Alfabetik İlaç RehberiDetaylı İlaç AraYeni Listelenilen İlaçlarEn Çok Aranan İlaçlarPazarda Bulunamayan İlaçlar | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Diğer ilaçların ezetemib/simvastatin kombinasyonu üzerindeki etkileri Ezetimib/simvastatin kombinasyonuNiasin: 15 sağlıklı erişkini içeren bir çalışmada, eş zamanlı ezetimib/simvastatin kombinasyonu (7 gün süreyle 10/20 mg/gün) NIASPAN uzun salimli tabletler (2 gün süreyle 1000 mg ve 5 gün süreyle 2000 mg; düşük oranda yağ içeren kahvaltıdan sonra) şeklinde uygulanan niasin (% 22) ve nikotinürik asidin (% 19) ortalama Eğri Altı Alanlarında (EAA) küçük bir artışa yol açmıştır. Aynı çalışmada eş zamanlı NIASPAN ezetimib (% 9), total ezetimib (% 26), simvastatin (% 20) ve simvastatin asidinin (% 35) ortalama EAA'larını hafifçe arttırmıştır. Bu artışlar klinik yönden anlamlı kabul edilmemektedir (bkz. bölüm 4,2 ve 4.4). Daha yüksek simvastatin dozlarıyla ilaç etkileşim çalışmaları yapılmamıştır. EzetimibAntasitler: Eş zamanlı antasit uygulanması ezetimibin emilim hızını azaltmış ancak ezetimibin biyoyararlanımı üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır. Azalmış emilim hızının klinik yönden anlamlı olduğu düşünülmemektedir. Kolestiramin: Kolestiramin ile birlikte uygulama total ezetimibin (ezetimib + ezetimib glukuronidi) ortalama EAA'sim yaklaşık %55 azaltmıştır. Kolestiramine ezetimib/simvastatin kombinasyonu eklenmesine bağlı olarak LDL-K'de ilave düşüş bu etkileşim ile azalabilir. Fibratlar: Eş zamanlı fenofibrat veya gemfıbrozil uygulanması total ezetimib konsantrasyonlarını sırasıyla yaklaşık 1.5 ve 1.7 kat yükseltmiştir. Bu artışların klinik yönden anlamlı olduğu düşünülmemekle birlikte, EZESİM'in gemfibrozil ile birlikte kullanımı kontrendikedir ve fibratlarla eş zamanlı uygulanması önerilmez (bkz. bölüm 4.4). Simvastatin Simvastatin CYP3A4'ün bir substratıdır. CYP3A4'ün güçlü inhibitörleri, simvastatin tedavisi sırasında HMG-KoA redüktaz inhibitör aktivitesinin plazmadaki konsantrasyonunu yükselterek miyopati ve rabdomiyoliz riskini arttırır. Bu tip inhibitörler itrakonazol. ketokonazol, posakonazol, eritromisin, klaritromisin, telitromisin, HIV proteaz inhibitörleri (ör. nelfmavir) ve nefazodondur. Eş zamanlı itrakonazol uygulanması simvastatin asidine (aktif beta-hidroksiasit metaboliti) maruz kalımda 10 kattan fazla artışa yol açmıştır. Telitromisin simvastatin asidine maruz kalımı 11 kat artırmıştır. Dolayısıyla, itrakonazol, ketokonazol, HIV proteaz inhibitörleri, (ör. nelfinavir), eritromisin, klaritromisin, telitromisin ve nefazodon ile kombinasyon kontrendikedir. Eğer itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, eritromisin, klaritromisin veya telitromisin tedavisi kaçınılmaz ise, bu tedavi sırasında EZESİM'e ara verilmelidir. EZESİM ile birlikte daha az güçlü başka CYP3A4 inhibitörleri (verapamil, diltiazem) kombine uygulanırken dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4). Flukonazol: Simvastatin ve flukonazolün bir arada kullanımıyla nadir rabdomiyoliz vakaları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4). Amiodaron: Yüksek dozlarda simvastatin ile birlikte amiodaron uygulandığında miyopati/rabdomiyoliz riski artar (bkz. bölüm 4.4). Klinik bir çalışmada 80 mg simvastatin ve amiodaron alan hastaların % 6'sında miyopati bildirilmiştir. Bu nedenle, klinik fayda miyopati ve rabdomiyoliz riskindeki artışa üstün gelmedikçe, eş zamanlı olarak amiodaron alan hastalarda EZESİM dozu günde 10/20 mg'yi aşmamalıdır. Kalsiyum Kanal BlokerleriVerapamil: Verapamil ve EZESİM'i bir arada alan hastalarda, EZESİM dozu günde 10/20 mg'ı aşmamalıdır (bkz. bölüm 4.4). Bir farmakokinetik çalışmasında, simvastatin ile birlikte verapamil uygulandığında muhtemelen kısmen CYP3A4 inhibisyonuna bağlı olarak simvastatin asidine maruz kalımda 2.3 kat artış görülmüştür. Bu nedenle klinik yararları, miyopati/rabdomiyoliz riskindeki artışa üstün gelmedikçe verapamil alan hastalarda EZESİM dozu günde 10/20 mg'ı geçmemelidir. Diltiazem: Miyopati ve rabdomiyoliz riski 80 mg simvastatin ve diltiazemin birlikte kullanımı ile artmıştır. Yapılan bir farmakokinetik çalışmada muhtemelen CYP3A4 inhibisyonuna bağlı olarak simvastatin ile birlikte diltiazem uygulanmasıyla simvastatin asidine maruz kalımda 2.7 kat artış görülmüştür. Bu nedenle klinik yararları, miyopati/rabdomiyoliz riskindeki artışa üstün gelmedikçe diltiazem alan hastalarda EZESİM dozu günde 10/20 mg'ı geçmemelidir. Amlodipin: Simvastatin ile birlikte amlodipin tedavisi alan hastalarda miyopati riski artmıştır. Yapılan bir farmakokinetik çalışmada, simvastatin ile birlikte amlodipin uygulanmasıyla simvastatin asidine maruz kalımda 1.6 kat artış görülmüştür. Bu nedenle klinik yararlan, miyopati/rabdomiyoliz riskindeki artışa üstün gelmedikçe amlodipin alan hastalarda EZESİM dozu günde 10/20 mg'ı geçmemelidir. Fenofıbrat: Günde 10/20 mg ezetimib/simvastatin kombinasyonu ve 160 mg fenofibratm birarada kullanıldığı 184 hastada yapılan 12 haftalık bir çalışmada miyopatiyi içeren bir bildirim bulunmamaktadır. Diğer Fibratlar: Fenofıbrat haricinde, EZESİM'in diğer fıbratlarla kullanımından kaçınılmalıdır. Gemfıbrozille birlikte kullanımı kontrendikedir. Fusidik asit: Fusidik asit EZESİM ile birlikte uygulandığında rabdomiyoliz dahil miyopati riski artabilir (bkz. bölüm 4.4). Karaciğerde fusidik asit metabolizmasının spesifik yollan bilinmemektedir; ancak fusidik asit ile CYP 3A4 ile metabolize edilen HMG-KoA redüktaz inhibitörleri arasında bir etkileşimden kuşkulanılabilir. Greyfurt suyu: Greyfurt suyu sitokrom P450 3A4'ü inhibe eder. Fazla miktarda (1 litreden fazla) greyfurt suyu ve simvastatinin birlikte alınması simvastatin asidine maruz kalımda 7 kat artışa yol açmıştır. Sabahları 240 mİ greyfurt suyu içilmesi ve akşam simvastatin alınması da 1.9 kat artışla sonuçlanmıştır. EZESİM tedavisi sırasında greyfurt suyu içilmesinden kaçınılmalıdır. Kolşisin: Renal yetmezliği olan hastalarda kolşisin ve simvastatinin bir arada kullanımıyla miyopati ve rabdomiyoliz geliştiğine dair raporlar vardır. Bu kombinasyonu alan hastalarda yakın klinik gözlem tavsiye edilmektedir. Rifampisin: Rifampisin potansiyel CYP3A4 indükleyicisi olduğundan, uzun süreli rifampisin tedavisi alan hastalar (Ör. tüberküloz tedavisi) simvastatinin etkililiğinde azalma yaşayabilir. Sağlıklı gönüllülerdeki farmakokinetik çalışmalarda, simvastatin asidi için EAA rifampisinle bir arada kullanımda %93 oranında azalmıştır. Ezetimib/simvastatin kombinasyonunun diğer ilaçların farmakokinetikleri üzerindeki etkileri EzetimibKlinik öncesi çalışmalarda, ezetimibin sitokrom P450 ilaç metabolizma enzimlerini indüklemediği gösterilmiştir. CYP1A2, CYP2D6, CYP2C8, CYP2C9 ve CYP3A4 veya N-asetiltransferaz ile metabolize edildiği bilinen ilaçlar ile ezetimib arasında klinik yönden anlamlı farmakokinetik etkileşimler gözlenmemiştir. Antikoagülanlar: Eş zamanlı ezetimib uygulanması (günde 10 mg) sağlıklı 12 erişkin erkekte yapılan bir çalışmada varfarinin biyoyararlanımım ve protrombin zamanını anlamlı olarak etkilememiştir. Ancak, ezetimibin varfarin veya fluindiona eklendiği hastalarda INR değerinde artışa ilişkin pazarlama sonrası raporlar alınmıştır. EZESİM varfarin, diğer kumarın türevi antikoagülanlar veya fluindion ile birlikte kullanıldığında INR değeri uygun şekilde İzlenmelidir (bkz. bölüm 4.4). SimvastatinSimvastatinin CYP3A4 üzerinde inhibe edici etkisi yoktur. Bu nedenle simvastatinin CYP3 A4 ile metabolize olan maddelerin plazma konsantrasyonunu etkilemesi beklenmez. Oral antikoagülanlar: Biri normal gönüllülerde, diğeri hiperkolesterolemik hastalarda yapılan iki klinik çalışmada, 20-40 mg/kg/gün simvastatin, kumarin sınıfı antikoagülanlann etkisini orta derecede güçlendirmiştir. INR olarak rapor edilen protrombin zamanı, gönüllülerde başlangıçta 1.7 den 1.8 e ve hastalarda 2.6'dan 3.4'e artmıştır. Çok seyrek olarak INR değerlerinde yükselme olan vakalar rapor edilmiştir. Kumarin antikoagülanları alan hastalarda EZESİM tedavisine başlamadan önce ve tedavinin başlangıcında yeterli sıklıkta protrombin zamanı ölçümü yapılarak protrombin zamanında belirgin bir değişiklik olmadığından emin olunmalıdır. Stabil bir protrombin zamanı elde edildiğinde, kumarin antikoagülanları alan hastalar için genelde uygulanan aralıklarla protrombin zamanı ölçümü yapılabilir. Eğer EZESİM dozu değiştirilir veya sona erdirilirse aynı prosedür tekrarlanmalıdır. Antikoagülan kullanmayan hastalarda simvastatin tedavisi kanama veya protrombin zamanındaki değişikliklerle ilişkilendirilmemiştir. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgilerVeri bulunmamaktadır.4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiyeGebelik kategorisi X'dir.Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)Herhangi bir lipit bozukluğundan dolayı EZESİM kullanmak durumunda kalan çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara etkili bir kontrasepsiyon kullanmaları önerilmelidir. Gebe kalmaya çalışan kadınlarda EZESİM tedavisinin sonlandırılması düşünülmelidir. Eğer gebelik meydana gelmişse EZESİM tedavisi hemen sonlandınlmalıdır.Gebelik dönemiAteroskleroz kronik bir süreçtir ve gebelik döneminde lipit düşürücü tıbbi ürünlerin olağan şekilde bırakılması, primer hiperkolesterolemiyle ilişkili uzıuı vadedeki risk üzerinde çok az etki yaratır.EZESİM EZESİM gebelik döneminde kontrendikedir. Gebelik döneminde ezetimib/simvastatin kombinasyonunun kullanımına ilişkin klinik veri yoktur. Kombine tedavi uygulanan hayvan çalışmaları üreme toksisitesi göstermiştir (bkz. bölüm 5.3). SimvastatinGebe kadınlarda simvastatinin güvenliliği gösterilmemiştir. Simvastatin ile gebe kadınlarda kontrollü klinik çalışmalar yapılmamıştır. HMG-KoA redüktaz inhibitörlerine rahim içi maruz kalımdan sonra nadir konjenital anomali bildirimleri alınmıştır. Bununla birlikte, simvastatin veya yapısal olarak ona çok benzer başka bir HMG-KoA redüktaz inhibitörüne gebeliğin ilk trimesterinde maruz kalan ve ileriye dönük olarak izlenen yaklaşık 200 gebeliği içeren bir analizde, konjenital anomalilerin insidansı genel popülasyondaki insidansa yakın bulunmuştur. Bu sayıdaki gebelikler, toplumdaki insidansa göre konjenital anomalilerde 2.5kat veya daha fazla artışı dışlamak için istatistiksel olarak yeterlidir.Simvastatin veya yapısal olarak çok benzer başka bir HMG-KoA redüktaz inhibitörünü alan hastalardan doğan bebeklerde konjenital anomali insidansınm genel popülasyonda gözlenenden farklı olduğuna dair hiçbir kanıt bulunmamasına karşın, annenin simvastatin tedavisi kolesterol biyosentezinin bir öncülü olan mevalonatın fetal düzeylerini azaltabilir. Bu nedenle, EZESİM gebe, gebe kalmaya çalışan veya gebe olduğundan kuşkulanılan kadınlarda kullanılmamalıdır. EZESİM tedavisine gebelik süresince veya kadının gebe olmadığı belirleninceye kadar ara verilmelidir (bkz. bölüm 4.3). EzetimibGebelik döneminde ezetimib kullanı mına ilişkin hiçbir klinik veri yoktur.Laktasyon dönemiEZESİM emzirme döneminde kontrendikedir. Sıçanlarda yapılan çalışmalar ezetimibin anne sütüne geçtiğini göstermektedir. EZESİM'in etkin bileşenlerinin insanlarda anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir (bkz. bölüm 4.3).Üreme yeteneği (fertilite)EzetimibEzetimib erkek ya da dişi sıçanlarda üreme yeteneği üzerinde etki göstermemiştir.SimvastatinSıçan ve tavşanlarda maksimum tolere edilen dozlarda simvastatin fertilite ya da üreme fonksiyonu üzerinde etkili değildir.4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilerAraç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkisiyle ilgili çalışma yapılmamıştır. Ancak araç veya makine kullanırken baş dönmesi bildirilmiş olduğu göz önünde bulundurulmalıdır.4.8. İstenmeyen etkilerEzetimib/simvastatin kombinasyonunun (veya ezetimib ve simvastatinin ezetimib /simvastatin kombinasyonununa eşdeğer şekilde uygulanması) güvenliliği yaklaşık 12.000 hastada yapılan klinik çalışmalarda değerlendirilmiştir.İstenmeyen etkilerin görülme sıklığı aşağıdaki gibi derecelendirilmiştir: Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1,000 ila <1/100), seyrek (>1/10,000 ila <1/1,000), çok seyrek (<1/10,000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Aşağıdaki istenmeyen reaksiyonlar ezetimib/simvastatin kombinasyonu ile tedavi edilen hastalarda (n=2404) ve plaseboya (n=1340) göre daha yüksek insidansla ve ezetimib/simvastatin kombinasyonu ile tedavi edilen hastalarda (n=9595) ve tek başına uygulanan statinlere (n=8883) göre daha yüksek insidansla gözlenmiştir. Aşağıdaki yaygın (>1/100, <1/10) ya da yaygın olmayan (>1/1000, <1/100); ilaçla ilişkili istenmeyen reaksiyonlar ezetimib/simvastatin kombinasyonu ile tedavi edilen hastalarda (n=2404) ve plaseboya (n-1340) göre daha yüksek insidansla ve/veya ezetimib/simvastatin kombinasyonu ile tedavi edilen hastalarda (n=9595) ve tek başına uygulanan statinlere (n=8883) göre daha yüksek insidansla gözlenmiştir. Psikiyatrik bozukluklar:Yaygın olmayan:Uyku bozukluğuSinir sistemi bozuklukları:Yaygın olmayan:Baş ağrısı, sersemlik hali, parestezi, baş ağrısıGastrointestinal hastalıklar:Yaygın olmayan:mınüst bölgesinde ağrı, hazımsızlık, mide gazı, bulantı, kusma, ishal, ağız kuruluğu, gastroözofageal reflüDeri ve deri altı doku hastalıkları/bozuklukları:Yaygın olmayan:kaşıntı, döküntü, kurdeşenKas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları:Yaygın:MiyaljiYaygın olmayan:Eklem ağrısı, kas spazmları, kas güçsüzlüğü, kas-iskelet rahatsızlığı ve ağrı, boyun ağrısı, uzuv ağrısı, sırt ağrısıGenel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:Yaygın olmayan:Asteni, yorgunluk, kırıklık, periferik ödem, göğüs ağrısıAraştırmalar:Yaygın:ALT ve/veya AST yükselmesi, kan CPK düzeyinde artışYaygın olmayan:Kan bilirubin düzeyinde artış, gama-glutamil transferaz artışı, INR artışı, proteinüri, zayıflamaLaboratuvar DeğerleriBirlikte uygulama çalışmalarında serum transaminazlarmda (ALT ve/veya AST >3 X ULN) klinik yönden önemli yükselmelerin insidansı ezetimib/simvastatin kombinasyonu ile tedavi edilen hastalar için % 1.7'dir. Bu yükselmeler genellikle asemptomatiktir, kolestazis ile ilişkili değildir ve tedavinin durdurulmasıyla veya tedavinin devamında başlangıç değerlerine geri döner (bkz. bölüm 4.4).CK'da klinik yönden önemli artışlar (>10 X ULN) ezetimib/simvastatin kombinasyonu ile tedavi edilen hastaların % 0.2'sinde görülmüştür. Pazarlama sonrası deneyim:Aşağıdaki diğer istenmeyen reaksiyonlar ezetimib/simvastatin kombinasyonu ile pazarlama sonrası kullanımda veya her bir bileşenin pazarlama sonrası kullanımında veya klinikçalışmalarda rapor edilmiştir.Kan ve lenf sistemi hastalıkları:Bilinmiyor:Trombositopeni, anemiSinir sistemi hastalıkları:Bilinmiyor:Periferik nöropatiSolunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları:Bilinmiyor:Öksürük, dispne, interstisyel akciğer hastalığı (bkz. bölüm 4.4)Gastrointestinal hastalıklar:Bilinmiyor:Kabızlık, pankreatit, gastritDeri ve deri altı doku hastalıkları:Bilinmiyor:Saç dökülmesi, eritema multiforme, döküntü, ürtiker, anafılaksi ve anjiyoödem dahil aşın duyarlılık reaksiyonlarıKas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları:Bilinmiyor:Kas krampları; miyopati* (miyosit dahil)/ rabdomiyoliz (böbrek yetmezliği ile birlikte veya tek başına) (bkz. bölüm 4.4)* Klinik bir çalışmada miyopati simvastatin 80 mg/gün tedavisi alan hastalarda 20 mg/gün alan hastalara kıyasla yaygın şekilde görülmüştür (sırasıyla % 1.0 ve % 0.02). Metabolizma ve beslenme bozuklukları:İştah azalmasıVaskfiler bozukluklar:Sıcak basması, hipertansiyonGenel bozukluklar ve uygulama yerindeki durumlar:AğrıHepato-bilier bozukluklarHepatit/sanlık, ölümcül ya da ölümcül olmayan karaciğer yetmezliği, kolelitiyazis, kolesistitÜreme sistemi ve meme hastalıkları:Erektil disfonksiyonPsikiyatrik bozukluklar:DepresyonStatin kullanımı ile nadir olarak hafıza kaybı, unutkanlık, amnezi, hafıza bozukluğu, konfuzyon gibi bilişsel bozukluğu içeren pazarlama sonrası bildirimler bulunmaktadır. Bu bilisel bozukluklar tüm statinler için bildirilmiştir. Bildirimler genellikle ciddi değildir ve statin tedavisinin bırakılmasıyla, semptomun başlangıç zamanındaki değişikliğe (1 gün İla yıllar) ve semptomun ortadan kalkmasına göre (ortalama 3 hafta) değişik zamanlarda ortadan kalkar. Aşağıdakilerden bazılarını içeren belirgin bir aşırı duyarlılık sendromu belirtileri nadiren rapor edilmiştir: anjiyoödem, lupus benzeri sendrom, romatoid polimiyalji, dermatomiyozit. vaskülit, trombositopeni, eozinofili, alyuvar sedimentasyon hızında artış, artrit ve artralji, ürtiker, fotosensitivite reaksiyonu, pireksi, sıcak basması, dispne ve kırıklık. Laboratuvar değerleri:Alkalen fosfatazda yükselme, anormal karaciğer fonksiyon testiBazı statinlerle aşağıdaki istenmeyen olaylar bildirilmiştir: • Kabusları içeren uyku bozuklukları • Hafıza kaybı • Cinsel fonksiyon bozukluğu 4.9. Doz aşımı ve tedavisiEzetimib/simvastatin kombinasyonuDoz aşımı durumunda semptomatik ve destekleyici tedavi uygulanmalıdır. Fareler ve sıçanlarda yürütülen akut, oral toksisite çalışmalarında ezetimib (1000 mg/kg) ile simvastatinin (1000 mg/kg) birlikte uygulanması iyi tolere edilmiştir. Bu hayvanlarda klinik toksisite bulgulan gözlenmemiştir. Her iki hayvan türünde hesaplanan oral LD50 (letal dozso) ezetimib >1000 mg/kg/simvastatin >1000 mg/kg'dır. Ezetimib: 15 sağlıklı gönüllüye 14 gün boyunca günde 50 mg'ye kadar ezetimibin uygulandığı veya primer hiperkolesterolemili 18 hastaya 56 gün boyunca 40 mg/gün ezetimibin uygulandığı klinik çalışmalarda ezetimib iyi tolere edilmiştir. Çok az sayıda doz aşımı vakası bildirilmiştir; bunların çoğu istenmeyen etkilerle ilişkili olmamıştır. Bildirilen istenmeyen olaylar ciddi değildir. Hayvanlarda: sıçanlarda ve farelerde ezetimibin tekli oral 5000 mg/kg dozları ve köpeklerde 3000 mg/kg dozlarından sonra toksisite gözlenmemiştir. Simvastatin: Simvastatin ile birkaç aşın doz vakası bildirilmiştir. Maksimum alman doz 3.6 gramdır. Tüm hastalar sekel bırakmadan iyileşmiştir. 5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ5.1. Farmakodinamik özellikleriFarmakoterapötik grup: HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ile kombine diğer lipit değiştirici ajanlarATC Kodu: C10BA02 EZESİM (ezetimib/simvastatin) kolesterolün ve ilişkili bitki sterollerinin barsaktan emilimini seçici olarak inhibe eden ve kolesterolün endojen sentezini inhibe eden, lipit düşürücü bir üründür. Etki mekanizması:Ezetimib/simvastatin kombinasyonu Plazmadaki kolesterol, barsaklardan emilerek ve endojen sentez ile sağlanır. EZESİM, etki mekanizması olarak birbirini tamamlayan iki lipit düşürücü bileşik olan ezetimib ve simvastatin içerir. EZESİM, kolesterol emilimi ve sentezini ikili yoldan inhibe ederek yükselmiş total-C, LDL-K, Apo-B, TG ve non-HDL-K seviyesini azaltır ve HDL-K seviyesini artırır. Ezetimib: Ezetimib kolesterolün barsaktan emilimini inhibe eder. Ezetimib oral yolla aktiftir ve diğer kolesterol düşürücü bileşik sınıflarından (örn., statinler, safra asidi sekestranları [reçineler], fıbrik asit türevleri ve bitki stanolleri) farklı bir etki mekanizmasına sahiptir. Ezetimibin moleküler hedefinin, sterol taşıyıcısı Niemann-Pick C1 -benzeri 1 (NPC1L1) molekülü olduğu gösterilmiştir; NPC1L1 kolesterol ve fitosterollerin barsaktan alınmasında rol oynar. Ezetimib ince bağırsağın fırçamsı kenarına lokalize olur ve kolesterol emilimini inhibe ederek barsaktan karaciğere dağılan kolesterolü azaltır; statinler ise karaciğerde kolesterol sentezini azaltır. Birlikte bu iki mekanizma komplementer kolesterol azaltımı sağlar. Hiperkolesterolemili 18 hastada yapılan 2 haftalık klinik bir çalışmada ezetimib barsaktan kolesterol emilimini plaseboya göre %54 inhibe etmiştir. Ezetimibin kolesterol emilimini inhibe etmedeki seçiciliğini belirlemek amacıyla bir dizi klinik öncesi çalışma yapılmıştır. Ezetimib, [l4C]-kolesterol emilimini inhibe ederken trigliseridler, yağ asitleri, safra asitleri, progesteron, etinil östradiol veya yağda çözünen vitaminlerin (A ve D) emilimi üzerinde hiçbir etki göstermemiştir. Simvastatin: İnaktif bir lakton olan simvastatin, oral alımdan sonra karaciğerde aktif beta hidroksiasit formuna hidrolize olur ve bu da HMG-KoA redüktazı inhibe etme potansiyeline sahiptir. Bu enzim HMG-KoA'mn mevalonata dönüşümünü katalizleyerek, kolesterol biyosentezinin başlangıcında hız sınırlayıcı bir basamak olur. Simvastatinin hem normal hem yükselmiş LDL-K konsantrasyonlarını düşürdüğü gösterilmiştir. LDL çok düşük dansiteli proteinden (VLDL)'den oluşur ve öncelikli olarak yüksek afıniteli LDL reseptörleri tarafından katabolize edilir. Simvastatinin LDL düşürücü etki mekanizması, hem VLDL-kolesterol (VLDL-K) konsantrasyonunun azalmasını hem de LDL-K üretiminin azalması ve katabolizmasımn artışına yol açan, LDL reseptörlerinin indüksiyonunu içerir. Apolipoprotein B de simvastatin tedavisi sırasında önemli ölçüde düşer. Ayrıca simvastatin, HDL-K'yı orta derecede artırır ve plazma TG'sini düşürür. Bu değişiklikler sonucunda total/HDL-K oranı ve LDL-K/HDL-K oranı azalır. KLİNİK ÇALIŞMALAR Kontrollü klinik çalışmalarda, ezetimib/simvastatin kombinasyonu hiperkolesterolemili hastalarda total kolesterol (total-K), düşük dansiteli lipoprotein kolesterol (LDL-K), apolipoprotein B (Apo B), trigliseridler (TG) ve non-HDL-K'yi anlamlı oranda düşürmüş ve yüksek dansiteli lipoprotein kolesterolü (HDL-K) yükseltmiştir. Primer hiperkolesterolemiSekiz haftalık çift kör, plasebo-kontrollü bir çalışmada, simvastatin monoterapisi alan ve Ulusal Kolesterol Eğitim Programının (NCEP) LDL-K hedefinde olmayan (başlangıç özelliklerine bağlı olarak 2.6-4.1 mmol/1 [100- 160 mg/dl]) 240 hiperkolesterolemili hasta, devam eden statin tedavisine ek olarak ezetimib 10 mg veya plasebo almak üzere randomize edildi. Başlangıçta LDL-K hedefinde olmayan, simvastatin tedavisi alan hastalardan (~% 80), ezetimib ile birlikte simvastatine randomize edilenlerde, çalışmanın son noktasında LDL-K hedefine ulaşanların oranı, plasebo ile birlikte simvastatine randomize edilenlere göre anlamlı olarak daha yüksektir (sırasıyla % 76 ve % 21.5). Simvastatin ile birlikte uygulanan ezetimib veya plasebo ile karşılık gelen LDL-K azaltımları da birbirinden anlamlı olarak farklıdır (sırasıyla % 27 ve % 3). Ayrıca, simvastatin ile birlikte uygulanan ezetimib tedavisi total-K, Apo B ve TG'yi plasebo ile birlikte uygulanan simvastatine göre anlamlı oranda düşürüm sağlamıştır. Ezetimib/simvastatin kombinasyonunun farklı doz güçlerinin (10/10 ila 10/80) etkililiği ezetimib/simvastatin kombinasyonunun mevcut tüm dozları ve simvastatinin karşılık gelen tüm dozlarını içeren çok-merkezli, çift-kör, plasebo-kontrollü, 12 haftalık bir çalışmada gösterilmiştir. Ezetimib/simvastatin kombinasyonunun tüm dozlarını alan hastalar, simvastatinin tüm dozlarını alan hastalarla karşılaştırıldığında, ezetimib/simvastatin kombinasyonu total-K, LDL-FC ve TG'yi (Tablo 1), ve ayrıca Apo B (sırasıyla, -% 42'ye -% 29), non-HDL-K (sırasıyla, -%-%-%9) anlamlı oranda düşürmüştür. Ezetimib/simvastatin kombinasyonunun HDL-K üzerindeki etkileri simvastatin ile gözlenen etkiler ile benzerdi. Daha kapsamlı analiz ezetimib/simvastatin kombinasyonunun HDL-K'yi plaseboya göre anlamlı oranda arttırdığını göstermiştir.Tablo 1. Primer Hiperkolesterolemili Hastaların Ezetimib/Simvastatin Kombinasyonuna Yanıtı (Tedavisiz Başlangıca göre ortalama3 % Değişimb Tedavi
%değişim Başlangıç: Lipit düşürücü ilaç uygulamıyor.c Birleştirilmiş ezetimib/simvastatin kombinasyon dozları (10/10-10/80) total-K, LDL-K ve TG'yi simvastatine göre anlamlı olarak azaltmış ve HDL-K'yi plaseboya göre anlamlı olarak yükseltmiştir. Benzer tasarımlı bir çalışmada tüm lipit parametrelerine ait sonuçlar genel olarak tutarlı bulunmuştur Bu iki çalışmanın birleştirilmiş analizinde, ezetimib/simvastatin kombinasyonuna verilen lipit yanıtının, TG düzeyleri 200 mg/dL'nin üzerinde veya altında olan hastalarda benzer olduğu saptanmıştır. EZESİM simvastatin içermektedir. İki büyük plasebo-kontrollü klinik çalışmada [İskandinavya Simvastatin Sağkalım Çalışması (20-40 mg; N=4,444 hasta) ve Kalp Koruma Çalışması (40 mg; N=20,536 hasta)] simvastatin tedavisinin etkileri mevcut koroner kalp hastalığı (KKH), diyabet, periferik damar hastalığı, inme veya başka bir serebrovasküler hastalık öyküsü nedeniyle koroner olaylar açısından yüksek risk taşıyan hastalarda incelenmiştir. Simvastatinin KKH ölümlerini azaltarak total mortalite riskini, ölümcül olmayan miyokard infarktüsü ve inme riskini ve koroner ve koroner olmayan revaskülarizasyon prosedürleri gereksinimini azalttığı kanıtlanmıştır. Ezetimib/simvastatin kombinasyonunun kardiyovasküler morbidite ve mortalite açısından yararlı bir etkisi gösterilmemiştir. Homozigot Ailevi Hiperkolesterolemi (HoFH)Klinik ve/veya genotipik HoFH tanısı olan hastalarda çifit-kör, randomize, 12 haftalık bir çalışma yapılmıştır. Başlangıçta simvastatin 40 mg alan bir hasta alt grubundaki (n=14) veriler analiz edilmiştir. Simvastatin dozunun 40 mg'den 80 mg'ye (n-5) çıkarılması LDL-K'de simvastatin 40 mg ile başlangıca göre % 13 azalma sağladı. Ezetimib/simvastatin kombinasyonuna eşdeğer ezetimib ve simvastatin eşzamanlı uygulaması (10 mg/40 mg ve 10 mg/80 mg havuzlanmış, n=9) LDL-K'de simvastatin 40 mg ile başlangıca göre % 23 azalma sağlamıştır. Eş zamanlı olarak ezetimib/simvastatin kombinasyonuna eşdeğer ezetimib ve simvastatin uygulanan hastalarda (10 mg/80 mg, n=5) LDL-K'de simvastatin 40 mg ile başlangıca göre % 29 azalma gerçekleşmiştir. 5.2. Farmakokinetik özellikleriEzetimib simvastatin ile birlikte uygulandığında klinik yönden anlamlı farmakokinetik etkileşim görülmemiştir.Emilim:Ezetimib/simvastatin kombinasyonu, birlikte uygulanan ezetimib ve simvastatine biyoeşdeğerdir. Ezetimib: Oral uygulamadan sonra ezetimib hızla emilir ve farmakolojik yönden aktif bir fenolik glukuronide (ezetimib-glukuronid) kapsamlı biçimde konjuge olur. Ortalama maksimum plazma konsantrasyonlarına (Cmaks) ezetimib ile 4-12 saatte ve ezetimib-glukuronid ile 1-2 saatte ulaşılır. Ezetimibin mutlak biyoyararlanımı belirlenemez çünkü bileşik enjeksiyon için uygun olan sulu ortamda neredeyse hiç çözünmemektedir. Ezetimib 10 mg tabletler şeklinde uygulandığında eş zamanlı gıda alımı (yüksek oranda yağ içeren veya yağ içermeyen öğünler) ezetimibin oral biyoyararlanımmı etkilememiştir. Simvastatin: Oral bir simvastatin dozundan sonra sistemik dolaşımdaki aktif P-hidroksiasit miktarının dozun % 5'den daha azı olduğu saptanmıştır; bu, geniş kapsamlı hepatik ilk geçiş metabolizması ile uyumludur. Simvastatinin insan plazmasında bulunan majör metabolitleri p-hidroksiasit ve başka dört aktif metabolittir. Simvastatin test öğününden hemen önce uygulandığında hem aktif hem de total inhibitörlerin plazma profilleri açlık durumuna kıyasla etkilenmemiştir. Dağılım:Ezetimib: Ezetimib ve ezetimib-glukuronid insan plazma proteinlerine sırasıyla % 99.7 ve % 88-92 oranında bağlanır. Simvastatin: Hem simvastatin hem de beta-hidroksiasit insan plazma proteinlerine yüksek oranda (% 95) bağlanır. Simvastatinin tekli ve çoklu dozlarının farmakokinetiği, çoklu dozdan sonra ilacın birikim yapmadığım göstermiştir. Yukarıdaki farmako kinetik çalışmalarının tümünde, inhibitörlerin maksimum plazma konsantrasyonuna dozdan 1.3-2.4 saat sonra ulaşılmıştır.Bivotransformasvon:Ezetimib: Ezetimib, esas olarak ince barsakta ve karaciğerde glukuronid konjugasyonu (faz II reaksiyonu) ile metabolize olur; daha sonra safrayla atılır. İncelenen tüm türlerde minimal oksidatif metabolizma (faz I reaksiyon) gözlenmiştir. Ezetimib ve ezetimib-glukuronid plazmada bulunan, ilaçla ilişkili majör bileşiklerdir. Plazmadaki ilacın sırasıyla yaklaşık % 10 ila % 20'si ve % 80 ila % 90'ını teşkil ederler. Hem ezetimib hem de ezetimib-glukuronid anlamlı enterohepatik döngü bulgularıyla plazmadan yavaş elimine edilir. Ezetimib ve ezetimib glukuronidin yarılanma ömrü yaklaşık 22 saattir. Simvastatin: Simvastatin HMG-KoA redüktazm güçlü bir inhibitörü olan p-hidroksiaside in vivokoşullarda hızla hidrolizlenen inaktif bir laktondur. Hidroliz esas olarak karaciğerde gerçekleşir; insan plazmasında hidroliz hızı çok düşüktür.İnsanlarda simvastatin iyi absorbe edilir ve geniş çaplı hepatik ilk geçiş metabolizmasına uğrar. Karaciğerdeki metabolizma hepatik kan akımına bağımlıdır. Birincil etki bölgesi karaciğerdir ve daha sonra ilaç eşdeğerleri safrayla atılır. Buna bağlı olarak sistemik dolaşıma geçen aktif ilaç miktarı azdır. P-hidroksiasit metabolitinin intravenöz injeksiyonundan sonra yanlanma ömrü ortalama 1.9 saattir. Eliminasyon:Ezetimib: Gönüllülere 14C-ezetimibin (20 mg) oral uygulanmasından sonra, total ezetimib plazmadaki toplam radyoaktivitenin yaklaşık %93 'ünü oluşturmuştur. 10 günlük örnek alma döneminde, uygulanan radyoaktivitenin yaklaşık % 78 ve % 11 'i sırasıyla feçes ve idrarda saptanmıştır. 48 saat sonra plazmada radyoaktivite ölçülemeyecek düzeylerdedir. Simvastatin: 14C ile işaretli radyoaktif simvastatinin oral bir dozunun insanlara uygulanmasından soma, radyoaktivitenin %13'ü idrarla ve % 60'ı feçes ile 96 saat içinde atılmıştır. Feçeste saptanan miktar emilmemiş ilaç olarak safraya atılan ilaç eşdeğerlerini temsil eder. Beta-hidroksiasit metabolitinin intravenöz injeksiyonundan sonra İV dozun sadece ortalama % 0.3' ü inhibitörler şeklinde idrar yoluyla vücudu terkeder. Hastalardaki karakteristik özelliklerPediyatrik hastalar:Çocuklar ve adölesanlarda (10-18 yaş arası) ezetimibin emilimi ve metabolizması erişkinlerle benzerdir. Total ezetimibe dayanarak, adolesanlar ile erişkinler arasında farmakokinetik yönünden fark yoktur. 10 yaşından küçük pediyatrik popülasyon için farmakokinetik veriler mevcut değildir. Yaslı hastalar:Total ezetimibin plazma konsantrasyonları yaşlı kişilerde (>65 yaş) genç kişilere (18-45 yaş arası) göre yaklaşık 2 kat daha yüksektir. Ezetimib ile tedavi edilen yaşlı ve genç gönüllülerde LDL-K düşürümü ve güvenlilik profili benzerdir (bkz. bölüm 4.2). Karaciğer yetmezliği:Ezetimibin tekli 10 mg dozundan sonra, total ezetimibin ortalama EAA değeri hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh skoru 5 ila 6) sağlıklı bireylere göre yaklaşık 1.7 kat artmıştır. Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh skoru 7 ila 9) 14 gün süren bir çoklu-doz çalışmasında (günde 10 mg) total ezetimibin ortalama EAA değeri 1. günde ve 14. günde sağlıklı bireylere göre yaklaşık 4 kat artmıştır. Orta derecede veya şiddetli (Child-Pugh skoru >9) karaciğer yetmezliği olan hastalarda artmış ezetimib maruziyetinin etkileri bilinmediğinden, ezetimib bu hastalara önerilmez (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4.). Böbrek yetmezliği:Ezetimib: Şiddetli böbrek hastalığı olan hastalarda (n=8; ortalama kreatin klerensi <30 ml/dak) ezetimibin tekli 10 mg dozundan sonra total ezetimibin ortalama EAA7 sı sağlıklı bireylere göre (n=9) yaklaşık 1.5 kat artmıştır (bkz. bölüm 4.2). Bu çalışmadaki başka bir hastada (böbrek transplantasyonu yapılmış, siklosporin dahil pek çok ilaç alan) total ezetimibe maruz kalım 12 kat daha yüksektir. Simvastatin: Ciddi böbrek yetersizliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <30 mL/dak) yürütülen bir çalışmada, aynı sınıftan bir HMG-KoA redüktaz inhibitörünün tekli dozunun uygulanmasından sonra toplam inhibitörlerin plazma konsantrasyonları sağlıklı gönüllülere göre yaklaşık iki kat daha yüksektir. Cinsiyet:Toplam ezetimibin plazma konsantrasyonları erkeklere göre kadınlarda biraz daha yüksektir (yaklaşık % 20). Ezetimib ile tedavi edilen erkekler ve kadınlarda LDL-K düşürümü ve güvenlilik profili benzerdir. 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileriEzetimib/simvastatin kombinasyonuEzetimib ve statinlerin kombine uygulandığı çalışmalarda gözlenen toksik etkiler statinler ile tipik olarak gözlenen etkilerdir. Toksik etkilerin bazıları tek başına statinlerle tedavi sırasında gözlenenlerden daha çarpıcıdır. Bu durum birlikte uygulamayı takiben farmakokinetik ve farmakodinamik etkileşimlere bağlanmaktadır. Bu tip etkileşimler klinik çalışmalarda ortaya çıkmamıştır. Sıçanlarda miyopatiler, yalnızca insanlara verilen dozdan birkaç kat yüksek dozlarda (simvastatin için EAA seviyesinin yaklaşık 20 katı ve aktif metabolitin EAA seviyesinin 1800 katı) maruz kalımdan sonra görülmüştür. Ezetimibin birlikte uygulanmasının simvastatinin miyotoksik potansiyeline etki ettiğine dair bir kanıt yoktur. Köpeklerde ezetimib ve statinlerin birlikte uygulanmasında düşük maruz kalımlarda (< 1 kez insan EAA) karaciğerde bazı etkiler tespit edilmiştir. Karaciğer enzimlerinde (ALT, AST) anlamlı bir yükselme görülmüş, fakat doku nekrozu görülmemiştir. Köpeklerde ezetimib ve simvastatinin birlikte uygulanmasında histopatolojik karaciğer bulgulan (safra kesesi hiperplazisi, pigment birikimi, mononükleer hücre infıltrasyonu ve küçük hepatositler) gözlenmiştir. Bu değişiklikler 14 ay gibi daha uzun bir süre ile uygulamada ilerleme göstermez. Genel olarak karaciğer bulgularının son bulması ilacın kesilmesi ile gerçekleşir. Bu bulgular HMG-KoA inhibitörleri için tarif edilenlerle uyumludur veya etkilenen köpeklerde ulaşılan çok düşük kolesterol seviyeleri ile ilişkilidir. Ezetimib ve simvastatinin birlikte uygulanması sıçanlarda teratojenik değildir. Gebe tavşanlarda az sayıda iskelet bozuklukları (kaudal omurlarda birleşme, kaudal omurlann sayısında azalma) görülmüştür. Bir seri in vivoin vitroçalışmada tek başına veya simvastatin ile birlikte ezetimib verildiğinde genotoksik potansiyel görülmemiştir.Ezetimib: Hayvanlarda ezetimib ile yapılan kronik toksisite çalışmalarında toksik etkiler için hedef organ belirlenmemiştir. Dört hafta boyunca ezetimib ile tedavi edilen köpeklerde (>0.03 mg/kg/gün) safra kesesindeki kolesterol konsantrasyonu 2.5-3.5 kat yükselmiştir. Bununla beraber köpeklerde yapılan bir yıllık çalışmada günde 300 mg/kg'a kadar dozlarda kolelitiyazis insidansında veya diğer hepatobiliyer etkilerde artış gözlenmemiştir. Bu verilerin insanlar için anlamı bilinmemektedir. Ezetimibin terapötik kullanımı ile ilişkili litojenik risk göz ardı edilemez. Ezetimibin uzun süreli karsinojenite testi negatiftir. Simvastatin: Farmakodinamik, tekrarlı doz toksisitesi, genotoksisite ve karsinojeniteyi içeren klasik hayvan çalışmalarına göre hasta açısından, farmakolojik mekanizmadan beklenenden başka hiçbir risk söz konusu değildir. Hem sıçanda hem de tavşanda, maksimum tolere edilen dozlarda uygulanan simvastatin hiçbir fetal malformasyona yol açmamış ve fertilite, üreme fonksiyonu veya yenidoğan gelişimi üzerinde hiçbir etki göstermemiştir. 6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesiLaktoz Monohidrat Kroskarmelloz Sodyum Kırmızı Demir Oksit (E 172)Mikrokristalin Selüloz Hidroksipropil Metil Selüloz Magnezyum Stearat Starch RX 1500 Askorbik Asit Bütil Hidroksi Anisol Sitrik Asit Anhidr Opadry II 85G18490 White içeriği: Titanyum Dioksit (E 171) Lesitin (Soya (E322)) Polivinil Alkol Talk Polietilen Glikol / Makrogol 6.2. GeçimsizliklerBilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.6.3. Raf Ömrü24 ay6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği28 ve 84 film kaplı tablet içeren, PVC/Alü folyo blister ve karton kutuda kullanma talimatı ile birlikte ambalajlanır.6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemlerKullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.7. RUHSAT SAHİBİMentis İlaç San. Tic. Ltd. Şti.Florya Asfaltı, Florya İş Merkezi B Blok No:88/6 Bakırköy / İstanbul Tel: 0 212 481 79 52 Faks: 0 212 481 79 52 e-mail: [email protected] 8. RUHSAT NUMARASI(LARI)243/389. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİİlk ruhsat tarihi: 29.06.2012 Ruhsat yenileme tarihi:10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ28
|
İlaç BilgileriEzesim 10/20 Film Kaplı TabletEtken Maddesi: Ezetimib/simvastatin Atc Kodu: C10BA02 Kullanma talimatı ve kısa ürün bilgileri
Google Reklamları
İlgili İlaçlar |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ana Sayfa | Hakkımızda | İlaçlar | İlaç Ara | İlaç Firmaları | Gizlilik | Bize Ulaşın Telif Hakkı 2008-2024 © İlaç Prospektüsü. Tüm Hakları Saklıdır.Uyarı: Sitemizde yayınladığımız ilaç bilgileri ile doktora danışmadan kesinlikle ilaç kullanmayınız! Aksi halde doğabilecek sağlık sorunlarından ilacprospektusu.com sorumlu tutulamaz. |