Valdoxan 25mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

Sinir Sistemi » Psikoanaleptikler » Antidepresanlar » Diğer Antidepresanlar » Agomelatin

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

VALDOXAN 25 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:

Agomelatin 25 mg

Yardımcı maddeler (etkisi bilinen):

Laktoz monohidrat.................................61.84 mg
Sodyum Nişasta Glikolat (tip A)...............3.9 mg
Yardımcı maddeler için, bkz 6.1.

3. FARMASÖTİK FORM Film kaplı tablet.

Turuncu-sarı renkli, çubuk şeklinde, 9,5 mm uzunluğunda ve 5,5 mm genişliğinde bir tarafı mavi şirket logolu film kaplı tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Yetişkinlerde majör depresif hastalığın tedavisinde endikedir.

4.2 Pozoloji vc uygulama şekli

Pozoloji:

Yetişkinlerde tavsiye edilen doz, yatmadan önce günde bir adet ağız yoluya alınan 25 mg tablettir.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Tedaviye başladıktan iki hafta sonra, belirtilerde düzelme olmamışsa yatmadan önce tek seferde 2 tablet alınarak, günlük doz 50 mg'a yükseltilebilir. Dozu arttırma kararı verilirken, transaminazlarda daha fazla artış riski dikkate alınmalıdır. 50 mg'ye yapılacak herhangi bir doz artışında hastanın bireysel risk/yarar dengesi temel alınmalı ve LFT izlemine bağlı kalınmalıdır.
Tüm hastalarda karaciğer fonksiyonları testleri yapılmalıdır: testler, tedavinin başında, daha sonra periyodik olarak 3. haftada, 6. haftada, (akut faz sonrası), 12. haftada ve 24. haftada (idame fazın sonunda) ve klinik olarak ne zaman gerekiyorsa tekrarlanmalıdır (bakınız bölüm 4.4). Doz artırırken, tedavi başlangıcında olduğu gibi aynı zaman aralıklarında karaciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır.

Tedavinin sonlandırılması:

Tedavinin doz azaltılarak sonlandırılmasına gerek yoktur.

Uygulama şekli:

Sadece ağızdan kullanım içindir.
VALDOXAN film kaplı tabletler yemek ile veya tek başına alınabilir.

ı/n

Böbrek yetmezliği:

Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda agomclatinin farmakokinetik parametrelerinde değişiklik gözlemlenmemiştir. Ancak, ciddi veya orta derecede böbrek yetmezliği olan depresif hastalarda VALDOXAN kullanımı ile ilgili sınırlı klinik veri bulunmaktadır. Bu nedenle bu hasta grubuna VALDOXAN reçete edilirken tedbirli olunmalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda VALDOXAN kullanımı kontrendikedir (Bkz: bölüm 4.3, 4.4 ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Valdoxan'm 2 yaş ve üzeri çocuklarda majör depresif epizotların tedavisi için güvenliliği ve etkinliği henüz belirlenmemiştir. Veri bulunmamaktadır (ökz. bölüm 4.4).
Valdoxan^,ın doğumdan 2 yaşına kadar çocuklarda majör depresif epizotların tedavisi için kullanımı söz konusu değildir.

Geriyatrik popülasyon;

İleri yaştaki(<75 yaş) depresyonlu hastalarda agomelatinin (25 ila 50 mg/gün) etkililiği ve güvenliliği kanıtlanmıştır. Yaşı (>75) olan hastalarda herhangi bir etki belgelenmemiştir (Bakınız bölüm 5.1). Bu nedenle agomelatin bu yaş gurubu hastalar taralından kullanılmamalıdır. Yaşla ilgili herhangi bir doz ayarlaması gerekmemektedir (Bakınız bölüm 5.2).

4.3 Kontrendikasyonlar

- Ktkin madde veya yardımcı maddelerden (Bakınız bölüm 6.1) birine aşırı duyarlılık,
- Karaciğer yetmezliği (siroz veya aktif karaciğer hastalığı gibi) veya transaminaz normal üst sınırını 3 kat aşan durumlarda (bakınız bölüm 4.2 ve 4.4).
- Güçlü CYP1A2 inhibitörleri ile birlikte kullanım (örn. fluvoksamin, siprofloksasin) (bakınız bölüm 4.5).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Antideprcsan ilaçların çocuklar ve 24 yaşma kadar olan gençlerdeki kullanımlarının, intihar düşünce ya da davranışlarını artırma olasılığı bulunmaktadır. Bu nedenle özellikle tedavinin başlangıcı ve ilk aylarında, ilaç dozunun artırılma/azaltılma ya da kesilme dönemlerinde hastanın gösterebileceği huzursuzluk, aşırı hareketlilik gibi beklenmedik davranış değişiklikleri ya da intihar olasılığı gibi nedenlerle hastanın gerek ailesi gerekse tedavi edenler tarafından yakından izlenmesi gereklidir.

18 yaşın altındaki çocuklarda kullanılmaz.

intihar/intihar düşüncesi veya klinik olarak durumun kötüleşmesi:
Depresyon, kişide intihar düşüncesi, intihar davranışı ve kendine zarar vermede artış riski ile ilişkilendirilmiştir. Anlamlı bir iyileşme olana kadar bu olasılık devam
etmektedir. Klinik iyileşme ancak birkaç hafta süren tedavi ile elde edilebileceğinden iyileşme olana kadar hastalar yakından izlenmelidirler. Klinik veriler, iyileşme döneminin başında intihar riskinin arttığını göstermiştir.
Hastanın geçmişinde intihar eğilimi varsa veya tedavi başlamadan önce anlamlı şekilde intihar düşüncesi varsa, intihar düşünce veya davranış riski daha yüksek olduğundan tedavi süresince yakın takibi gerekmektedir. Plasebo kontrollü klinik çalışmaların meta-analizinde, plascbo ile karşılaştırıldığında, psikiyatrik rahatsızlık nedeniyle antidepresan ilaç kullanan yetişkinlerde, 25 yaşın altındaki hastalarda intihar davranışlarının arttığı gözlemlenmiştir.
Bu nedenle, Özellikle yüksek risk grubu olan hastalarda, ilacı kullanırken, özellikle tedavinin başlangıcı ve ilaç dozunun artırılma/azaltılma dönemlerinde yakın takip gerekmektedir. Hastalar (ve tedavi edicileri), durumun kötüleşmesi, intihar düşünce/davranış oluşması veya davranışlarında anormal değişiklik olmasının takip edilmesi gerektiği ve bu semptomlar görüldüğünde derhal tıbbi yardım almaları konusunda uyarılmalıdırlar.
Karaciğer fonksiyonlarının izlenmesi;
Pazarlama sonrası koşullarda Valdoxan ile tedavi uygulanan hastalarda karaciğer yetmezliği (karaciğer risk faktörleri bulunan hastalarda ölümcül sonucu olan veya karaciğer nakli gereken birkaç istisnai vaka bildirilmiştir), karaciğer enzimlerinde normal üst limitin 10 katını aşan artışlar, hepatit ve sanlık dahil karaciğer hasarı vakaları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Bu vakaların çoğu tedavinin ilk aylarında meydana gelmiştir.
Karaciğer hasarı temel olarak hepatosellüler tarzdadır. VALDOXAN tedavisi kesildiğinde serum transaminazları genellikle normal düzeylere geri dönmektedir. Tüm hastalarda karaciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır: testler, tedavinin başında, daha sonra periyodik olarak 3. haftada, 6. haftada (akut faz sonrası), 12. haftada ve 24. haftada (idame fazın sonunda) ve klinik olarak ne zaman gerekiyorsa tekrarlanmalıdır. Doz artırırken, tedavi başlangıcında olduğu gibi aynı zaman aralıklarında karaciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır. Serum transaminaz düzeyleri artmış olan tüm hastaların karaciğer fonksiyon testleri 48 saat içinde tekrarlanmalıdır. Serum transaminaz düzeyleri üst sınırın 3 kat fazlasına çıkarsa tedavi kesilmeli ve serum transaminaz düzeyleri normal seviyeye ulaşana kadar karaciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır. Serum transaminaz düzeyleri normalin üst sınırının 3 kat fazlasına çıkan veya muhtemel karaciğer hasarı belirti veya bulgulan ile başvuran hastalarda (örn. koyu idrar, açık renkli gaita, sarı cilt/göz, sağ üst karın ağrısı, yeni başlangıçlı devam eden ve açıklanamayan halsizlik) VALDOXAN tedavisi derhal kesilmelidir.
Tedavi öncesi artmış transaminaz değerleri olan hastalarda, (normal aralıkların üst sınırından yüksek ve normal aralığın üst sınırının 3 katından az yada eşit), VALDOXAN dikkatle kullanılmalıdır.
Karaciğcr duyarlılığı bulunan hastalara reçete edilirken tedbirli olunmalıdır, örn: diyabet, obez/fazla kilolu/alkolden kaynaklanmayan karaciğer yağlanması olan, yüksek miktarlarda alkol kullanan veya karaciğer hasar riski bulunan diğer ilaçlarla birlikte kullanım.
Çocuklar ve gençlerde kullanım:
Bu popülasyonlarda agomelatin'in etkinlik ve güvenliliği incelenmediği için, çocuklar ve gençlerde (18 yaş altı) kullanımı tavsiye edilmez. Klinik çalışmalarda, diğer
antidepresan ilaçlar ile tedavi edilen çocuk ve gençlerde ptascbo ile karşılaştırıldığında intihar ile ilişkili davranışlar (intiharı düşünmek ve intihara teşebbüs etmek) ve saldırganlık (çoğunlukla agresyon, sinirlenme veya karşı gelme) daha yüksek sıklıkta gözlemlenmiştir.
Yaşlılarda:
İleri yaştaki (> 75 yaş) hastalarda agomelatinin etkililiği ve güvenlitiği kanıtlanmadığı için bu yaş grubundaki hastalarda agomelatin kullanılmamalıdır (Bakınız bölüm 4.2 ve 5.1).
Demansı olan yaşlılarda:
Bu hastalarda VALDOXAN'ın etkinliği ve güvenliliği konusunda veri olmadığı için, demansı olan yaşlı, majör depresif hastaların tedavisinde kullanılmamalıdır.
Bipolar bozukluklar / mani / hipomani:
VALDOXAN bipolar bozukluk, mani veya hipomani hikayesi olan hastalarda dikkatle kullanılmalı ve eğer hasta manik semptomlar gösterirse tedavi kesilmelidir (bakınız bölüm 4.8).
CYP1A2 inhibitörleri ile birlikte kullanım (Bakınız bölüm 4.3 ve 4.5):
VALDOXAN'ın güçlü CYP1A2 inhibitörleri ile kullanılması kontrendikedir. Propranolol, grepafloksasin ve enoksasin gibi orta etkili CYP1A2 inhibitörleri kanda agomelatin düzeylerini artırdığı için VALDOXAN'ı reçete ederken dikkatli olunmalıdır.
Laktoz intoleransı:
Bu ilaç, 61.84 mg laktoz monohidrat içermektedir. Nadir kalıtsal galaktoz intolerans problemleri, Lapp laktoz yetmezliği veya glukoz-galaktoz emilim bozukluğu olan hastalar, bu ilacı almamalıdır.
Bu ilaç her tablette 3.9 mg sodyum nişasta glikolat içermektedir. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri

Agomelatin ile potansiyel etkileşimler:
Agomelatin başlıca sitokrom P 450 1A2 (CYP1A2) (%9Ü) ve CYP2C9/19 (%10) ile metabolize olmaktadır. Bu izoenzimler ile etkileşen tıbbi ilaçlar, agomelatin biyoyararlanımını artırabilmekte veya azaltabilmektedir.
Güçlü bir CYP1A2 ve orta etkili bir CYP2C9 inhibitörü olan fluvoksamin'in agomelatin metabolizmasını inhibe ettiği, böylece agomelatine maruziyeti 60 kat (12 -412 arası) artırdığı gözlenmiştir. Bu nedenle Agomelatin, güçlü CYP1A2 inhibitörleri (örn. fluvoksamin ve siprofloksasin) ile birlikte kullanımı kontrendikedir.
Östrojen (orta etkili CYP1A2 inhibitörü) ile birlikte kullanımın agomelatine maruziyeti birkaç kat artırdığı gözlenmiştir. Östrojen ve agomelatin kombinasyonu ile tedavi edilen 800 hastada güvenliliğin azaldığına dair herhangi bir spesifik bulgu olmamasına rağmen, propranolol, grepafloksasin ve enoksasin gibi orta etkili CYP1A2 inhibitörleri ile reçete ederken dikkatli olunmalıdır (bakınız 4.4).
Rifampisin, agomelatin meta bol izasyonunda rol oynayan her üç sitokromu indüklcdiği için agomelatin biyoyararlammım da azaltabilir.
Sigara kullanımı CYP1A2 izoenzimini indüklemektedir ve özellikle ağır içicilerde (>15 sigara/gün) agomealtininin biyoyararlammım azaltabilmektedir (bakınız 5.2).
Agomelatin'in diğer ilaçlan etkileme potansiyeli:

İn vivoin vitro

olarak inhibe etmemektedir. Dolayısıyla, agomelatin CYP 450 tarafından metabolize olan ilaçların etkinliğini değiştirmemektedir.
Plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanan ilaçlar;
Agomelatin plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanan ilaçların serbest konsantrasyonlarını değiştirmez ve bunun tersi de olmaz.
Diğer ilaçlar:
Faz I klinik çalışmalarda, VALDOXAN ile birlikte reçetelendirilmesi beklenilen diğer ilaçlar arasında farmakok inçtik veya farmakodinami k herhangi bir etkileşim gözlemlenmemiştir: benzodiazepinler, lityum, paroksetin, flukonazol, teofılin.
Alkol:
VALDOXAN ile alkol kombinasyonu önerilmemektedir.
Elektrokonvülsif tedavi (EKT):
Agomclatin'in EKT ile birlikte kullanımı konusunda deneyim yoktur. Hayvanlarda agomelatin prokonvülsıf özelliklerden yoksundur (baknınz bölüm 5.3). Dolayısıyla, EKT tedavisinin VAI,DOXAN ile birlikte uygulanmasının klinik sonuçlar doğurması olası değildir.
Pediyalrik popülasyon:
Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinler için yapılmıştır.

Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye:

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar üzerinde yeterli bilgi olmadığı için VALDOXAN ile tedavi sürdürülürken kontraseptif kullanımı önerilmektedir.

Gebelik dönemi:

Gebe kadınlarda agomelatin kullanımı ile ilgili sınırlı veri bulunmaktadır (300 gebelikden az). Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik, embriyonal/fetal gelişim, doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir (bakınız bölüm 5.3). Tedbir olarak gebelik sırasında VALDOXAN kullanımından kaçınılmalıdır.

Laktasyon dönemi:

Agomelatinin veya metabolillerinin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Mevcut farmakodinamik ve toksikolojik hayvan verileri sütte agomclatin veya melabolitlerini saptamıştır (Ayrıntılar için bakınız bölüm 5.3). Yeni doğanlar veya bebeklerdeki risk göz ardı edilemez. Emzirmenin bırakılmasına veya VALDOXAN tedavisinin sonlanmasına veya ara verilmesine, emzirmenin bebeğe faydası veya tedavinin anneye faydası dikkate alınarak karar verilmelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite:

Sıçan ve tavşanlar üzerinde yapılan çalışmalarda agomelatin fertiliteyi etkilememiştir, (bakınız 5.3).

4.7 Araç vc makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç veya makine kullanımı üzerindeki etkileri ile ilgili herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Ancak, baş dönmesi ve ani uyku bastırması (somnolans) yaygın bir advers etki olduğundan araç ve makine kullanırken daha dikkatli olunması yönünde hastalar uyarılmalıdırlar.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti:
VALDOXAN 7900'den fazla depresyonlu hastayı içeren çeşitli klinik çalışmalarda incelenmiştir.
Advers olaylar genellikle hafif veya ortadır ve tedavinin ilk iki haftasında ortaya çıkmıştır. En sık rastlanılan advers olay, bulantı ve baş dönmesidir.
Bu advers olaylar genellikle geçicidir ve tedavinin kesilmesine neden olmamaktadır.
Advers reaksiyonların tablolaştırılmış listesi:
Advers reaksiyonlar belirtilen skala doğrultusunda sıralanmıştır: Çok yaygın (>1/10); Yaygın (>1/100, <1/10); Yaygın olmayan (>1/1000, <1/100); Seyrek (>1/10000, <1/1000); Çok seyrek (<1/10000), Bilinmiyor (mevcut verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Görülme sıklıkları plasebo için düzeltilmemiştir.

Sistem organ sınıfları	Sıklık	Tercih edilen terim
Psikiyatrik hastalıklar	Yaygın	Anksiyete
	Yaygın olmayan	Ajitasyon ve ilgili semptomlar* (mesela iritabilite ve huzursuzluk)
		Agresyon*
		Kabuslar*
		Anormal rüya*
	Seyrek	Mani/hipomani* Bu belirtiler altta yatan hastalıktan kaynaklanıyor olabilir (bakınız bölüm 4.4)
		I Ialüsinasyonlar*
	Bilinmeyen sıklıkta	intihar düşünceleri veya girişimi (bakınız bölüm 4.4)

Sinir sistemi hastalıkları	Yaygın	Baş ağrısı
		Baş dönmesi
		Somnolans
		İnsomnia
		Migren
	Yaygın olmayan	Paraestezi
		Huzursuz bacak sendromu*
Göz hastalıkları	Yaygın olmayan	Görme bulanıklığı
Kıılak vc iç kulak hastalıkları	Yaygın olmayan	Tinnitus*
Gastrointestinal hastalıklar	Yaygın	Bulantı
		ishal
		Kabızlık
		Abdominal ağrı
		Kusma*
Hepato- bilier hastalıklar	Yaygın	Artmış ALAT ve/veya AS AT (klinik çalışmalarda, artışlar ALAT ve/veya ASAT normal aralığının üst limitinin >3 misli kadardır ve bu durum günlük 25 mg agomelatin hastalarının %1.4'ünde, günlük 50 mg agomelatin hastalarının %2.5'inde ve plasebo hastalarının %0.6'sında görülmüştür).
	Seyrek	Ilepatit
		Artmış gamma-glutamiltransferaz* (GGT)( normal aralığın üst limitinin >3 misli
		Artmış alkalin fosfataz* ( normal aralığın üst limitinin >3 misli
		Karaciğer yetmezliği*1
		Sarılık*
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Yaygın	I liperhidroz
	Yaygın olmayan	Egzama
		Pruritus*
		Ürtiker*
	Seyrek	Eritemli döküntü
		Yüzde Ödem ve anjiyoödem*
Kas iskelet vc bağ dokusu ve kemik hastalıkları	Yaygın	Sırt ağrısı
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	Yaygın	Yorgunluk
Tetkikler	Seyrek	Kilo artışı *, kilo azalması*

¦Görülme sıklığı, klinik çalışmalarda bildirilen spontan raporlarda saptanan advers olaylardan tahmin edilmiştir.
Karaciğer risk faktörleri bulunan hastalarda ölümcül sonucu olan veya karaciğer nakli gereken birkaç istisnai vaka bildirilmiştir.

Şüpheli advers olayların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrasında tıbbi ürüne ait şüpheli advers reaksiyonların
raporlanması önemlidir. Tıbbi ürünün risk/yarar dengesinin düzenli izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının ulusal raporlama sistemi doğrultusunda herhangi bir şüpheli advers olayı raporlaması istenir.

Doz aşımı vc tedavisi

Semptomlar:
Agomelatin doz aşımı ile kısıtlı deneyim bulunmaktadır. Bildirilen birkaç agomclatin doz aşımı vakasında, epigastralji, uyuklama, bitkinlik, ajitasyon, anksiyete, gerginlik, baş dönmesi, siyanoz (morarma) ve kırıklık görülmüştür. 2450 mg agomelatin alan bir hasta herhangi bir kardiyovasküler veya biyolojik zarar görmeden kendiliğinden iyileşmiştir.
Tedavi:
Agomelatin için bilinen spesifik bir antidot yoktur. Doz aşımı vakalarında, klinik semptomların tedavisi ve rutin izleme yapılmalıdır. Bu alanda uzmanlaşmış bir klinikte tıbbi takip de önerilmektedir.

FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ

Farmakodinamik Özellikleri

Farmakoterapötik grup:
Psikoanaleptikler. Diğer Antidepresanlar ATC kodu: N06AX22.
Etki mekanizması:
Agomelatin bir melatonerjik reseptör agonisti (MT] ve MT₂ reseptörleri) ve 5-HT₂c antagonistidir.
Bağlanma çalışmaları agomelatin'in monoamin geri alımı üzerine etkisi olmadığını vc
a, P adrenerjik, histaminerjik, kolinerjik, dopaminerjik ve benzodiazepin reseptörlerine afınitesi olmadığını göstermektedir. Hayvan modellerindeki sirkadiyen ritim bozukluklarında, agomelatin, sirkadiyen ritimleri tekrar senkronize eder. Agomelatin, özellikle de frontal kortekste, dopamin ve noradrenalin salimini artırır ancak hücre dışı serotonin seviyeleri üzerinde etkisi bulunmamaktadır.
Farmakodinamik etkiler:
Hayvan depresyon modelleri (öğrenilmiş çaresizlik testi, umutsuzluk testi, kronik hafif stres) ile birlikte, sirkadyen ritim desenkronizasyon modelleri, stres vc kaygı ile ilişkili modellerde agomelatin, antidepresan benzeri etki göstermiştir.
İnsanlarda, VALDOXAN uyku fazlarına olumlu etkileri bulunmaktadır: ilerleyen uyku fazı indüklenmesine, vücut ısısı azalmasına ve melatoninin etki göstermesine neden olmaktadır.
Klinik etkililik ve güvenlilik:
VALDOXAN'm majör depresif hastalıkta etkinlik ve güvenliliği 7,900 hastayı içeren bir klinik geliştirme programında araştırılmıştır. Valdoxan'ın majör depresif bozukluktaki kısa süreli etkinliğini incelemek üzere erişkinlerde, sabit dozla ve/veya doz artışı yapılarak 10 plasebo kontrollü çalışma yapılmıştır. Tedavi sonunda, (6 veya 8 hafta) on kısa dönem çift-kör plasebo kontrollü çalışmanın altısında agomelatin 25/50 ıng anlamlı derecede etkinlik göstermiştir. HAMD-17 skorunda primer sonlanım noktası, başlangıca göre değişmiştir. Aktif kontrol maddesi olan paroxetin veya fluoksetinin test duyarlılığı gösterdiği iki çalışmada, agomelatin ile plasebo arasında fark gözlemlenmemiştir. Paroxetin ve fluoxetin çalışmaların test duyarlılığını sağlamak üzere eklendiğinden,agomelatin bu ajanlarla doğrudan karşılaştırılmamıştır. Diğer iki çalışmada, aktif kontrol maddeleri paroksetin ve fluoksetin, plaseboya karşı farklılık göstermediği için herhangi bir sonuç elde edilememiştir. Bununla birlikte bu çalışmalarda, yanıtın yetersiz olması halinde bile ne agomelatinin, ne de paroksetin veya fluoksetinin başlangıç dozunun arttırılmasına izin verilmemiştir.
Ayrıca, şiddetli depresyonu olan hastalar (bazal değer HAM-D >25) ile yapılan tüm pozitif plasebo kontrollü çalışmalarda agomelatinin etkinliği gösterilmiştir. VALDOXAN, plasebo ile karşılaştırıldığında, istatistiksel olarak anlamlı ve daha yüksek bir cevap oranı oluşturmuştur.
Depresif erişkin hastalardan oluşan heterojen popülasyonlarda yapılmış yedi etkinlik çalışmasının altısında, SSRI/SNRI'ya (sertralin, essitalopram, fluoksetin, venlafaksin veya duloksetin) karşı üstünlük (2 çalışma) veya eşit etkinlik (4 çalışma) gösterilmiştir. Anti-depresif etki, primer veya sekonder sonlanım noktası olarak HAMD-17 skoruyla değerlendin 1 mi şti r.
Antidepresan etkinliğin devamlılığı rölaps önleme çalışmaları ile kanıtlanmıştır. 8/10 hafta süreyle günde bir kez açık etiket VALDOXAN 25-20 mg kullanılması ile akut tedaviye cevap veren hastalar, randomize olarak ikiye ayrılmış ve 6 ay süreyle VAI,DOXAN 25-50mg veya plasebo kullanımına devam etmiştir. Rölaps görülmesine kadar geçen süre ile ölçülen, primer sonuç olan depresif rölaps üzerinde, günde bir kez alınan VALDOXAN 25-50 mg plaseboya göre istatistiksel olarak anlamlı üstünlük göstermiştir (P=0.0001). Takip eden 6 aylık dönemde çift kör rölaps insidansı VALDOXAN için %22, plasebo için ise %47 idi.
VALDOXAN, sağlıklı gönüllülerde gün içinde uyanıklığı veya hafızayı etkilememekledir. VALDOXAN 25 mg ile tedavi edilen depresyonlu hastalarda REM uyku süresi, REM latensisi veya REM (Hızlı göz hareketleri) etkilenmeden yavaş dalga uykusu artmıştır. VALDOXAN 25 mg uyku başlangıç zamanında ve kalp atım hızında minimum bir artışa neden olmuştur. Tedavinin birinci haftasından itibaren VALDOXAN ile, uyku başlangıcı ve uyku kalitesinde gündüz sersemliği olmaksızın anlamlı bir iyileşme gösterilmiştir.
Hafif depresyonlu hastalar üzerinde yapılmış spesifik cinsel işlev bozukluğu karşılaştırma çalışmasında, VALDOXAN venlafaksinden daha az cinsel işlev bozukluğuna neden olmuştur.
Özel bir cinsel deneyim skalasının kullanıldığı plasebo kontrollü çalışmaların toplam analizinde, VALDOXAN'ın cinsel işlev bozukluğu ile ilişkilendirilmediği teyit edilmiştir. Sağlıklı gönüllülerde paroxetin ile karşılaştırıldığında VALDOXAN cinsel fonksiyonu korumuştur.
Klinik çalışmalarda, VALDOXAN'm kalp hızı ve kan basıncı üzerinde etkisi nötrdür.
Hafif depresyonlu hastalarda yapılmış, ilacı kesme belirti ve bulgu kontrol listesi (DESS) kullanılarak ilacı kesme belirtilerinin değerlendirildiği bir çalışmada,
VALDOXAN ile tedaviyi aniden kesmek herhangi bir bırakma sendromuna neden olmamıştır.
Sağlıklı gönüllülerde yapılan çalışmalarda VALDOXAN'ın herhangi bir kötüye kullanım potansiyelinin bulunmadığı gösterilmiştir.

Gcrivatrik popülasvon

:
İleri yaştaki depresyon hastalarında (> 65 yaş,

N-222

hasta, bunlardan 151 tanesi agomelatin tedavisinde) yapılan plasebo kontrollü 8 haftalık agomelatin 25-50 mg/gün çalışmasında toplam HAM-D skorunda istatistiksel olarak anlamlı 2.67 puanlık fark, primer sonuç olarak gösterilmiştir. Yanıt veren oranı analizi agomelatin lehinedir.
Çok yaşlı hastalarda (>75yaş, N= 69 hasta, 48 tanesi agomelatin tedavisinde) hiçbir iyileşme gözlemlenmemiştir. Yaşlı hastalarda agomelatin tolerabilitesi genç yetişkinlere benzer görülmüştür.

Pediyatrik popülasvon

Avrupa İlaç Ajansı, majör depresif epizotların tedavisinde pediatrik popülasyona ait bir veya daha fazla alt grupta VALDOXAN ile yapılan çalışmaların bulgularını gönderme zorunluluğunu ertelemiştir (pediatrik kullanım konusunda bilgiler için bkz. bölüm 4.2).

Farmakokinctik özellikler

Emilim

:
Oral kullanım sonrasında agomelatin'in gastrointestinal emil imi yüksek ve hızlıdır (> %80). Mutlak biyoyararlanım düşüktür (terapötik oral dozda yaklaşık <%5) ve bireyler arası farklılık anlamlı düzeydedir. Kadınlarda biyoyararlanım erkeklerle kıyaslandığında artmıştır. Oral konstraseptif kullanımı biyoyararlanımı artırmakta, sigara kullanımı ise düşürmektedir. Doruk plazma konsantrasyonuna agomelatin kullanımını takiben 1-2 saat içinde ulaşılır

Dağılım

:
Kararlı durum dağılım hacmi yaklaşık 35 litredir.
Plazma proteinlerine bağlanma, konsantrasyondan bağımsız olarak %95'tir ve yaşa veya hastaların böbrek yetmezliğine bağlı olarak değişmez, ancak, karaciğer bozukluğu olan hastalarda serbest agomelatin düzeyi İkiye katlanmaktadır.

Bivotransformasyon

:
Oral kullanımı takiben, agomelatin hızla başlıca hepatik CYP1A2 ile metabolize olur; CYP2C9 ve CYP2C19 izoenzimleri de daha az oranda işe karışır. Başlıca metabolitler, hidroksillenmiş ve demetillenmiş agomclatindır ve bunlar aktif olmayıp hızla konjuge olarak, idrar yoluyla atılır.

Eliminasvon

:
Atılım hızlıdır. Ortalama plazma yarı ömrü 1 ile 2 saat arasındadır. İlacın klireıısi yüksektir (yaklaşık 1100 mL/dak) ve esas olarak metaboliktir. Metabolize edilen ilacın atılımı esasen (%80) idrar yoluyladır ve metabolit formdadır. Değişmemiş ilacın idrar yoluyla atılımı önemsiz miktardadır. Kinetikler tekrarlanan kullanımdan etkilenmez.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum

:
Terapötik doz aralıklarında agomelatin sistemik kullanımı, doz ile orantılı olarak artmaktadır. Daha yüksek dozlarda ilk geçiş doygunluk etkisi oluşmaktadır. Gıda alımı (standart veya çok yağlı yemek) biyoyararlanımı veya emilim hızını değiştirmez. Çok yağlı gıdalar değişkenliği artırmaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği

:
Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda, farmakokinetik parametrelerde anlamlı değişim gözlemlenmemiştir, ancak, bu hasta grubuna ait sınırlı veri olduğundan ciddi veya orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda dikkatli olunmalıdır (bakınız bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği

:
Kronik hafif (Child-Pugh tip A) veya orta (Child-Pugh tip B) düzeyde karaciğer yetmezliği olan sirozlu hastaları içeren spesifik bir çalışmada, agomelatin 25 mg'a maruz kalma, karaciğer yetmezliği olmayan benzer özelliklerdeki (yaş, kilo, sigara kullanımı) gönüllülere göre yükselmiştir (sırasıyla 70 kat ve 140 kat) (bakınız böküm
4.2,4.3 ve 4.4).

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda

(>

65 yaş) yapılan farmakokinetik bir çalışmada, >75 yaş grubunda 25 mg doz için ortalama AUC ve ortalama Cmax <75 yaş grubuna kıyasla 4 misli ve 13 mislidir. 50 mg alan toplam hasta sayısı herhangi bir sonuç çıkarmak için çok azdır. Yaşlı hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

İrk

:
Irk üzerinde agomelalinin farmakokinetik etkisi ile ilgili herhangi bir veri bulunmamaktadır.

Klinik öncesi güvenlilik verileri

Yüksek dozlarda, tek seferde veya tekrarlayan aral

ıkl

arda verilen agomelatin, fare, sıçan ve maymunlar üzerinde sedatif etki göstermiştir.
Yüksek dozlarda, kemirgenlerde (125 mg/kg/gün) CYP2B'de belirgin indüksiyon ve CYP1A ve CYP3A'da orta indüksiyon vardır, ancak maymunlarda (375 mg/kg/gün) CYP2B ve CYPSA'da indüksiyon zayıftır. Tekrarlanan doz toksisite çalışmalarında, kemirgenlerde ve maymunlarda hepatotoksısite gözlemlenmemiştir.
Agomelatin, gebe sıçanlarda plasentaya ve fetusa geçmektedir.
Sıçan ve tavşanlardaki üreme çalışmalarında, agomelatin'in fertilite, embriyofetal gelişim ile pre ve post natal gelişim üzerine etkisi görülmemiştir.
Yapılan bir seri

in vitroin vivo

standart genotoksisite çalışmaları, agomelatin'in mutajenik veya klastojenik potansiyelinin olmadığım göstermiştir.
Karsinojenisite çalışmalarında agomelatin, sıçan ve farelerde terapötik dozun en az 110 kat üzerindeki dozlarda, karaciğer tümörleri vakalarında artışa yol açmıştır. Bu etki kemirgenlere has genotoksik olmayan mekanizmalar (enzimatik indüksiyon) ile ilgilidir ve insanlar için geçerli değildir.
Güvenlilik farmakoloji çalışmaları agomelatin'in, hERG akımı (human Ether a-go-go Related Gene) (insan Ether-a-go-go-ilişkili gen) veya köpek Purkinje hücreleri aksiyon potansiyeli üzerinde etkisi olmadığını göstermiştir. Agomelatin sıçan ve farelerde 128mg/kg dozlarına kadar konvülziyon oluşturucu bir etki göstermemiştir.
Agomelatin, genç hayvanların davranışlarında, görme ve üreme fonksiyonları üzerinde herhangi bir etki oluşturmamıştır. Üreme performansında herhangi bir azalma olmamakla birlikte, farmakolojik açıdan vücut ağırlığında doza bağlı olmayan hafif azalmalar ve erkek üreme sisteminde üreme performansını etkilemeyen bazı minör etkiler görülmüştür.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat Magnezyum stearat Mısır Nişastası Povidon K30 Silika, kolloidal anhidre Sodyum nişasta glikolat tip A Stearik asit Gliserol Hipromelloz Demir oksit (E 172), sarı Makrogol 6000 Magnezyum stearat Titanyum dioksit (H171)
Mavi baskı mürekkebi, propilen glikol ve İndigotin (El32) aluminyum lak içermektedir.

Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

Raf ömrü

36 ay

Saklamaya yönelik özel uyarılar

25°C'nin altında oda sıcaklığında ve nemden korunarak saklayınız. Bu ilaç, özel saklama koşullan gerektirmemektedir.

Ambalajın niteliği ve içeriği

Karton kutular içinde alüminyum / PVC blister Takvimli kutular 28 film kaplı tablet içermektedir.
6

..

6

..

Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler yada atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği'" ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliğine^,”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

LES LABORATOIRES SERVIER - FRANSA lisansı ile Servier İlaç ve Araştırma A.Ş.
Meydan Sokak, No:l, Beybi Giz Kule K: 22/23/24, 34398 Maslak İstanbul
Tel: (212) 329 14 00, Faks: (212) 290 20 30

8. RUHSAT NUMARASI

131/26

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsatlandırma tarihi: 18.04.2011 Son yenileme tarihi:

10. KÜB'ün YENİLENME TARİHİ

13/13