Velcade 3,5 Mg Iv/sc Enjeksiyonluk Solüsyon İçin ... Kısa Ürün Bilgisi

Antineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar » Antineoplastik İlaçlar (Kanser İlaçları) » Diğer Kanser İlaçları » Diğer Antineoplastik (Kanser) İlaçlar » Bortezomib

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

VELCADE 3,5 mg IV/SC enjeksiyonluk solüsyon için toz

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Her flakon 3,5 mg bortezomib (mannitol boronik ester olarak) içerir.
Subkütan enjeksiyon için sulandırılan çözelti 2.5 mg/ml bortezomib içerir.
Intravenöz enjeksiyon için sulandırılan çözelti 1 mg/ml bortezomib içerir.

Yardımcı madde:

Mannitol (E421) 35 mg.

3. FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyonluk solüsyon için toz.
VELCADE (bortezomib) beyaz ile kirli beyaz arası toz şeklinde, 3,5 mg bortezomib içeren 10 ml'lik tek dozluk flakonlarda sunulmuştur.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

65 yaş üzeri ve otolog transplantasyon şansı olmayan multiple myelom hastalarında veya 13.delesyonu saptanan multiple myelom hastalarında çoklu ajanlı kemoterapi şeması yanında ilk basamakta talidomid veya yine uygun kombinasyon kemoterapi şemasıyla VELCADE (bortezomib) eklenebilir.
Diğer tüm multiple myelom hastalarında en az 2 kür VAD ve/veya melfalan/prednizolon tedavisi sonrası hastalık progresyonu geliştiğinde talidomid veya VELCADE (bortezomib) tedavileri başlanabilir.
Durumu uygun olan hastalar yüksek doz tedavisi uygulamaları açısından değerlendirilmelidir.
VELCADE (bortezomib) daha önceden antrasiklin ve/veya alkilleyici ajan veya bu tedavilerin rituksimab ile kombinasyonlarını içeren tedavilerden en az birini uygun dozda ve uygun süre almış ve buna rağmen nüks eden veya tedaviye dirençli mantle hücreli lenfoma hastalarının tedavisinde endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi kemoterapötik ajanların kullanımı konusunda uzman ve deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalı ve uygulanmalıdır. VELCADE'in sulandırma işlemi sağlık personelince yapılmalıdır.
VELCADE 3.5 mg enjeksiyonluk solüsyon için toz intravenöz veya subkütan yoldan uygulanabilir.
VELCADE diğer yollardan uygulanmamalıdır. İntratekal uygulama ölümle sonuçlanmıştır.

Pozoloji:

Monoterapide önerilen dozaj
VELCADE'nin iki hafta süreyle, haftada iki kez (1, 4, 8 ve 11. günler) olmak üzere 1,3 mg/m²/doz olarak uygulanması ve bunun ardından 10 günlük bir dinlenme dönemi (12-21. günler) bırakılması önerilmektedir. Bu üç haftalık dönem bir tedavi siklusu olarak alınmalıdır. Birbirini izleyen VELCADE dozları arasında en az 72 saatlik bir süre bırakılmalıdır.
Tam remisyonu doğrulanan hastaların, tam remisyon doğrulanması sonrası 2 ek siklus daha VELCADE almaları önerilir. VELCADE ile tedavi sırasında tam remisyon elde edilemeyen hastaların da toplamda 8 siklus olana kadar VELCADE ile tedaviye devam etmeleri önerilir.
VELCADE ile yeniden tedavi konusunda bilgiler kısıtlıdır.
Dozun değiştirilmesi ve tedavinin yeniden başlatılması
Aşağıda belirtildiği gibi, nöropati dışında herhangi bir Evre 3 hematolojik-olmayan ya da Evre 4 hematolojik toksisitenin başlaması durumunda VELCADE tedavisi bırakılmalıdır

(Bkz. 4.4 Özel Kullanım Uyarıları ve Önlemleri

). Toksisite semptomları düzeldikten sonra, VELCADE tedavisi %25 oranında azaltılmış bir doz (1,3 mg/m²/doz, 1,0 mg/m²/doz'a düşürülür; 1,0 mg/m²/doz 0,7 mg/m²/doz'a düşürülür) kullanılarak yeniden başlatılabilir. En düşük dozda toksisite semptomları düzelmezse ve tedaviden sağlanacak yarar olası riskten belirgin bir şekilde yüksek değilse VELCADE tedavisini sonlandırma düşünülmelidir.
Nöropatik ağrı ve/veya periferik nöropati
VELCADE ile ilişkili nöropatik ağrı ve/veya periferik nöropati ortaya çıkan hastaların tedavisi Tablo l'deki gibi yapılmalıdır. Önceden ciddi nöropatisi bulunan hastalar, ancak dikkatli bir risk/yarar değerlendirmesi yapıldıktan sonra VELCADE ile tedavi edilmelidir.

Tablo 1: VELCADE ile ilişkili nöropatik ağn ve/veya periferik duyusal veya motor nöropati için önerilen* doz değişiklikleri

Nöropatinin derecesi	Doz ve şema değişikliği
Evre l(asemptomatik; derin tendon reflekslerin kaybı veya parestezi) ağn ya da fonksiyon kaybı yok	Değişiklik yok

Evre 1 ağrılı ya da Evre 2 (orta dereceli semptomlar; aletli Gündelik Yaşam Aktivitelerini (GYA)** kısıtlayan)	VELCADE dozu 1,0 mg/m 'ye düşürülür veya VELCADE tedavi şeması haftada bir defa 1,3 mg/m² olacak şekilde değiştirilir.
Evre 2 ağrılı ya da Evre 3 (şiddetli semptomlar; kişisel bakım GYA*** kısıtlayan)	Toksisite düzelinceye kadar VELCADE tedavisi kesilir. Toksisite düzeldiğinde, VELCADE'in haftada bir 0,7 mg/m²'ye düşürülmüş dozu ile tedaviye tekrar başlanır.
Evre 4 (yaşamı tehdit eden sonuçlan olan; acil girişim gerektiren) ve/veya şiddetli otonom nöropati	VELCADE tedavisi kesilir

* Faz II ve III multipl myelom çalışmalarındaki doz ayarlamaları ve pazarlama sonrası deneyim temel alınmıştır.
Evrelemede NCI Ortak Toksisite Kriterleri CTCAE v 4.0 temel alınmıştır.
** Aletli GYA: yemek pişirilmesi, yiyecek ve giysiler için alışveriş yapılması, telefon kullanılması, paranın idaresi ve bunun gibi aktivitelerdir.
*** Kişisel bakım GYA: yatağa bağımlı olmama ve yıkanma, giyinip soyunma, kendi yemeğini yiyebilme, tuvaleti kullanabilme ile ilaçlarını alabilme gibi aktivitelerdir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer yetmezliği olan hastalar:

Hafif şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur ve önerilen VELCADE dozuna göre tedavi edilmelidirler. Orta şiddette veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda VELCADE ile tedaviye, ilk tedavi siklusunda 0,7 mg/m²'lik azaltılmış dozla başlanarak hastanın toleransına göre 1,0 mg/m²'lik dozlara yükseltilerek ya da 0,5 mg/m^2,lik dozlara düşürülerek tedaviye devam edilir (bkz Tablo 2 ve Bölüm 4.4 ve 5.2).

Tablo 2: Karaciğer yetmezliği olan hastalar için önerilen VELCADE başlangıç dozu modifikasyonu

Karaciğer yetmezliğinin derecesi*	Büirubin Seviyesi	SGOT (AST) Seviyeler	Başlangıç dozu modifikasyonu
Hafif	< l,0x NÜS	>NÜS	Doz ayarlamasına gerek yok.
Hafif	> l,0x-l,5x NÜS	Herhangi biri	Doz ayarlamasına gerek yok.
Orta derecede	> l,5x-3x NÜS	Herhangi biri	Birinci siklus VELCADE 0,7 mg/m²'ye düşürülebilir. Takip eden sikluslarda hasta toleransına bakılarak doz artışı 1,0 mg/m² veya doz azalması 0,5 mg/m² düşünülebilir.
Ciddi	> 3x NÜS	Herhangi biri

SGOT = serum glutamik oksaloasetik transaminaz; AST = aspartat aminotransferaz; NÜS = normal aralık üst sınırı.
* karaciğer yetmezliğinin kategorizasyonu için NCI Organ Disfonksiyon Çalışma Grubunun sınıflaması (hafif, orta
derecede, ciddi) temel alınmıştır.

Böbrek yetmezliği olan hastalar:

Bortezomibin farmakokinetik özellikleri hafif ve orta dereceli böbrek yetmezliğinden (kreatinin klerensi >20 ml/dakika/1.73 m²) etkilenmez; bu nedenle, bu tür hastalarda dozun ayarlaması gerekli değildir. Bortezomibin farmakokinetik özelliklerinin diyaliz tedavisi görmeyen ağır böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi <20 ml/dakika/1.73 m²) olan hastalarda etkilenip etkilenmediği bilinmemektedir. Diyaliz VELCADE konsantrasyonlarını azaltabileceğinden ilaç diyaliz prosedüründen sonra uygulanmalıdır (bkz bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

VELCADE'in 18 yaş altı çocuklardaki güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir (bkz bölüm 5.1 ve 5.2).

Geriyatrik popülasyon:

65 yaşından yaşlı hastalarda doz ayarlaması yapılmasını önerebilecek herhangi bir kanıt bulunmamaktadır.
Melfalan ve prednizonla kombinasyon halinde kullanıldığında önerilen dozaj
VELCADE (bortezomib) Tablo 3'de gösterildiği gibi, dokuz tedavi siklusu boyunca oral melfalanla ve oral prednizonla kombinasyon halinde uygulanır. 6 haftalık bir periyod bir tedavi siklusu olarak kabul edilir. VELCADE siklus 1-4'te haftada iki defa uygulanır (gün 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 ve 32). VELCADE siklus 5-9'da haftada bir defa uygulanır (gün 1, 8, 22 ve 29). Melfalan ve prednizon her siklusun ilk haftasındaki ilk 4 günde (gün 1, 2, 3 ve 4) oral yoldan uygulanır. Birbirini izleyen VELCADE dozları arasında en az 72 saatlik bir süre bırakılmalıdır.

Tablo 3: Önceden tedavi edilmemiş multipl miyelomlu hastalarda melfalan ve prednizonla kombinasyon halinde kullanddığmda VELCADE için önerilen pozoloji

Haftada iki defa VELCADE (Siklus 1-4)
Hafta	1	2	3	4	5	6
Vc (1,3 mg/m²)	Gün — — Gün 1 4	Gün Gün 8 11	dinlenme periyodu	Gün Gün 22 25	Gün Gün 29 32	dinlenme periyodu
M (9 mg/m²) P (60 mg/m²)	Gün Gün Gün Gün 12 3 4	— —	dinlenme periyodu	— —	— —	dinlenme periyodu
Haftada bir defa VELCADE (Siklus 5-9)
Hafta	1	2	3	4	5	6
Vc (1,3 mg/m²)	Gün...... 1	Gün 8	dinlenme periyodu	Gün 22	Gün 29	dinlenme periyodu
M (9 mg/m²) P (60 mg/m²)	Gün Gün Gün Gün 12 3 4		dinlenme periyodu			dinlenme periyodu
Vc = VELCADE; M = melfalan, P = prednizon

Kombine tedavide ve yeniden kombine tedaviye başlarken doz ayarlamaları Yeni bir tedavi siklusunun başlatılmasından önce:
• Trombosit sayımı >70 x 10⁹/L, MNS (mutlak nötrofil sayısı) >1,0 x 10⁹/L olmalıdır
• Hematolojik olmayan toksisitelerde Evre 1 'e ya da başlangıç noktasına düzelme meydana gelmiş olmalıdır.

Tablo 4: Takip eden sikluslar sırasındaki doz değişiklikleri

Toksisite

Doz değişikliği ya da ertelemesi

Bir siklus sırasında meydana gelen

hematolojik toksisite:

• Önceki siklusta uzun süreli Evre 4 nötropeni ya da trombositopeni veya kanamayla birlikte seyreden trombositopeni görülmesi halinde
• Bir VELCADE dozu gününde (gün 1 haricinde) trombosit sayımı <30 x 10⁹/L ya da MNS <0,75 x 10⁹/L olduğu takdirde
• Bir siklusta birkaç VELCADE dozu verilmediği takdirde (haftada iki defa şeklindeki uygulama sırasında >3 doz ya da haftada bir defa şeklindeki uygulama sırasında >2 doz)

Bir sonraki siklusta melfalan dozunu %25 azaltmayı düşünün
VELCADE dozu uygulaması durdurulmalıdır
VELCADE dozu 1 doz seviyesi düşürülmelidir (1,3 mg/m²'den 1 mg/m²'ye ya da 1 mg/m^2,den 0,7 mg/m²'ye)

Evre £3 hematolojik olmayan toksisiteler

VELCADE tedavisi toksisite semptomlarında Evre l'e ya da başlangıç noktası temelinde düzelme meydana gelene kadar kesilmelidir. Ardından VELCADE doz seviyesinde bir azaltma yapılmasıyla tedavi yeniden başlatılabilir (1,3 mg/m²'den 1 mg/m^2,ye ya da 1 mg/m²'den 0,7 mg/m²'ye) VELCADE ile ilişkili nöropatik ağn ve/veya periferik nöropati için VELCADE tedavisini Tablo l'de özetlendiği şekilde durdurun ve/veya değiştirin.

Melfalan ve prednizon konusunda daha fazla bilgi için üreticinin ürün bilgisine bakın.

Uygulama sekli:

intravenöz enjeksiyonla uygulama:
VELCADE 3,5 mg periferik veya santral intravenöz bir kateterden 3-5 saniyelik bolus enjeksiyon şeklinde ve bunu takiben enjeksiyonluk %0,9'luk sodyum kloriir çözeltisi ile yıkanarak uygulanır. Birbirini izleyen VELCADE dozları arasında en az 72 saatlik bir süre bırakılmalıdır.
Subkütan enjeksiyonla uygulama:
VELCADE 3.5 mg sulandırılmış solüsyonu uyluktan (sağ veya sol) veya karından (sağ veya sol) subkütan olarak uygulanır. Solüsyon 45-90 derece açıyla subkütan olarak uygulanmalıdır. Takip eden enjeksiyonlar için farklı uygulama bölgesi seçilmelidir.
VELCADE'nin subkütan olarak uygulanması sonrasında yerel enjeksiyon bölgesi reaksiyonu oluşursa, bir sonraki subkütan uygulamanın ya daha düşük konsantrasyonla yapılması (VELCADE 3.5 mg sulandırılmış solüsyonu 2.5 mg/ml konsantrasyon yerine 1 mg/ml konsantrasyonda olacak şekilde hazırlanmalıdır) ya da intravenöz enjeksiyona geçilmesi önerilir.

4.3 Kontrendikasyonlar

VELCADE, bortezomib, boron ya da mannitole karşı aşın duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir. Akut diffüz infiltratif pulmoner ve perikardiyal rahatsızlığı bulunan hastalarda kontrendikedir.

4.4 Özel kullanım uyarılan ve önlemleri

İntratekal uygulama:
VELCADE'in yanlışlıkla intratekal yoldan uygulanmasına bağlı fatal vakalar görülmüştür. VELCADE
3.5 mg enjeksiyonluk solüsyon için toz intravenöz veya subkütan uygulama için kullanılabilir.
VELCADE intratekal yoldan uygulanmamalıdır.
Gastrointestinal toksisite:
VELCADE tedavisi çok yaygın sıklıkta, bulantı, diyare, konstipasyon ve kusmaya neden olabilir. Barsak tıkanması vakaları çok az rapor edilmiş olmakla birlikte (bkz bölüm 4.8) konstipasyon şikayeti olan hastalar yakından takip edilmelidir.
Hematolojik toksisite:
VELCADE tedavisi çok yaygın olarak hematolojik toksisitelere (trombositopeni, nötropeni ve anemi) neden olur. VELCADE (intravenöz olarak enjekte edilen) ile deksametazonun karşılaştınldığı bir faz 3 çalışmasında en sık görülen hematolojik toksisite geçici trombositopeniydi. Gerçekleştirilen bir faz 2 çalışmasında trombositlerin her bir VELCADE tedavi siklusunun 11. gününde en düşük düzeyde olduğu saptanmıştır. Faz 2 çalışmasının devam çalışması da dahil kümülatif trombositopeniye ilişkin bir kanıt bulunamamıştır. Ölçülen ortalama en düşük trombosit sayısı yaklaşık olarak başlangıcın %40'ı düzeyinde olmuştur. İleri evre multipl myelomu olan hastalarda trombositopeninin şiddeti tedavi öncesi değerlerle ilişkiliydi: başlangıçtaki trombosit sayısı <75,000/mikroL olan 21 hastanın %90'ının trombosit sayısı çalışma sırasında 25,000/mikroL veya altına indi (10,000/ mikroL altına inen %14 hasta dahil); bunun tersine başlangıçtaki trombosit sayısı >75,000/ mikroL olan 309 hastanın yalnızca %14'ünün trombosit sayısı çalışma sırasında 25x10 /L düzeyine veya altına indi. Trombosit sayımlan her bir VELCADE dozundan önce izlenmelidir. Trombosit sayısı <25.000/mikroL olduğunda (melfalan ve prednizonla kombine kullanıldığında <30.000/ mikroL olduğunda) VELCADE tedavisi durdurulmalı ve azaltılmış bir dozda tekrar başlatılmalıdır (bkz bölüm 4.2). Tedav

inin

potansiyel yararlan risklerine karşı özellikle orta ve ciddi trombositopeni ve kanama risk faktörlerine karşı dikkatlice değerlendirilmelidir.
Bundan dolayı, VELCADE ile tedavi süresince trombosit değerlerini içeren ayıncı tam kan sayımı (CBC) sık sık takip edilmelidir.
Herpes zoster virüs reaktivasyonu:
VELCADE ile tedavi edilen hastalarda antiviral profılaksi yapılması düşünülmelidir. Daha önceden tedavi görmemiş multipl myelomlu hastalarda yapılan faz 3 çalışmasında herpes zoster reaktivasyonunun toplam insidansı, VELCADE + Melfalan + Prednizon tedavisi alanlarda, Melfalan + Prednizon tedavisi alanlara göre daha sıktı (sırasıyla %14'e karşılık %4).
Periferik nöropati:
VELCADE tedavisi, çok yaygın olarak başlıca duyusal olan periferik bir nöropatiye neden olur. Ancak, duyusal periferik nöropati ile birlikte veya olmaksızın ciddi motor nöropati olgulan da bildirilmiştir. Tedavinin erken dönemlerinde periferik nöropati artar ve tedavinin beşinci siklusunda en üst seviyeye ulaştığı gözlenmiştir.
Hastalar, yanma hissi, hiperestezi, hipoestezi, parestezi, rahatsızlık, nöropatik ağn veya güçsüzlük gibi nöropati semptomlan açısından izlenmelidir.
VELCADE'in intravenöz kullanımıyla subkütan kullanımını karşılaştıran faz 3 çalışmasında, Evre 2 ya da daha şiddetli periferik nöropati olay sıklığı subkütan enjeksiyon grubunda %24 iken, intravenöz enjeksiyon grubunda %41 idi (p=0.0124). Evre 3 ya da daha şiddetli periferik nöropati olay sıklığı ise subkütan enjeksiyon grubunda %6 iken, intravenöz enjeksiyon grubunda %16 olarak bulundu (p=0.0264). MMY-3021 çalışmasında intravenöz yoldan uygulanan VELCADE ile görülen tüm evrelerdeki periferik nöropati insidansı, VELCADE'in intravenöz yoldan uygulandığı önceki çalışmalardan daha düşüktü.
Yeni bir periferik nöropati ya da periferik nöropatide kötüye gidiş yaşayan hastalarda nörolojik değerlendirme yapılmalıdır; VELCADE dozunda, tedavi şemasında veya uygulama yolunun subkütana değiştirilmesi şeklinde değişiklik yapılması gerekli olabilir (bkz bölüm 4.2 VELCADE (intravenöz olarak uygulanan) ile deksametazonu karşılaştıran faz 3 multipl myelom araştırmasında, >Evre 2 periferik nöropati bulunan hastalann %51'inde destek tedavisi ve diğer tedavilerle periferik nöropatinin düzeldiği ya da iyileştiği bildirilmiştir. Faz 2 VELCADE (intravenöz olarak uygulanan) araştırmalannda, periferik nöropati nedeniyle tedaviyi bırakan ya da >Evre 3 periferik nöropatisi olan hastalann %71'inde düzelme ya da iyileşme olduğu bildirilmiştir.
Periferik nöropatiye ek olarak postural hipotansiyon ve barsak tıkanmasıyla seyreden şiddetli konstipasyon gibi advers reaksiyonlara otonomik nöropatinin katkısı olabilir. Otonomik nöropati ve otonomik nöropatinin istenmeyen etkilere katkısına ilişkin veriler sınırlıdır.
Yaygın olmayan bir şekilde daha önceden konvülsiyon ya da epilepsi anamnezi olmayanlarda konvülsiyonlar bildirilmiştir. Konvülsiyon açısından herhangi bir risk faktörü olan hastaların tedavisinde özel dikkat edilmelidir.
Hipotansiyon:
VELCADE tedavisi yaygın olarak ortostatik/postüral hipotansiyonla ilişkili bulunmuştur. İstenmeyen etkilerin çoğu hafif - orta şiddetteydi ve bu olaylar tedavi boyunca gözlenmiştir. VELCADE (intravenöz enjeksiyonla uygulanan) tedavisi almaktayken ortostatik hipotansiyon gelişen hastalarda, VELCADE tedavisinden önce ortostatik hipotansiyon öyküsü bulunmuyordu. Hastaların çoğunda ortostatik hipotansiyonun tedavi edilmesi gerekmişti. Ortostatik hipotansiyonlu hastaların küçük bir bölümünde senkop görülmüştür. Ortostatik/postüral hipotansiyon VELCADE'in bolus infüzyonuyla doğrudan ilişkisi yoktur. Muhtemel bir komponenti otonomik nöropati olsa da bu olayın mekanizması ^ bilinmemektedir. Otonomik nöropati bortezomib uygulanmasıyla ilişkili olabilir veya bortezomib uygulanması altta yatan diyabetik ya da amiloidotik nöropatiyi alevlendirebilir. Hipotansiyon ile bağlantılı olduğu bilinen ilaçlan kullanan hastalann veya tekrarlayan diyare ya da kusmaya bağlı dehidrate olan hastalann tedavisi sırasında dikkatli davranılmalıdır. Ortostatik/postüral hipotansiyon tedavisi, antihipertansif ilaç tedavilerinin ayarlanmasını, hidratasyonu ve mineralokortikoidler ve/veya sempatomimetiklerin uygulanmasını içerebilir. Baş dönmesi, göz kararması, bayılma gibi semptomlan olan hastalar tıbbi yardım almalan konusunda bilgilendirilmelidirler.
Posterior Reversible Ensefalopati Sendromu (PRES):
VELCADE alan hastalarda Posterior Reversible Ensefalopati Sendromu rapor edilmiştir. Posterior Reversible Ensefalopati Sendromu nadir, sıklıkla geri dönüşümlü ve nöbet, hipertansiyon, başağrısı, letarji, konfüzyon, körlük, diğer görsel ve nörolojik bozukluklar ile ortaya çıkan nörolojik bir rahatsızlıktır. Teşhisin doğrulanmasında beyin görüntüleme için, tercihen MRI (Magnetik Rezonans Görüntüleme) kullanılmaktadır. Posterior Reversible Ensefalopati Sendromu görülen hastalarda VELCADE tedavisi kesilmelidir.
C/ Kalp yetmezliği:
Bortezomib tedavisi sırasında akut konjestif kalp yetmezliğinin geliştiği ya da ağırlaştığı ve/veya yeni sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunda azalma başlangıcı bildirilmiştir.
Faz 3 randomize kontrollü karşılaştırmalı çalışmada VELCADE (intravenöz olarak enjekte edilen) grubundaki kalp yetmezliği sıklığı deksametazon grubunda görülenlerle benzer bulunmuştur. Sıvı retansiyonu kalp yetmezliğinin işaret ve semptomlan açısından predispozan faktör olabilir. Kalp hastalığı açısından risk faktörü olan hastalar veya mevcut kalp hastalığı olanlar yakından izlenmelidir.
Elektrokardiyografik araştırmalar:
Klinik araştırmalarda, izole olgularda QT-aralığında uzama saptanmıştır; nedensellik ilişkisi saptanamamıştır.
VELCADE kullanan hastalarda pnömonit, interstisyel pnömoni, akciğer filtrasyonu, Akut Respiratuar Distres Sendromu (ARDS) gibi etiyolojisi bilinmeyen akut diffiiz infiltratif pulmoner hastalık seyrek olarak bildirilmiştir (bkz bölüm 4.8). Bu olayların bazıları ölümcül olmuştur. Ek tam testleri belirlemek ve temel olarak potansiyel tedavi sonrası akciğer değişikliklerini değerlendirmek için tedavi öncesi göğüs grafisi önerilir.
Yeni veya kötüleşen pulmoner semptomlar (örn: öksürük, dispne) görüldüğünde hızla tanıya yönelik değerlendirme yapılmalıdır ve hastalar uygun şekilde tedavi edilmelidir. VELCADE tedavisine devam etmeden önce yarar/risk oranı değerlendirilmelidir.
Bir klinik çalışmada, relaps olmuş akut myelojenik lösemi için 24 saatlik infüzyon ile verilen yüksek doz sitarabin (günde 2 mg/m²) ile birlikte daunorubisin ve VELCADE verilen her iki hasta, tedavinin erken döneminde ARDS nedeniyle ölmüş ve çalışma sonlandınlmıştır. Bu yüzden, bu spesifik ^ tedavinin 24 saatlik yüksek doz sitarabin(günde 2 mg/m²) infüzyonu ile eş zamanlı uygulanması tavsiye edilmemektedir.
Böbrek yetmezliği olan hastalar:
Multipl miyelom hastalarında renal komplikasyonlara sık rastlanır. Böbrek yetmezliği olan hastalar yakından takip edilmelidirler (bkz bölüm 4.2 ve 5.2)
Karaciğer yetmezliği:
Bortezomib karaciğer enzimleri tarafından metabolize edilir. Orta şiddette ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda bortezomib maruziyeti artmıştır. Bu hastalar azaltılmış dozda VELCADE ile tedavi edilmelidir ve toksisiteler açısından yakından izlenmelidir (bkz bölüm 4.2 ve 5.2)
Hepatik olaylar:
Birlikte çoklu ilaç tedavisi gören hastalarda ve altta yatan ciddi medikal bozuklukların olduğu ^ hastalarda seyrek karaciğer yetmezliği olguları bildirilmiştir. Bildirilen diğer hepatik olaylar karaciğer enzimlerinde artma, hiperbiluribinemi ve hepatiti içermektedir. Bu değişiklikler VELCADE tedavisinin kesilmesi ile birlikte geri dönüşümlü olabilir (bkz bölüm 4.8).
Tümör lizis sendromu:
Bortezomibin sitotoksik bir ajan olması ve malign hücreleri hızla öldürebilmesi nedeniyle, tümör lizis sendromu komplikasyonları ortaya çıkabilir. Tümör lizis sendromu riski taşıyan hastalar, tedaviden önce yüksek tümör yükü olan hastalardır. Bu hastalar yakından izlenmeli ve uygun önlemler alınmalıdır.
Birlikte uygulanan ilaçlar:
Bortezomib güçlü CYP3A4 inhibitörleriyle kombinasyon halinde verildiğinde hastalar yakından izlenmelidir. Bortezomib CYP3A4 veya CYP2C19 substratlanyla kombine edildiğinde dikkatli olunmalıdır (bkz bölüm 4.5).
Normal karaciğer fonksiyonları doğrulanmalı ve oral antidiyabetik kullanan hastalarda dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.5).
Potansiyel immunokompleks aracılı reaksiyonlar:
Serum hastalığı tipi reaksiyonlar, döküntü ile birlikte poliartrit ve proliferatif glomerülonefrit gibi potansiyel immünokompleks aracılı reaksiyonlar seyrek rapor edilmiştir. Ciddi reaksiyonlarla karşılaşılması durumunda bortezomib kullanımı kesilmelidir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

In vitro

çalışmalar bortezomibin sitokrom P450 (CYP) izoenzimleri olan 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 ve 3A4'ün zayıf bir inhibitörü olduğunu göstermektedir. CYP2D6'nın bortezomibin metabolizmasına olan katılımının sınırlı (%7) olmasına dayanarak, CYP2D6 zayıf metabolize edici fenotipinin bortezomibin genel dispozisyonunu etkilemesi beklenmemektedir.
Güçlü bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazolün etkisinin değerlendirildiği bir ilaç-ilaç etkileşimi çalışması 12 hastadan elde edilen veriler temelinde bortezomibin EAA değerinde %35'lik bir ortalama artış meydana geldiğini ortaya koymuştur (CI%9o [1,032-1,772]). Dolayısıyla, bortezomib güçlü CYP3A4 inhibitörleriyle (örneğin ketokonazol ve ritonavir) kombinasyon halinde verildiğinde hastalar yakından izlenmelidir.
Güçlü bir CYP2C19 inhibitörü olan omeprazolün etkisinin değerlendirildiği bir ilaç-ilaç etkileşimi çalışmasında, 17 hastadan elde edilen veriler temelinde, bortezomibin farmakokinetiği üzerinde hiçbir anlamlı etki söz konusu değildi.
VELCADE'in farmakokinetiğine, güçlü bir CYP3A4 indükleyicisi olan rifampisinin etkisinin değerlendirildiği bir ilaç-ilaç etkileşimi çalışmasında, 6 hastadan elde edilen veriler temelinde bortezomibin EAA değerinde %45'lik bir azalma meydana geldiği gösterilmiştir. Bu nedenle VELCADE ile güçlü CYP3A4 indükleyicilerin birlikte kullanımı, etkinlikte azalmaya neden olabileceğinden önerilmemektedir. CYP3A4 indükleyicilere örnek olarak rifampisin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbital ve St. John's Wort (san kantaron) gösterilebilir.
Aynı ilaç-ilaç etkileşimi çalışmasında, daha zayıf bir CYP3A4 indükleyicisi olan deksametazonun etkisi de değerlendirilmiştir. 7 hastadan elde edilen veriler temelinde, bortezomibin farmakokinetiği üzerinde hiçbir anlamlı etki söz konusu değildi.
Melfalan-prednizonun VELCADE üzerindeki etkisinin değerlendirildiği bir ilaç-ilaç etkileşimi çalışması 21 hastadan elde edilen veriler temelinde bortezomibin ortalama EAA değerinde %17'lik bir artış meydana geldiğini ortaya koymuştur. Bu, klinik açıdan anlamlı kabul edilmemektedir.
Klinik çalışmalar sırasında, oral hipoglisemik ilaçlar kullanan diyabetik hastalarda yaygın olmayan bir şekilde hipoglisemi ve yaygın bir şekilde hiperglisemi bildirilmiştir. VELCADE tedavisi sırasında oral antidiyabetik ajanlar kullanan hastalarda kan glukoz düzeylerinin yakından izlenmesi ve antidiyabetik ilaçlarının dozunun ayarlanması gerekli olabilir.

4.6 Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Gebelikte bortezomibe maruz kalmayla ilgili klinik bir veri bulunmamaktadır. Hastalara, gebeliği önlemek için etkili kontraseptif önlemler kullanmaları öğütlenmelidir. VELCADE'i kullanırken veya tedaviden 3 ay sonrasına kadar hem erkek hem de kadın hastalar doğum kontrolüyle ilgili tüm önlemleri aldıklarından emin olmalıdırlar.

Gebelik dönemi

Bortezomibin teratojenik potansiyeli tam olarak araştırılmamıştır.
Klinik dışı çalışmalarda bortezomibin sıçan ve tavşanlarda matemal olarak tolere edilebilen en yüksek dozlarında embryonal/fötal gelişim üzerinde bir etkisi olmamıştır. Bortezomibin doğum ve doğum sonrası gelişim üzerindeki etkilerini araştıran hayvan çalışmaları yapılmamıştır (bkz bölüm 5.3). VELCADE, hastanın klinik durumu VELCADE ile tedaviyi gerekli kılmıyorsa gebelik döneminde kullanılmamalıdır. VELCADE'in gebelik sırasında kullanılması ya da hastanın bu ilacı kullanırken gebe kalması durumunda, hastanın fötüs için söz konusu olan potansiyel tehlikeler konusunda bilgilendirilmesi gereklidir.

Laktasyon dönemi

Bortezomibin insanlarda anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Anne sütüyle beslenen bebeklerde ciddi advers reaksiyon potansiyeli bulunması nedeniyle, kadın hastalara VELCADE ile tedavi sırasında bebeklerini emzirmemeleri öğütlenmelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

VELCADE ile fertilite çalışmaları yapılmamıştır (bkz Bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

VELCADE'in araç ve makine kullanımı üzerinde orta dereceli etkileri olabilir. VELCADE çok yaygın olarak bitkinlik, yaygın olarak baş dönmesi, yaygın olmayan bir sıklıkla senkopla ve yaygın olarak ortostatik/postural hipotansiyon ya da bulanık görme ile bağlantılı olabilir. Bu nedenle hastalar otomobil ya da makine kullandıklarında dikkatli davranmalıdır.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti
VELCADE ile tedavi sırasında en yaygın bildirilen advers etkiler bulantı, diyare, konstipasyon, kusma, halsizlik/yorgunluk, pireksi, trombositopeni, anemi, nötropeni, periferal nöropaü (duyusal nöropati dahil), baş ağrısı, parestezi, iştah azalması, dispne, döküntü, herpes zoster ve miyalji olmuştur.
VELCADE ile tedavi sırasında yaygın olmayan bir şekilde bildirilen ciddi advers etkiler arasında kalp yetmezliği, tümör lizis sendromu, pulmoner hipertansiyon, Geri dönüşümlü Posterior Lökoensefalopati sendromu, akut diffüz pulmoner hastalıklar ve nadiren de otonom nöropati bulunmaktadır.
Aşağıda sıralana istenmeyen etkiler araştırmacılarca VELCADE ile nedensellik ilişkisi olarak ilişkili ya da ilişkili olması muhtemel olarak değerlendirilenlerdir. Advers etkiler 2.606'sı 1,3 mg/m² dozda VELCADE ile tedavi uygulanan 3.628 hastalık entegre bir veri setinden alınmıştır. VELCADE uygulanan bu 2.606 hastanın dağılımı aşağıdaki şekildedir:
• VELCADE'in tek intravenöz ajan olarak kullanıldığı 2.068 multipl myelomlu hasta
• VELCADE'in melfalan ve prednizonla kombine olarak intravenöz yoldan kullanıldığı 369 multipl myelomlu hasta
• VELCADE'in subkütan yoldan tek ajan olarak kullanıldığı 147 multipl myelomlu hasta
• VELCADE'in tek intravenöz ajan olarak kullanıldığı 22 B-hücreli kronik lenfositik lösemili (KLL) hasta
VELCADE toplamda 2.584 multipl myelomlu hastanın tedavisinde kullanılmıştır.
Aşağıda sıralanan advers reaksiyonlar sistem-organ sınıflaması ve sıklıklarına göre sıralanmıştır. Sıklık derecelendirmesi şu şekilde yapılmıştır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1,000 ila <1/100); seyrek (>1/10,000 ila <1/1,000); çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her bir sıklık sıralaması içinde istenmeyen etkiler şiddetliden hafife doğru azalan sırayla yer almaktadır. Advers etkilerin tanımlanmasında MeDRA versiyon 13.1 kullanılmıştır. Listede klinik çalışmalarda görülmemesine rağmen pazarlama sonrası deneyim sırasında görülen advers reaksiyonlar da yer almaktadır.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: Herpes zoster (vücuda yayılmış ve oftalmik dahil), pnömoni*, herpes simplex*,
fungal enfeksiyon*
Yaygın olmayan: Sepsis*, bronkopnömoni, herpes virüs enfeksiyonu*, bakteriyemi (stafilokoklara bağlı olanlar dahil), hordeolum, influenza, selülit, tıbbi cihazla ilişkili enfeksiyon, cilt enfeksiyonu*, kulak enfeksiyonu*, diş enfeksiyonu*
Seyrek: Menenjit (bakteriyel dahil), Epstein-Barr virüs enfeksiyonu, erizipel, genital
herpes, Stafilokok enfeksiyonu, tonsillit, varisella, mastoidit, post viral halsizlik sendromu, progresif multifokal lökoensefalopati

İyi ve kötü huylu tümörler (Kistler ve Polipler dahil)

Yaygın olmayan: Malign neoplazm

Seyrek:

Plazmasitik lösemi, renal hücreli karsinoma, kitle, mikozis fungoides, benin
neoplazm

Kan ve lenf sistemi hastalıktan

Çok yaygın:

Trombositopeni*, nötropeni*, anemi*, lökopeni*

Yaygın:

Lenfopeni*

Yaygın olmayan:

Pansitopeni*, febril nötropeni*, koagülopati*, lökositoz*, lenfadenopati

Seyrek:

Hiperviskozite sendromu, trombositopenik purpura*, kan hastalıklan, hemorajik
diyatez, lenfositik infiltrasyon

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan:

Hipersensitivite*

Seyrek:

Anafilaktik şok, tip-m immün-kompleks aracılı reaksiyon

Endokrin hastalıklar

Yaygın olmayan:Seyrek:

Cushing sendromu*, hipotiroidizm

Metabolizma ve beslenme hastalıklarıÇok yaygın:

İştah azalması

Yaygın:

Elektrolit dengesizliği*, dehidrasyon, enzim anormalliği*, hiperürisemi*

Yaygın olmayan:

Tümör lizis sendromu, sağlıklı olamama*, hipoglisemi*, hiperglisemi, hipoproteinemi*, sıvı retansiyonu, hipo volemi

Seyrek

: Asidoz, sıvı yüklenmesi, hipokloremi*, diyabetes mellitus*, hiperproteinemi*,
hipoürisemi*, metabolik hastalık, vitamin B kompleks eksikliği, vitamin B12 eksikliği, gut, hiperamonemi*, iştah artması, alkol intoleransı

Psikiyatrik hastalıkları

Yaygın:

Mizaçta değişiklik*, anksiyete bozukluğu*, uyku bozukluğu*

Yaygın olmayan:

Mental bozukluk*, halüsinasyon, konfüzyon*, huzursuzluk

Seyrek:

İntihar düşünceleri*, psikotik bozukluk*, anormal rüyalar, ayarlama bozukluğu,
deliryum, libido azalması

Sinir Sistemi hastalıkları

Çok yaygın:

Periferik nöropati*, periferik sensör nöropati, disestezi*, nöralji*, başağrısı*
Periferal motor nöropati, polinöropati, bilinç kaybı (bayılma dahil), baş dönmesi*, tat alma duyusunda bozukluk*, letarji
İntrakranial hemoraji*, tremor, periferik sensörimotor nöropati, ataksi*, diskinezi*, hafıza bozukluğu*, ensefalopati*, denge bozukluğu, nörotoksisite, presenkop, post-herpetik nöralji, konuşma bozukluğu*, huzursuz bacak sendromu, migren, siyatik, dikkat bozukluğu, anormal refleksler*, parosmi

Yaygın:

Yaygın olmayan:

Seyrek:

Göz hastalıklar

Yaygın:

Yaygın olmayan: Seyrek

Beyin ödemi, serebral hemoraji, transient iskemik atak, otonom sinir sistemi dengesizliği, otonom nöropati, konvülsiyon, kraniyal palsi*, paralizi*, parezi*, beyin kökü sendromu, serebrovasküler bozukluk, sinir kökü lezyonu, psikomotor hiperaktivite, spinal kord kompresyonu, kognitif bozukluklar, motor disfonksiyon, sinir sistemi hastalığı, radikülit, saçma sapan konuşma, hipotoni
Gözde şişme*, görmede anormallik*, konjonktivit*, göz kuruluğu*
Gözde hemoraji*, göz kapağı enfeksiyonu*, göz enflamasyonu*, oküler hiperemi, diplopi, gözde iritasyon*, göz ağnsı, lakrimasyonda artış, gözde akıntı
Komeal lezyon*, ekzoftalmi, retinit, skotom, göz hastalığı (göz kapağı dahil), kazanılmış dakriyoadenit, fotofobi, fotopsi, optik nöropati#, değişik derecelerde görme bozukluğu (körlüğe kadar gidebilen)*

Kulak ve içkulak hastalıkları

Yaygın:

Vertigo*

Yaygın olmayan:

İşitmede bozulma (sağırlık dahil sağırlığa kadar olan), disakuzi*, tinnitus*, kulakta rahatsızlık hissi*
Kulak kanaması, kulak hastalıkları

Seyrek

Kardiyak hastalıklar

Kalp yetmezliği*, taşikardi*

Gastrointestinal hemoraji (mukozal olanlar dahil*, dispepsi, stomatit*,
abdominal gerginlik, orofarengeal ağn*, kannda rahatsızlık hissi, ağız hastalığı*, gaz

Seyrek:

Araştırmalar

Yaygın

Yaygın olmayan: Seyrek:

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Ödem (periferik dahil), titreme, ağrı* enjeksiyon yeri reaksiyonu* kırıklık*
Ölüm (ani ölüm dahil), genel fiziki durumda kötüleşme*, yüzde ödem*, göğüste ağrı, mukozal bozukluk*, yürüme bozukluğu, üşüme, ekstravazasyon*, kateterle ilişkili komplikasyonlar*, susama, göğüste rahatsızlık hissi, vücut sıc

aklığının

değiştiğini hissetme*, enjeksiyon yerinde ağrı*
Enjeksiyon yerinde hemoraji* hemi*, enjeksiyon yerinde filebit*, yara iyileşmesinde gecikme, enflamasyon, gerginlik, ülser, iritabilite, kardiyak olmayan göğüs ağrısı, kateter bölgesinde ağn, yabancı cisim varmış hissi
Kiloda azalma
Hiperbilirubinemi*, vücut ağırlığında artış, C-reaktif proteinde artma
Megakoryasit sayısında azalma, PO2 artışı, kan bikarbonatında azalma, kan kreatininde artış*, elektrokardiyografide anormallikler, INR anormalleşmesi, beta 2 mikroglobulin düzeylerinde yükselme, kan kreatininde azalma, sitomegalovirüs testinde pozitifleşme, mide pH'smda azalma, trombosit agregasyonunda artış, troponin I düzeyinde yükselme, kan testosteron düzeyinde azalma, idrarda protein pozitifliği, serum ferritin düzeyinde yükselme, idrar pH'smda yükselme

Yaralanma ve zehirlenmeler

Yaygın olmayan:

Düşme, kontüzyon
Kafatası kırığı, transfüzyon reaksiyonu, sertlikler*, yüzde yaralanma, eklem yaralanması, laserasyon, işleme bağlı ağn, radyasyon yaralanması*

Seyrek:

Cerrahi ve tıbbi prosedürler

Seyrek:

Makrofaj aktivasyonu
* MedDRA terminolojisine göre birden fazla yerde sınıflandırılmış
# Pazarlama sonrası görülen advers reaksiyon
Seçilmiş advers reaksiyonların tanımlanması:
Herpes zoster virüsü reaktivasyonu:
Vc+M+P kolundaki hastaların %26'sına antiviral profılaksi uygulanmıştır. Vc+M+P tedavisi grubundaki antiviral profılaksi almamış hastalar için herpes zoster insidansı %17 iken, antiviral profilaksi almış olan hastalarda insidans %3 olmuştur.
Subkütan yoldan uygulanan ile intravenöz yoldan tek ajan olarak kullanılan VELCADE'in güvenlilik profilinde hatın sayılır farklılıklar:
Faz 3 çalışmasında subkütan yoldan VELCADE alan hastalarda tedaviyle ilişkili evre 3 ve daha şiddetli advers reaksiyonların toplam sıklığı VELCADE'in intravenöz yoldan uygulandığı hastalardakine göre %13 azalmış; tedaviyi bırakma sıklığı da %5 daha az olmuştur. Subkütan uygulamanın yapıldığı grupta diyare, gastrointestinal ve abdominal ağrı, astenik durumlar, üst solunum yolu enfeksiyonu ve periferik ^ nöropatinin toplam sıklığı, intravenöz uygulamanın yapıldığı gruptakinden

% 12-15

kadar daha az olmuştur. Buna ek olarak subkütan uygulamanın yapıldığı grupta intravenöz yoldan uygulama yapılan gruba kıyasla evre 3 ya da daha şiddetli periferik nöropati oranı %10 ve periferik nöropati nedeniyle tedaviyi bırakma oram da %8 daha az olmuştur.
Subkütan uygulama yapılan hastaların %6'sında çoğunlukla kızarıklık olmak üzere yerel bir advers reaksiyon görülmüştür. Vakalarda ortalama 6 günde düzelme görülmüş, iki hastada doz ayarlanması gerekmiştir. Hastaların ikisinde yani %1'inde (kaşıntı olan 1 vaka ile kızarıklık olan bir vakada) reaksiyonlar şiddetliydi.
Subkütan uygulama yapılan hastalarda tedavi sırasmda ölüm oram %5 iken, intravenöz uygulamanın yapıldığı grupta bu oran %7 olmuştur. Progresif hastalık nedeniyle ölüm subkütan uygulama yapılan hastalarda %18 iken, intravenöz uygulamanın yapıldığı grupta bu oran %9 olmuştur.

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

C/

Hastalarda önerilen dozun iki katından daha yüksek düzeydeki doz aşımı, ölümcül sonuçlan olan akut başlangıçlı semptomatik hipotansiyon ve trombositopeni ile ilişkili bulunmuştur. Preklinik kardiyovasküler güvenlilik çalışmaları için bölüm 5.3'e bakınız.
Bortezomib doz aşımı için bilinen spesifik antidot mevcut değildir. Bir doz aşımı durumunda, hastanın vital bulgulan izlenmeli ve kan basıncını (sıvılar, pressörler ve/veya inotropik ajanlar gibi) ve vücut sıcaklığını korumak için uygun destekleyici bakım sağlanmalıdır (bkz bölüm 4.2 ve 4.4).

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, diğer antineoplastik ajanlar
ATC kodu: L01XX32
Etki mekanizması:
Bortezomib bir proteazom inhibitörüdür. Memeli hücrelerindeki 26S proteazomun kimotripsin benzeri aktivitesini spesifik olarak inhibe etmek üzere tasarlanmıştır. 26S proteazom, ubikitinlenmiş proteinleri degrade eden büyük bir protein kompleksidir. Ubikitin-proteazom yolaklan, spesifik proteinlerin intrasellüler konsantrasyonunun regülasyonunda, dolayısıyla hücrelerin içindeki homeostazın sürdürülmesinde temel bir rol oynar. 26S proteazomun inhibisyonu, hedeflenmiş proteolizi önler ve hücre içindeki çoklu sinyal kaskatını (dizisini) ve etkileyerek nihayetinde kanser hücrelerinin ölümüne yol açar.
Bortezomib proteazom için ileri derecede selektiftir. Bortezomib 10 mikroM konsantrasyonda, geniş bir seri reseptör ve proteazdan hiçbirini inhibe etmez ve proteazom için tercih edilebilen bir sonraki enzimden 1500 defa daha spesifiktir. Proteazom inhibisyonunun kinetiği

in vitro

olarak değerlendirilmiş ve bortezomibin proteazom inhibisyonunun geri dönüşümlü olduğunu gösterir şekilde proteazomdan 20 dakikalık bir t% süresi ile disosiye olduğu gösterilmiştir.
Bortezomib ile oluşturulan proteazom inhibisyonunun kanser hücrelerini, aralarında hücre siklusunda progresyonu ve nükleer faktör kappa B'yi (NF-kB) kontrol eden düzenleyici proteinleri değiştirmek de olmak üzere (bununla kısıtlı olmaksızın) bir dizi yoldan etkiler. Proteazom inhibisyonu hücre siklusunda durma ve apopitozla sonuçlanır. NF-kB, tümörogenezis için aralarında hücre gelişimi ve sağ kalımı, anjiyogenezis, hücre-hücre etkileşimi ve metastaz gibi birçok açıdan aktive olması gereken bir transkripsiyon faktörüdür. Myelomda bortezomib myeloma hücrelerinin kemik iliğinin mikro çevresi ile etkileşim yeteneğini etkilemektedir.
Yapılan deneylerde, bortezomibin çeşitli kanser hücresi tiplerine karşı sitotoksik olduğu ve kanser hücrelerinin proteazom inhibisyonunun pro-apoptotik etkilerine normal hücrelerden daha duyarlı olduğu gösterilmiştir. Bortezomib klinik dışı tümör modellerinde, multipl myelom da dahil olmak üzere tümör büyümesinde

in vivo

olarak azalmaya neden olur.

In vitro, ex vivo

ve hayvan modellerinden alman veriler; bortezomibin osteoblast farklılaşmasını ve aktivitesini arttırdığı ve osteoklast fonksiyonunu inhibe ettiğini göstermektedir. Bu etkiler bortezomib ile tedavi edilen ilerlemiş bir osteolitik hastalığı olan multipl myelom hastalarında gözlemlenmiştir.
Daha önce tedavi edilmemiş multipl miyelomda klinik etkililik
Daha önce tedavi edilmemiş multipl miyelom hastalarında melfalan (9 mg/m²) ve prednizon (60mg/m²) ile kombinasyon halinde uygulanan VELCADE'nin (intravenöz yolla enjekte edilen
1,3 mg/m²) melfalan (9 mg/m²) ve prednizona (60 mg/m²) kıyasla progresyona kadar geçen sürede (TTP) iyileşme sağlayıp sağlamadığım belirlemek için 682 hastayı içeren bir prospektif Faz IH, uluslararası, randomize (1:1), açık etiketli klinik çalışma (VISTA) yürütülmüştür. Tedavi maksimum 9 döngü (yaklaşık olarak 54 hafta) uygulanmıştır ve hastalık progresyonu veya kabul edilemez düzeyde toksisite görüldüğünde erken kesilmiştir. Çalışmadaki hastaların ortalama yaşı 71, %50'si erkek, %88'i beyaz ırktandır ve hastalar için medyan Kamofsky performans durumu skoru 80'dir. Hastalar vakaların %63/%25/%8'inde IgG/IgA/Hafif zincir miyelomu, 105 g/L medyan hemoglobin ve 221,5 x 10⁹/1 medyan trombosit sayımına sahiptir. Benzer oranlarda hasta <30 ml/dak (her kolda %3) kreatinin klerensine sahiptir.
Önceden belirlenen ara analiz zamanında, birincil son nokta olan progresyona kadar geçen süre karşılanmıştır ve M+P kolundaki hastalara Vc+M+P tedavisi sunulmuştur. Medyan takip süresi 16,3 aydır. Nihai sağkalım güncellemesi medyan 60,1 aylık takip süresi ile gerçekleştirilmiştir. Velcade tabanlı rejimler dahil olmak üzere takip eden tedavilere rağmen Vc+M+P tedavi grubu lehine istatistiksel olarak anlamlı bir sağkalım yaran gözlenmiştir (HR=0,695; p=0,00043). Vc+M+P tedavi grubu için medyan sağkalım 56,4 ay, buna karşılık M+P tedavi grubu için 43,1 aydır. Etkililik sonuçlan Tablo 6'da sunulmuştur.

Tablo 6:VISTA çalışmasında nihai sağkalım güncellemesini takiben etkililik sonuçlan

Etkililik sonlamın noktası	Vc+M+P n=344		M+P n=338
Progresyona Kadar Geçen Süre Olaylar n (%)	101 (29)		152 (45)
Medyan* (%95 CI)	20,7 ay (17.6, 24,7)		15,0 ay (14.1,17.9)
Tehlike oranı”		0,54
(%95 CI)		(0.42,0.70)
p-değeri^c	0.000002
Progresyonsuz sağkalım Olaylar n (%)	135 (39)		190 (56)
Medyan³ (%95 CI)	18,3 ay (16.6, 21.7)		14,0 ay (11.1,15.0)
Tehlike oram^b		0.6
(%95 CI)		(0.49,0.76)
p-değeri^c	0.000		01
Genel sağkalım* Olaylar (ölümler) n (%)	176(51.2)		211 (62.4)
Medyan* (%95 CI)	56,4 ay (52.8,60.9)		43,1 ay (35.3,48.3)
Tehlike oranı^b		0.695
(%95 CI)	(0.567,0.852)
p-değeri⁰	0.000		143
Yanıt oranı	n=337		n=331
popülasyon⁶ n = 668
CR^f n (%)	102 (30)		12(4)
PR*n(%)	136 (40)		103 (31)
nCR n (%)	5(1)		0
CR + PR*n(%)	238 (71)		115 (35)
p-değeri^d		<10-	1°
Serum M-proteininde azalma popülasyon⁸ n=667	n=336		n=331
>=90% n (%)	151(45)		34 (10)
CR + PR'de ilk yanıta kadar geçen süre
Medyan	1,4 ay		4,2 ay
Medyan² yamt sürekliliği
CR^f	24,0 ay		12,8 ay
CR + PR*	19,9 ay		13,1 ay
Bir sonraki tedaviye kadar geçen süre Olaylar n (%)	224(65.1)		260 (76.9)

Etkililik sonlamın noktası	Vc+M+P	M+P
	n=344	n=338
Medyan® (%95 CI)	27,0 ay (24.7,31.1)	19,2 ay (17.0, 21.0)
Tehlike oranı^b	0.557
(%95 CI)	(0.462,0.671)
p-değeri^c	<0,000001

^a Kaplan-Meier tahmini.
^b Tehlike oram tahmini katmanlaştırma faktörleri için ayarlanmış Cox orantılı tehlike modeli temelinde hesaplanmıştır: p₂-mikroglobülin, albümin ve bölge. 1 'den az bir tehlike oranı VMP için bir avantaj göstermektedir.
^c p₂-mikroglobülin, albümin ve bölge katmanlaştırma faktörleri için ayarlanmış katmanlı log-rank testi temelinde nominal p-değeri
^d Katmanlaştırma faktörleri için ayarlanmış Cochran-Mantel-Haenszel ki-kare testinden Yanıt Oranı (CR + PR) için p-değeri
^e Yanıt popülasyonu başlangıçta ölçülebilir hastalığı olan hastalan içerir ^f CR = Tam Yanıt; PR = Kısmi Yanıt. EBMT kriterleri ^s Sekretuar hastalığı olan bütün hastalar
*Sağkalım güncellemesi medyan 60,1 aylık takip süresine dayanmaktadır.
CI = Güven Aralığı
Nükseden veya refrakter multipl miyelomda klinik etkililik
VELCADE'nin (intravenöz yolla enjekte edilen) güvenlilik ve etkinliği önerilen 1,3 mg/m² dozda 2 çalışmada değerlendirilmiştir: daha önce 1-3 tedavi almış hastalığı nükseden veya refrakter multipl miyelom olan 669 hastada deksametazona karşı bir Faz IH randomize, karşılaştırmalı çalışma (APEX) ve daha önce en az 2 tedavi basamağı almış ve en son tedavisinde progresyon gösteren, hastalığı nükseden veya refrakter multipl miyelom olan 202 hastada bir Faz II tek kollu çalışma.
Faz m çalışmada, daha önce 1 basamak tedavi almış olan hastalar dahil olmak üzere tüm hastalarda deksametazon ile tedaviye (bkz. Tablo 7) kıyasla VELCADE ile tedavi, progresyona kadar geçen sürede önemli anlamlı uzamaya yol açmış, sağkalımı anlamlı ölçüde uzatmış ve anlamlı ölçüde daha yüksek yanıt oram sağlamıştır. Önceden planlanan ara analizin bir sonucu olarak, veri izleme kurulunun tavsiyesi ile deksametazon kolu durdurulmuştur ve deksametazona randomize edilmiş bütün hastalara hastalık durumuna bakılmaksızın VELCADE tedavisi verilmiştir. Bu erken geçiş nedeniyle, sağ kalan hastalar için ortalama takip süresi 8,3 aydır. Önceki son tedavilerine refrakter ve refrakter olmayan hastalarda, VELCADE kolunda genel sağkalım anlamlı ölçüde daha uzun ve yanıt oranı anlamlı ölçüde daha yüksektir.
Kaydolan 669 hastadan 245'i (%37) 65 yaş ver üzeridir. Yaştan bağımsız olarak VELCADE için yanıt parametrelerinin yanı sıra TTP önemli ölçüde daha iyi kalmıştır. Başlangıçtaki P2- mikroglobülin düzeylerine bakılmaksızın, bütün etkililik parametreleri (progresyona kadar geçen sure ve genel sağkalımın yanı sıra yanıt oranı) VELCADE kolunda anlamlı olarak iyileşmiştir.
Faz II çalışmasının refrakter popülasyonunda, yanıtlar bağımsız bir inceleme kurulu tarafından belirlenmiştir ve yanıt kriterleri Avrupa Kemik İliği Transplant Grubunun kriterleridir. Kaydolan bütün hastalann ortalama sağkalımı 17 aydır (<1 ila 36 + ay aralığında). Bu sağkalım benzer bir hasta popülasyonu için d

aa

n klinik araştırmacılann beklediği altı ila dokuz aylık ortalama sağkalımdan daha uzundur. Çok değişkenli analize göre, yanıt oranı miyelom türü, performans durumu, kromozom 13 delesyon durumu veya önceki tedavilerin sayısı veya türünden bağımsızdır. Daha önce 2 ila 3
tedavi rejimi alan hastalar %32 (10/32) ve daha önce 7'den fazla tedavi rejimi alan hastalar %31 (21/67) yanıt oranına sahiptir.

Tablo 7: Faz III (APEX) ve Faz II çalışmalarından hastalık sonuçlarının özeti

	Faz III		Faz m		Faz III		Faz II
	Tüm hastalar		Önceki tedavi basamak sayısı: 1		Önceki tedavi basamak sayısı >1		Önceki tedavi basamak sayısı >2
Zaman ile ilişkili olaylar	V_c n=333*	Dex n =336“	V. n =132"	Dex n =119*	V_c n =200“	Dex n =217*	V_c n =202“
TTP, gün [%95 CI]	189^b [148,211]	106^b [86,128]	212^d [188,267]	169^d [105,191]	148^b [129,192]	87^b [84,107]	210 [154,281]
1 yıllık sağkalım, % [%95 CI]	80^d [74,85]	66“ [59,72]	89^d [82,95]	72^d [62,83]	73 [64,82]	62 [53,71]	60
En iyi yanıt (%)	v_£ n =315^c	Dex n =312°	V, n =128	Dex n =110	V_c	Dex n =202	V_c n=193
CR	20 (6) ^b	2«l)^b	8(6)	2(2)	12(6)	0(0)
CR + nCR	41 (13)^b	5 (2)	16(13)	4(4)	25(13)	1«1)	(10)**
CR+ nCR + PR	121 (38) ^b	56 (18)^b	57(45)^d	29(26)^d	64 (34) ^b	27 (13)^b	(27)**
CR + nCR+ PR+MR	146 (46)	108 (35)	66 (52)	45 (41)	80 (43)	63 (31)	(35)**
Medyan süre Gün (ay)	242 (8.0)	169 (5.6)	246(8.1)	189 (6.2)	238 (7.8)	126 (4.1)	385*
Yanıt verme süresi(gün)	43	43	44	46	41	27	38*

^a Tedavi Amaçlı (ITT) popülasyon
^b katmanlı log rank testinden p-değeri; tedavi basamağına göre analiz tedavi geçmişi katmanını hariç tutar p<0,0001 ^c Yanıt popülasyonu başlangıçta ölçülebilir hastalığı olan ve çalışma tıbbi ürününden en az 1 doz almış hastalan içerir ^d Katmanl

aş

tırma faktörleri için ayarlanmış Cochran-Mantel-Haenszel ki-kare testinden p-değeri; tedavi basamağına göre analiz tedavi geçmişi katmanını hariç tutar *CR+PR+MR **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+)
NA = geçerli değildir, NE = hesaplanmamıştır TTP-İlerleme Süresi (Progresyona kadar geçen süre)
CI = Güven Aralığı
Vc = VELCADE; Deks = deksametazon CR = Tam Yanıt; nCR- Tama yakın yanıt PR = Kısmi Yanıt; MR-.Minimum yanıt
Faz II çalışmasında, tek başına VELCADE ile tedaviye optimum yanıt elde edilemeyen hastalar VELCADE ile birlikte yüksek doz deksametazon alabilmiştir. Protokol hastaların tek başına VELCADE'e optimumdan daha düşük yanıt vermeleri durumunda deksametazon almalarına olanak sağlamıştır. Değerlendirilebilen toplam 74 hastaya VELCADE ile kombinasyon halinde deksametazon uygulanmıştır. Hastaların %18'i kombinasyon tedavi ile yanıta ulaşmış veya daha iyi yanıta (MR(%11) veya PR'ye (%7) ulaşmıştır.
Relaps yaşamış/refrakter multipl miyelom hastalarında subkütan VELCADE uygulaması ile klinik etkililik
Bir açık etiketli, randomize, Faz IH eşdeğerlik çalışmasında, VELCADE'nin subkütan uygulaması ile intravenöz uygulamasının etkililiği ve güvenliliği karşılaştınlmıştır. Bu çalışma 8 döngü boyunca subkütan veya intravenöz yolla 1.3 mg/m2 VELCADE almak üzere 2:1 oranında randomize edilmiş 222 relaps yaşamış/refrakter multipl myelom hastasını içermiştir. Tek başına VELCADE ile 4
siklustan sonra tedaviye optimum bir yanıt vermemiş (Tam Yanıttan [CR] az) hastalann, VELCADE uygulama gününde ve takip eden günde 20 mg deksametazon almasına izin verilmiştir. Başlangıçta Evre >2 periferik nöropati veya trombosit sayısı <50,000/mikroL olan hastalar çalışmadan çıkarılmıştır. Toplam 218 hasta yanıt için değerlendirilebilir nitelikteydi.
Bu çalışma, her iki grupta %42 ile subkütan ve intravenöz yollan için tek başına VELCADE ajanının 4 döngüsünden sonra yanıt oranı için eşdeğerlik (CR+PR) birincil amacını karşılamıştır. Aynca, ikincil yanıtla ilgili veya olaya kadar geçen süre ile ilgili sonlanım noktalan, subkütan ve intravenöz uygulaması açısından tutarlı sonuçlar sergilemiştir (Tablo 8).
Tablo 8: VELCADE'nin subkütan ve intravenöz uygulamalannı karşılaştıran etkililik analizlerinin özeti

VELCADE intravenöz kolu VELCADE subkütan kolu
Yanıtı Değerlendirilebilir Popülasyon	n=73		n=145
4 Siklusta Yanıt Oranı n (%)
ORR (CR+PR)	31 (42)		61 (42)
p-değeri^a		0.00201
CR n (%)	6(8)		9(6)
PR n (%)	25 (34)		52 (36)
nCR n (%)	4(5)		9(6)
8 Siklusta Yanıt Oranı n (%)
ORR (CR+PR)	38 (52)		76 (52)
p-değeri^a		0.0001
CR n (%) PR n (%)	9(12) 29 (40)		15 (10) 61 (42)
nCR n (%)	7(10)		14 (10)
Tedavi Amaçlı Popülasyon^b	n=74		n=148
TTP, ay	9.4		10.4
(%95 CI) Tehlike oranı (% 95 Cl)^c p-değeri^d	(7.6,10.6)	0.839 (0.564,1.249) 0.38657	(8.5,11.7)
Progresyonsuz Sağkalım, ay	8.0		10.2
(%95 CI) Tehlike oranı (% 95 Cl)^c p-değeri^d	(6.7,9.8)	0.824 (0.574, 1.183) 0.295	(8.1,10.8)
1 yıllık Sağkalım (%)*	76.7		72.6
(%95 CI)	(64.1,85.4)		(63.1, 80.0)

^a p-değeri SC kolunun IV kolundaki yanıt oranının en az %60'ını koruduğu eşdeğerlik hipotezi içindir. ^b Çalışmaya 222 hasta kaydolmuştur; 221 hasta VELCADE ile tedavi edilmiştir
^c Tehlike oranı tahminleri katmanlaştırma faktörleri için ayarlanmış Cox modeli temelinde hesaplanmıştır: ISS evreleme ve önceki alınan tedavi basamaklarının sayısı.
^d Log sıra testi basamaklandırma faktörleri için ayarlanmıştır: ISS evreleme ve önceki alman tedavi basamaklarının sayısı. ^e Medyan takip süresi 11,8 aydır.

Emilim:

Kreatinin klerensi 50 ml/dakikadan yüksek olan 11 multipl myelomlu hastaya 1 mg/m² ve 1,3 mg/m² dozlarında intravenöz bolus uygulamadan sonra bortezomibin ortalama ilk-doz maksimum plazma konsantrasyonları sırasıyla, 57 ve 112 ng/ml'dir. Bunu izleyen dozlarda, ortalama maksimum gözlenmiş konsantrasyonlar, 1 mg/m² dozu için 67-106 ng/ml ve 1,3 mg/m² dozu için 89-120 ng/ml arasında bulunmuştur.
Bortezomibin multipl myelomlu hastalara 1,3 mg/m² dozunda intravenöz bolus ve subkütan olarak (intravenöz grupta n=14 ve subkütan grupta n=17) çoklu doz uygulamasından sonra total sistemik maruziyet

(EAA_{sonEAA_SO}

için geometrik ortalama oranı 0,99 ve %90 güven aralıkları %80,18 ve % 122,80 ^ idi.

Dağılım:

Bortezomibin multipl myelom hastalarında 1,0 mg/m² ve 1,3 mg/m^2,lık tek veya tekrarlanan intravenöz dozlarından sonra ortalama dağılım hacmi 1659-3294 litre arasındadır. Bu, bortezomibin periferik dokularda yaygın olarak dağıldığını göstermektedir. Bortezomibin insan plazma proteinlerine bağlanma oranı 0,01 ile 1,0 mcg/ml'lik konsantrasyon aralığında ortalama %82,9 olarak saptanmıştır. Plazma proteinlerine bağlı bortezomib fraksiyonu konsantrasyondan bağımsızdır.

Bivotransformasvon:

İnsan karaciğer mikrozomlan ve insan cDNA-eksprese sitokrom P450 izozimleri ile yapılan

in vitro

araştırmalar, bortezomibin birincil olarak sitokrom P450, 3A4, 2C19 ve 1A2 enzimleri aracılığıyla oksidatif olarak metabolize edildiğini göstermektedir. Bortezomibin CYP 2D6 ve 2C9 enzimleri ile metabolizması ikincildir. Majör metabolik yolak, daha sonra hidroksilasyonla çeşitli metabolitlere dönüşen, deboronize edilmiş 2 metabolit oluşturmaya yönelik deboronasyondur. Deboronize edilmiş C bortezomib metabolitleri 26S proteazom inhibitörleri olarak inaktiftir.

Eliminasvon:

Bortezomibin multipl dozlarından sonraki ortalama eliminasyon yanlanma ömrü (tı/2) 40 ile 193 saat arasında değişmektedir. Bortezomib ilk dozu, izleyen dozlardan daha hızlı elimine edilmektedir. İlk doz olarak 1,0 mg/m² ve 1.3 mg/m² dozlannda uygulandığında ortalama toplam vücut klerensleri sırasıyla 102 ve 112 l/saat olmuştur. İzleyen dozlarda 1,0 mg/m² ve 1.3 mg/m² dozlannda uygulandığında ise ortalama toplam vücut klerensleri sırasıyla 15-32 l/saat ile 18-32 l/saat arasında değişmiştir.
Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum:
Bortezomibin multipl myelomlu hastalara 1,3 mg/m² dozunda intravenöz bolus ve subkütan olarak çoklu doz uygulamasından sonra total sistemik maruziyet

(EAA_SO

subkütan ve intravenöz uygulama için eşdeğer olarak bulunmuştur.
Karaciğer yetmezliği:
Karaciğer yetmezliğinin bortezomibin farmakokinetik özellikleri üzerindeki etkileri, primer olarak solid tümörü ve çeşitli derecelerde karaciğer yetmezliği olan 61 hastayı içeren bir faz I çalış

maının

ilk tedavi siklusunda 0,5 ila 1,3 mg/m aralığındaki değişen dozlarda bortezomib kullanılarak değerlendirilmiştir.
Hastalar, normal karaciğer fonksiyonlarına sahip ve hafif şiddetli karaciğer yetmezliği bulunan hastalarla karşılaştırıldığında bortezomibin doza göre normalleştirilmiş bortezomib EAA değerlerinde değişme görülmedi. Buna rağmen orta şiddetli veya şiddetli karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda doza göre normalleştirilmiş bortezomib EAA değerlerinde yaklaşık

%

60'lık bir artış görülmüştür. Orta şiddetli veya şiddetli karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda düşük bir başlama dozu önerilmektedir ve bu hastalar yakından takip edilmelidir (bkz bölüm 4.2 ve Tablo 2).
Böbrek yetmezliği:
Kreatinin klirensi (CrCL) değerlerine göre aşağıdaki şekilde gruplara ayrılmış olan çeşitli derecelerde böbrek yetmezliği olan hastalar üzerinde bir farmakokinetik çalışma gerçekleştirilmiştir. Normal (CrCL >60 ml/dak/1,73 m², n=12), Hafif (CrCL=40-59 ml/dak/1,73 m², n=10), Orta seviyeli (CrCL=20-39 ml/dak/1,73 m², n=9) ve Ağır (CrCL <20 ml/dak/1,73 m², n=3). Doz uygulamaları diyaliz uygulamasından sonra gerçekleştirilen bir grup diyaliz hastası (n=8) da çalışmaya dahil edilmiştir. Hastalara haftada iki defa intravenöz yolla 0,7 ila 1,3 mg/m² seviyesinde bortezomib uygulanmıştır. Bortezomibe maruz kalım (doza göre normalize edilmiş EAA ve Cmaks) tüm gruplarda karşılaştırılabilir nitelikteydi (bkz bölüm 4.2).

5.3Kliniköncesi güvenlilik verileri

Bortezomib, değerlendirilen en düşük doz olan 3,125 mcg/ml'lik düşük dozlarda Çin hamsteri över ^ hücrelerinin kullanıldığı

in vitroin vitroin vivo

mikronukleus testinde genotoksik olmadığı görülmüştür.
Sıçan ve tavşanda yapılan gelişimsel toksisite testleri matemal olarak toksik olan dozlarda embriyo-fetal letalite görülmüştür; ancak matemal olarak toksik dozların altındaki dozlarda doğrudan embriyo-fetal letalite görülmemiştir.
Bortezomib ile fertilite çalışmaları yapılmamıştır fakat genel toksisite çalışmalarında reprodüktif dokuların değerlendirilmesi yapılmıştır. Altı aylık sıçan çalışmasında, hem testislerde hem de överlerde dejeneratif etkiler gözlenmiştir. Bu yüzden VELCADE'in erkek ve dişi fertilitesi üzerinde potansiyel bir etkisi olabilir. Peri ve postnatal gelişimsel çalışmalar yapılmamıştır.
Sıçan ve maymunlarda yapılan multi-siklus genel toksisite çalışmalarında esas olarak etkilenen organ/sistemler arasında şunlar yer almıştır: kusma ve/veya diyare ile sonuçlanacak şekilde gastrointestinal kanal; periferik kan hücrelerinde azalmalar, lenfatik dokuda atrofi ve hematopoietik
kemik iliği hiposellüleritesi ile sonuçlanacak şekilde hematopoietik organlar; duysal sinir aksonlarını da içerecek şekilde periferal nöropati (maymunlarda, farelerde ve köpeklerde); böbreklerde hafif değişiklikler. Tüm bu hedef organlarda tedavi bırakıldığından kısmi ya da tam iyileşme görülmüştür.
İnsanlarda ilişkisi bilinmemesine rağmen, yapılan hayvan çalışmalarına göre bortezomib kan-beyin bariyerinden kısıtlı olarak geçer.
Maymunlarda ve köpeklerde yapılan kardiyovasküler güvenlilikle ilgili farmakoloji çalışmalarında mg/m² bazında önerilen klinik dozların yaklaşık iki ya da üç katı intravenöz dozlar kalp hızında artış, kontraktilitede azalma, hipotansiyon ve ölümle ilişkili bulunmuştur. Köpeklerde azalmış kardiyak kontraktilite ve hipotansiyon pozitif inotropik veya pressör ajanlarla yapılan akut girişime yanıt vermiştir. Dahası köpek çalışmasında, düzeltilmiş QT aralığında hafif bir artış gözlenmiştir.

^ 6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER 6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Mannitol (E421)

6.2 Geçimsizlikler

Bu tıbbi müstahzar Beşeri Tıbbi Üründen Arta Kalan Maddelerin İmhası ve Diğer Özel Önlemler bildirilenlerin dışında diğer tıbbi müstahzarlarla karıştırılmamalıdır.

6.3 Raf Ömrü

36 ay.

c

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

VELCADE antimikrobik prezervatif içermez. Talimatına göre sulandınldığında 25°C'de saklanabilir. Sulandırılmış VELCADE hazırlandıktan sonra ürün 8 saat içinde uygulanmalıdır. Sulandırılmış materyal orijinal flakonunda veya bir şırınga içinde 8 saate kadar saklanabilir. Normal oda içi ışığına maruz kaldığında sulandırmış materyalin toplam saklama süresi 8 saati geçmemelidir.
Açılmamış flakonlar 30°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanabilir; izin verilen sıcaklık dalgalanmaları 15-30°C arasındadır. Işıktan korumak için orijinal ambalajında muhafaza ediniz.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Velcade 3.5 mg, on (10) mİ, gri bromobutil lastik tıpa ve aluminyum kapaklı, tip 1, cam flakon. Flakon, tepsi ve kapaktan oluşan şeffaf blister bir ambalaj içindedir. Bir flakon, 38.5 mg enjeksiyonluk solüsyon için toz içerir.
VELCADE tek-kullanımlık flakon içeren kartonlar içinde sunulmaktadır.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Genel önlemler

VELCADE bir antineoplastiktir. Bu nedenle, ürüne elle temas ederken ve hazırlama sırasında dikkatli davranılmalıdır. Ciltle teması önlemek için eldiven ve diğer koruyucu giysilerin kullanılması önerilmektedir.
Koruyucu içermediğinden VELCADE'in hazırlanması sırasında mutlaka

aseptik teknik

kullanılmalıdır.
VELCADE'in y

ankl

a intratekal yoldan uygulanmasına bağlı fatal vakalar görülmüştür. VELCADE
3,5 mg enjeksiyonluk solüsyon için toz intravenöz veya subkütan yoldan kullanılmalıdır.
VELCADE bir sağlık personelince sulandınlmalıdır.
İntravenöz uygulama için sulandırma/hazırlama:
Her bir 10 ml'lik VELCADE, sodyum klorürün 9 mg/ml (%0.9) enjeksiyonluk çözeltisinden 3,5 mİ kullanılarak sulandınlmalıdır. Liyofilize tozun çözünmesi 2 dakikadan kısa sürede gerçekleşir. Sulandırıldıktan sonra her mİ çözelti 1 mg bortezomib içerir. Sulandırılmış çözelti berrak ve renksizdir; pH'sı 4 ile 7 arasıdır.
Sulandırılmış çözelti uygulamadan önce partikül varlığı ve renklenme açılarından görsel olarak kontrol edilmelidir. Eğer herhangi bir renklenme veya partikül gözlenirse, sulandırılmış ilaç kullanılmadan atılmalıdır.
Subkütan uygulama için sulandırma/hazırlama:
Her bir 10 ml'lik VELCADE, sodyum klorürün 9 mg/ml (%0.9) enjeksiyonluk çözeltisinden 1,4 mİ kullanılarak sulandınlmalıdır. Liyofilize tozun çözünmesi 2 dakikadan kısa sürede gerçekleşir. Sulandınldıktan sonra her mİ çözelti 2,5 mg bortezomib içerir. Sulandırılmış çözelti berrak ve renksizdir; pH'sı 4 ile 7 arasıdır.
Sulandırılmış çözelti uygulamadan önce partikül varlığı ve renklenme açılanndan görsel olarak kontrol edilmelidir. Eğer herhangi bir renklenme veya partikül gözlenirse, sulandınlmış ilaç kullanılmadan atılmalıdır.
Uygun imha işlemi:
VELCADE tek kullanımlıktır.
Kull

anılmamı

ş ilaç ya da atık maddeler yerel yönetmeliklere uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Johnson &Johnson Sıhhi Malzeme San. ve Tic. Ltd. Şti.,
Kavacık Mah. Ertürk Sk.Keçeli Plaza No: 13 Kavacık-Beykoz/istanbul Tel: 0.216.538 2000 Faks: 0.216.538 23 69

Velcade 3,5 Mg Iv/sc Enjeksiyonluk Solüsyon İçin ... Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Yardımcı madde:

3. FARMASÖTİK FORM

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji:

(Bkz. 4.4 Özel Kullanım Uyarıları ve Önlemleri

Tablo 1: VELCADE ile ilişkili nöropatik ağn ve/veya periferik duyusal veya motor nöropati için önerilen* doz değişiklikleri

Nöropatinin derecesi

Doz ve şema değişikliği

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer yetmezliği olan hastalar:

Tablo 2: Karaciğer yetmezliği olan hastalar için önerilen VELCADE başlangıç dozu modifikasyonu

Böbrek yetmezliği olan hastalar:

Pediyatrik popülasyon:

Geriyatrik popülasyon:

Tablo 3: Önceden tedavi edilmemiş multipl miyelomlu hastalarda melfalan ve prednizonla kombinasyon halinde kullanddığmda VELCADE için önerilen pozoloji

Haftada iki defa VELCADE (Siklus 1-4)

Hafta

1

4

5

Haftada bir defa VELCADE (Siklus 5-9)

Hafta

1

4

Tablo 4: Takip eden sikluslar sırasındaki doz değişiklikleri

Toksisite

Doz değişikliği ya da ertelemesi

Bir siklus sırasında meydana gelen

hematolojik toksisite:

Evre £3 hematolojik olmayan toksisiteler

Uygulama sekli:

4.3 Kontrendikasyonlar

4.4 Özel kullanım uyarılan ve önlemleri

inin

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

In vitro

4.6 Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Gebelik dönemi

Laktasyon dönemi

Üreme yeteneği / Fertilite

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8 İstenmeyen etkiler

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

İyi ve kötü huylu tümörler (Kistler ve Polipler dahil)

Seyrek:

Kan ve lenf sistemi hastalıktan

Çok yaygın:

Yaygın:

Yaygın olmayan:

Seyrek:

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan:

Seyrek:

Endokrin hastalıklar

Yaygın olmayan:Seyrek:

Metabolizma ve beslenme hastalıklarıÇok yaygın:

Yaygın:

Yaygın olmayan:

Seyrek

Psikiyatrik hastalıkları

Yaygın:

Yaygın olmayan:

Seyrek:

Sinir Sistemi hastalıkları

Çok yaygın:

Yaygın:

Yaygın olmayan:

Seyrek:

Göz hastalıklar

Yaygın:

Yaygın olmayan: Seyrek

Kulak ve içkulak hastalıkları

V_c