Combisar 10/320mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

Kalp Damar Sistemi » Renin - Anjiyotensin Sistemi » Anjiyotesin II Antagonistleri Kombinasyonları » Anjiyotensin II Antagonistleri ve Kalsiyum Kanal Blokerleri » Valsartan ve Amlodipin

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

COMBİSAR 10 mg/320 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Her bir film kaplı tablette;

Etkin madde:

Amlodipin besilat 13.88 mg (10 mg amlodipin baza eşdeğer)
Valsartan 320.00 mg

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için ö.l.'e bakmız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tabletler
Sanmsı kahverengi renkli, oblong, bikonveks, bir yüzünde '320' diğer yüzünde '10' yazılı film kaplı tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.L Terapötik endikasyonlar

COMBİSAR,
• Esansiyel hipertansiyon tedavisi;
• Amlodipin ya da valsartan monoterapisi ile kan basıncı yeterli düzeyde kontrol edilemeyen hastalarda endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Tek başına amlodipin (veya başka bir dihidropiridin türevi kalsiyum kanal blokörü) ya da tek başına valsartan (veya başka bir anjiyotensin

II

reseptör blokörü) monoterapisiyle yeterli düzeyde kan basıncı kontrolü sağlanamayan bir hasta, COMBİSAR ile kombinasyon tedavisine geçebilir.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Önerilen doz günde 1 tablettir (5 mg amlodipin ve 80 mg valsartan ya da 5 mg amlodipin ve 160 mg valsartan ya da 10 mg amlodipin ve 160 mg valsartan ya da 5 mg amlodipin ve 320 mg valsartan ya da 10 mg amlodipin ve 320 mg valsartan). Klinik açıdan uygun olduğunda doğrudan monoterapiden sabit dozlu kombinasyona geçilebilir.
Uyum için ayn tabletler halinde valsartan ve amlodipin alan hastalar aynı bileşen dozlannı içeren COMBİSAR'a geçebilirler.
Hangi dozda COMBİSAR kullanılacağı hekimin karanna bağlıdır. Tedaviye verilen cevaba göre, daha yüksek ya da daha düşük doz kullanımı hekim tarafından önerilebilir.

Uygulama şekli:

Sadece ağızdan kullanım içindir.
COMBİSAR aç veya tok iken alınabilir. COMBİSAR'm bir miktar su ile alınması önerilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Hafiften ortaya değişen düzeylerde böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Orta şiddetteki böbrek yetmezliğinde potasyum ve kreatinin düzeylerinin izlenmesi önerilir. Şiddetli böbrek yetmezliğinde COMBİSAR kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.3).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği ya da safi-a obstrüksiyonu bulunan hastalara uygulamrken dikkatli olunmalıdır. Kolestazı olmaksızın hafiften ortaya değişen düzeylerde karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda önerilen en yüksek doz 80 mg valsartandır (bkz. bölüm 4.4.). Şiddetli karaciğer yetmezliğinde COMBİSAR kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.3).

Pediyatrik popülasyon:

Güvenlilik ve etkililik ile ilgili verilerin olmaması nedeniyle COMBİSAR'm 18 yaşın altındaki hastalarda kullanılması önerilmez.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı ya da genç hastalarda benzer dozlarda kullanıldıkları zaman kombinasyonun her iki bileşeni de eşit düzeyde iyi tolere edildiği için normal doz rejimleri önerilir. 65 yaş ve üzerindeki hastalarda doz artırımı esnasında dikkatli olunmalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

• Etkin maddelere, dihidropiridin türevlerine veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşın duyarlılıkta,
• Şiddetli karaciğer yetmezliği, biliyer siroz ya da kolestazda,
• Şiddetli böbrek yetmezliğinde [glomerüler filtrasyon hızı (GFR) <30 mL/dak./1.73 m^] ve diyaliz hastalarında,
• Gebelikte (bkz. bölüm 4.6.) kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyanları ve önlemleri

Sodyum ve/veya hacim yetersizliği olan hastalar
Plasebo kontrollü çalışmalarda, komplikasyonsuz hipertansiyonu olan ve amlodipın/ valsartan ile tedavi edilen hastaların % 0.4'ünde aşın hipotansiyon görülmüştür. Aktif bir renin-anjiyotensin sistemi olan (hacim ve/veya tuz yetersizliği olan ve yüksek dozlarda diüretikler alanlar gİbı) ve anjiyotensin reseptör blokörleri alan hastalarda semptomatik hipotansiyon oluşabilir. COMBİSAR uygulamadan önce bu durumun düzeltilmesi ya da tedavinin başında yakın tıbbi takip önerilir.
COMBİSAR ile hipotansiyon gelişirse, hasta yatar pozisyona getirilmeli ve eğer gerekiyorsa i.v. olarak normal serum fizyolojik infüzyonu yapılmalıdır. Kan basıncı stabil hale gelinceye kadar tedaviye devam edilebilir.
Hiperkalemi:
Potasyum katkı lan, potasyum tutucu diüretikler, potasyum içeren tuz destekleri ya da potasyum düzeylerini artırabilen başka ilaçlarla (heparin vb.) birlikte kullanımı dikkatle ve potasyum düzeyinin sık takibiyle yapılmalıdır.
Beta-blokör kullanımının bırakılması:
Amlodipin bir beta-blokör değildir ve bu nedenle aniden beta-blokör kullanımının bırakılmasınm yaratacağı tehlikelere karşı koruyucu değildir. Beta-blokör kullanımı, dozun kademeli bir şekilde azaltılması ile bırakılmalıdır.
Renal arter stenozu:
Tek ya da çift taraflı renal arter stenozu, tek bir böbrekte stenoz buluneın hastalarda amlodipin/valsartan kullanımıyla ilgili veri yoktur.
Tek ya da çift taraflı renal arter stenozu bulunan hipertansiyon hastalannda ADE inhibitörleri ile yürütülen çalışmalarda kan üre azotu ve serum kreatinin düzeylerinde artış bildirilmiştir. Tek taraflı renal arter stenozu bulunan 12 hastadaki 4 günlük bir valsartan klinik çalışmasında serum kreatininde veya kan üre azotunda anlamlı artışlar gözlemlenmemiştir. Tek ya da çift taraflı renal arter stenozu bulunan hastalarda uzun süreli valsartan kullanımı bulunmamaktadır ancak diğer ADE inhibitörleri ile görülene benzer bir etkisi olabileceği öngörülmelidir.
Böbrek yetmezliği:
Hafiften ortaya değişen düzeylerde böbrek yetmezliği olan hastalarda (GFR >30 mL/dakVl.73

'y

m ) doz ayarlaması gerekli değildir. Orta şiddetteki böbrek yetmezliğinde potasyum ve kreatinin düzeylerinin izlenmesi önerilir.
Böbrek transplantasyonu:
Bugüne kadar, geçmişte böbrek transplantasyonu geçiren hastalarda güvenli amlodipin/valsartan kullanımıyla ilgili deneyim yoktur.
Karaciğer yetmezliği:
Valsartan, daha çok değişmeden safra yoluyla elimine edilirken, amlodipin yoğun bir şekilde karaciğerde metabolize olmaktadır. COMBİSAR, karaciğer yetmezliği ya da obstrüktif safra bozuklukları bulunan hastalara uygulanırken özellikle dikkatli olunmalıdır.
Kolestazı olmaksızın hafiften ortaya değişen düzeylerde karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda önerilen en yüksek doz 80 mg valsartandır.
Primer hiperaldosteronizm:
Primer bir hastalıktan dolayı renin-anjiy ötensin sistemleri etkilenmiş olan primer hiperaldosteronizmli hastalar bir anjiyotensin II antagonisti olan valsartan ile tedavi edilmemelidir.
Kalp yetmezliği:
Duyarlı kişilerde renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin inhibisyonunun bir sonucu olarak böbrek fonksiyonlannda değişiklikler beklenebilir. Böbrek fonksiyonu, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin aktivitesine göre değişebilen ağır kalp yetmezliğine sahip hastalarda, anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörleri ve anjiyotensin reseptör antagonistleriyle tedavi, oligüri ve/veya ilerleyici azotemi ve (nadiren) akut böbrek yetmezliği ve/veya ölüm ile ilişkilendirilmiştir. Valsartan ile de benzer sonuçlar bildirilmiştir.
İskemik olmayan etiyolojiye sahip NYHA (New York Kalp Birliği Sınıflaması) lll ve IV kalp yetmezliği olan hastalarda amlodipin ile yapılan uzun-süreli, plasebo kontrollü bir çalışmada (PRAISE), plasebo ile karşılaştırıldığında kalp yetmezliğindeki kötüleşme sıklığı bakımından anlamlı bir farklılık olmamasına rağmen amlodipin, pulmoner ödem bildirimlerinde artış ile ilişkilendirilmiştir.
Aort ve mitral kapak stenozu, obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopati:
Tüm diğer vazodilatörlerde olduğu gibi, aort ya da mitral kapak stenozu veya obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopati şikayeti bulunan hastalara özellikle dikkat gösterilmelidir.
Amlodipin/valsartan ile hipertansiyon dışı hasta popülasyonu üzerinde çalışma yapılmamıştır.
Laboratuvar bulgulan:
Valsartan/amlodipin ile tedavi edilen çok az sayıda hipertansif hastada başlangıca kıyasla laboratuvar testlerinde belirgin değişiklikler saptanmıştır. Plasebo grubuna (% 4.5) kıyasla amlodipin/valsartan (% 5.5) ve valsartan monoterapisi (% 5.5) gruplarında biraz daha yüksek kan üre nitrojeni saptanmıştır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Amlodipin ile bağlantılı etkileşimler:
Birlikte kullanımları sırasında dikkat edilmesi gerekenler:
CYP3A4 inhibitörleri:
Yaşlı hastalarla yapılan bir çalışma, diltiazemin muhtemelen CYP3A4 aracılığıyla amlodipin metabolizmasını inhibe ettiğini göstermiştir (plazma konsantrasyonu yaklaşık % 50 yükselir ve amlodipinin etkisi artar). Daha güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin (örn. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir) plazma amlodipin konsantrasyonlannı diltiazemden daha fazla miktarda artırma olasılıklan göz önünde bulundurulmalıdır.
CYP3A4 enzim indükleyicileri (antikonvülzan ajanlar [öm. karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, fosfenitoin, primidon], rifampisin, Hiperikum perforatum):
Birlikte uygulama amlodipinin plazma konsantrasyonlanmn azalmasma neden olabilir. Indükleyici ajanlarla birlikte tedavi sırasmda ve bırakıldıktan sonra amlodipin dozunun ayarlanmasmm mümkün olması klinik açıdan takibi belirler.
Birlikte kuİlammlan göz önünde bulundurulacaklar:
Diğer:
Tek başına tedavide amlodipin, tiyazid diüretikleri, beta blokörler, ADE inhibitörleri, uzun etkili nitratlar, dilaltı olarak alınan nitrogliserin, digoksin, varfarin, atorvastatin, sildenafil, anti-asit ilaçlar (alüminyum hidroksit jel, magnezyum hidroksit, simetikon), simetidin, steroid yapıda olmayan antiinflamatuvar ilaçlar, antibiyotikler ve oral antidiyabetik ilaçlarla birlikte güvenle kullanılmıştır.
Valsartan ile bağlantılı etkileşimler:
Birlikte kullanımları önerilmeyenler:
Lityum:
ADE inhibitörleriyle birlikte kullanımı sırasında serum lityum konsantrasyonlannda geri dönüşümlü artışlar ve toksisite bildirilmiştir. Valsartan ve lityumun birlikte kullanımına dair deneyim olmasa da bu kombinasyon önerilmez. Eğer birlikte kullanımları gerekirse serum lityum düzeylerinin dikkatlice takip edilmesi önerilir (bkz. Bölüm 4.4.).
Potasyum tutucu diüretikler, potasyum katkılan, potasyum içeren tuz katkılan ve potasyum seviyelerini artırabilecek diğer maddeler:
Eğer valsartan ile kombine olarak potasyum düzeylerini etkileyebilecek bir tıbbi ürünün reçetelenmesi gerekirse, potasyum düzeylerinin takip edilmesi önerilir.
Biriikte kullanım sırasında dikkat edilmesi gerekenler:
Selektif C0X-2 inhibitörleri, aseti İsal i silik asit (3 g/gün) dahil olmak üzere steroid yapıda olmayan antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ'ler) ve selektif olmayan NSAli'ler:
Anjiyotensin II antagonistleri NSAİİ'lerle birlikte uygulandığında antihipertansif etki zayıflayabilir. Aynca anjiyotensin II antagonistleriyle NS Ali'lerin birlikte kullanılması böbrek fonksiyonunda kötüleşmeye ve serum potasyumunda yükselme riskinde artışa neden olabilir. Bu nedenle, tedavinin başında böbrek fonksiyonunun takip edilmesi ve hastanın uygun şekilde hidrate edilmesi önerilir.
Diğer:
Valsartan tek başına tedavi olarak kullanıldığında şu ilaçlarla klinik anlama sahip ilaç etkileşimleri saptanmamıştır: Simetidin, varfarin, flırosemid, digoksin, atenolol, indometazin, hidroklorotiyazid, amlodipin, glibenklamid.
Kombinasyon kullanımla yaygın görülen ilaç etkileşimleri:
COMBİS AR ve diğer tıbbi ürünlerle ilaç etkileşimi çalışmaları yapılmamıştır.
Birlikte kullanımlan göz önünde bulundurulacaklar:
Diğer antihipertansif ajanlar:
Yaygın olarak kullanılan antihipertansif ajanlar (örn. alfa blokörler, diüretikler) ve hipotansif advers etkilere yol açabilen diğer tıbbi ürünler (örn. trisiklik antidepresanlar, benign prostat hiperplazisi tedavisi için kullanılan alfa blokörler) kombinasyonun antihipertansif etkisini artırabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler mevcut değildir,

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4,6,Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Gebelik Kategorisi: D'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda planlanmış bir gebelikten önce uygun bir alternatif tedaviye geçilmelidir.

Gebelik dönemi

Amlodipin/valsartanm gebelik ve/veya fetüs/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.
COMBİSAR gebelik döneminde kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.3.).
Anjiyotensin II antagonisilerinin etki mekanizmasına bağlı olarak, fetüs için bir risk olduğu göz ardı edilemez. İkinci ve üçüncü trime steri erde gebe kadınlara valsartan gibi anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörlerinin (renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi (RAAS) üzerinde etkili spesifik bir ilaç sınıfı) uygulanmasının gelişmekte olan fetüste hasar ya da ölüme neden olduğu bildirilmiştir. Buna ek olarak, retrospektif verilerde, ADE inhibitörlerinin gebeliğin birinci trimesteri sırasında kullanılması olası bir doğum haşan riski ile ilişkilidir.
Gebe kadınlar kazayla valsartan aldıklannda spontan düşük, oligohidramnios ve yenidoğanda böbrek disfonksiyonu bildirilmiştir. RAAS üzerine doğrudan etkili diğer ilaçlarda olduğu gibi COMBİSAR da gebelik sırasında (bkz. Bölüm 4.3) ya da gebe kalmayı planlayan kadınlarda kullanılmamalıdır. RAAS üzerinde etkili olan herhangi bir ilacı reçete eden sağlık profesyonelleri, çocuk sahibi olma potansiyeli olan kadınlara bu ajanlann gebelik sırasındaki olası risklerini anlatmalıdırlar. Eğer tedavi sırasında gebelik saptanırsa COMBİSAR mümkün olan en kısa sürede bırakılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Valsaıtan ve/veya amlodipinin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarda valsartan, emziren sütüne geçmektedir. Bu nedenle, emziren kadmlann COMBİSAR kullanmamalan ya emzirmeyi bırakmalan ya da tedaviyi kesmeleri gerekmektedir.

Üreme yeteneği/FertiIite

Üreme yeteneği üzerine etkisi bilinmemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler açısından çalışma yapılmamıştır. Araba sürerken ya da makine kullanırken bazen baş dönmesi ya da bitkinlik olabileceği dikkate alınmalıdır. Doktorlann, hastalan bu yönde uyarmaları gerekir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Amlodipin/valsartamn güvenliliği, 2.613'ü amlodipin ile kombine olarak valsartan alan toplam 5.175 hastanın katıldığı beş kontrollü klinik çalışmada değerlendirilmiştir.
Advers ilaç reaksiyonlan aşağıdaki sıklık derecesine göre listelenmiştir.
Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100), seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
Her sıklık grubu içinde advers reaksiyonlar azalan ciddiyet sırasıyla dizilmiştir.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: Nazofarenjit, influenza.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Aşın duyarlılık.

Psikiyatrik hastalıklar

Seyrek: Anksiyete.

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Başağnsı.
Yaygın olmayan: Baş dönmesi, somnolans, postüral baş dönmesi, parestezi.

Göz hastalıkları

Seyrek: Görme bozukluğu.

Kulak ve iç kulak hastahkları

Yaygın olmayan: Vertigo.
Seyrek: Tinnitus.

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Taşikardi, çarpıntılar.
Seyrek: Senkop.

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: Ortostatik hipotansiyon.
Seyrek: Hipotansiyon.

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Öksürük, faringolaringeal ağrı.

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Diyare, bulantı, abdominal ağn, konstipasyon, ağız kuruluğu.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Döküntü, eritem.
Seyrek: Hiperhidroz, eksantem, prurit.

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Eklem şişmesi, sırt ağnsı, artralji.
Seyrek: Kas spazmı, ağırlık hissi.

Böbrek ve idrar hastalıkları

Seyrek: Pollakiüri, poliüri.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Ödem, çukur ödem, yüz ödemi, periferik ödem, fatig, kızarma, asteni, sıcak basması.

Ürogenital sistem ve meme hastalıkları

Seyrek: Erektil disfonksiyon.
Kombinasyon ile ilgili ek bilgi:
Amlodipinin bilinen bir etkisi olan periferik ödem, tek başına amlodipin alanlara kıyasla amlodipin/valsartan kombinasyonu alan hastalarda genellikle daha düşük bir sıklıkta gözlemlenmiştir. Çift-kör, kontrollü klinik çalışmalarda, doza göre periferik ödem sıklığı aşağıdaki şekilde olmuştur:

Periferik ödem yaşayan hastaların %'si		Valsartan (mg)
		0	40	80	160	320
Amlodipin (mg)	0	3.0	5.5	2.4	1.6	0.9
	2.5	8.0	2.3	5.4	2.4	3.9
	5	3.1	4.8	2.3	2.1	2.4
	10	10.3	-	-	9.0	9.5

Tüm dozlara göre amlodipin/valsartan kombinasyonu ile ortalama periferik ödem sıklığı % 5.1 olmuştur.
Çift-kör, aktif-kontrollü ya da plasebo-kontrollü tamamlanan klinik çalışmalarda, periferal ödem görülme sıklığı kombinasyon ile tedavi edilen hastalarda (% 5.8) amlodipin ile monoterapi şeklinde tedavi edilen hastalara (% 9) oranla istatistiki olarak daha azdır.
Laboratuvar bulgulan:
Valsartan/amlodipin ile tedavi edilen çok az hastanın laboratuvar test sonuçlarında başlangıç değerine göre dikkate değer değişiklikler görülmüştür. Plasebo grubu (% 4.5) ile karşılaştınldığında kan üre nitrojeninde dikkate değer artışın insidansı çok az daha yüksek olmuştur: amlodipin/valsartan kullanımı ile % 5.5 ve valsartanın tek başına kullanımı ile % 5.5.
Her bir bileşen hakkında ilave bilgi:
Klinik çalışmalarda gözlenmemiş olsa da, her bir bileşen ile daha önce bildirilmiş olan advers reaksiyonlar COMBİSAR ile ortaya çıkabilir.
Amlodipin:
Klinik çalışmalarda amlodipin monoterapisiyle çalışma ilacıyla nedensel ilişkisinden bağımsız olarak bildirilmiş olan ilave advers deneyimler şu şekildedir:
En yaygın gözlemlenen advers olay kusma olmuştur.
Daha seyrek gözlemlenen advers olaylar; alopesi, değişen bağırsak alışkanhklan, dispepsi, dispne, rinit, gastrit, gingiva hiperplazisi, jinekomasti, hiperglisemi, empotans, idrar yapma sıklığında artış, lökopeni, keyifsizlik, ruh halinde değişiklikler, miyalji, periferal nöropati, pankreatit, hepatit, trombositopeni, vaskülit, anjiyoödem ve eritema multiforme olmuştur.
Diğer advers olaylar olarak göğüs ağnsı, kolestatik sanlık, AST ve ALT enzimlerinde artış, purpura, deri döküntüsü ve kaşıntı gelişebilir.
iskemik olmayan bir etiyolojiye sahip NYHA III ve IV kalp yetmezliği olan hastalarda amlodipin ile uzun süreli, plasebo kontrollü bir çalışmada (PRAISE-2) plasebo ile karşılaştınldığında kalp yetmezliğinin kötüleşme sıklığı bakımından anlamlı bir farklılık olmamasına rağmen amlodipin, pulmoner ödem bildirimlerinde artış ile ilişkilendirilmiştir.
Miyokard infarktüsü ya da artmış anjina riski: Özellikle şiddetli obstrüktif koroner arter hastalığı olan hastalarda doz artınidığmda ya da kalsiyum kanal blokörü tedavisine başlandığı zaman anjina ya da akut miyokard infarktüsü sıklığında, süresinde ve şiddetinde artış gelişmiştir. Aynca kalsiyum kanal blokörü tedavisi ile aritmi de (ventriküler taşikardi ve atriyal fibrilasyon dahil olmak üzere) bildirilmiştir. Bu istenmeyen etkiler altta yatan hastalığın doğal hikayesinden ayırt edilmeyebilir.
Valsartan:
Klinik çalışmalarda hipertansiyonda valsartan monoterapisiyle çalışma ilacıyla nedensel ilişkisinden bağımsız olarak bildirilmiş olan ilave advers deneyimler şu şekildedir:
Viral enfeksiyonlar, üst solunum yolu enfeksiyonlan, sinüzit, rinit, nötropeni, uykusuzluk.
Diğer advers olaylar olarak, özellikle böbrek yetmezliği olan ya da diüretikler ile tedavi edilen hastalarda değişmiş böbrek fonksiyonu, anjiyoödem ve aşın duyarlılık (vaskülit, serum hastalığı) gelişebilir.
Valsartan ile tedavi edilen hastalann % 1.9'una karşılık bir ADE inhibitörü ile tedavi edilen hastalann % 1.6'smda nötropeni gözlenmiştir.
Kalp yetmezliği bulunan hastalannda, valsartan ile tedavi edilen hastalann % 3.9'unda ve plasebo ile tedavi edilen hastaların % 0.9'unda kreatininde % 50'nin üzerinde artışlar gözlenmiştir. Miyokard infarktüsü sonrası hastalannda valsartan ile tedavi edilen hastalann % 4.2'sinde ve kaptopril ile tedavi edilen hastalann % 3.4'ünde serum kreatinin ikiye katlandığı gözlenmiştir.
Kalp yetmezliği bulunan hastalannda, valsartan ile tedavi edilen hastaların % lO'unda ve plasebo ile tedavi edilen hastalann % 5.Tinde, serum potasyumunda % 20'den fazla artışlar gözlenmiştir.
Kalp yetmezliği bulunan hastalannda, valsartan ile tedavi edilen hastalann % 16.6'smda ve plasebo ile tedavi edilen hastalann % 6.3'ünde, BUN'da % 50'den fazla artışlar gözlenmiştir.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Amlodipin/valsartan ile henüz doz aşımı deneyimi yoktur. Valsartan ile majör doz aşımı semptomu muhtemelen baş dönmesi ile birlikte olan belirgin hipotansiyondur. Amlodipin ile doz aşımı aşın periferik vazodilatasyona ve refleks taşikardiye neden olabilir. Fatal sonuçla birlikte şoku da içeren belirgin ve potansiyel olarak uzun süreli sistemik hipotansiyon bildirilmiştir.
Eğer alım yakın zamanlı ise kusmanın uyarılması ya da gastrik lavaj düşünülebilir. Sağlıklı gönüllülerde amlodipin alımmdan hemen sonra ya da iki saat içinde verilen aktif karbonun, amlodipin emilimini anlamlı biçimde azalttığı gösterilmiştir. Aşırı COMBİSAR dozuna bağlı klinik açıdan anlamlı hipotansiyon, kardiyak ve respiratuvar fonksiyonun sıkı takibi, ekstremitelerin yükseltilmesi ve dolaşımdaki sıvı hacmi ve idrar çıkışına dikkat edilmesini içeren aktif kardiyovasküler desteği düşündürür. Kullanımı açısından bir kontrendikasyon yoksa bir vazokonstriktör vasküler tonus ve kan basıncının düzeltilmesine yardımcı olabilir. İntravenöz kalsiyum glukonat, kalsiyum kanal blokajı etkilerini geri çevirmede yararlı olabilir.
Hem valsartanm, hem de amlodipinin hemodiyaliz ile uzaklaştıniması mümkün değildir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin II reseptör antagonistleri (valsartan), dihidropiridin türevleriyle (amlodipin) kombinasyonlar ATC kodu: C09DB01
COMBİSAR, esansiyel hipertansiyonu olan hastalarda kan basıncını kontrol için birbirini tamamlayıcı mekanizmalara sahip iki antihipertansif bileşiği kombine etmektedir: amlodipin, kalsiyum antagonistleri sınıfı, valsartan ise anjiyotensin II (Ang II) antagonisti sınıfı ilaçlara dahildir. Bu maddelerin kombinasyonu, additif bir antihipertansif etki oluşturarak, her bir bileşenin tek başına sağladığından daha fazla kan basıncı düşüşü oluşturur.
Amlodipin:
COMBİSAR'm amlodipin bileşeni, kalsiyum iyonlarının membranlardan kalp ve damar düz kaslanna girişini inhibe eder. Amlodipinin antihipertansif etki mekanizması damar düz kasında doğrudan gevşetici etki göstermesi ve buna bağlı olarak da periferik vasküler direncin düşmesi ve kan basıncının azalması şeklindedir. Deneysel veriler amlodipinin hem dihidropiridin hem de dihidropiridin olmayan bağlanma alanlanna bağlandığını düşündürmektedir. Kalp kası ve damar düz kasının kasılma süreçleri, ekstrasellüler kalsiyum iyonlannm spesifik iyon kanallan aracılığıyla bu hücrelerin içine girmesine bağlıdır.
Hipertansiyonu olan hastalara terapötik dozlarda uygulandıktan sonra, amlodipin, ayakta ve yatar pozisyondaki kan basıncında azalmaya neden olan bir vazodilatasyon oluşturur. Kronik dozlamada, kan basıncındaki bu düşüşlere kalp hızı ya da plazma katekolamin düzeylerinde anlamlı bir değişim eşlik etmez.
Plazma konsantrasyonları, hem genç hem de yaşlı hastalarda etkiyle ilişkilidir.
Normal böbrek fonksiyonu olan hipertansif hastalarda, amlodipinin terapötik dozlan renal vasküler dirençte bir azalma ve glomerüler filtrasyon hızında bir artış oluşturmuş, fıltrasyon fraksiyonu ya da proteinüride bir değişiklik olmadan etkin renal plazma akışı sağlamıştır.
Amlodipin ile tedavi edilen ve normal ventrikül fonksiyonuna sahip hastalarda istirahat ve egzersiz (ya da hız denetimi) sırasındaki hemodinamik kardiyak fonksiyon ölçümleri diğer kalsiyum kanal blokörleriyle olduğu gibi, dP/dt ya da sol ventrikül diyastol sonu basıncı ya da hacmi üzerinde anlamlı bir etki oluşturmadan, genellikle kardiyak indekste küçük bir artışa neden olmuştur. Hemodinamik çalışmalarda, amlodipin, insanlara beta blokörlerle birlikte verilse dahi, sağlıklı hayvan ve insanlarda terapötik doz aralığında verildiğinde, bİr negatif inotropik etki oluşturmamıştır.
Amlodipin, sağlıklı hayvan ve insanlarda sinoatriyal nodal fonksiyonu ya da atriyoventriküler iletiyi değiştirmez. Amlodipinin, hipertansiyon ya da anginası olan hastalara beta blokörlerle kombine olarak verildiği klinik çalışmalarda elektrokardiyografik parametreler üzerinde advers etkiler ortaya çıkmamıştır.
Amlodipinin kronik stabil angina, vazospastik angina ve anjiyografık olarak belgelenmiş koroner arter hastalığı bulunanlarda yararlı etkilere sahip olduğu kanıtlanmıştır.
Valsartan:
Valsartan, oral olarak aktif, güçlü ve spesifik bir anjiyotensin II reseptör antagonistidir. Selektif olarak, anjiyotensin Il'nin bilinen etkilerinden sorumlu olan ATı reseptör alttipi üzerinde etkili olur. Valsartan ile AT] reseptörü blokajının ardından artan plazma anjiyotensin II düzeyleri, ATı reseptörünün etkisini dengeliyor gibi görünen bloklanmamış AT2 reseptörünü uyarabilir. Valsartan, ATı reseptöründe herhangi bir kısmi agonist aktivite oluşturmaz ve AT2 reseptörüne kıyasla ATı reseptörü için daha güçlü bir afıniteye (yaklaşık 20.000 kat) sahiptir.
Valsartan, anjiyotensin Ti anjiyotensin II'ye dönüştüren, bradikinini degrade eden ve aynı zamanda kininaz II olarak da bilinen ADE'yi inhibe etmez. ADE üzerinde etki olmadığı ve bradikinin ya da P maddesinde artış olmadığı için, anjiyotensin II antagonistlerinin öksürük ile ilişkili olma olasılığı yoktur. Valsartanın bir ADE inhibitörüyle karşılaştınidığı klinik çalışmalarda, kuru öksürük sıklığı bir ADE inhibitörüyle tedavi edilenlere kıyasla valsartan ile tedavi edilen hastalarda anlamlı biçimde (p <0.05) daha düşük olmuştur (sırasıyla % 7.9'a karşı % 2.6). ADE inhibitörü tedavisi sırasında kuru öksürük öyküsü olan hastalarla yapılan bir klinik çalışmada, valsartan alan çalışma deneklerinin % 19.5'i ve bir tiyazid diüretiği alanlann % 19'u öksürük yaşarken, bu oran bir ADE inhibitörüyle tedavi edilenlerde % 68.5 olmuştur (p <0.05). Valsartan kardiyovasküler düzenleme açısından önemli olduğu bilinen başka hormon reseptörlerine veya iyon kanallanna bağlanmaz ya da onlan bloke etmez.
Hipertansiyonu olan hastalara valsartan verilmesi nabız hızını etkilemeden kem basıncında azalma sağlar.
Çoğu hastada, tek oral dozun uygulanmasından sonra, antihipertansif aktivite 2 saat içinde başlar ve kan basıncındaki pik azalmaya 4-6 saat içinde ulaşılır. Uygulamadan sonra antihipertansif etki 24 saat devam etmektedir. Tekrarlanan uygulamalar sırasında, herhangi bir dozla kan basıncındaki maksimum azalmaya genellikle 2-4 hafta içinde ulaşılmakta ve bu etki uzun vadeli tedavi sırasında devam etmektedir. Valsartanın ani kesilmesi rebound hipertansiyona ya da başka advers klinik olaylara neden olmamıştır.
Valsartanın, kronik kalp yetmezliği olan hastalarda (NYHA sınıf II-IV) hastane yatışlarını anlamlı biçimde azalttığı gösterilmiştir. Bir ADE inhibitörü ya da bir beta blokör almayan hastalarda yarar çok daha fazla olmuştur. Valsartanın aynca miyokard infarktüsü sonrasında sol ventrikül disfonksiyonu ya da sol ventrikül yetmezliği olan klinik açıdan stabil hastalarda kardiyovasküler mortaliteyi azalttığı gösterilmiştir.
Amlodipin/V alsartan:
İki plasebo kontrollü çalışmada, 1400'ün üzerinde hipertansif hasta günde bir kez amlodipin/valsartan almıştır. Kombinasyonun tek bir dozunun antihipertansif etkisi 24 saat boyunca sürmüştür. Hafiften ortaya değişen düzeyde komplikasyonu olmayan esansiyel hipertansiyonlu erişkinler (oturur durumda ortalama diyastolik kan basıncı >95 ve <110 mmHg) katılmıştır. Yüksek kardiyovasküler risk altındaki hastalar (kalp yetmezliği, tip I ve zayıf kontrol altında tip II diyabet ve bir yıl içinde miyokard infarktüsü ya da inme Öyküsü) hariç tutulmuştur.
Amlodipin ve valsartan kombinasyonu terapötik doz aralığında kan basıncında dozla ilişkili additif azalma sağlamaktadır. Kombinasyonun tek bir dozunun antihipertansif etkisi 24 saat süreyle devam etmiştir,
Amlodipin besilat/valsartan, diyastolik kan basıncı >95 mmHg ve <110 mmHg olan hipertansif hastalann katıldığı 2 plasebo kontrollü çalışmada incelenmiştir. İlk çalışmada (başlangıç kan basıncı 153/99 mmHg), 5/80 mg, 5/160 mg ve 5/320 mg dozlanndaki amlodipin/valsartan kan basıncını 20-23/14-16 mmHg düşürürken plasebo ile bu düşüş 7/7 mmHg olmuştur. İkinci çalışmada (başlangıç kan basıncı 157/99 mmHg), 10/160 mg ve 10/320 mg dozlanndaki amlodipin/valsartan, kan basıncmı 28/18-19 mmHg düşürürken plasebo ile bu düşüş 13/9 mmHg olmuştur.
Çok merkezli, randomize, çift-kör, aktif kontrollü, paralel gruplu bir çalışma, valsartan 160 mg ile uygun bir kontrol sağlanamayan hastalardan, amlodipin/valsartan 10 mg/160 mg ile tedavi edilenlerin % 75'inde ve amlodipin/valsartan 5 mg/160 mg ile tedavi edilenlerin ise % 62'sinde kan basıncının normale döndüğünü (çalışmanın sonunda oturur pozisyonda diyastolik KB <90 mmHg), valsartan 160 mg'da kalan hastalarda bu oranın % 53 olduğunu göstermiştir. Sadece valsartan 160 mg'da kalan hastalarla karşılaştırıldığında, amlodipin 10 mg ve 5 mg eklenmesi, sistolik/diyastolik kan basıncında fazladan sırasıyla 6/4.8 mmHg ve 3.9/2.9 mmHg azalma sağlamıştır.
Çok merkezli, randomize, çift-kör, aktif kontrollü, paralel gruplu bir çalışma, amlodipin 10 mg ile uygun bir kontrol sağlanamayan hastalardan, amlodipin/valsartan 10 mg/160 mg ile tedavi edilenlerin % 78'inde kan basıncının normale döndüğünü (çalışmanın sonunda oturur pozisyonda diyastolik KB <90 mmHg), amlodipin 10 mg'da kalan hastalarda bu oranın % 67 olduğunu göstermiştir. Sadece amlodipin 10 mg'da kalan hastalarla karşılaştırıldığında, valsartan 160 mg eklenmesi, sistolik/diyastolik kan basıncında fazladan sırasıyla 2.9/2.1 mmHg azalma sağlamıştır.
Amlodipin/valsartan, aynca diyastolik kan basıncı >110 mmHg ve <120 mmHg olan 130 hipertansif hastanın katıldığı bir aktif kontrollü çalışmada çalışılmıştır. Bu çalışmada (başlangıç kan basıncı 171/113 mmHg) 5 mg/160 mg'lık bir amlodipin/valsartan doz rejiminin 10 mg/160 mg şeklinde artıniması, oturur durumda kan basıncını 36/29 mmHg azaltırken, 10 mg/12.5 mg'lık lisinopril/hidroklorotiazid doz rejiminin 20 mg/12.5 mg olarak artıniması 32/28 mmHg azalma sağlamıştır.
İki uzun süreli takip çalışmasında amlodipin/valsartamn etkisi bir yıl süresince devam etmiştir. Amlodipin/valsartamn aniden kesilmesi kan basıncında hızlı bir artışa neden olmamıştır.
Kan basıncı amlodipin ile yeterli derecede kontrol edilen ama kabul edilemez düzeyde ödem gelişen hastalarda, kombinasyon tedavisi daha az ödemle benzer kan basıncı kontrolü sağlayabilir.
Amlodipin/valsartan, hipertansiyon dışmda herhangi bir popülasyonda çalışılmamıştır. Valsartan miyokard infarktüsü sonrası hastalannda ve kalp yetmezliği bulunan hastalarda çalışılmıştır. Amlodipin, kronik stabil anjina, vazospastik anjina ve anjiyografık olarak belgelenmiş koroner arter hastalığında çalışılmıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler Genel özellikler

COMBİSAR, oral olarak verildikten sonra, valsartan ve amlodipinin doruk plazma konsantrasyonlanna sırasıyla 3 ve 6-8 saat sonra ulaşılmaktadır. COMBİSAR'm emilim hızı ve miktan tek tabletler olarak verilen valsartan ve amlodipinin biyoyararlanımma eşdeğerdir.
Amlodipin:

Emilim:

Amlodipin, tek başına terapötik dozlarda oral olarak uygulandıktan 6-12 saat sonra doruk plazma konsantrasyonlanna ulaşılmaktadır. Mutlak biyoyararlanımm % 64 ile % 80 arasında olduğu hesaplanmıştır. Amlodipinin biyoyararlanımı gıda alımmdan etkilenmez.

Dağılım:

Dağılım hacmi yaklaşık 21 L/kg'dır. Amlodipin ile yapılan

in vitro

çalışmalar, hipertansif hastalarda, dolaşımdaki ilacın yaklaşık % 97.5'inin plazma proteinlerine bağlandığını göstermiştir.

Bivotransformasvon:

Amlodipin, karaciğerde yoğun olarak (yaklaşık % 90) inaktif metabolitlere metabolize olur.

Eliminasvon:

Amlodipinin plazmadan eliminasyonu bifaziktir ve terminal eliminasyon yarı-ömrü yaklaşık 30-50 saattir. Sabit durum plazma konsantrasyonlanna 7-8 gün sürekli uygulamadan sonra ulaşılmaktadır. Orijinal amlodipinin % lO'u ve amlodipin metabolitlerinin % 60'ı idrarla atılır.

Dogrusallık/doğrusal olmavan durum:

Amlodipin doğrusal farmakokinetik sergiler.
Valsartan:

Emilim:

Valsartan, tek başına terapötik dozlarda oral olarak uygulandıktan 2-4 saat sonra doruk plazma konsantrasyonlanna ulaşılmaktadır. Ortalama mutlak biyoyararlanım % 23'tür. Valsartan, çoklu eksponansiyel eksilme kinetiği göstermektedir (tı/2 aifa <1 saat ve tı/2 beta yaklaşık 9 saat). Tok ve aç gruplardaki doz sonrası 8 saatlik plazma valsartan konsantrasyonları benzer olsa da, gıdalar, valsartan maruziyetini (EAA olarak ölçüldüğü üzere) yaklaşık % 40 ve doruk plazma konsantrasyonunu (Cmaks) yaklaşık % 50 azaltmaktadır. Bununla birlikte, bu EAA azalmasına terapötik etkide klinik açıdan anlamlı bir azalma eşlik etmez ve bu nedenle valsartan aç ya da tok verilebilir.

Dağılım:

İntravenöz uygulamanın ardından valsartanın sabit durumdaki dağılım hacmi yaklaşık 17 litredir ve bu durum valsartanın dokulara yoğun biçimde dağılmadığını gösterir, Valsartan başta serum albümini olmak üzere, serum proteinlerine yüksek oranda bağlanır (% 94-% 97).

Bivotransformasvon:

Valsartan, yüksek düzeyde dönüşüme uğramaz ve dozun sadece % 20'si metabolit olarak saptanır. Plazmada, düşük konsantrasyonlarda olmak üzere (valsartan EAA değerinin % lO'undan az) bir hidroksi metaboliti saptanmıştır. Bu metabolit farmakolojik olarak inaktiftir.

Eliminasvon:

Valsartan, öncelikle değişmeden feçesle (dozun yaklaşık % 83'ü) ve değişmemiş ilaç olarak idrarla (dozun yaklaşık % 13'ü) atılır. İntravenöz uygulamanın ardından, valsartanın plazma klerensi yaklaşık 2 L/saat ve renal klerensi 0.62 L/saat (toplam klerensin yaklaşık % 30'u) düzeyindedir. Valsartanın yanlanma ömrü 6 saattir.

Dogrusallık/doğrusal olmayan durum:

Valsartan doğrusal farmakokinetik sergiler.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek vetmezHgi:

Amlodipinin farmakokinetiği, böbrek yetmezliğinden anlamlı biçimde etkilenmez. Farklı düzeylerde böbrek yetmezliği olan hastalarda, böbrek fonksiyonu (kreatinin klerensi ile ölçülür) ile valsartana maruziyet (EAA ile ölçülür) arasında belirgin bir İlişki yoktur. Bu nedenle, hafiften ortaya değişen derecelerde böbrek yetmezliği bulunan hastalar alışılmış başlangıç dozunu alabilirler (bkz. bölüm 4.2. ve 4.4.).

Karaciğer Yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda amlodipin klerensi azalmış ve bunun sonucunda EAA yaklaşık % 40-60 artar. Hafiften ortaya değişen düzeylerde kronik karaciğer hastalığı olanlardaki (EAA değerleriyle ölçülür) valsartana maruziyet, sağlıklı gönüllülere kıyasla (yaş, cinsiyet ve ağırlık açısından uygun) iki kat fazladır. Karaciğer hastalığı olanlarda dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.2. ve 4.4.),

Pedivatrik popülasvon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin farmakokinetik veri bulunmamaktadır.

Gerivatrik popülasvon:

Doruk plazma amlodipin konsantrasyonları elde edilene kadar geçen zaman genç ve yaşlı hastalarda benzerdir. Yaşlı hastalarda, amlodipin klerensi azalma eğilimi göstermekte, bu durum EAA ve eliminasyon yan ömründe artışa neden olmaktadır.
Gençlerle karşılaştırıldığında, valsartana sistemik maruziyet biraz daha yüksektir, ancak bunun herhangi bir klinik anlamı olduğu gösterilmemiştir. Bu iki bileşen, genç ve yaşlı hastalarda eşit düzeyde iyi tolere edildiği için, normal doz rejimleri önerilir (bkz. bölüm 4.2.).

Yas, cinsiyet ve ırk:

Yaş, cinsiyet ve ırk COMBİSAR'a yanıtı etkilememektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçan ve marmosetlerde kombinasyon ile 13 hafta süren hayvan çalışmaları ve embriyofötal gelişim toksisitesini incelemek için de sıçanlarda çalışmalar yapılmıştır, İnsanlarda terapötik kullanım açısından anlamlı hiçbir toksikolojik bulgu gözlenmemiştir.
Sıçanlarda yapılan 13 haftalık bir oral toksisite çalışmasında, erkeklerde, >3/48 mg/kg/gün dozlarıyla glandüler midede amlodipin/valsartan ile ilişkili inflamasyon gözlenmiştir. Sadece yüksek doz kullanılan marmosetlerde (< 5/80 mg/kg/gün dozunda etki yok) kalın bağırsakta inflamasyon gözlense de, >3/48 mg/kg/gün dozunda dişi sıçanlarda ya da 13 haftalık marmoset çalışmasında herhangi bir dozda bu tür etkiler gözlenmemiştir. Amlodipin/valsartan ile yapılan klinik çalışmalarda gözlemlenen gastrointestinal advers etkiler kombinasyon ile, monoterapilerden daha fazla olmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi Çekirdek tablet

Prejelatinize Nişasta (Nişasta 1500)
Kolloidal silikon dioksit (Aerosil 200)
Mikrokristalin selüloz (Avicel PH 200LM)
Krospovidon Tip A Magnezyum stearat

Kaplama

Hidroksipropilmetil selüloz
Polietilen glikol
Talk
Titanyum dioksit (El 71)
Kırmızı demir oksit (E 172)
San demir oksit (E 172)

6.2. Geçimsizlikler

Bulunmamaktadir.

6.3. Raf ömrü

Raf Ömrü 24 aydir.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25 “C'nin altindaki oda sicakliginda saklayiniz.
Nemden korumak için orijinal ambalajinda saklayiniz.

6.5. Ambalajin niteliği ve içeriği

Al/Al blister ambalaj içerisinde 28 film kapli tablet

6.6. Beseri tibbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Özel bir talimat yoktur.
Kullanilmamis olan ürünler ya da atik materyaller “Tibbi Atiklarin Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atiklarinin Kontrolü Yönetmelik^lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

BILIM ILAÇ SAN. VE TIC. A.S.

34398 Sisli-ISTANBUL

8. RUHSAT NUMARASI

246/94

9. RUHSAT TARIHI/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

Ilk ruhsat tarihi: 14.12.2012 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENILENME TARİHİ