Pitoxil 400 Mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi

Enfeksiyona Karşı Kullanılan (Antienfektif) İlaçlar » Antibakteriyel (Antibiyotik) İlaçlar » RİFAMPİSİN/RİFAMİSİN » Fluorokinolonlar » Moksifloksasin

KISA ÜRÜN BİLGİSİ
1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
PİTOXİL 400 mg Film Tablet
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMİ
Etkin madde:
Her film tablet 400 mg moksifloksasine eşdeğer 436.8 mg moksifloksasin hidroklorür
içerir.
Yardımcı maddeler:
Kroskarmellos sodyum 35.70 mg
Yardımcı maddeler için, bkz. 6.1.
3. FARMASÖTİK FORM
Film Tablet
İki yüzü çentikli, koyu pembe renkli, oblong film kaplı tabletler
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. Terapötik endikasyonlar
PİTOXİL, duyarlı suşların neden olduğu aşağıdaki bakteriyel enfeksiyonların tedavisinde endikedir:

• Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus aureus, Moraxella catarrhalis'in

neden olduğu kronik bronşitin akut alevlenmesi,

• Streptococcus pneumoniaeHaemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae

'nın neden olduğu toplumdan edinilmiş pnömonide; çoklu ilaç direnci olan suşların¹ sebep olduğu toplumdan edinilmiş pnömoni de dahil,
• Penisiline dirençli S.

PneumoniaeStreptococcus pneumoniae

ve aşağıdaki antibiyotiklerden iki ya da daha fazlasına karşı dirençli suşlar: penisilin (MİK >2 p,g/ml olan), 2. jenerasyon sefalosporinler (örn., sefuroksim), makrolidler, tetrasiklinler ve trimetoprim/sülfametoksazol

• Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis'in

neden olduğu akut sinüzitte,

• Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes'in

neden olduğu komplike olmayan deri ve yumuşak doku enfeksiyonlarında,
• Metisiline duyarlı

Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae , Enterobacter cloacae

'nin neden olduğu komplike deri ve yumuşak doku enfeksiyonlarında (diyabetik ayak dahil),

• Escherichia coliBacteroides fragilisStreptococcus anginosus, Streptococcus constellatusEnterococcus faecalisProteus mirabilisClostridium perfringensBacteroides thetaiotaomicronPeptostreptococcus

türlerinin neden olduğu komplike intraabdominal enfeksiyonlarda (apse gibi polimikrobiyal enfeksiyonlar dahil).
Antibakteriyel ajanların uygun kullanımı hakkındaki resmi kılavuzlar göz önünde bulundurulmalıdır.
4.2. Pozoloji ve uygulama şekli Erişkinler: Pozoloji:
PİTOXİL için önerilen doz, tüm endikasyonlar için günde bir kez 400 mg'dır (1 film kaplı tablet) ve bu doz aşılmamalıdır.
Uygulama sıklığı ve süresi:
Tedavinin süresi, endikasyonun şiddetine ya da klinik yanıta göre belirlenmelidir. Üst ve alt solunum yolu enfeksiyonlarının tedavisi için aşağıdaki genel öneriler yapılmaktadır:
Bronşit: Kronik bronşitin akut alevlenmesi, 5 gün Pnömoni: Toplumdan edinilmiş pnömoni, 10 gün Sinüzit: Akut sinüzit, 7 gün
Komplike olmayan deri ve yumuşak doku enfeksiyonları: 7 gün
Komplike deri ve yumuşak doku enfeksiyonlarında ardışık tedavi süresi (intravenöz uygulamayı takiben oral uygulama): 7-21 gün Komplike olmayan pelvik inflamatuvar hastalık: 14 gün
Komplike intraabdominal enfeksiyonlarda ardışık tedavi (intravenöz uygulamayı takiben oral uygulama): 5-14 gün
Tedavi edilmekte olan endikasyon için tedavi süresi aşılmamalıdır. Moksifloksasin 400 mg tabletler (komplike deri ve yumuşak doku enfeksiyonlarında) klinik çalışmalarda 21 güne varan tedavi süresince araştırılmıştır.
Uygulama şekli:
Film tablet, yeterli miktarda sıvı ile bütün olarak yutulmalıdır ve yemeklerden bağımsız olarak alınabilir.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek/karaciğer yetmezliği:
Böbrek bozukluğu olan hastalarda (kreatinin klerensi <30 ml/dakika/1.73 m² dahil) ve hemodiyaliz ve sürekli ayaktan periton diyalizi gibi kronik diyaliz hastalarında doz ayarlaması gerekmemektedir.
Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda yeterli veri mevcut değildir (bkz 4.3 Kontrendikasyonlar)
Pediyatrik popülasyon:
Çocuklarda ve adolesanlarda Moksifiloksasin'in etkililiği ve güvenliliği kanıtlanmamıştır (aynca bkz.4.3 Kontrendikasyonlar).
Geriyatrik popülasyon:
Yaşlılar için doz ayarlaması gerekmemektedir.
Diğer:
Etnik gruplarda doz ayarlaması gerekmemektedir.
4.3. Kontrendikasyonlar
• Moksifloksasine, diğer kinolanlara ya da yardımcı maddelerden herhangi birine karşı bilinen aşın duyarlılık durumunda
• Gebelik ve emzirme döneminde
• 18 yaşın altındaki hastalarda
• Kinolon tedavisiyle bağlantılı tendon hastalığı/ hasarı öyküsü olan hastalarda kontrendikedir.
Hem klinik öncesi araştırmalar hem de insanlar üzerindeki çalışmalarda, moksifloksasine maruz kaldıktan sonra QT uzaması şeklinde kardiyak elektrofizyolojide değişiklikler gözlenmiştir. İlaç güvenliliği nedenlerinden dolayı, moksifloksasin aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:
- Doğuştan ya da kazanılmış QT uzaması
- Elektrolit bozuklukları, özellikle de düzeltilmemiş hipokalemi
- Klinik olarak anlamlı bradikardi
- Düşük sol ventriküler ejeksiyon fraksiyonu olan klinik olarak anlamlı kalp yetmezliği
- Semptomatik aritmi öyküsü
Moksifloksasin QT aralığını uzatan diğer ilaçlarla eşzamanlı olarak kullanılmamalıdır (bkz aynca bölüm 4.5).
Klinik verilerin sınırlı olması nedeniyle, moksifloksasin aynı zamanda ciddi karaciğer fonksiyon bozukluğu olan (Child Pugh C) hastalarda ve transaminaz düzeyleri normal üst sınırının 5 katından fazla artmış hastalarda kontrendikedir.
4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Bazı durumlarda, ilk uygulamadan hemen sonra aşırı duyarlılık ve aleıjik reaksiyonlar ortaya çıkabilir. Bu durumda doktor derhal haberdar edilmelidir .
Çok nadir durumlarda anafilaktik reaksiyonlar yaşamı tehdit edici bir şoka kadar ilerleyebilir ve bazı olgularda bu durum ilk uygulamadan sonra meydana gelebilir. Bu durumlarda, PİTOXİL tedavisi kesilmeli ve tıbbi tedavi (örn. şok tedavisi) uygulanmalıdır.
Bazı hastalarda moksifiloksasin'in elektrokardiyogramda QT aralığını uzattığı gösterilmiştir. Erkekler ile karşılaştırıldığında kadınlarda başlangıç QTc aralıkları daha uzun olma eğilimi gösterdiğinden, kadınlar QTc-uzatıcı ilaçlara karşı daha duyarlı olabilirler. Yaşlı hastalar da QT aralığı üzerindeki ilaca bağlı etkilere daha duyarlı olabilirler.
QT uzamasının boyutu, artan ilaç konsantrasyonlarıyla artabileceğinden, önerilen doz ve infüzyon hızı ( 60 dakikada 400 mg) aşılmamalıdır. Bununla birlikte pnömoni şikayeti olan hastalarda moksifloksasin plazma konsantrasyonları ile QTc uzaması arasında hiçbir korelasyon gözlemlenmemiştir. QT uzaması torsades de pointes de dahil olmak üzere ventriküler aritmiler açısından bir risk artışına neden olabilir. 9000'den fazla hastanın katıldığı klinik çalışmalarda, moksifloksasin tedavisi sırasında QTc uzamasına atfedilebilecek hiçbir kardiyovasküler morbidite ya da mortalite izlenmemiştir ancak belirli bazı predispozan tablolar ventriküler aritmi riskini artırabilmektedir.
Dolayısıyla, klinik deneyim bulunmamasına bağlı olarak, aşağıdaki hasta gruplarında moksifloksasin tedavisinden kaçınılmalıdır:
- QT aralığı uzaması olduğu bilinen hastalar,
- Düzeltilmemiş hipokalemisi olan hastalar,
- Sınıf IA (örn, kinidin, prokainamid) ya da sınıf III (örn, amiodaron, sotalol) antiaritmik ajan kullanan hastalar.
Aşağıdaki koşullarda, moksifiloksasin'in QT aralığı üzerindeki ilave etkisi dışlanamadığı için, dikkatle kullanılması önerilmektedir:
- Sisaprid, eritromisin, antipsikotikler ve trisiklik antidepresanlar gibi QT aralığını uzatan ilaçlar ile eşzamanlı tedavi uygulanan hastalar,
- Klinik açıdan anlamlı bradikardi, akut miyokard iskemisi gibi devam eden proaritmik tabloları olan hastalar,
- Karaciğer sirozu olan hastalar; çünkü bu hastalarda önceden mevcut olan QT uzaması dışlanamaz.
- QTc'yi uzatan ilaçlara daha duyarlı olabilen kadın ve yaşlı hastalar.
Potasyum düzeylerini azaltabilen ilaçlar, PİTOXİL alan hastalarda dikkatlice kullanılmalıdır.
Moksifiloksasin ile potansiyel olarak karaciğer yetmezliğine (ölümcül olgular da dahil) yol açan fulminan hepatit olguları bildirilmiştir (bakınız bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Hastalar, karaciğer yetmezliğine ilişkin semptomlar ortaya çıktığında tedaviye devam etmeden önce ivedilikle doktorlarına başvurmaları konusunda bilgilendirilmelidir.
Moksifiloksasin ile Stevens-Johnson sendromu ya da toksik epidermal nekroliz gibi büllöz deri reaksiyonu olguları bildirilmiştir (bakınız bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Hastalar, deri ve/veya mukozada reaksiyonlar ortaya çıktığında tedaviye devam etmeden önce ivedilikle doktorlarıyla temasa geçmeleri konusunda bilgilendirilmelidir.
Kinolon tedavisi ile nöbetler görülebilir. Nöbetlere eğilim yaratabilen ya da nöbet eşiğini düşürebilen santral sinir sistemi (SSS) bozuklukları olduğu bilinen veya şüphe edilen hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.
Moksifiloksasin'i de içeren geniş spektruınlu antibiyotiklerin kullanımıyla antibiyotik ilişkili kolit bildirilmiştir. Bu nedenle, moksifiloksasin kullanımıyla ilişkili ciddi diyare gelişen hastalarda bu tanının dikkate alınması önemlidir. Bu klinik durumda hemen uygun terapötik önlemler alınmalıdır. Ciddi diyare gelişen hastalarda peristaltizmi inhibe eden ilaçların kullanımı kontrendikedir.
Moksifloksasin'i de içeren kinolon tedavisiyle, özellikle yaşlı hastalarda ya da aynı zamanda kortikosteroidlerle tedavi edilmekte olan kişilerde tendon enflamasyonu ve rüptür görülebilir; tedavinin sonlanmasından aylar sonrasında meydana gelmiş olan vakalar bildirilmiştir. İlk ağrı yada enflamasyon belirtisinde, tedavi kesilmeli ve etkilenen ekstremite(ler) dinlendirilmelidir.
Florokinolonlarla tedavi gören hastalarda, konvülsiyonlar ve intrakraniyal basınçta artış (psödotümör serebri dahil) bildirilmiştir.
Böbrek bozuklukları olan yaşlı hastalar yeterli sıvı alımına devam edemiyorlarsa PİTOXİL'i dikkatle kullanmalıdır, çünkü dehidrasyon böbrek yetmezliği riskini artırabilir.
Görme bozukluğu ya da gözlerle ilgili herhangi bir sorun ortaya çıkarsa, hemen bir göz doktoruna başvurulmalıdır.
Işığa duyarlılık: Kinolonların, hastalarda ışığa duyarlılık reaksiyonlarına sebep olduğu gösterilmiştir. Bununla birlikte özel olarak düzenlenmiş preklinik ve klinik çalışmalarda, Moksifiloksasin ile ışığa duyarlılık reaksiyonları gözlenmemiştir. Aynca, pazara verildiğinden bu yana da, Moksifiloksasin'in ışığa duyarlılık reaksiyonlarına yol açtığı yönünde bir klinik veri bulunmamaktadır. Yine de, hastalara şiddetli UV radyasyonuna veya güneş ışığına maruz kalmamaları tavsiye edilmelidir.
Aile öyküsünde ya da halihazırda glukoz-6-fosfat dehidrogenaz eksikliği olan hastalar kinolonlar ile tedavide hemolitik reaksiyonlara eğilimlidirler. Bu nedenle, PİTOXİL bu hastalarda dikkatlice kullanılmalıdır.
İntranevöz tedavinin gerekli görüldüğü komplike pelvik inflamatuvar hastalığı olanlarda (pelvik apse veya tüp - yumurtalıklarla ilişkili komplike enfeksiyonlar), PİTOXİL 400 mg film tablet tedavisi önerilmemektedir.
Myasthenia Gravis'in şiddetlenmesi:
Florokinolonlar nöromüsküler blokaj aktivitesine sahiptirler ve myasthenia gravisli hastalarda kas güçsüzlüğünü şiddetlendirebilirler. Florokinolon kullanan myasthenia gravisli hastalarda, ventilatör destek ihtiyacı ve ölümü kapsayan post-marketing ciddi advers olaylar florokinolonla ilişkilendirilmiştir. Öyküsünde myasthenia gravis bulunan hastalar, florokinolon kullanımından kaçınmalıdır.
Metisiline dirençli S.

Aureus

(MRSA) enfeksiyonlarının tedavisinde moksifloksasin kullanımı önerilmez. MRSA'dan kaynaklandığı belirlenen veya MRSA enfeksiyonu olduğundan şüphe edilen enfeksiyonlarda, uygun antibiyotiklerle tedaviye başlanmalıdır ("Farmakodinamik Özellikler" bölümüne bakınız).
Moksifloksasinin

in vitroMycobacterium

kültür testleri ile etkileşebilir. Bu nedenle Moksifiloksasin kullanmakta olan hastalardan alınan kültürlerde yanlış negatif sonuçlar görülebilir.
Moksifiloksasin de dahil olmak üzere, kinolon grubu antibiyotikleri kullanan hastalarda parestezi, hipoestezi, disestezi veya güçsüzlüğe neden olabilen duyusal veya duyusal-motor polinöropati vakaları bildirilmiştir. PİTOXİL tedavisi almakta olan hastaların ağrı, yanma veya batma hissi, uyuşukluk veya güçsüzlük gibi nöropati semptomlarının ortaya çıkması durumda, tedaviye devam etmeden önce doktorlarını bilgilendirmeleri önerilmelidir ("İstenmeyen Etkiler" bölümüne bakınız).
Moksifloksasin de dahil olmak üzere kinolon tedavisi uygulanan hastalarda psikiyatrik reaksiyonlar görülebilir. Bu durum ilk uygulama sonrasında bile ortaya çıkabilir. Çok nadir vakalarda, ortaya çıkan depresyon veya psikotik reaksiyonlar intihar düşüncesi ve intihar teşebbüsü gibi kendine zarar verme davranışına kadar ilerleyebilir ("İstenmeyen Etkiler" bölümüne bakınız). Böyle bir reaksiyonun ortaya çıkması durumunda, PİTOXİL tedavisine son verilmeli ve uygun tedaviye başlanmalıdır. Psikozu olan hastalarda veya psikiyatrik hastalık hikayesi olanlarda PİTOXİL dikkatle kullanılmalıdır.
Florokinolonlara dirençli

Neisseria gonorrhoeaeN. gonorrhoeaeN. gonorrhoeaeN.gonorrhoeae'ya

karşı etkili olduğu bilinen uygun bir antibiyotiğin (örneğin bir sefalosporinin) eklenmesi düşünülmelidir.
Bu tıbbi ürün her dozunda 23 mg'dan daha az sodyum ihtiva eder. Dozu nedeni ile herhangi bir uyarı gerekmemektedir.
4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Moksifiloksasin ile aşağıdaki ilaçlar arasında QT aralık uzaması üzerinde ilave bir etki hariç tutulamaz; sınıf IA antiaritmikler (örn; kinidin, hidrokinidin, disopiramid) ya da sınıf III antiaritmikler (örn; amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), nöroleptikler (örn; fenotiyazinler, pimozid, sertindol, haloperidol, sultoprid), trisiklik antidepresif maddeler, bazı antimikrobiyaller (sparfloksasin, eritromisin IV, pentamidin, antimalaryaller özellikle halofantrin), bazı antihistaminikler (terfenadin, astemizol, mizolastin) ve diğerleri (sisaprid, vinkamin IV, bepridil, difemanil). Bu etki özellikle torsade de pointes gibi yüksek ventriküler aritmi riskine yol açabilir. Bu nedenle bu ilaçlarla tedavi edilen hastalarda PİTOXİL kontrendikedir (bkz ayrıca bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).
Antidiyabetik ilaçlar (örneğin; insülin, gliburid/glibenklamid):
Kinolonlar ve bir antidiyabetik ilacın eşzamanlı uygulandığı hastalarda hiperglisemi ve hipoglisemi gibi kan glukoz değerlerinde bozukluklar bildirilmiş olduğundan, bu ilaçlar ile birlikte kullanıldığı zaman kan glukoz değerinin dikkatle izlenmesi önerilmektedir.
Aşağıdaki maddeler için, Moksifiloksasin ile klinik açıdan anlamlı bir etkileşimin söz konusu olmadığı kanıtlanmıştır; atenolol, ranitidin, kalsiyum içeren preparatlar, teofılin, oral kontraseptifler, glibenklamid, itrakonazol, digoksin, morfın, probenesid. Bu ilaçlar için doz ayarlamasına gerek yoktur.
Antasitler, mineraller ve multi-vitaminler:
PİTOXİL'in antasitler, mineraller ve multi-vitaminlerle birlikte alınması, bu preparatlarda bulunan çok değerlikli katyonlarla kelat komplekslerinin oluşmasından dolayı, ilacın absorpsiyonunun bozulmasına yol açabilir. Bu da istenilenden önemli oranda daha düşük plazma konsantrasyonlarına neden olabilir. Dolayısıyla, antasitler, anti-retroviral ilaçlar (örn. didanozin) ve magnezyum, alüminyum, sukralfat, demir ve çinko gibi diğer mineralleri içeren preparatlar, oral moksifloksasin dozu alındıktan en az 4 saat önce veya 2 saat sonra uygulanmalıdır.
Ranitidin:
Ranitidin ile birlikte uygulama moksifloksasinin absorpsiyonunu değiştirmemiştir. Absorpsiyon parametreleri (Cmaks, tmaks, EAA) son derece benzer olup, mide pH'sının moksifloksasinin gastrointestinal sistemden alınımı üzerinde bir etkisinin bulunmadığını göstermiştir.
Kalsiyum destek preparatları:
Yüksek dozda kalsiyum desteği verildiğinde, absorbsiyon hızı çok az düşerken, absorbsiyon boyutu değişmez. Yüksek dozda kalsiyum içeren preparatların moksifloksasin absorbsiyonu üzerindeki etkisinin klinik olarak önemli olmadığı düşünülmektedir .
Teofilin:

ln-vitro

verilerle uyumlu biçimde, insanlarda, kararlı durumda moksifloksasinin teofilin farmakokinetiği üzerinde ve teofilinin moksifloksasin farmakokinetiği üzerinde herhangi bir etkisi saptanmamıştır ve bu da, moksifloksasinin sitokrom P450 enzimlerinin 1A2 alt tipleri üzerine etki etmediğini göstermektedir.
Varfarin:
Varfarin ile birlikte tedavi sırasında, protrombin zamanı ve diğer koagülasyon parametreleri üzerinde hiçbir etkileşim gözlenmemiştir.
INR (Uluslararası Normalize Oran) değişiklikleri:
Antibiyotikler (Moksifiloksasin'i de içeren) ile aynı anda antikoagülan alan hastalarda, antikoagülan aktivitenin arttığı vakalar rapor edilmiştir. Bulaşıcı hastalık (ve eşlik eden iltihabi durum), yaş ve hastanın genel durumu risk faktörleridir. Klinik çalışmalarda Moksifiloksasin ve varfarin arasında bir etkileşim görülmemesine rağmen, INR izlenmeli ve gerekirse oral antikoagülan dozu uygun şekilde ayarlanmalıdır.
Oral kontraseptifler:
Moksifiloksasin ile oral kontraseptiflerin aynı anda uygulanması ile bir etkileşim görülmemiştir.
İtrakonazol:
İtrakonazolün biyoyararlanımında Moksifiloksasin ile birlikte kullanıldığında anlamlı bir değişiklik olmamıştır. İtrakonazolle, moksifloksasinin farmakokinetiği değişmemiştir. Moksifloksasin ile birlikte itrakonazolün birlikte kullanılması gerektiğinde, her iki ürün için de doz ayarlamasına gerek yoktur.
Digoksin:
Digoksinin farmakokinetiği moksifloksasin ile, ve moksifloksasinin farmakokinetiği digoksin ile anlamlı ölçüde etkilenmemektedir. Sağlıklı gönüllülerde tekrarlı dozlardan sonra moksifloksasin, digoksinin Cmaks'ını kararlı durumda, EAA ve vadi seviyelerini etkilemeksizin yaklaşık %30 oranında arttırmıştır.
Morfin:
Moksifiloksasin ile birlikte parenteral morfin uygulaması, moksifloksasinin oral biyoyararlanımını azaltmamıştır, sadece Cmaks'ı hafifçe düşürmüştür (%17).
Atenolol:
Atenololün farmakokinetiği Moksifiloksasin ile belirgin olarak değişmemiştir. Sağlıklı gönüllülerde tek doz uygulamasını takiben, EAA marjinal düzeyde artmıştır (yaklaşık % 4) ve pik konsantrasyonları % 10 azalmıştır.
Probenesid:
Probenesidin, renal atılım üzerindeki etkisini araştıran bir klinik çalışmada, probenesidin, moksifloksasinin görünür toplam vücut klerensi ve renal klerensi üzerinde anlamlı herhangi bir etkisi saptanmamıştır.
Aktif kömür:
Aktif kömürün 400 mg oral Moksifiloksasin ile aynı anda uygulanması, ilacın sistemik yararlanımını,

in-vivo

absorpsiyonu önleyerek %80'den daha fazla azaltmıştır. Moksifiloksasin'in aşın dozda alınması durumunda, absorpsiyonun erken dönemlerinde aktif kömür uygulanması, sistemik ilaç temasının daha fazla artmasını önler.
Gıda ve süt ürünleri:
Moksifiloksasin'in absorpsiyonu gıda ve süt ürünlerinin alımı ile değişmemiştir. Dolayısıyla, PİTOXİL gıda alımından bağımsız olarak kullanılabilir.
4.6. Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye: Gebelikte kullanım kategorisi C'dir.
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda moksifloksasinin kullanımıyla ilgili herhangi bir veri yoktur.
Gebelik dönemi:
Moksifiloksasin'in gebe kadınlarda güvenli kullanımı saptanmamıştır. Geri dönüşümlü eklem hasarları kinolon alan çocuklarda görülmüştür, ancak bu etki ilaca maruz kalan fetuslarda görülür şeklinde raporlanmamıştır. Hayvan çalışmaları üreme toksisitesi olduğunu göstermiştir. İnsanlar için potansiyel riskleri bilinmemektedir. Dolayısıyla PİTOXİL'in hamilelik sırasında kullanımı kontrendikedir.
Laktasyon dönemi:
Diğer kinolonlarda olduğu gibi, Moksifiloksasin'in de immatüre hayvanların ağırlık taşıyıcı eklemlerinin kıkırdağında lezyonlara neden olduğu gösterilmiştir. Klinik öncesi bulgular, az miktarda moksifloksasinin insan sütünde salgılanabileceğini göstermektedir. Emziren kadınlara ilişkin herhangi bir veri mevcut değildir. Bu nedenle, PİTOXİL'in emziren kadınlarda kullanımı kontrendikedir.
Üreme yeteneği / Fertilite:
Sıçan, tavşan ve maymunlarda yapılan üreme araştırmaları, moksifloksasinin plasentadan geçtiğini göstermektedir. Sıçanlarda (oral ve i.v.) ve maymunlarda (oral) gerçekleştirilen araştırmalar, moksifloksasin uygulamasından sonra teratojenite ya da fertilite bozukluğuna ilişkin herhangi bir bulgu ortaya koymamıştır. 20 mg/kg intravenöz doz ile tedavi edilen tavşanlarda iskelet malformasyonu gözlenmiştir. Bu çalışmanın sonuçları kinolonların iskelet gelişimi üzerindeki etkileri ile tutarlıdır. Maymun ve tavşanlarda, insan terapötik konsantrasyonlarında, düşük insidansında bir artış saptanmıştır. Sıçanlarda, insan terapötik doz aralığındaki plazma konsantrasyonları ile mg/kg bazında önerilen maksimum dozun 63 katı olan dozlarda fetüs ağırlığında azalma, prenatal kayıpta artış, gebelik süresinde hafif bir artış ve bazı erkek ve dişi yavruların spontan aktivitesinde artış gözlenmiştir.
4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Moksifloksasinin de aralarında bulunduğu florokinolon grubu antibiyotikler, MSS reaksiyonlarına bağlı olarak hastaların araç ya da makine kullanma becerilerinde düşüşe ve göz hastalıklarına neden olabilirler (bakınız 4.8 İstenmeyen Etkiler).
4.8. İstenmeyen Etkiler
400 mg moksifloksasin (oral ve ardışık [i.v./oral]/ sadece i.v. uygulama) ile yapılan tüm klinik araştırmalara dayanan ve CIOMS III sıklık kategorileri ile sınıflandırılan (n= 4.583 'ü ardışık/intravenöz tedavi çalışmasında olan toplam n= 17.951; statü: Mayıs 2010) advers ilaç reaksiyonları aşağıda sıralanmıştır. "Yaygın" başlığı altında listelenen advers ilaç reaksiyonlarının, bulantı ve diyare hariç görülme sıklıkları %3 'ün altındadır.
Pazarlama sonrası raporlardan derlenen advers ilaç reaksiyonları (Mayıs 2010)

italik olarak

yazılmıştır.
Herbir sıklık grubundaki advers reaksiyonlar ciddiyetlerine göre azalacak şekilde
sıralanmıştır. Sıklıklar aşağıdaki şekilde tanımlanmıştır
yaygın(> 1/100 ila <1/10),
yaygın olmayan(> 1/1,000 ila <1/100),
seyrek (> 1/10,000 ila <1/1,000),
çok seyrek ( <1/10,000)
Enfeksiyonlar ve Enfestasyonlar
Yaygın: Mikotik süperenfeksiyonlar
Kan ve Lenf Sistemi Hastalıkları
Yaygın olmayan: Anemi, lökopeni (ler), nötropeni, trombositopeni, trombositemi, protrombin
zamanında uzama/ INR artışı
Seyrek: Anormal tromboplastin seviyesi
Çok seyrek: Protrombin seviyesinde artış / INR azalması, anormal protrombin seviyesi / anormal INR
Bağışıklık Sistemi Hastalıkları
Yaygın olmayan: Alerjik reaksiyonlar, kaşıntı, döküntü, ürtiker, kanda eozinofıli
Seyrek: Anafilaktik/anafilaktoid reaksiyonlar, alerjik ödem/anjiödem (potansiyel olarak hayatı
tehdit edici larenjiyal ödem dahil)
Çok seyrek: Anafilaktik/anafilaktoid şok (potansiyel olarak hayatı tehdit edici)
Metabolizma ve Beslenme Hastalıkları
Yaygın olmayan: Hiperlipidemi Seyrek: Hiperglisemi, hiperürisemi
Psikiyatrik Hastalıklar
Yaygın olmayan: Anksiyete reaksiyonları, psikomotor hiperaktivite/ajitasyon Seyrek: Duygusal kararsızlık, depresyon

(çok ender durumlarda intihar fikri/düşüncesi ya da intihar girişimi gibi potansiyel olarak kendine zarar verme ile sonuçlanabilecek),

halüsinasyonlar
Çok seyrek: Kişinin gerçeklerden uzaklaşması, psikotik reaksiyonlar

(intihar fikri/düşüncesi ya da intihar girişimi gibi potansiyel olarak kendine zarar verme ile sonuçlanabilecek)

Sinir Sistemi Hastalıkları
Yaygın: Baş ağrısı, baş dönmesi
Yaygın olmayan: Parestezi/Disestezi, tat bozuklukları (çok nadir vakalarda tat alma hissinin kaybı da dahil), konfüzyon ve oryantasyon bozukluğu, uyku bozuklukları, titreme, vertigo, uyku hali
Seyrek: Hipoestezi, koku bozuklukları (koku alma hissinin kaybı da dahil), anormal rüyalar, koordinasyon bozukluğu (özellikle baş dönmesi veya vertigodan kaynaklanan yürüyüş bozuklukları dahil;

çok nadir bazı vakalarda yaralanmaya neden olabilecek düşmelere yol açabilir-özellikle yaşlılarda),

çeşitli klinik görünümlerde nöbetler (grand mal konvülsiyonlar da dahil), dikkat bozukluğu, konuşma bozuklukları, amnezi, periferik nöropati ve polinöropati Çok seyrek: Hiperestezi
Göz Hastalıkları
Yaygın olmayan: Görsel bozukluklar (özellikle MSS reaksiyonları esnasında)
Çok seyrek: Geçici görme kaybı (özellikle MSS reaksiyonları esnasında)
Kulak ve İç kulak Hastalıkları
Seyrek: Kulak çınlaması, sağırlık da dahil olmak üzere duyma bozuklukları (genellikle geri dönüşlüdür)
Kardiyak ve Vasküler Hastalıklar
Yaygın: Hipokalemili hastalarda QT uzaması
Yaygın olmayan: QT uzaması, palpitasyon, taşikardi, vazodilatasyon
Seyrek: Ventriküler taşiaritmiler, senkop, hipertansiyon, hipotansiyon
Çok seyrek: Spesifik olmayan aritmiler, Torsade de Pointes *, Kardiyak arrest*
(*özellikle klinik olarak anlamlı bradikardi veya akut miyokard iskemisi gibi altta yatan ciddi proaritmik durumları olan hastalarda)
Solunum, Göğüs ve Mediastinal Hastalıklar
Yaygın olmayan: Dispne ( astımla ilgili durumlar dahil)
Gastrointestinal Hastalıklar
Yaygın: Bulantı, kusma, gastrointestinal ve abdominal ağrılar, diyare
Yaygın olmayan: iştah ve yemek yemenin azalması, konstipasyon, dispepsi, gaz şişkinliği, gastroenterit (erozif gastroenterit hariç), amilaz artışı
Seyrek: Disfaji, stomatit, antibiyotik ilişkili kolit (çok nadir vakalarda hayatı tehdit eden komplikasyonlar eşliğinde)
Hepatobiliyer Hastalıklar
Yaygın: Transaminazlarda artış
Yaygın olmayan: Hepatik fonksiyon bozukluğu (LDH artışı dahil), bilirubin artışı, gamma-glutamil-transferaz artışı, kanda alkali fosfataz artışı Seyrek: Sarılık, hepatit (ağırlıklı olarak kolestatik)
Çok seyrek: Hayati tehlike arz eden karaciğer yetmezliğine sebep olabilecek fulminan hepatit (ölümcül vakalar dahil)
Deri ve Derialtı Dokusu Hastalıkları
Çok seyrek: Stevens-Johnson-Sendromu veya toksik epidermal nekroliz (hayati tehlikeye
sebep olabilecek) gibi büllöz deri reaksiyonları
Yaygın olmayan: Kaşıntı, döküntü, ürtiker, ciltte kuruma
Kas-iskelet Bozuklukları, Bağ Dokusu ve Kemik Hastalıkları
Yaygın olmayan: Artralji, miyalji
Seyrek: Tendinit, kas tonusunda artış ve kramp, kas güçsüzlüğü
Çok seyrek: Tendon rüptürü, artrit, yürüyüş bozukluğu (kas, tendon veya eklem semptomlarından kaynaklanan), Myasthenia gravis şiddetlenmesi
Böbrek ve İdrar Yolu Hastalıkları
Yaygın olmayan: Dehidrasyon (diyare ya da sıvı alımında azalma sonucunda)
Seyrek: Böbrek bozukluğu, böbrek yetmezliği (özellikle önceden böbrek bozukluğu olan yaşlılarda dehidrasyon sonucunda)
Genel Bozukluklar ve Uygulama Bölgesine İlişkin Hastalıklar
Yaygın: Enjeksiyon ve infüzyon yeri reaksiyonları
Yaygın olmayan: Hasta hissetme, spesifik olmayan ağrı, terleme, infüzyon yerinde (trombo-) flebit
Seyrek: Ödem
Aşağıdaki istenmeyen etkiler iv/oral ardışık tedavi gören hastaların alt grubunda daha sık görülmektedir:
Yaygın: Gama-glutamil transferaz artışı
Yaygın olmayan: Ventriküler taşiaritmiler, hipotansiyon, ödem, antibiyotik ilişkili kolit (çok nadir vakalarda hayatı tehdit eden komplikasyonlar eşliğinde), çeşitli klinik görünümlerde nöbetler (grand mal konvülsiyonlar da dahil), halüsinasyonlar, böbrek bozukluğu ve böbrek yetmezliği (özellikle önceden böbrek bozukluğu olan yaşlılarda dehidrasyon sonucunda)
Diğer florokinolonlar ile tedaviyi takiben çok seyrek olarak görülebilen, moksifloksasin ile tedavi sırasında da meydana gelme olasılığı olan aşağıdaki yan etkiler rapor edilmiştir: geçici görme kaybı, hipernatremi, hiperkalsemi, hemoliz, rabdomiyoliz, ışığa duyarlılık reaksiyonları.
4.9. Doz Aşımı ve Tedavisi
Doz aşımına ilişkin yalnızca sınırlı veri mevcuttur. Sağlıklı gönüllülere, herhangi bir anlamlı istenmeyen etki görülmeksizin, 10 gün süreyle 1200 mg'a varan tek dozlar ve 600 mg'lık tekrarlı moksifloksasin dozları uygulanmıştır. Doz aşımı durumunda, EKG ölçümleriyle birlikte, hastanın klinik durumunun gerektirdiği uygun destekleyici tedavinin uygulanması önerilmektedir.
Doz aşımı durumunda, oral uygulamadan hemen sonra aktif kömür uygulanması, sistemik ilaç temasının daha fazla artmasını önler.
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grubu: Kinolon antibakteriyeller, florokinolonlar ATC kodu: J01MA14

Etki mekanizması

Moksifloksasin, geniş spektrumlu ve bakterisid aktiviteye sahip, 8-metoksi-fluorokinolon türevi bir antibiyotiktir. Moksifloksasin, geniş bir aralıkta yer alan gram-pozitif ve gram-negatif organizmalar, anaeroblar, aside dirençli bakteriler ve

Chlamydia spp., Mycoplasma spp.Legionella spp.in-vitro

aktiviteye sahiptir.
Bakterisid etkisi topoizomeraz II ve IV'ün aktivitesini inhibe etmesi sonucu görülür. Topoizomerazlar, DNA topolojisini kontrol eden ve DNA replikasyonu, onarımı ve transkripsiyonuna yardım eden çok önemli enzimlerdir.
Moksifloksasin, konsantrasyona bağlı bakterisid etkinlik göstermektedir. Minimum bakterisid konsantrasyonlar genellikle minimum inhibe edici konsantrasyonlar ile benzerdir. Moksifloksasin P-laktam ve makrolide dirençli bakterilere karşı etkilidir. Hayvan enfeksiyon modellerinde gerçekleştirilen araştırmalar, yüksek

in-vivo

aktivitesini kanıtlamıştır .

Direnç

Penisilinler, sefalosporinler, aminoglikozidler, makrolidier ve tetrasiklinleri inaktive eden direnç mekanizmaları moksifloksasinin antibakteriyel aktivitesini etkilememektedir. Moksifloksasin ile bu ajanlar arasında çapraz direnç yoktur. Plazmid kaynaklı direnç bugüne değin gözlenmemiştir.
C-8'deki metoksi grubu C-8'deki hidrojen grubuna kıyasla, gram ( +) bakterilerdeki dirençli mutantlara karşı aktivite artışına ve bu mikroorganizmaların daha düşük oranda selekte edilmesine katkıda bulunmaktadır. C-7'ye bağlı olan büyük bisikloamin sübstitüentinin varlığı, florokinolon direncinin bir mekanizması olan aktif dışarı akışı önler.

in-vitro

araştırmalar, moksifloksasine karşı direncin çok aşamalı mutasyonlarla, yavaşça geliştiğini göstermiştir. Genel direnç sıklığının çok düşük olduğu (10^-7-10^-10) ortaya konulmuştur. Organizmaların moksifloksasin MIK konsantrasyonlan altındaki bir konsantrasyona maruz bırakılmaları, moksifloksasinin MIK değerlerinde yalnızca küçük bir artış göstermiştir.
Kinolonlar arasında çapraz direnç gözlenmiştir. Ancak, diğer kinolonlara dirençli olan bazı gram-pozitif ve anaerobik organizmalar moksifloksasine duyarlıdır.

İnsanlarda barsak florası üzerindeki etki

Gönüllüler üzerinde yapılan iki araştırmada, oral moksifloksasin doz uygulamasından sonra barsak florasında aşağıdaki değişiklikler görülmüştür: E.

coli, Bacillus spp., Bacteroides vulgatus, Enterococci ve Klebsiella spp.Bifidobacterium, Eubacterium ve PeptostreptococcusClostridium difficile

toksini saptanmamıştır.

ln-vitroDuyarlılık Verileri

Duyarlı	Orta düzeyde	Dirençli
Gram-pozitif bakteriler
Gardnerella vaginalis
Streptococcus pneumoniae *; birçok ilaca dirençli streptococcus pnömoniae suşları dahil penisilin ve makrolide dirençli suşlar ve aşağıdaki antibiyotiklerden iki veya daha fazlasına dirençli olan suşlar dahil: penisilin (MIK >2 prnl), 2. kuşak sefalosporinler (ör., sefuroksim), makrolidler, tetrasiklinler ve trimetoprim/sülfometoksazol
Streptococcus pyogenes (grup A) *
Streptococcus milleri grup (S. anginosus*,constellatus*,intermedius *)
Streptococcus viridans(S. viridans,mutans,mitis,sanguinis,salivarius,thermophilus,constellatus)
Streptococcus agalactiae
Streptococcus dysgalactiae
Staphylococcus aureus (metisiline duyarlı suşlar) *		Staphylococcus aureus (metisilin/ofloksasine duyarlı suşlar) +
Metisiline duyarlı koagülaz negatif stafilokok suşlar (Staphylococcus S.cohnii, S. epidermidis, S. haemolyticus, S.hominis, S.saprophyticus, S.simulans)		Metisiline duyarlı koagülaz negatif stafilokok suşlar (S.cohnii, S.epidermidis, S.haemolyticus, S.hominis, S.saprophyticus, S.simulans)
	Enterococcus feacalis *
	(sadece vankomisin, gentamisine duyarlı suşlar)
	Enterococcus avium *
	Enterococcus faecium *

*/**

Onaylanmış klinik endikasyonlarda duyarlı suşlar üzerinde klinik etkinliği gösterilmiştir.
+ PİTOXİL metisiline dirençli

S. aureus

(MRSA) enfeksiyonlarının tedavisinde önerilmez. MRSA'nın etken olduğu veya etken olmasından şüphelenildiği enfeksiyonlarda tedaviye

uygun bir antibiyotikle başlanmalıc	ır .
Duyarlı	Orta düzeyde	Dirençli
Gram-negatif bakteriler
Haemophilus influenzae (B laktamaz negatif ve pozitif suşlar dahil) *
Haemophilus parainfluenzae *
Moraxella catarrhalis (P laktamaz negatif ve pozitif suşlar dahil)*
Bordetella pertussis
Legionella pneumophilia	Escherichia coli *
Acinetobacter baumanii	Klebsiella pneumoniae *
	Klebsiella oxytoca
	Citrobacterfreundii *
	Enterabacter(E. aerogenes, E. intermedius, E. sakazaki)
	Enterabaeter cloacae *
	Pantoea agglomerans
		Pseudomonas aeruginosa
	Pseudomonas fluorescens
	Burkholderia cepacia
	Stenotrophomonas maltophilia
	Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
	Morganella morganii
	Neisseria gonorrhoea * *
	Providencia türleri (P. rettgeri, P. stuartii)
*/**Onaylanmış klinik endikasyon	arda duyarlı suşlar üzerim	e klinik etkinliği gösterilmiştir.

Duyarlı	Orta düzeyde	Dirençli
Anaeroblar
	Bacteroides sp (B. fragilisB. distasoniB. thetaiotaomicron*, B. ovatus *, B. uniformis *, B. vulgaris*)
Fusobacterium spp
	Peptostreptococcus * spp.
Porphyromonas spp
Prevotella spp
Propionibacterium spp.
	Clostridium türleri
*/**Onaylanmış klinik endikasyon	arda duyarlı suşlar üzerind	e klinik etkinliği gösterilmiştir .

Duyarlı	Orta düzeyde	Dirençli
Atipik organizmalar
Chlamydia pneumoniae *
Chlamydia trachomatis **
Mycoplasma pneumoniae *
Mycoplasma hominis
Mycoplasma genitalum
Legionella pneumophila *
Coxiella burnettii

*/**Onaylanmış klinik endikasyonlarda duyarlı suşlar üzerinde klinik etkinliği gösterilmiştir .
Edinilmiş direncin sıklığı belirli bazı türler için coğrafi olarak ve zamanla değişebilmektedir. Özellikle ağır enfeksiyonları tedavi ederken, organizmaların dirençleri hakkında yerel bilgi gereklidir. Yukarıdaki bilgiler, bir organizmanın moksifloksasine duyarlı olma olasılığına ilişkin bir kılavuz olarak verilmektedir.
Tek doz 400 mg Moksifiloksasin'in intravenöz ve oral uygulamalarında, farmakokinetik ve farmakodinamik temsil parametrelerinin karşılaştırması:
Hastane tedavisi gerektiren hastalarda EAA/MIK₉₀ parametrelerinin 125'den daha büyük ve Cmax/MIK₉₀ = 8-10 olması, klinik iyileşmenin öngörücüsüdür. Ayaktan tedavi olan hastalarda, bu yedek parametreler genellikle daha küçüktür, örn. EAA / MIK₉₀ >30-40.
Aşağıdaki tablo, 400 mg moksifloksasinin intravenöz ve oral uygulaması için tek doz verilerinden hesaplanan ilgili farmakokinetik/farmakodinamik yedek parametreleri göstermektedir :

Uygulama yolu	İntravenöz		Oral
Parametre (medyan)	EAA [saat]	Cmax/MIK90a)	EAA [saat]	Cmax/MIK90
MIK90 0.125 mg/L	313	32.5	279	23.6
MIK90 0.25 mg/L	156	16.2	140	11.8
MIK90 0.5 mg/L	78	8.1	70	5.9

^a) 1 saatlik enfüzyon
5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim ve biyoyararlanım:

Oral uygulamayı takiben, moksifiloksasin hızla ve hemen hemen tamamen absorbe olur. Mutlak biyoyararlanım, yaklaşık

%

91'dir.
50-1200 mg arasında tek dozdan sonra ve 10 gün süreyle günlük 600 mg'a kadar dozlarda farmakokinetik lineerdir. Kararlı duruma 3 gün içinde ulaşılır. 400 mg'lık bir oral dozu takiben, 3.1 mg/l' lik pik konsantrasyonlara 0.5 - 4 saat içinde ulaşılır. Kararlı durumda (günde bir kez 400 mg) pik ve taban plazma konsantrasyonları sırasıyla 3.2 ve 0.6 mg/l olarak saptanmıştır.
Moksifloksasinin gıdalarla birlikte alınması, pik konsantrasyonlara ulaşma süresini yaklaşık 2 saat uzatır ve pik konsantrasyonları yaklaşık %16 oranında hafifçe düşürür. Kinolonların antimikrobiyel etkinliğinin önceden tahmin edilmesinde en çok EAA (eğri altındaki alan ''AUC'')

/

MIK önemli olduğundan bu etki klinik olarak anlamlı değildir. Absorpsiyonun derecesi değişmemiştir. Dolayısıyla, PİTOXİL yemeklerden bağımsız olarak uygulanabilir .

Dağılım:

Moksifloksasin ekstravasküler alanlara son derece hızlı bir dağılım göstermektedir. EAA (EAAnorm= 6 kg*saat/1) ile ifade edilen ilaca maruz kalma düzeyi yüksektir; sabit durumda dağılım hacmi (V_sS) yaklaşık 2 1/kg'a varır. Tükürükte, plazmadakinden daha yüksek pik konsantrasyonlara ulaşılabilir.

ln-vitroex-vivo

deneylerde, 0.02 - 2 mg/l aralığındaki proteine bağlanma oranı, ilacın konsantrasyonundan bağımsız olarak yaklaşık %45'tir. Moksifloksasin esas olarak serum albüminine bağlanmaktadır. Bu değerin düşük olmasından dolayı, yüksek serbest pik konsantrasyonları >10 x MIK görülür.
Moksifloksasin akciğerde (epitel sıvısı, alveolar makrofajlar, biyotik doku), sinüslerde (maksiller ve etmoid sinüs, nazal polip) ve enflamasyonlu lezyonlarda (blister sıvısı) yüksek konsantrasyonlara ulaşır; buralarda plazma konsantrasyonlarını aşan konsantrasyonlar oluşur. İnterstisyel vücut sıvılarında (tükrük, intramüsküler, subkutan) yüksek serbest ilaç konsantrasyonları görülür. Ayrıca, abdominal doku ve sıvılarda ve kadın genital kanalında da yüksek ilaç konsantrasyonları tespit edilmiştir.
400 mg tek dozun oral uygulamasını takiben insan dokularında bulunan pik konsantrasyonları (geometrik ortalama):

Plazma	3.1	mg/L	--
Tükrük	3.6	mg/L	0.75-1.3
Kabarcık sıvısı	1.61	mg/L	1.71
Bronşiyel mukoza	5.4	mg/kg	1.7 - 2.1
Alveolar Makrofajlar	56.7	mg/kg	18.6 - 70
Epitel tabaka sıvısı	20.7	mg/L	5 - 7
Maksiller sinüs	7.5	mg/kg	2.0
Etmoid sinüs	8.2	mg/kg	2.1
Nazal polip	9.1	mg/kg	2.6
İnterstisyel sıvı	1.02	mg/L	0.8-1.42,3

¹ Uygulamadan 10 saat sonra
² Bağlanmamış konsantrasyon
³ Dozdan sonra 3 saatten 36 saate kadar

Biyotransformasyon:

Moksifloksasin Faz II biyotransformasyona uğrar ve değişmemiş ilaç ve bir sulfo-bileşiği (M1) ve bir glukuronid (M2) formunda böbrek ve safra/feçes yollarıyla atılır. M1 ve M2 insanlarda ilgili tek metabolitler olup, her ikisi de mikrobiyolojik olarak inaktiftir.
Ne

in-vitro,

ne de faz I klinik çalışmalarında, sitokrom P-450 enzimlerini kapsayan faz I biyotransformasyona uğrayan diğer ilaçlarla herhangi bir metabolik farmakokinetik etkileşim gözlenmemiştir.
Uygulama yolundan bağımsız olarak, M1 ve M2 metabolitlerinin plazma konsantrasyonları ana ilaçtan daha düşüktür. Preklinik çalışmalarda her iki metabolit de ele alınmış, böylelikle güvenlilik ve tolerabiliteye yönelik potansiyel etkileşimler ekarte edilmiştir.

Eliminasyon:

Moksifloksasinin eliminasyonu, yaklaşık 12 saatlik bir ortalama terminal yarılanma ömrü ile plazmadan gerçekleşmektedir. 400 mg'lık tek dozu takiben ortalama görünür toplam vücut klerensi 179- 246 ml/dakika arasında değişmektedir. Renal klerens yaklaşık 24 - 53 ml/dakika olup, ilacın böbreklerden kısmi tübüler reabsorpsiyonunu düşündürmektedir. Ranitidin ve probenesid ile birlikte uygulama ilacın renal klerensini değiştirmemiştir.
Ana bileşiğin kütle dengesi ve moksifloksasinin faz II metabolitleri, uygulama yolundan bağımsız olarak, oksidatif metabolizma verileri bulunmaksızın, yaklaşık %96-98'lik reabsorpsiyon göstermektedir. Eliminasyon yollarına göre (renal, renal olmayan, metabolik, metabolik olmayan gibi) kütle dengesinin detaylı incelenmesi ve uygulama yolu aşağıdaki tabloda verilmiştir:

400 mg'lık tek dozun reabsorpsiyonu (aritmetik ortalama ± standart sapma (SD))

	Moksifiloksasin	Sulfo-bileşiği (M1)	Glukuronid (M2)	E
İdrar p.o.	19.4 ± 1.2	2.5 ± 0.6	13.6 ± 2.8	35.4 ± 1.8
Dışkı p.o	25.4 ± 3.1	35.5 ± 3.2	-	60.9 ± 5.1
E p.o. (n=6)	44.8 ± 3.3	37.9 ± 3.6	13.6 ± 2.8	96.3 ± 4.3
İdrar i.v.	21.9 ± 3.6	2.5 ± 0.9	13.8 ± 2.0	38.1 ± 2.1
Dışkı i.v	25.9 ± 4.3	34.4 ± 5.6	-	60.2 ± 9.2
E i.v. (n=5)	47.8 ± 7.2	36.8 ± 5.9	13.8 ± 2.0	98.4 ± 10.5

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

50-1200 mg arasında tek dozdan sonra ve 10 gün süreyle günlük 600 mg'a kadar dozlarda farmakokinetik doğrusaldır.
Hastalardaki karakteristik özellikler

Etnik gruplar arasında farklılıklar:

Beyaz, Japon, Siyah ve diğer etnik gruplarda olası etnik farklılıklar incelenmiştir. Farmakokinetik açıdan klinik olarak anlamlı herhangi bir etnik farklılık saptanamamıştır.

Cinsiyet:

Moksifloksasinin farmakokinetiğinde (EAA ve Cmaks) erkek ve kadın denekler arasında

%

33 farklılık vardır. İlacın absorpsiyonu cinsiyetten etkilenmemiştir. EAA and Cmaks'daki bu farklılıklar, cinsiyete değil vücut ağırlığındaki farka bağlanmıştır. Bunlar klinik açıdan anlamlı bulunmamıştır.

Karaciğer yetmezliği olan hastalar:

Hafif ve şiddetli karaciğer bozukluğu (Child Pugh A-C) olan hastaların moksifloksasin plazma konsantrasyonu, sağlıklı gönüllüler veya normal karaciğer fonksiyonuna sahip hastalar ile karşılaştınldığında klinik olarak anlamlı bir farklılık göstermemektedir (Karaciğer sirozu olan hastalarda kullanım için Uyarılar bölümüne bakınız.)

Yaşlılar:

Moksifloksasinin farmakokinetiği yaştan etkilenmemektedir.

Çocuklar ve adölasanlar hastalar:

Moksifloksasin farmakokinetiği pediyatrik hastalarda araştırılmamıştır.
5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri
Diğer kinolonlarda olduğu gibi, moksifloksasin için de başlıca toksikolojik hedef organlar hematopoetik sistem (köpek ve maymunlarda kemik iliğinin hiposelülaritesi), merkezi sinir sistemi (maymunlarda konvülsiyonlar) ve karaciğer (sıçan, köpek ve maymunlarda yüksek karaciğer enzimleri, tek hücre nekrozu) olmuştur. Bu değişiklikler sıklıkla, yalnızca yüksek moksifloksasin dozlarından sonra ya da uzun süren tedaviden sonra görülmüştür.
Köpeklerde yapılan bir lokal tolerabilite çalışmasında, moksifloksasin intravenöz olarak uygulandığında lokal intolerabilite işaretleri görülmemiştir. İntraarteriyel enjeksiyondan sonra, periarteriyel yumuşak dokuyu kapsayan inflamatuvar değişiklikler gözlenmiştir, ki bu da moksifloksasinin intraarteriyel olarak uygulanmasından kaçınılması gerektiğini düşündürmektedir.

Karsinojenite, Mutajenite

Her ne kadar moksifloksasinin karsinojenik potansiyelini belirlemeye yönelik konvansiyonel uzun süreli araştırmalar yapılmamışsa da, ilaç bir dizi

in-vitroin-vivoin-vitroin-vivoin-vivoin-vivoin-vivo

durumu yansıttığı sonucuna varılmıştır. Sıçanlarda yapılan bir başlatma/ilerletme testinde herhangi bir karsinojenite kanıtı bulunmamıştır.

Fototoksisite

Moksifloksasin son derece fotostabil olup, çok düşük bir fotogenotoksisite potansiyeline sahiptir. İn-vitro ve hayvan modellerinde moksifloksasinin, fototoksisite ve fotogenotoksisite indükleme yönüyle, tüm diğer kinolonlardan daha düşük potens gösterdiği düşünülmektedir. Bazı kinolonların ultraviyole ışığa maruz bırakılmış farelere eş zamanlı olarak uygulandıklarında UV -A kaynaklı fotokarsinojenite etkisini arttırdığı gösterilmiştir. Moksifloksasin ile herhangi bir fotokarsinojenite araştırması yapılmamıştır. Fototoksik potansiyelin bulunmaması, gönüllülerde yapılan bir Faz I araştırmada doğrulanmıştır.

EKG

Yüksek konsantrasyonlarda, moksifloksasin kalbin gecikmiş rektifiye edici potasyum akımını inhibe eder ve dolayısıyla QT aralığının uzamasına yol açabilir. Köpeklerde >16 mg/l plazma konsantrasyonlarına yol açan >90 mg/kg'lık oral dozlar kullanılarak yapılan toksikoloji araştırmalarında QT uzamaları saptanmış ancak aritmi saptanmamıştır. Ancak insan dozunun 50 kat üzerinde (>300 mg/kg) olan ve >200 mg/l'lik plazma konsantrasyonlarına (intravenöz uygulamadan sonra terapötik düzeyin 30 katından fazla) yol açan çok yüksek kümülatif intravenöz uygulamadan sonra geri dönüşümlü, ölümcül olmayan ventrikül aritmileri görülmüştür.

Okülotoksisite

Sıçanlarda ve maymunlarda yapılan toksisite çalışmalarında ( 6 aya kadar tekrarlı dozlar ile) okülotoksik riske ilişkin herhangi bir belirti görülmemiştir. Köpeklerde, >20 mg/l plazma konsantrasyonları oluşturan yüksek dozlarda (> 60 mg/kg) elektroretinogramda değişiklikler ve izole vakalarda retina atrofisi görülmüştür.

Artrotoksisite

Kinolonların immatür hayvanlarda majör diartoidal eklemlerin kıkırdağında lezyonlara neden olduğu bilinmektedir. Moksifloksasinin juvenil köpeklerde eklem toksisitesine neden olan en düşük dozu, mg/kg bazında, önerilen maksimum terapötik dozun dört katı (400 mg/50 kg kişi) ve plazma konsantrasyonları önerilen terapötik dozdakinden iki ila üç kat daha yüksek bulunmuştur.

Üreme toksisitesi

Sıçan, tavşan ve maymunlarda yapılan üreme araştırmaları, moksifloksasinin plasentadan geçtiğini göstermektedir. Sıçanlarda (oral ve i.v.) ve maymunlarda (oral) gerçekleştirilen araştırmalar, moksifloksasin uygulamasından sonra teratojenite ya da fertilite bozukluğuna ilişkin herhangi bir bulgu ortaya koymamıştır. 20 mg/kg intravenöz doz ile tedavi edilen tavşanlarda iskelet malformasyonu gözlenmiştir. Bu çalışmanın sonuçları kinolonların iskelet gelişimi üzerindeki etkileri ile tutarlıdır ("Gebelik ve laktasyon" bölümüne bakınız). Maymun ve tavşanlarda, insan terapötik konsantrasyonlarında, düşük insidansında bir artış saptanmıştır. Sıçanlarda, insan terapötik doz aralığındaki plazma konsantrasyonları ile mg/kg bazında önerilen maksimum dozun 63 katı olan dozlarda fetüs ağırlığında azalma, prenatal kayıpta artış, gebelik süresinde hafif bir artış ve bazı erkek ve dişi yavruların spontan aktivitesinde artış gözlenmiştir.
6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.1. Yardımcı maddelerin listesi
Mikrokristal selüloz Kroskarmellos sodyum Magnezyum stearat.
Polivinil alkol-part hidrolize Titanyum dioksit (E171)
Polietilen glikol 3000 Talk
Kırmızı demir oksit (E172).
6.2 Geçimsizlikler
Bilinen geçimsizliği yoktur..
6.3 Raf ömrü
48 ay
6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler
25 °C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.
6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği
7 film tablet içeren Opak PVC/PVDC/Al blister ve karton kutu ambalaj
6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.
7. RUHSAT S

AHİB

İ
Adı : SANOVEL İLAÇ SAN. VE TİC. AŞ.
Adresi : 34460 İstinye - İstanbul Tel No : (212) 362 18 00 Faks No : (212) 362 17 38
8. RUHSAT NUMARASI
207/89
9. İLK RUHSAT TA

RİHİ/RİHİ

22.03.2006
10. KÜB'ÜN YENİLENME TA

RİHİ

22

¹
Komplike olmayan pelvik inflamatuvar hastalık (salpenjit ve endometrit dahil kadınlarda üst genital kanal enfeksiyonları gibi),