olan tüm hastalarda, aşağıda aynntılarıyla belirtildiği gibi doz aralığı ayarlaması gerekmektedir.
Aşağıdaki, bu popülasyona yönelik doz aralığım ayarlama kılavuzlan, hemodiyaliz gerektiren son safha böbrek hastalığı dahil değişen derecelerde böbrek yetmezliği bulunan HIV ve hepatit B virüsü ile enfekte olmamış hastalarda tek doz farmakokinetik verilerinin modellenmesine dayanmaktadır ve optimal olmayabilir. Dolayısıyla, bu hastalarda tedaviye verilen klinik cevap ve böbrek fonksiyonu yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

	Kreatinin Klerensi (ml/dak)*			Hemodiyaliz Hastaları
	50-80	30-^9	10-29
Önerilen Tenofovir Disoproksil 245 mg Doz Arahğı	Her 24 saatte bir tablet (ayarlama gerekmez)	Her 48 saatte bir tablet	Her 72 -96 saatte bir tablet	Hemodiyaliz seansının tamamlanmasından sonra her 7 günde bir tablet**

* İdeal vücut ağırlığı kullamlarak hesaplanmıştır.
** Genel olarak, her biri yaklaşık 4 saat süren haftada üç hemodiyaliz seansı olduğu varsayılarak veya kümülatif 12 saatlik hemodiyaliz sonrasında haftada bir doz.
Kreatinin klerensi 10 ml/dak.'dan daha az olan, hemodiyalize girmeyen hastalar için hiçbir doz önerisi oluşturulamamıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda klinik olarak ilgili farmakokinetik değişiklikler gözlenmemiştir. Bu nedenle, karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek duyulmaz (bkz. Bölüm 5.2).
ZENTOVİR, HIV ko-enfeksiyonu olan veya olmayan kronik hepatit B'li hastalarda kesilirse, hastalar, hepatitin kötüleştiğine dair kanıt açısından yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Çocuklarda ve 18 yaşma kadar olan gençlerde:

18 yaşın altındaki hastalarda ZENTOVİR'in etkinlik ve güvenilirliği tespit edilmemiştir (bkz. Bölüm 4,4). 18 yaşın altındaki hastalarda tenofovir disoproksil fumaratm etkinlik ve güvenilirliğini gösteren başka veriler elde edilene kadar, ZENTOVİR, çocuklarda veya 18 yaşma kadar olan gençlerde kullanılmamalıdır.

Yaşlılar:

65 yaşın üzerindeki hastalar için üzerinde doz önerilerinde bulunulacak herhangi bir veri yoktur (bkz. Bölüm 4.4).

4.3. Kontrendikasyonlar

ZENTOVİR, içerdiği etkin madde veya yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılığı olanlarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Tenofovir disoproksil fumarat tedavisi başlatılmadan önce hepatit B virüsü ile enfekte olmuş tüm hastalara HIV antikor testi önerilmelidir

(bkz, HIV-İ ve hepatit B 'nin ko-enfeksiyonu).

ZENTOVİR, tenofovir disoproksil fumarat (Truvada) içeren başka herhangi bir ilaçla birlikte alınmamalıdır.
Tenofovir disoproksil fumarat, adefovir dipivoksil (Hepsera) ile beraber uygulanmamalıdır. Tenofovir disoproksil fumarat, 18 yaşın altındaki hastalarda incelenmemiştir.

Böbrek fonksiyonu:

Tenofovir, esas olarak böbreklerden atılır. Klinik uygulamada tenofovir disoproksil fumarat kullanımıyla böbrek yetmezliği, böbrek yetersizliği, yüksek kreatinin, hipofosfatemi ve proksimal tübülopati (Fanconi sendromu dahil) rapor edilmiştir (bkz. Bölüm 4.8).
Kreatinin klerensinin tenofovir disoproksil fumarat tedavisi başlatılmadan önce tüm hastalarda hesaplanması ve böbrek fonksiyonunun da (kreatinin klerensi ve serum fosfat) ilk yılda her dört haftada bir ve ardından her üç ayda bir izlenmesi önerilir. Böbrek yetmezliği riski olan hastalarda, böbrek fonksiyonunun daha sık izlenmesine dikkat edilmelidir.
Günlük dozlarda tenofovir disoproksil fumarat alan, orta veya ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <50 ml/dak), tenofovire maruziyet artabilir ve bu hastalarda doz aralığı ayarlaması gerekir (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2). Tenofovir disoproksil fumarat tedavisinin güvenilirliği ve etkinliği orta veya ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda belirlenmemiştir ve dolayısıyla tenofovir disoproksil fumarat tedavisinin olası faydası olası renal toksisite riskine karşı değerlendirilmelidir. Önceden böbrek yetmezliği olan hastalarda, uzun doz aralıklı tenofovir disoproksil fumarat tedavisine başlandıktan sonra, böbrek fonksiyonlannda kötüleşme gibi toksisite belirtilerine ek olarak viral yük değişimleri de dikkatle izlenmelidir.
Tenofovir disoproksil fumarat alan herhangi bir hastada serum fosfat düzeyi <1.5 mg/dl (0.48 rmnol/1) veya kreatinin klerensi <50 ml/dak olur ise, kan şekeri, kanda potasyum ve idrarda şeker konsantrasyonlan ölçümleri dahil böbrek fonksiyonu bir hafta içinde tekrar değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.8 proksimal tübülopati). Kreatinin klerensi <50 ml/dak olur ise tenofovir disoproksil fumaratm doz aralığı ayarlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.2). Kreatinin klerensi 50 ml/dak'nm veya serum fosfat düzeyi 1.0 mg/dl'nin (0.32 mmol/1) akına düşen hastalarda tenofbvir disoproksil fumarat ile yapılan tedaviye ara verilmesi de düşünülmelidir.
Yakm zamanda veya eşzamanlı olarak nefrotoksik ilaç (örn. aminoglikozidler, amfoterisin B, foskamet, gansikiovir, pentamidin, vankomisin, sidofovir veya interlökin 2) kullanan hastalarda tenofovir disoproksil fumarat kullammından kaçınılmalıdır. Tenofovir disoproksil fumarat ve nefrotoksik ajanlann eşzamanlı kullanımı kaçınılmazsa, böbrek fonksiyonlan her hafta izlenmelidir.
Aynı böbrek taşıyıcı, insan organik anyon taşıyıcısı 1 (hOATI) tarafından salgılanan ilaçlan (örn. nefrotoksik bir ilaç olarak bilinen sidofovir) kullanan hastalarda tenofovir disoproksil fumarat klinik olarak değerlendirilmemiştir. Bu böbrek taşıyıcısı (hOATI), tübüler sekresyondan ve kısmen tenofovir ve sidofovirin renal eliminasyonundan sorumlu olabilir. Sonuç olarak, eşzamanlı uygulandıklarında, bu ilaçların farmakokinetiği değişebilir. Mutlaka gerekli olmadıkça, bu ilaçlann eşzamanlı kullanımı önerilmez, fakat eşzamanlı kullammlan kaçımimaz ise, böbrek fonksiyonlan haftada bir izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.5).

Kemik etkileri:

HIV ile enfekte hastalarda, lamivudin ve efavirenzle kombinasyon halinde stavudin ile tenofovir disoproksil fumaratın karşılaştınidığı daha önce antiretroviral tedavi görmemiş hastalardaki 144 haftalık kontrollü bir klinik çalışmada, her iki tedavi grubunda kalça ve omurganın kemik mineral yoğunluğunda küçük azalmalar gözlenmiştir, Omurgamn kemik mineral dansitesindeki azalmalar ve başlangıca göre kemik biyomarkerlerindeki değişimler, 144. haftada tenofovir disoproksil fumarat tedavi grubunda anlamlı oranda daha büyüktür. Kalçanın kemik mineral dansitesindeki azalmalar, 96, haftaya kadar bu grupta anlamlı oranda daha büyüktür. Bununla birlikte, 144. haftadan sonra klinik olarak ilgili kemik anormallikleri açısından kınk riski artmamıştır. Eğer kemik anormalliklerinden şüpheleniliyor ise, uygun konsültasyon yapılmalıdır.

Direnç;

K65R mutasyonunu banndıran HIV suşlanyla enfekte olmuş, antiretroviral deneyimine sahip hastalarda, tenofovir disoproksil fumarat kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 5.1).

Yaşlı hastalar:

Tenofovir disoproksil fumarat 65 yaşın üzerindeki hastalarda incelenmemiştir. Yaşlı hastalann böbrek fonksiyonlannm azalması olasıdır, bu nedenle yaşlı hastalar tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır.

Karaciğer hastalığı:

Tenofovir ve tenofovir disoproksil fumarat, karaciğer enzimleri tarafından metabolize edilmez.

Tedavinin kesilmesinden sonra hepatitin kötüleşmesi:

Tenofovir disoproksil fumarat dahil hepatit B tedavisinin kesilmesi, şiddetli akut hepatit kötüleşmeleriyle ilişkili olabilir. Tenofovir disoproksil fumaratı bırakan, hepatit B virüsü ile enfekte olmuş hastalar, tedavinin durdurulmasından sonra en az birkaç ay hem klinik hem de laboratuar takibi açısından yakından izlenmelidir. Uygunsa, hepatit B tedavisine yeniden başlanması gerekli görülebilir. İlerlemiş karaciğer hastalığı veya siroz bulıman hastalarda, tedavi sonrası hepatitin kötüleşmesi hepatik dekompansasyona yol açabileceğinden tedavinin kesilmesi önerilmez.

Hepatit C veya D ile ko-enfeksiyon:

Hepatit C veya D virüsü ile ko-enfekte olmuş hastalarda tenofovirin etkinliği ile ilgili herhangi bir veri bulunmamaktadır.

HIV-1 ve hepatit B i!e ko-enfeksiyon:

Tenofovir disoproksil fumarat, HlV/hepatit B virüsü ile ko-enfekte hastalarda, HIV direnci gelişme riskinden dolayı, yalnızca uygun antiretroviral kombinasyon rejiminin bir parçası olarak kullamimalıdır.

Laktik asidoz:

Nükleozid analoglanmn kullammı ile genellikle hepatosteatoz ile ilişkili laktik asidoz rapor edilmiştir. Klinik öncesi ve klinik veriler, nükleozid analoglanmn bir sımf etkisi olan laktik asidozun görülme riskinin tenofovir disoproksil fumarat için düşük olduğunu düşündürmektedir. Bununla beraber, tenofovir, nükleozid analoglan ile yapısal olarak ilişkili olduğu için bu risk göz ardı edilemez. Erken semptomlar (semptomatik hiperlaktatemi) iyi huylu sindirim semptomları (bulantı, kusma ve abdominal ağn), spesifik olmayan kınklık, iştah kaybı, kilo kaybı, solunum semptomlan (hızlı ve/veya derin nefes alma) veya nörolojik semptomlan (motor zayıflık dahil) içerir. Laktik asidozun mortalİtesi yüksektir ve pankreatit, karaciğer yetmezliği veya böbrek yetmezliği ile ilişkili olabilir. Laktik asidoz genel olarak tedaviden birkaç ay sonra ortaya çıkmıştır.
Semptomatik hiperlaktatemi ve metabolik/laktik asidoz, progresif hepatomegali veya hızla artan aminotransferaz düzeylerinin görülmesi durumunda nükleozid analoglan ile tedaviye son verilmelidir.
Hepatomegali, hepatit veya karaciğer hastalığı açısından bilinen diğer risk faktörleri ve hepatosteatozu olan (alkole bağlı olanlar dahil bazı tıbbi ürünler) hastalara (özellikle obez kadınlar) nükleozid analoglan uygulamrken dikkatli olunmalıdır. Hepatit C ile ko-enfekte olan ve alfa interferon ve ribavirin ile tedavi edilen hastalar da bir rİsk oluşturabilirler.
Yüksek risk altında bulunan hastalar yakından izlenmelidir.
HIV ile enfekte olmuş hastalarda, kombinasyon antiretroviral tedavisi, vücut yağının yeniden dağılımı (lipodistrofı) ile ilişkilendirilmiştir. Bu olayların uzun vadede sonuçlan şu anda bilinmemektedir. Bu durumun mekanizması hakkmdaki bilgi eksiktir. Viseral lipomatoz ile proteaz inhibitörleri ve lipoatrofı ile nükleozid revers transkriptaz inhibitörleri arasmda bir bağlantı olduğu hipotezi ortaya atılmıştır. Daha yüksek lipodistrofi riski, ilerlemiş

yaş

gibi bireysel faktörler, uzım süreli antiretroviral tedavi gibi ilaca bağlı faktörler ve metabolik bozukluklar ile ilişkilendirilmiştir. Klinik inceleme, yağın yeniden dağılımına ilişkin fiziksel belirtilere yönelik değerlendirmeyi içermelidir. Açlık serum lipidleri ve kan şekerinin ölçümüne dikkat edilmelidir. Lipid bozukluklan, klinik olarak uygun şekilde tedavi edilmelidir (bkz. Bölüm 4.8).
Tenofovir, nükleozid analoglanyla yapısal olarak ilişkilidir, bu nedenle lipodistrofi riski göz ardı edilemez. Bununla birlikte, daha önce antiretroviral tedavi görmemiş, HIV ile enfekte hastalardan elde edilen 144 haftalık klinik veriler, lamivudin ve efavirenz ile birlikte uygulandığında, stavudine göre tenofovir disoproksil fumarat ile lipodistrofi riskinin daha düşük olduğunu göstermiştir.
Nükleozid ve nükleotid analoglanmn,

in vitroin vivoin utero

ve/veya postnatal olarak nükleozid analoglanna maruz kalan HIV negatif bebeklerde mitokondriyal fonksiyon bozukluğu rapor edilmiştir. Rapor edilen başlıca advers etkiler hematolojik (anemi, nötropeni) ve metabolik (hiperlaktatemi, hiperlipazemi) bozukluklardır. Bu etkiler çoğunlukla geçicidir. Geç başlayan bazı nörolojik bozukluklar (hipertoni, konvülsiyon, anormal davranış) rapor edilmiştir.
Nörolojik bozuklukların geçici mi yoksa kalıcı mı olduğu şu anda bilinmemektedir.

İn utero

olarak nükleozid ve nükleotid analoglanna maruz kalan herhangi bir çocuğun, hatta HIV negatif çocuklann, klinik ve laboratuvar takibi yapılmalı ve ilgili belirti veya semptomların görülmesi durumunda olası mitokondriyal fonksiyon bozukluğu açısından tam olarak incelenmelidirler. Bu bulgular, HIV'in dikey geçişini önlemek için gebe kadınlarda mevcut antiretroviral tedavi kullanım kurallannı etkilemez.

İmmün Reaktivasyon Sendromu:

Kombine antiretroviral tedavinin (CART) başlangıcı sırasında, ciddi immün yetmezliği olan HIV enfeksiyonlu hastalarda, asemptomatik veya rezidüel fırsatçı patojenlere karşı enflamatuvar bir reaksiyon gelişebilir ve ciddi klinik durumlara veya semptomlann şiddetlenmesine neden olabilir. Tipik olarak, bu reaksiyonlar, tedavinin (CART) başlamasından sonra ilk birkaç hafta veya ay içinde gözlenmiştir. Bunlarla ilgili örnekler sitomegalovirüs retiniti, genel ve/veya fokal mikobakteri enfeksiyonlan ve

Pneumocystis carimi

pnömonisidir. Tüm enflamatuvar semptomlar değerlendirilmeli ve gerektiğinde tedaviye başlanmalıdır.

Osteonekroz:

Etiolojinin çok faktörlü (kortikosteroid kullanımı, alkol tüketimi, ciddi immünosupresyon, daha yüksek vücut kütle indeksi dahil) olduğunun düşünülmesine rağmen, osteonekroz vakalan özellikle ilerlemiş HIV hastalığı ve/veya kombine antiretroviral tedaviye (CART) uzun süreli maruziyeti bulunan hastalarda rapor edilmiştir. Eklemlerde sızı ve ağrı, eklemlerde sertlik veya hareket güçlüğü yaşamalan halinde hastalara tıbbi yardım almaları tavsiye edilmelidir.

Tenofovir disoproksU fumarat ve didanozinin birlikte uygulanması

önerilmez. Tenofovir disoproksil fumarat ve didanozinin birlikte uygulanması, didanozinle ilgili advers olay riskini artırabilecek olan, didanozine sistemik maruziyette %40-60'hk bir artışla sonuçlanır (bkz. bölüm 4.5). Bazen ölümcül olan, nadir pankreatit ve laktik asidoz vakaları rapor edilmiştir, Tenofovir disoproksil fumarat ve didanozinin günlük 400 mg dozunda birlikte uygulanması, muhtemelen fosforile (yani, aktif) didanozini artıran intrasellüler bir etkileşimden dolayı, CD4 hücre sayımındaki anlamlı düşüşle ilişkilendirilmiştir. Tenofovir disoproksil fumarat tedavisiyle birlikte uygulanan azaltılmış 250 mg didanozin dozajı, test edilen birkaç kombinasyon dahilinde yüksek oranlarda virolojik başansızlık bildirimleriyle ilişkilendirilmiştir.

Üçlü nükleozid tedavisi:

Tenofovir disoproksil fumarat, günde tek doz rejimi halinde lamivudin ve abakavirin yam sıra lamivudin ve didanozinle de kombine edildiğinde, HIV hastalarında yüksek oranda virolojik yetmezlik ve erken aşamada direnç geliştiği rapor edilmiştir.
Tenofovir disoproksil flımaratın cinsel temas veya kan kontaminasyonu aracılığıyla diğer insanlara HIV veya hepatit B virüsü bulaşma riskini ortadan kaldırdığının kanıtlanmadığı hastalara bildirilmelidir. Uygun önlemlerin alınmasına devam edilmelidir.
ZENTOVİR, laktoz monohidrat içerir. Sonuç olarak, nadir kalıtsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği veya glikoz galaktoz malabsorpsiyonu sorunlan olan hastalar bu ilacı almamalıdır.
Bu tıbbi ürün her film tablette 1 mmol'den (23 mg) daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında ''sodyımı içermez”.

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İn vitro

deneylerin sonuçlanna ve tenofovirin bilinen eliminasyon yoluna dayanarak, diğer tıbbi ürünler ile tenofoviri içeren CYP450 etkileşimleri potansiyeli düşüktür.
Tenofovir, hem fıltrasyon hem de anyonik taşıyıcı (hOATI) aracılığıyla aktif sekresyonla böbreklerden atılır. Anyonik taşıyıcıdan aktif olarak salgılanan diğer tıbbi ürünler (örn. sidofovir) ile tenofovir disoproksil fumaratın birlikte uygulanması, tenofovirin veya birlikte uygulanan tıbbi ürünün konsantrasyonlanmn artmasına neden olabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Antiviral ürünler ile birlikte kullanım

Emtrisitabin, lamivudin, entekavir, indinavir ve efavirenzin tenofovir disoproksil fumaratla birlikte uygulanmalan herhangi bir etkileşmeye yol açmamıştır.
Tenofovir disoproksil fumarat, lopinavir/ritonavir ile birlikte uygulandığında, lopinavir ve ritonavirin farmakokinetiğinde hiçbir değişiklik gözlenmemiştir. Tenofovir disoproksil fumarat, lopinavir/ritonavir ile birlikte uygulandığında, tenofovir EAA'ı yaklaşık %30 artmıştır. Daha yüksek tenofovir konsantrasyonlan böbrek hastalıklan dahil tenofovirle ilişkili advers olaylan güçlendirebilmiştir.
Didanozinin mide ortamına dayanıklı kapsülleri, tenofovir disoproksil fumarattan 2 saat önce veya birlikte uygulandığında, didanozin EAA'ı sırasıyla ortalama %48 ve %60 artmıştır. Tamponlanmış tabletler tenofovirden 1 saat önce uygulandığında didanozinin EAA'ındaki ortalama artış %44'tür. Her iki durumda da, hafif bir yemekle birlikte verilen tenofovir için farmakokinetik parametreler değişmemiştir.

Tenofovir disoproksil fumarat ve didanozinin birlikte uygulanması önerilmemektedir

(bkz. Bölüm 4,4).
Tenofovir disoproksil fumarat atazanavirle birlikte uygulandığında, atazanavir konsantrasyonlannda düşüş gözlenmiştir (atazanavir 400 mg'ye kıyasla, E AA ve Cmin'de sırasıyla %25 ve %40 oramnda düşüş). Atazanavire ritonavir eklendiğinde, tenofovirin atazanavir Cmin üzerindeki olumsuz etkisi anlamlı oranda düşmüşken, EAA'ındaki düşüş aynı büyüklükte olmuştur (atazanavir/ritonavir 300/100 mg'ye kıyasla E AA ve Cmin'de sırasıyla %25 ve %26 oranında düşüş). Atazanavir/ritonavirin tenofovir ile birlikte uygulanması tenofovir maruziyetinde artışla sonuçlanmıştır. Daha yüksek tenofovir konsantrasyonlan, böbrek hastalıklan dahil tenofovirle ilişkili advers olayları güçlendirebilmiştir. Atazanavirin tenofovirle kombinasyon halinde ritonavirle birlikte uygulanması klinik bir çalışmada gerçekleştirilmiştir.

Diğer etkileşimler

Tenofovir disoproksil fumarat, metadon, ribavirin, rifampisin (bkz. Bölüm 4.4) veya hormonal kontraseptif norgestimat/etinil östradiolün birlikte uygulanması herhangi bir farmakokinetik etkileşime yol açmamıştır.
Kombinasyon ürünü emtrisitabin/tenofovir disoproksil fumarat ile birlikte uygulandığında takrolimusun farmakokinetiği değişmemiştir. Tek başına veya takrolimusla kombinasyon halinde uygulandığında tenofovirin farmakokinetik parametrelerinde klinik olarak anlamlı değişiklikler olmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Tenofovir disoproksil flımarata maruz kalan gebelerle ilgili hiçbir klinik veri yoktur.
Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, tenofovir disoproksil flımaratm gebelik, fetal gelişim, doğum veya doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan veya dolaylı zararlı etkileri olduğunu göstermemektedir (bkz. Bölüm 5.3).
Gelişen insan fetüsİerine yönelik olası risklerin bilinmediği göz önünde bulundurulduğunda, tenofovir disoproksil flımarat, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda etkili kontrasepsiyon ile beraber kullamİmalıdır.

Gebelik dönemi

Tenofovir disoproksil flımarat, gebelik sırasında yalnızca gerekli olduğu durumlarda ve olası faydası fetüse yönelik olası riske üstün olduğunda kullamimalıdır.

Laktasyon dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarda, tenofovirin süte geçtiği gösterilmiştir. Tenofovirin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Bu nedenle, tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi edilen annelerin bebeklerini emzirmemeleri önerilir.

Genel bir kural olarak, bebeğe HIV ve hepatit B virüsü bulaşmasmı engellemek için, HIV ve hepatit B virüsü ile enfekte kadmlar bebeklerini hiçbir koşulda emzirmemelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Sıçanlarda çiftleşme veya fertilite üzerinde herhangi bir etkisi bulunmamıştır.

4.7. Araç ve makine kullanmıı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkileriyle ilgili herhangi bir araştırma yapılmamıştır. Bununla birlikte, hastalar, tenofovir disoproksil fumarat tedavisi sırasında baş dönmesi rapor edildiği konusunda bilgilendirilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Aşağıda belirtilen advers etkiler HIV ve HBV hastalarımn dahil olduğu klinik çalışmalara ve pazarlama sonrası deneyime aittir. Sıklıklar; çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000) veya “bilinmiyor” raporlan dahil çok seyrek (<1/10.000) olarak tammlanmaktadır. Bazı olaylar, bilinmeyen büyüklükte bir popülasyondan gönüllü olarak rapor edildiğinden, her zaman sıklık tahminleri yapılamayabilir.
İstenmeyen etkilerin değerlendirilmesi 24 hafta süreyle diğer antiretroviral ilaçlarla kombinasyon şeklinde tenofovir disoproksil fumarat (n = 443) veya plasebo (n = 210) ile tedavi edilen, 653 tedavi deneyimine sahip hastadaki iki çalışmada ve aynca daha önce tedavi görmemiş 600 hastanın 144 hafta süreyle lamivudin ve efavirenz ile kombinasyon halinde 245 mg tenofovir disoproksil fumarat (n = 299) veya stavudin (n = 301) tedavisi aldığı bir çift-kör karşılaştırmalı kontrollü çalışmada edinilen deneyime dayanmaktadır.
Hastaların yaklaşık üçte birinin, diğer antiretroviral ajanlar ile kombinasyon halinde tenofovir disoproksil fumarat tedavisi sonrasında istenmeyen etkiler yaşaması beklenebilir. Bu reaksiyonlar genellikle hafif ila orta şiddette gastrointestinal olaylardır.
Tedaviyle ilişkisi şüpheli (en azından olası) istenmeyen etkiler vücut sistem organ sınıfı ve sıklığa göre aşağıda listelenmektedir.

Sinir sistemi hastalıkları:

Çok yaygın: baş dönmesi

Gastrointestinal hastalıkları:

Çok yaygın: ishal, bulantı, kusma Yaygın: gaz
Tenofovir disoproksii fumarat ile tedavi edilen hastalann yaklaşık %1'i, gastrointestinal olaylara bağlı olarak tedaviyi bırakmıştır.
Kombine antiretroviral tedavi, hipertrigliseridemi, hiperkolesterolemi, insülin direnci, hiperglisemi ve hiperlaktatemi gibi metabolik anormallikler ile iİişkilendirilmektedir (bkz. 4.4).
Kombine antiretroviral tedavi, HIV hastalannda periferal ve fasyal subkütan yağ kaybı, intra-abdominal ve viseral yağda artış, meme hipertrofisi ve dorsoservikal yağ birikimi (bufFalo kamburu) dahil vücut yağının yeniden dağılımı (lipodistrofi) ile İİişkilendirilmektedir.
Lamivudin ve efavirenz ile kombinasyon halinde stavudin ile tenofovir disoproksii fumaratın karşılaştırıldığı daha önce antiretroviral tedavi görmemiş hastalardaki 144 haftalık kontrollü bir klinik çalışmada, tenofovir disoproksii alan hastalar, stavudin alan hastalara kıyasla daha düşük lipodistrofi insidansı göstermiştir. Tenofovir disoproksii fumarat kolu da, karşılaştırma kolvma kıyasla, trigliserid ve toplam kolesterolde anlamlı oranda daha küçük ortalama artışlar göstermiştir.
Kombine antiretroviral tedavi (CART) başlatıldığı sırada, şiddetli immün yetersizliği olan, HIV ile enfekte hastalarda, asemptomatik veya rezidüel fırsatçı enfeksiyonlara karşı enflamatuvar bir reaksiyon gelişebilir (bkz. 4.4).
Özellikle genel olarak bilinen risk faktörleri, ilerlemiş HIV hastalığı veya kombine antiretroviral tedaviye (CART) uzun süreli maruziyeti olan hastalarda osteonekroz vakalan rapor edilmiştir. Bunun sıklığı bilinmemektedir (bkz. bölüm 4,4),

• Hepatit B:

Advers reaksiyonlann değerlendirilmesinde, kronik hepatit B'li ve kompanse karaciğer hastalığı olan 641 hastamn, 48 hafta süreyle günde 245 mg tenofovir disoproksii (fumarat olarak) (n = 426) veya günde 10 mg adefovir dipivoksil (n = 215) tedavisi aldığı çift kör, karşılaştırmalı, kontrollü iki çalışmada edinilen deneyim esas alınmaktadır.
Tedaviyle şüpheli (en azından olası) ilişkisi bulunan advers reaksiyonlar vücut sistem organ sınıfı ve sıklığa göre aşağıda listelenmektedir.

Gastrointestinal hastahkları:

Yaygın: bulantı

• Pazarlama sonrası deneyim:

Klinik çalışmalara ait advers reaksiyon raporlarına ek olarak, tenofovir disoproksii fumaratın onay sonrası kullanımı sırasında aşağıdaki olası advers reaksiyonlar da tanımlanmıştır. Bu olaylar, bilinmeyen büyüklükte bir popülasyondan gönüllü olarak rapor edildiğinden, her zaman sıklık tahminleri yapılamayabilir.

Bağışıklık sistemi hastalıkları:

Çok seyrek: aleijik reaksiyon

Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

Çok yaygın: hipofosfatemi Seyrek: laktik asidoz

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları:

Çok seyrek: dispne

Gastrointestinal hastalıkları:

Yaygın: amilaz düzeyinde artış Seyrek: pankreatit Çok seyrek: karın ağrısı

Hepato-bilier hastalıkları:

Seyrek: Karaciğer enzimlerinde artış (en çok AST, ALT, GGT)
Çok seyrek: hepatit

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Seyrek: döküntü

Müsküloskeletal ve bağ dokusu hastalıkları:

Bilinmiyor: miyopati, osteomalazi (her ikisi de proksimal renal tübülopatiyle ilişkilidir)

Böbrek ve idrar yolları hastalıkları:

Seyrek: böbrek yetmezliği, akut böbrek yetmezliği, proksimal tübülopati (Fanconi sendromu dahil), kreatinin düzeyinde artış, proteinüri, böbrek yetersizliği Çok seyrek: akut tübüler nekroz, poliüri
Bilinmiyor: nefrit (akut interstİsyel nefrit dahil), nefrojenik dİabetes insipidus

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları:

Çok seyrek: asteni

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı oluştuğu takdirde, hasta toksisite belirtileri için izlenmeli (bkz. Bölüm 4,8 ve 5.3) ve gereken şekilde standart destek tedavisi uygulanmalıdır.
Tenofovır, hemodiyaliz ile uzaklaştınlabilir; tenofovirin medyan hemodiyaliz klerensi 134 ml/dak'tır. Tenofovirin peritonal diyaliz ile eliminasyonu araştırılmamıştır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullamm için antiviral ATC kodu: J05AF07
Tenofovir disoproksil fiımarat. Ön ilaç olan tenofovir disoproksilin fumarat tuzudur. Tenofovir disoproksil absorbe edilir ve bir nükleozid monofosfat (nükleotid) analoğu olan etkin madde tenofovire dönüştürülür. Tenofovir daha sonra dinlenme halinde ve aktive T hücrelerinde iki fosforilasyon reaksiyonu sonucu sellüler enzimlerle zorunlu bir zincir sonlandıncısı olan etkin metabolit tenofovir difosfata dönüştürülür. Tenofovir difosfatm intrasellüler yan ömrü, aktive periferal kan mononükleer hücrelerinde (PBMC'ler) 10 saat, dinlenme halindeki periferal kan mononükleer hücrelerinde ise 50 saattir. Tenofovir difosfat, doğal deoksiribonükleotid substratı ile doğrudan bağlanma rekabeti yaparak viral polimerazları inhibe eder ve DNA'ya girdikten sonra DNA zincirim sonlandınr. Tenofovir difosfat sellüler polimerazlar a, p ve y'nm zayıf bir inhibitörüdür. Tenofovir difosfatm HIV-1 revers transkriptaza karşı kinetik inhibisyon sabitiyle (Kj) (0.02 ^mol/1) karşılaştırıldığında, insan DNA polimeraz a'ya karşı Kj değeri bmıdan 200 kat daha fazla (5.2 |imol/l), insan DNA polimeraz p ve y'ya karşı Ki değeri ise bundan 3,000 kat daha fazladır (sırasıyla 81.7 ve 59.5 |imol/l). Tenofovir difosfat, 0.18 ^mol/lTik Kj değeriyle HBV polimerazı inhibe eder. 300 fimol/l'ye kadar olan konsantrasyonlardaki tenofovir,

in vitro

tayinlerde, mitokondriyal DNA sentezi ya da laktik asit üretimi üzerinde herhangi bir etki göstermemiştir.
Tenofovirin, retrovirüsler ve hepadnovirüslere karşı

in vitro

antiviral aktivitesi vardır.

HIV-1:(IC50)IC50IC50in vitro

aktivite gösterir.
Tenofovirin aktivitesi, didanozin direnci (L74V), zalsitabin direnci (T69D) ve multinükleozid ilaç direnci (Q151M kompleksi) mutasyonlannı gösteren rekombinant HIV-Te karşı doğal tip ICso'nin iki katı dahilinde kalır. Tenofovirin HIV-1 sarmallanna ve zidovudinle ilişkili mutasyonlara karşı aktivitesinin, bu direnç mutasyonlannm tipine ve sayısına bağlı olduğu görülmektedir. T215Y mutasyonu olması halinde, ICjo'nin iki kat arttığı gözlenmiştir. Zidovudinle ilişkili birden çok mutasyonu (ortalama 3.4) bulunan 10 numunede, ICso'nin ortalama 3.7 kat arttığı gözlenmiştir (aralık: 0,8 ila 8.4).
T69S çift eklemeli multinükleozid dirençli HIV-Tin tenofovire duyarlılığı azalmıştır (IC50 >10 kat). Tenofovir, K103N veya Y181C mutasyonlan ile nükleozid olmayan revers transkriptaz inhibitöre dirençli HIV-1'e karşı tam aktivite gösterir. Hedeflenen farklı viral enzimlerden dolayı proteaz inhibitörü direnç mutasyonlanna karşı çapraz direnç beklenmemektedir.
Tenofovire duyarlılığı 3^ kat azalmış HIV-1 suşlan ve revers transkriptazdeiki K65R mutasyonu

in vitro

olarak belirlenmiştir. Revers transkriptazdaki K65R mutasyonu da zalsitabin, didanozin ve abakavir tarafından seçilebilir ve zalsitabin, didanozin, abakavir ve lamivudine duyarhlığm azalmasına neden olur (sırasıyla 14, 4, 3 ve 25 kat). K65R mutasyonunu banndıran izolatlan bulunan, antiretroviral deneyimine sahip hastalarda tenofovir disoproksil fumarat kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Hepatit B virüsü:in vitroCC50in vitro

ilaç kombinasyon çalışmalannda, ilave anti-hepatit B virüsü aktivitesi gözlenmiştir. Tenofovir ve emtrisitabin kombinasyonuyla sineıjistik etkilere hafif katkı gözlenmiştir.

HlV-l'deki klinik etkinlik:

Tenofovir disoproksil fumaratm tedavi deneyimine sahip veya daha önce tedavi görmemiş HIV-1 ile enfekte yetişkinlerdeki etkisi, tedavi deneyimine sahip, HIV-1 ile enfekte yetişkinlerdeki 48 haftalık çalışmalarda gösterilmiştir.
GS-99-907 çalışmasında, tedavi deneyimine sahip 550 hasta, plasebo veya 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) ile 24 hafta tedavi edilmiştir. Başlangıçtaki ortalama CD4 hücre sayımı 427 hücre/mm^, başlangıçtaki ortalama plazma HIV-l RNA düzeyi 3,4 logio kopya/ml (hastalann %78'inin 5,000 kopya/ml'den az viral yükü vardır) ve önceki HFV tedavisi süresi ortalama 5.4 yıldır. 253 hastadan alınan HIV izolatlarının başlangıç genotopik analizi, hastalannın %94'ünde nükleozid revers transkriptaz inhibitörleri ile ilişkili HIV-1 direnç mutasyonlannın bulunduğunu, %58'inde proteaz inhibitörleri ile ilişkili mutasyonlar bulunduğunu ve %48'inde non-nükleozid revers transkriptaz inhibitörleri ile ilişkili mutasyonlar bulunduğunu ortaya koymuştur.
24. haftada, logıo plazma HIV-1 RNA düzeylerindeki başlangıca göre zaman ağırlıklı ortalama değişim (DAVG24), plasebo ve 245 mg tenofovir disoproksil ( fumarat olarak ) alan kişiler için -0.03 logio kopya/ml ve -0.61 logio kopya/ml'dir (p <0.0001). M41L veya L210W revers transkriptaz mutasyonunu içeren, timidin analoğuyla ilişkili 3 veya daha fazla mutasyonu (TAM) bulunan hastalar, 245 mg tenofovir disoproksil (ftımarat olarak) tedavisine azalan duyarlılık göstermiştir. Virolojik cevap, >10 kat zidovudin fenotipik direncine sahip viral izolatlan bulunan hastalarda önemli ölçüde azeilmıştır. CD4 sayımı için 24. haftada (DAVG24) başlangıca göre zaman ağırlıklı ortalama değişimde 245 mg tenofovir disoproksil ftımarat lehine istatistiksel olarak anlamlı bir fark görülmüştür (245 mg tenofovir disoproksil ftımarat için +13 hücre/mm^'e karşı plasebo için -11 hücre/mm^, p değeri = 0,0008). Tenofovir disoproksil ftımarata antiviral cevap 48 hafta boyunca sürmüştür (DAVG48 -0.57 logio kopya/ml'dir, HIV-1 RNA düzeyi 400 veya 50 kopya/ml'nin altında olan hastalann oranı sırasıyla %41 ve %18'dir). 245 mg tenofovir disoproksil ftımarat ile tedavi edilen sekiz hasta (%2) ilk 48 hafta içinde K65R mutasyonu geliştirmiştir.
GS-99-903 çalışmasının 144 haftalık, çift-kör, etkin madde kontrollü fazında, antiretroviral tedavi görmemiş, HIV-1 ile enfekte hastalarda lamivudin ve efavirenz ile kombinasyon halinde kullanıldığında stavudine karşı 245 mg tenofovir disoproksil ftımaratın etkinliği ve güvenilirliği değerlendirilmiştir. Başlangıçtaki ortalama CD4 hücre sayımı, 279 hücre/mm^'tür, başlangıçtaki ortalama plazma HIV-I RNA düzeyi 4.91 logio kopya/ml'dir, hastalann %19'unda semptomatik HIV-1 enfeksiyonu ve %18'inde AIDS vardır. Hastalar başlangıçtaki HIV-1 RNA ve CD4 sayımına göre gruplandırılmıştır. Hastalann Vo43'ünün başlangıçtaki viral yükü >100,000 kopya/ml'dir ve %39'unun CD4 hücre sayımı <200 hücre/ml'dir.
Tedavi amaçlı analize göre (eksik veriler ve antiretroviral tedavide (ART) değişiklik başansızlık olarak düşünülmektedir), 48 haftalık tedavide HIV-1 RNA düzeyi 400 kopya/ml ve 50 kopya/ml'nin altında olan hastalann oranı 245 mg tenofovir disoproksil fumarat kolunda sırasıyla %80 ve %76 iken, bu oranlar stavudin kolunda %84 ve %80'dir. 144. haftada, HIV-1 RNA düzeyi 400 kopya/ml ve 50 kopya/ml'nin altında olan hastalann oranı, 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) kolunda sırasıyla %71 ve %68 iken, bu oran stavudin kolunda %64 ve %63'tür.
48 haftalık tedavide HIV-1 RNA ve CD4 sayımında başlangıca göre ortalama değişim her iki tedavi grubımda da benzer olmuştur (245 mg tenofovir disoproksil fumarat ve stavudin gruplarında sırasıyla -3.09 logio ve -3.09 logio kopya/ml; +169 ve +167 hücre/mm^). 144 haftalık tedavide, başlangıca göre ortalama değişim her iki tedavi grubunda da benzer kalmıştır (245 mg tenofovir disoproksil (ftımarat olarak) ve stavudin gruplarında sırasıyla -3.07 ve -3.03 logio kopya/ml; +263 ve +283 hücre/mm^). Başlangıçtaki HIV-1 RNA ve CD4 sayımından bağımsız olarak, 245 mg tenofovir disoproksil ftımarat tedavisine tutarlı bir cevap elde edildiği görülmüştür.
Tenofovir disoproksil fumarat grubundaki hastalarda, etkin tedavi grubuna göre önemsiz derecede daha yüksek oranda K65R mutasyonu oluşmuştur (%2.7 karşı %0.7). K65R mutasyonu bulunan tüm vakalarda efavirenz veya lamivudin direnci mutasyon oluşumundan önce vardır veya mutasyon oluşumuyla birlikte ortaya çıkmıştır. 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) kolunda sekiz hastada K65R'yi gösteren HIV vardır, bunlardan 7'si tedavinin ilk 48 haftasında ve sonuncusu 96. haftada meydana gelmiştir. 144. haftaya kadar başka hiçbir K65R mutasyonu gözlenmemiştir. Hem genotipik hem de fenotipik analizlerden, tenofovire karşı direnç gelişimine ilişkin başka yollar olduğuna dair herhangi bir kanıt elde edilmemiştir.

Kronik hepatit BMeki klinik etkinlik:

Tenofovir disoproksil ftmıaratın faydasının gösteriminde, önceki tedavinin başansız olduğuna dair klinik kamt bulunan kompanse karaciğer hastalığı olan, HBeAg pozitif ve HBeAg negatif kronik hepatit B'li yetişkinlerdeki ve HIV-1 ve hepatit B virüsü ile ko-enfekte hastalardaki histolojik, virolojik, biyokimyasal ve serolojik cevaplar esas alınmaktadır. Bu klinik çalışmalarda, başlangıçta hastalarda aktif viral replikasyon vardır. Tenofovir disoproksil fiımarat, lamivudine dirençle ilişkili mutasyonlan içeren hepatit B virüslü hastalarda anti-hepatit B virüsü aktivitesi göstermiştir.

Kompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda edinilen deneyim:

Kompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda tenofovir disoproksil fumarat ile adefovir dipivoksilin karşılaştınldığı iki randomize, faz 3 çift kör çalışmadan 48 hafta boyunca elde edilen sonuçlar aşağıdaki tabloda sunulmaktadır. GS-US-174-0103 çalışması HBeAg pozitif 266 (randomize ve tedavi edilmiş) hastada gerçekleştirilirken, GS-US-174-0102 çalışması HBeAg negatif ve HBeAg pozitif 375 (randomize ve tedavi edilmiş) hastada gerçekleştirilmiştir.
Bu çalışmalann her ikisinde de, tenofovir disoproksil fumarat, tam cevap birincil etkinlik bitiş noktası açısından (HBV DNA düzeyleri <400 kopya/ml ve Knodell fıbrozunda kötüleşme olmadan Knodell nekroenflamatuvar skorunda en az 2 puanlık iyileşme olarak tanımlanmaktadır) adefovir dipivoksilden anlamlı oranda üstündür. 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) tedavisi aynca, adefovir dipivoksil 10 mg tedavisiyle karşılaştırıldığında, HBV DNA düzeyleri <400 kopya/ml olan, anlamlı oranda daha fazla hastayla ilişkilendirilmiştir. Her iki tedavide de, 48.haftada histolojik cevap (Knodell fıbrozunda kötüleşme olmadan Knodell nekroenflamatuvar skorunda en az 2 puanlık iyileşme olarak tammlanmaktadır) açısından benzer sonuçlar elde edilmiştir (bkz. Tablo 1).
GS-US-174—0103 çalışmasında, 48. haftada, tenofovir disoproksil fumarat grubunda adefovir dipivoksil grubuna göre anlamlı oranda daha fazla hasta normal değerlerine dönmüş ALT düzeylerine sahiptir ve HBsAg kaybına ulaşmıştır (bkz. Tablo 1).

Tablo 1. Kompanse HBeAg pozitif ve HBeAg negatif hastalarda 48. haftadaki etkinlik

	174-0102 <(HBeAg ]	Çalışması Vegatif)	174-0103 Çalışması (HBeAg Pozitif)
Parametre	245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) n=250	10 mg adefovir dipivoksil n= 125	245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) n=176	10 mg adefovir dipivoksil n= 90
Tam Cevap (%)*	71*	49	67*	12
Histoloji
Histolojik Cevap (%)*^	72	69	74	68
HBV DNA (%) < 400 kopya/ml (< 69 lU/ml)	93*	63	16*	13

* adefovir dipivoksile karşı

p <

0.05,
® Tam cevap, HBV DNA düzeyleri <400 kopya/ml ve Knodell fibrozunda kötüleşme olmadan Knodell nekroenflamatuvar skorunda en az 2 puanlık iyileşme olarak tanımlanmaktadır,

^

Knodell fibrozunda kötüleşme olmadan Knodell nekroenflamatuvar skorunda en az 2 puanlık iyileşme olarak tanımlanmaktadır,
ALT normalizasyonunun analizinde kullanılan popülasyona yalnızca ALT*si başlangıçta ULN'nin üzerinde olan hastalar dahildir.
Tenofovir disoproksil fumarat, adefovir dipivoksil ile karşılaştınidığında HBV DNA düzeyleri saptanamayan (< 169 kopya/ml [< 29 lU/ml]; Roche Cobas Taqman HBV tayininin ölçüm limiti), anlamlı oranda daha fazla hasta ile ilişkilendirilmiştir (sırasıyla GS-US-174—0102 çalışması; %91, %56 ve GS-US-174-0103 çalışması; %69, %9).
GS-US-174-0102 ve GS-US-174-0103 çalışmaları birleştirildiğinde, başlangıçta nükleozid deneyimi olan (n=51) ve daha önce nükleozid tedavisi görmemiş (n=375) hastalar ile ALT'si normal (n=21) ve anormal (n=405) olan hastalarda tenofovir disoproksil fumarat tedavisine verilen cevap karşılaştırılabilir nitelikte olmuştur. Nükleozid deneyimi olan 51 hastadan 49'u Önceden lamivudinle tedavi edilmiştir. Nükleozid deneyimi olan hastalann %73'ü ve daha önce nükleozid tedavisi görmemiş hastaların %69'u tedavide tam cevaba ulaşmıştır; daha önce nükleozid tedavisi görmemiş hastaların %90"ı ve nükleozid deneyimi olan hastalann %88'i,
< 400 kopya/ml'lik HBV DNA supresyonuna ulaşmıştır. Başlangıçta ALT'si normal hastalann tamamı ve başlangıçta ALT'si anormal hastalann %88'i <400 kopya/ml'lik HBV DNA supresyonuna ulaşmıştır.
Önceden lamivudin deneyimi bulunan, HIV-1 ve kronik hepatit B ile ko-enfekte hastalardaki 48 haftalık randomize, çift kör, kontrollü bir 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) çalışmasında (ACTG 5127 Çalışması), tenofovir koluna randomize edilen hastalarda başlangıçtaki ortalama serum HBV DNA düzeyleri 9.45 logio kopya/ml'dir (n=27). 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) tedavisi, 48 haftalık verilerin bulunduğu hastalarda (n-18), başlangıca göre serum HBV DNA'sında -5.74 logio kopya/ml'lik ortalama bir değişimle ilişkilendirilmiştir. Aynca, 48. haftada hastaların %61'inde ALT normaldir.

Persistan viral replikasyonu bulunan hastalardan edinilen deneyim:

245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) veya 245 tenofovir disoproksil (fumarat olarak) artı 200 mg emtrisitabinin etkinliği ve güvenilirliği, 24 haftadan uzun süreyle 10 mg adefovir dipivoksil alırken, persistan viremısi (HBV DNA >1000 kopya/ml) olan HBeAg pozitif ve HBeAg negatif hastalarda randomize, çift kör bir çalışmada (GS-US-174-0106 Çalışması) değerlendirilmektedir. 24. Haftada genel olarak, tenofovir içeren rejimle tedavi, HBV DNA'sı
< 400 kopya/ml [<69 lU/ml] olan hastalann %77'sinde (46/60) ve HBV DNA'sı saptanamayan (169 kopya/ml'nin altında [< 29 lU/ml] Roche Cobas TaqMan HBV tayininin ölçüm limiti) hastaların %62'sinde (37/60) sonuçlanmıştır. Aynca, 24. Haftada, ALT'si normal olan hastalann yüzdesi %68'dir (42/62).

Klinik Direnç:

426 HBeAg negatif (GS-US-174-0102, n-250) ve HBeAg pozitif (GS-US-174-0103, n=176) hasta, HBV polimerazdaki genotipik değişiklikler açısından değerlendirilmiştir. Genotipik değerlendirmeler, 48. haftada HBV DNA'sı >400 kopya/ml olan tüm hastalarda yapılmıştır. Tenofovir disoproksil ftımarat direnci ile ilişkili hiçbir mutasyon tammlanmamıştır.

Çapraz direnç:

Hepatit B virüsü revers transkriptaz inhibitörleri arasında çapraz direnç gözlenmiştir. Hücre esaslı tayinlerde, lamivudin ve telbivudine direnç ile ilişkili rtV173L, rlLlSOM ve rtM204W mutasyonlannı gösteren hepatit B virüsü suşlan, tenofovire karşı doğal tip virüsün 0.7 ila 3.4 katı arasında değişen bir duyarlılık göstermiştir. Entekavire direnç ile ilişkili rtLlSOM, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V ve rtM250V mutasyonlannı gösteren hepatit B virüsü suşlan, tenofovire karşı doğal tip virüsün 0.6 ila 6.9 katı arasında değişen bir duyarlılık göstermiştir. Adefovir ile ilişkili direnç mutasyonları rtAlSlV ve rtN236T'yi gösteren hepatit B virüsü suşlan, tenofovire karşı doğal tip virüsün 2.9 ila 10 katı arasında değişen bir duyarlılık göstermiştir. rtAlSIT mutasyonunu içeren virüsler EC50 değerleri doğal tip virüsün 1.5 katı değerleri ile tenofovire duyarlı kalmıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Tenofovir disoproksil fumarat,

in vivo

olarak hızla tenofovir ve formaldehide dönüşen, suda çözünen bir ester ön ilaçtır.
Tenofovir, hücre içinde tenofovir monofosfata ve aktif bileşen tenofovir difosfata dönüşür.

Emiliın

HIV ile enfekte hastalara tenofovir disoproksil fumaratın oral uygulanmasından sonra, tenofovir disoproksil flımarat hızla emilir ve tenofovire dönüştürülür. Maksimum tenofovir konsantrasyonlan, aç kamına doz verildikten sonra 1 saat içinde veya yiyecek ile alındığında iki saat içinde gözlenmiştir. Açlık halindeki hastalarda tenofovir disoproksil fumarattan tenofovirin oral biyoyararlanımı yaklaşık %25'tir. Yağ içeriği yüksek yemek, tenofovir EAA'mda yaklaşık %40 ve Cmaks'ta yaklaşık %14'lük bir artışla oral biyoyararlammı artırmıştır. Tenofovir disoproksil fumaratın ilk dozundan sonra, serumdaki medyan Cmaks 213 ila 375 ng/ml arasında değişmiştir.

Dağılım

İntravenöz uygulama sonrasında, tenofovirin kararlı durum dağılım hacminin yaklaşık 800 ml/kg olduğu tahmin edilmektedir. Tenofovir disoproksil fumaratın oral uygulanmasından sonra tenofovir, böbrek, karaciğer ve bağırsak içeriği gibi birçok dokuya en yüksek konsantrasyonlarda dağılmaktadır (klinik Öncesi çalışmalar). 0.01 ila 25 ng/ml tenofovir konsantrasyonu aralığında tenofovirin, plazma veya serum proteinine m

vitro

protein bağlanması sırasıyla %0.7 ve %7.2'den daha azdır.

Biyotransformasyon

irı vUroin vivoin vitro

ilaç metabolizmasını inhibe etmemiştir.
100 (imol/1 konsantrasyondaki tenofovir disoproksil fumaratın, CYPlAl/2 substrat metabolizmasında küçük (%6) ancak istatistiksel olarak anlamlı bir azalmanın gözlendiği CYPlAl/2 dışmda, herhangi bir CYP450 izoformu üzerinde etkisi yoktur. Bu verilere dayanarak, tenofovir disoproksil fumarat ve CYP450 tarafından metabolize edilen tıbbi ürünleri kapsayan klinik olarak anlamlı etkileşimlerin görülmesi olası değildir.

Elimin asyon

Tenofovir hem filtrasyon hem de etkin tübüler taşıma sistemi ile esasen böbreklerden atılır; intravenöz uygulama sonrasında idrarda atılan dozun yaklaşık %70-80'i değişmemiş haldedir. Toplam klerensin yaklaşık 230 ml/saat/kg (yaklaşık 300 ml/dak) olduğu tahmin edilmektedir. Renal klerensin ise yaklaşık 160 ml/saat/kg (yaklaşık 210 ml/dak) olduğu tahmin edilmektedir ve glomerüler filtrasyon hızından fazladır. Bu da etkin tübüler sekresyonun tenofovir eliminasyonunun önemli bir parçası olduğunu göstermektedir. Oral uygulamadan sonra, tenofovirin terminal yan ömrü yaklaşık 12 ila 18 saattir.

Yaşlılarda:

Yaşlılarda (65 yaş üstü) farmakokinetik çalışmalar yapılmamıştır.

Ciusiyet:

Kadınlarda tenofovirin farmakokinetiği ile ilgili sınırlı veriler, cinsiyetin önemli bir etkisinin olmadığım göstermektedir.

Çocuklarda ve 18 yaşma kadar olan gençlerde:

Çocuklar ve gençlerde (18 yaş altı) farmakokinetik çalışmalar yapılmamıştır.
Farklı etnik gruplarda farmakokinetik özel olarak incelenmemiştir.

Böbrek yetmezliği

Tenofovirin farmakokinetik parametreleri, başlangıç kreatinin klerensine (CrCI) göre tanımlanan çeşitli derecelerde böbrek yetmezliği olan 40 HIV, hepatit B virüsü ile enfekte olmayan hastaya tek doz 245 mg tenofovir dİsoproksil uygulanmasından sonra belirlenmiştir (CrCI >80 ml/dak olduğunda böbrek fonksiyonu normal; CrCl = 50-79 ml/dak olduğunda hafif böbrek yetmezliği; CrCI ~ 30-49 ml/dak olduğunda orta dereceli böbrek yetmezliği ve CrCI = 10-29 ml/dak olduğunda ciddi böbrek yetmezliği). Böbrek fonksiyonu normal hastalar ile kıyaslandığında, ortalama (%CV) tenofovir maruziyeti, CrCI >80 ml/dak olan hastalarda 2,185 (%12) ng.saat/ml'den, hafif, orta ve ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda sırasıyla 3,064 (%30) ng.saat/ml, 6,009 (%42) ng.saat/ml ve 15,985 (%45) ng.saat/ml'ye yükselmiştir. Böbrek yetmezliği olan hastalarda artan doz aralıklı doz önerilerinin, normal böbrek fonksiyonu olan hastalarla karşılaştınidığında böbrek yetmezliği olan hastalarda daha yüksek pik plazma konsantrasyonlan ve daha düşük Cmin seviyelerine yol açması beklenmektedir. Bunun klinik etkileri bilinmemektedir.
Hemodiyaliz gerektiren son dönem böbrek hastalığı (ESRD) bulunan hastalarda (CrCI <10 ml/dak), diyaliz arasında 48. saatte ulaşılan tenofovir konsantrasyonlan, ortalama Cmaks 1,032 ng/ml ve ortalama EAAo^s saat 42,857 ng.saat/ml'dir. 245 mg tenofovir disoproksil fumarat için doz aralığımn, kreatinin klerensi <50 ml/dak. olan hastalarda veya son dönem böbrek hastalığı bulunan ve diyalize ihtiyaç duyan hastalarda ayarlanması önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.2).
Kreatinin klerensi <10 ml/dak olan, hemodiyalize girmeyen hastalarda ve peritonal veya diğer diyaliz şekillerinin uygulandığı son dönem böbrek yetmezliği bulunan hastalarda tenofovirin farmakokinetiği incelenmemiştir.

Karaciğer Yetmezliği

Child-Pugh-Turcotte (CPT) sınıflandırmasına göre tanımlanan çeşitli derecelerde karaciğer yetmezliği bulunan, HIV, hepatit B virüsü ile enfekte olmamış hastalara tek doz 245 mg tenofovir disoproksil fumarat uygulanmıştır. Tenofovirin farmakokinetiği, karaciğer yetmezliği olan hastalarda önemli oranda değişmemiştir, bu durum, bu hastalarda hiçbir doz ayarlamasına gerek olmadığını ortaya koymaktadır. Karaciğer fonksiyonu normal olan hastalarda tenofovirin ortalama (CV %'si) Cmaks ve EAAo^ değerleri sırasıyla 223 (%34.8) ng/ml ve 2,050 (%50.8) ng.saat/mrdir; bu değerler, orta dereceli karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda 289 (%46.0) ng/ml ve 2,310 (%43,5) ng.saat/ml ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda 305 (%24.8) ng/ml ve 2,740 (%44.0) ng.saat/ml'dir.

Hücre içi farmakokinetik

Non-prolifere insan periferal kan mononükleer hücrelerinde (PBMC), tenofovir difosfatın yanlanma ömrü yaklaşık 50 saat iken, fıtohemaglutininlerin uyardığı PBMC'lerde yanlanma ömrü yaklaşık 10 saat olarak bulunmuştur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçanlar, köpekler ve maymunlarda yapılan klinik öncesi çalışmalar, gastrointestinal kanal, böbrek ve kemikte hedef organ etkileri ve serum fosfat konsantrasyonunda bir azalma olduğunu ortaya koymuştur. Kemik toksisitesi tanısı osteomalazi (maymunlarda) ve kemik mineral yoğunluğunda azalma (sıçanlar ve köpekler) şeklinde koyulmuştur. Sıçan ve maymun çahşmalanndaki bulgular, fosfatın barsak absorbsiyonunda maddeilişkili bir azalma ile kemik mineral dansitesinde potansiyel sekonder azalma olduğunu göstermiştir. Bununla birlikte, bu toksi sitelerin altında yatan mekanizmalardan hiçbir sonuç çıkarılamamıştır.
Sıçanlarda ve tavşanlarda üreme çalışmaları yapılmıştır. Çiftleşme veya fertilite parametreleri ya da herhangi bir gebelik veya fetal parametre üzerinde etki saptanmamıştır. Yumuşak dokularda veya iskelet dokulannda hiçbir büyük fetal değişiklik yoktur. Tenofovir disoproksil fumarat, peri-post natal toksisite çahşmalannda yavruların hayatta kalma indeksini ve ağırlığım azaltmıştır.
Genotoksisite çahşmalannda, tenofovir disoproksil fumaratın

in vivoin vitroin vivo / in vitro

DNA sentezi testinde de zayıf şekilde pozitiftir.
Tenofovir disoproksil fiimarat, sıçanlardaki uzım süreli bir oral karsinojenite çalışmasında herhangi bir karsinojenik potansiyel göstermemiştir. Farelerdeki uzun süreli bir oral karsinojenite çalışması, 600 mg/kg/gün dozunda gastrointestinal yoldaki yüksek lokal konsantrasyonlarda tenofovir disoproksil fumaratla ilişkili olduğu düşünülen duodenal tümörlerin insidansımn düşük olduğunu göstermiştir. Tümör oluşum mekanizması belirsizken, bu bulguların insanlarla ilgili olması olası değildir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği:

Laktoz monohidrat Polivinilpirolidon Kroskarmelloz sodyum Mikrokristalin selüloz (E460)
Magnezyum stearat (E572)

Film kaplama ajam:

¦Opadry II Açık Mavi Y-30-10671-A
*Opadry II Açık Mavi Y-30-10671-A: %40.00 laktoz monohidrat, %28.00 HPMC 2910/HipromeIloz (E464), %22.51 titanyum dioksit (El71), % 8,00 Triasetin (El518) ve %1.49 FD&C Mavi #2/ İndigo Karmin Alümin5oım Lak (El 32) içeren hazır bir kanşımdır.

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel uyarılar

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajm niteliği ve içeriği

ZENTOVİR, çocuklann açamayacağı bir kapağı ve silika jel nem çekicisi bulunan HDPE şişeler içerisinde ambalajlanmıştır. Ambalaj büyüklüğü 30 ve 90 tablettir.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıklann Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklan Kontrolü Yönetmeliği” ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Zentiva Sağlık Ürünleri Sanayi ve Ticaret A.Ş.
Büyükdere Cad. No: 193 Levent 34394 Şişli - İstanbul Tel: (0212)339 39 00 Faks: (0212)339 11 99

8. RUHSAT NUMARASI

246/100

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi : 14.12.2012
Ruhsat yenileme tarihi :

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ