İroten 300mg/15ml IV İnfüzyon İçin Konsantre Çözelti İçeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

Antineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar » Antineoplastik İlaçlar (Kanser İlaçları) » Diğer Kanser İlaçları » Diğer Antineoplastik (Kanser) İlaçlar » Irinotekan HCL

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BESERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

İROTEN 300 mg/15 mİ İ.V. İnfüzyon için konsantre çözelti içeren flakon

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:

Konsantre çözeltide 20 mg/ml irinotekan hidroklorür trihidrat olmak üzere (17.33 mg/ml irinotekana eşdeğer), 1 flakon, 300 mg irinotekan hidroklorür trihidrat içermektedir.

Yardımcı madde(ler):

Sorbitol 675.00 mg
Sodyum hidroksit (pH 3.5 ' e ayarlamak için)
Yardmıcı maddeler için 6.1 'e bakmız.

3. FARMASÖTİKFORM

Konsantre intravenöz infüzyon çözeltisi.
Renksizden hafif sanya kayan berrak bir çözeltidir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.L Terapötik endikasyonlar

İROTEN, ileri evre kolorektal kanserli hastaların tedavisinde;
- İlerlemiş hastalık için daha Önce kemoterapi almamış hastalarda 5-FU ve folinik asit ile kombine olarak,
- 5-FU içeren tedavi rejimleriyle cevap almamayan hastalarda tek ajan olarak kullanılır.
Küçük hücreli akciğer kanserinin yineleme gösteren veya tedaviye dirençli hastalarda 2.basamak tedavisinde:
- Küçük hücreli akciğer kanserinde 1. basamak tedavi sonrası yineleme gösteren veya
- Tedaviye dirençli hastalarda 2.basamak tedavide tek ajan olarak veya kombine rejimlerde kullanılır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi

Kolorektal kanser Monoterapi:
Önerilen İROTEN dozu üç haftada bir 30-90 dakikalık intravenöz infüzyon halinde 350 mg/m^'dir.
Kombinasyon tedavisi:
İROTEN'in 5-florourasil (5-FU) ve folinik asit (FA) ile kombinasyon tedavisinde uygulanan tedavi rejimleri:
* İROTEN ile birlikte 5FU/FA, haftalık uygulama:
Önerilen İROTEN dozu, haftada bir 30-90 dakikalık intravenöz infiizyon halinde 80 mg/m^'dir, ardmdan folinik asit ve 5-FU inftizyonu yapılır. Tedavi 6 hafta sürdürülüp bir hafta ara verilir.
* İROTEN ile birlikte 5FU/FA, 2 haftada bir uygulama:
Önerilen İROTEN dozu, iki haftada bir 30-90 dakikalık intravenöz infiizyon halinde 180 mg/m^'dir, ardmdan folinik asit ve 5-FU inftizyonu yapılır.
* Değişmeli uygulama:
l.gün: Önerilen İROTEN dozu, iki haftada bir 30-90 dakikalık intravenöz infiizyon halinde 350 mg/m^'dir.
22 ila 26.günler: Folinik asit ardmdan 5-fluorourasil infiizyonu 6 haftada bir yapılır.
Küçük hücreli akciğer kanserinin yineleme gösteren veya tedaviye dirençli hastalarda 2. basamak tedavisinde:
Monoterapi:
Önerilen İROTEN dozu üç haftada bir 30-90 dakikalık intravenöz infiizyon halinde 300 mg/m^'dir.
Kombinasyon tedavisi:
İROTEN ile birlikte sisplatin uygulaması önerilir. İROTEN kemoterapinin 1., 8. ve 15. günlerinde 30-90 dakikalık intravenöz infiizyon halinde 60 mg/m^ dozunda uygulanır. 1. gün İROTEN uygulamasmm ardmdan 60 dakikalık intravenöz infiizyon halinde 60 mg/m^ dozunda sisplatin uygulanır. Kemoterapi 4 haftada bir tekrarlanır.
Doz ayarlamaları:
İROTEN, tüm advers etkilerin NCI-CTC kriterlerine göre derece O veya Te kadar gerilemesinden ve tedaviye bağlı diyarenin tamamen ortadan kalkmasmdan sonra uygulanmalıdır.
Bir sonraki infiizyon verilirken İROTEN ve eğer varsa 5-FU dozu bir önceki infiizyon sırasında gözlenen advers etkinin en kötü derecesine göre azaltılmalıdır. Tedavi, tedaviye bağlı advers etkilerin düzeltihnesine izin vermek amacıyla 1-2 hafta ertelenmelidir.
Aşağıdaki advers etkiler görüldüğünde İROTEN ve/veya varsa 5-FU dozu % 15-20 azaltıhnalıdır:
* hematolojik toksisite (nötropeni derece 4, febril nötropeni (nötropeni derece 3-4 ve ateş derece 2-4 ), trombositopeni ve lökopeni (derece 4)),
* nonhematolojik toksisite (derece3-4).
İROTEN ile tedaviye hastalıkta bir ilerleme ya da kabul edilemeyecek toksisite görülünceye kadar devam edihnelidir.

Uygulama şekli

İROTEN yalnızca intravenöz uygulama içindir. İROTEN solüsyonu periferal veya ana vene infiizyonla uygulanır.
İROTEN infiizyondan önce seyreltilerek kullanılır. Diğer enjektabl ilaçlar gibi İROTEN çözeltisi aseptik şartlarda hazırlanmalıdır.
Flakondaki İROTEN çözeltisinden gerekli miktar aseptik şartlarda şırmga ile almıp %0.9 sodyum klorür çözeltisi veya %5 dekstroz çözeltisi içeren 250 veya 500 ml'lik infüzyon torbası ya da şişesine enjekte edilir. Çözeltinin final konsantrasyon aralığı 0.12 ila 2.8 mg/ml arasmdadır. Ardından inftizyon torbası/şişesi manuel olarak iyice kanştırıldıktan sonra uygulamaya geçilir.
İROTEN sitotoksik kemoterapi uygulaması konusunda uzman ünitelerde ve mutlaka bir onkolog gözetiminde uygulanmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek yetmezliği:

İROTEN'in böbrek yetmezliği olan hastalarda güvenilirlik ve etkinliği incelenmediğinden bu hasta popülasyonunda dikkatli kullanılmalıdır.
İROTEN'in diyaliz hastalannda kullanunı önerihnez.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer fonksiyonlan bozuk hastalarda (bilirubini üst normal smırm (ULN) 1 ila 1.5 katı ve transaminazlan >5x ULN olan hastalar) ağır nötropeni riski artar. Bu nedenle bu hasta popülasyonunda tam kan sayımı sık yapıhnalıdır. Bilirubini ULN'm 1.5 katmdan fazla olan hastalara İROTEN tedavisi uygulanmaz.

Pediyatrik popülasyon:

İROTEN'in pediyatrik hastalardaki güvenilirlik ve etkinliği incelenmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaslılarda spesifik farmakokinetik çalışmaları yapılmamıştır. Ancak bu hastalann biyolojik fonksiyonları yavaşlamış olduğu için bu popülasyonda doz dikkatli seçilmelidir. 65 yaş üzerindeki hastalar artan geç diyare riski nedeniyle yakm takip edilmelidir.

4.3. Kontrendikasyonlar

• Kronik inflamatuvar barsak hastalücIannda
• Evvelce ilacın ilk kullanımı süresinde görülmüş alerji vakalarmda
• irinotekan hidroklorür veya ilacın bileşiminde bulunan maddelerden birine karşı aleıjisi olanlarda
• Gebelik ve laktasyonda
• Bilirubin seviyesi normal üst smırm 1.5 katmdan fazla olanlarda
• Ciddi kemik iliği yetmezliği olanlarda
• WHO performans statüsü 2'den büyük olanlarda İROTEN kullanımı kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyanları ve önlemleri

İROTEN sitotoksik kemoterapi uygulaması konusunda uzman ünitelerde ve mutlaka bironkolog gözetiminde uygulanmalıdır,_____

İROTEN, advers etkilerinin türü ve insidansı gözönünde bulundurularak, aşağıdaki durumlarda ancak muhtemel yaran muhtemel terapötik risklerinden fazla ise verilmelidir.
• performans statüsü = 2 olan hastalar, risk faktörüne sahiptir.
• çok nadir olarak hastalann advers etkilerin kontrolü ile ilgili tavsiyelere uymayı istemedikleri durumlar (geç diyare başladığmda derhal ve uzun süreli antidiyareik tedavi ile birlikte büyük miktarda sıvı alımı). Böyle hastalar için sıkı hastane denetimi önerilir.

Diyare

İROTEN, hem erken hem de geç diyareye sebep olabilir. Erken diyare genellikle geçicidir ve çok nadir olarak şiddetlidir. Hastalar İROTEN uygulamasmdan 24 saatten fazla bir süre geçtikten sonra veya bir sonraki kürden önce herhangi bir zamanda ortaya çıkabilecek geç diyare riski konusunda uyanimalıdır. Monoterapide ilk sıvı dışkmm görülme zamanı İROTEN infUzyonundan ortalama 5 gün sonradır. Hastalar diyarenin başladığını derhal doktorlarma bildirmeli ve uygun tedaviye hemen başlanmalıdır.
Diyare riski yüksek olan hastalar daha önce abdominal/pelvik radyoterapi görmüş olan, başlangıçta hiperlökositozu bulunan ve performans statüsü 2 ve üstü olan hastalardır. İyi tedavi edilmezse özellikle de beraberinde nötropeni bulunan hastalarda diyare yaşamı tehdit edici düzeyde olabilir.
İlk sıvı dışkı görülür görühnez hasta büyük miktarda elektrolit içeren içecekler içmeye başlamalı ve uygun antidiyare tedavisine hemen başlanmalıdır. Bu tedavi İROTEN'in uygulandığı merkez tarafmdan reçete edilecektir. Hasta hastaneden çıktıktan sonra diyare başlar başlamaz tedavisine başlayabilmesi için reçete edilmiş ilacı temin etmelidir. Bununla birlikte, hasta İROTEN uygulayan doktorunu ve üniteyi diyarenin meydana gelişi hakkmda haberdar etmelidir.
Geç diyare dehidratasyona, elektrolit dengesizliğine veya sepsise yol açabileceğinden yaşamı tehdit edebilir. Geç diyarede önerilen tedavi yüksek doz loperamiddir (ilk uygulamada 4 mg ve daha sonra 2 saatte bir 2 mg). Tedavi son sıvı dışkı görüldükten sonra 12 saat sürdürühneli ve değiştirilmemelidir. Loperamid uygulaması paralitik ileus riskinden dolayı hiçbir koşulda bu dozlarda ardarda 48 saatten uzun süre sürdürülmemeli, 12 saatten az olmamalıdır.
Diyare ile birlikte ağu* nötropeni (nötrofıl sayısı <500 hücre/mm^) de mevcutsa, antidiyarik tedaviye ek olarak, geniş spektrumlu bir antibiyotik profilaktik olarak verilmelidir.
Aşağıdaki durumlarda, diyare tedavisi için antibiyotik tedavisine ek olarak hastane tedavisi önerilir:
• Diyare ile birlikte ateş,
• Ağır diyare (intravenöz hidratasyon gerektiren),
• Geç diyare nedeni ile kusması olan hastalar,
• Yüksek doz loperamid tedavisine rağmen 48 saatten uzun süren diyare,
• Hasta daha önceki kürlerde geç diyare geçirmiş olsa dahi loperamid profilaktik olarak verilmemelidir.
• Ağır diyare görülen hastalarda sonraki kürlerde doz azaltıhnası önerilir.

Nötropeni

İROTEN tedavisi sırasmda haftalık olarak tam kan sayımı yapılması tavsiye edilir. Hastalar nötropeni riski ve ateşin Önemi konusunda uyarılmalıdır. Febril nötropeni (ateş >38°C ve nötrofil sayısı <1000 hücre/mm^) geniş spektrumlu intravenöz antibiyotiklerle derhal tedavi edilmelidir.
Tedavi sırasında nötropenik ateş görülürse veya nötrofil sayısı <1000 hücre/ mm^ değerlerine düşerse tedaviye geçici olarak ara verilmelidir. Ciddi hematolojik etkiler görülen hastaleuda bir sonraki kürde doz azaltılması önerilir.
Ağır diyare geçirmekte olan hastalarda enfeksiyon ve hematolojik toksisite riski artmıştır. Ağır diyaresi olan hastalarda tam kan sayımı yapılmalıdır.
Kolon uyancı faktörün rutin kullanımı gerekli değildir ancak belirgin nötropenisi olan hastalarda düşünülebilir.

Aşırı duyarlılık

İROTEN kullanımmda şiddetli anaflaktik ve anaflaktoid reaksiyonlar gibi hipersensitivite reaksiyonlan görülmüştür.

Karaciğer yetmezi iği

Hiperbilirubinemisi olan hastalarda İROTEN'in klerensi azalır ve bu yüzden hematotoksisite riski artar.
Karaciğer fonksiyon testleri başlangıçta ve her kür öncesinde yapılmalıdır.
Karaciğer fonksiyonlan bozuk hastalar (bilirubini üst normal sınırın (ULN) 1 ila 1.5 katı ve transaminazlan >5x ULN olan hastalar) febril nötropeni ve ağur nötropeni riski altmdadır ve dikkatle gözlenmelidir. Bilirubinin glukronidasyonu bozuk olan, Gilbert sendromu gibi rahatsızlığı olan hastalar İROTEN tedavisi sırasında artmış miyelosupresyon riski altmdadır. Bilirubini ULN'm 1.5 katmdan fazla olan hastalara İROTEN uygulanmamalıdır.

Bulantı ve kusma

Her İROTEN tedavi kürtinden önce antiemetiklerle profilaktik tedavi önerilir. Bulantı ve kusma sıklıkla bildirihniştir. Geç diyare nedeniyle kusması olan hastalar mümkün olduğu kadar çabuk hastaneye yatınhnalıdır.

Akut kolinerjik sendrom

Akut kolineıjik sendrom görülürse (erken diyare ve terleme, abdominal kramplar, lakrimasyon, miyozis ve salivasyon gibi çeşitli semptomlar) klinik olarak kontrendike değilse, atropin sülfat (0.25 mg subkütan) uygulanmalıdır. Astımlı hastalarda dikkatli olunmalıdır. Akut ve ağır kolineıjik sendrom geçiren hastalarda sonraki İROTEN uygulamalannda profilaktik atropin sülfat kullanımı önerilir.

Barsak iltihabı veya obstrüksiyonu olan hastalar

Ülserasyon, kanama, barsak obstrilksiyonu ve infeksiyon ile birlikte barsak iltihabı vakalan görülmüştür. Barsak obstrüksiyonu hızlı antibiyotik desteği ile çözülene kadar hastalara İROTEN uygulanmamalıdu*.

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalar

Genellikle şiddetli kusma ve/veya bulantıya bağlı sıvı kaybı olan hastalarda olmak üzere nadiren de olsa böbrek bozukluğu ve akut böbrek yetmezliği vakaları bildirilmiştir.

Yaşlılar

Yaşlı hastalarda genel olarak biyolojik fonksiyonlarda, özellikle karaciğer fonksiyonlarında azalma meydana gelmesinin sıklığı nedeniyle bu popülasyonda İROTEN dozu dikkatle ayarlanmalıdır. 65 yaş üstündeki hastalar artan geç diyare riski nedeniyle yakmdan takip edilmelidir.

Diğer

İçeriğinde bulunan sorbitol nedeniyle, nadir kalıtımsal fiiıktoz intolerans problemi olan hastalarm bu ilacı kullamnamalan gerekir.
Diyare ve/veya kusma nedeniyle dehidrate olmuş veya sepsis olan hastalarda çok nadir vakalarda böbrek yetmezliği, hipotansiyon ve dolaşım bozukluklan gözlenmiştir. Tedavi sırasmda ve tedavi kesildikten sonra en az üç ay stire ile kontraseptif önlemler ahnmalıdu*.

Enjeksiyon bölgesi

İROTEN intravenöz uyguİandığmdan ekstravazasyona karşı dikkatli olunmalı ve infiizyon yeri inflamasyon açısından izlenmelidir. Olası bir durumda enjeksiyon bölgesine steril su uygulanmalı ve buzla kompres yapıhnalıdu*.

Tromboemboli

İrinotekan içeren rejimlerin uygulandığı hastalarda tromboembolik olaylar görülmüş ve bu olaylarm spesifik nedeni saptanamamıştır.

Laboratuvar testleri

Irinotekanm her dozundan önce diferansiyel lökosit sayımı, hemoglobin ve trombosit sayımmm dikkatle izlenmesi önerihnektedir.
Ürün sorbitol içerdiğinden dolayı, kalıtımsal fruktoz intolerans problemi olan hastalarm bu ilacı kullanmamalan gerekir. Tedavi sırasmda ve tedavi kesildikten sonra en az üç ay süreyle kontraseptif önlemler alınmalıdır.
Bu ürün pH ayan için NaOH içerir. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdu*.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İROTEN'in 5-FU/FA ile kombinasyonu sırasında gözlenen farmakokinetik parametreler monoterapisiyle gözlenen değerlere benzerdir.
İROTEN ve nöromusküler bloke edici ajanlar arasında etkileşim söz konusudur. İROTEN antikolinesteraz aktiviteye sahiptir ve antikolinesteraz akitiviteye sahip ilaçlar, suksametonyumun nöromusküler etkisini uzatabilir ve non-depolarizan ilaçlarm nöromusküler bloğunu antagonize edebilirler.
CYP3A4 enzim-indükleyici antikonvülzanlar olan fenitoin, fenobarbital veya karmazepinin yetişkinlerde ve çocuklarda eş zamanlı kullanmn irinotekan ve onun aktif metaboHti olan SN-38 maruziyetini büyük Ölçüde azaltu*. Bu antikonvülzanları alan hastalar için, uygun bir başlangıç dozu resmi olarak tanımlanmamıştu-. Rifampin ve rifabutin diğer CYP3A4 uyancılandır. Antikonvülzan tedavi gereken hastalarda non enzim indükleyici ve antikonvülzanlar ile yer değiştirmenin, irinotekan tedavisine başlamadan en az 2 hafta önce yapılmasma dikkat edilmelidir.
Deksametazon, irinotekanm farmakokinetiğini değiştirmez.
Atazanavir sülfat, CYP3A4 ve UGTIAI enzim inhibisyonu ile irinotekanm (SN> 38) düzey/etki artışma neden olabilir.
Ketakonazol, irinotekan ve aktif metabolitinin düzey/etki (SN-38) artışına neden olur. Ketakonazol uygulaması irinotekan tedavisinden 1 hafta önce kesilmelidir. İrinotekan tedavisi sırasmda, ketokonazol kullanımı kontrendikedir.
CYP2B6 enzim inhibitörleri ile irinotekan düzey/etki artışı olurken, CYP2B6 indükleyicileri irinotekanm düzey/etki azalmasma neden olur.
St. John's Wort İROTEN'in terapötik etkisinde azalmaya neden olur. İROTEN tedavisinden en az 2 hafta önce kullanımı bu'akılmalıdır. irinotekan tedavisi sırasında, St. John's Wort kullanımı kontrendikedir.
İROTEN'in miyelosupresyon ve diyare gibi yan etkileri benzer etkilere sahip diğer antineoplastik ilaçlarla şiddetlenebilir.
Deksametazonun antiemetik profılakside kullanımı İROTEN kullanan hastalarda görülebilen lenfositopeni ihtimalini artırır. Bununla birlikte ciddi fırsatçı infeksiyonlar görühnemıştir ve özellikle lenfositopeniye bağlanan bir komplikasyon yoktur.
Klinik çalışmalarda İROTEN ile aynı gün uygulanan proklorperazin kullanımmda görülen akatizi oranı ilaçlarm farklı günlerdeki kullanımlarma göre daha yüksektir.
İROTEN tedavisi süresince laksatif kullanımmın diyare şiddetini artırması beklenir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

İrinotekanm gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.
İROTEN gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Gebelik dönemi

İrinotekanm gebelik döneminde kullanunıyla ilgili yapılmış yeterii ve iyi-kontrollü çalışma mevcut değildir. Eğer gebelik döneminde kullanılacaksa ya da kullanımı sırasmda gebe kalmırsa, hasta ilacın fetusta meydana getirebileceği hasar konusunda bilgilendirilmelidir.

Laktasyon dönemi

Emziren sıçanlarda irinotekan sütte tesbit edilmişth. İrinotekanm anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emzirilen bebekler üzerinde ciddi advers etki potansiyeli nedeniyle İROTEN tedavisi sırasmda emzirmeye ara verihnelidir. İrinotekan emzirme döneminde kontrendikedir.

Üreme yeteneği/Fertilite

İROTEN'in embriyotoksik, fetotoksik ve terotojen olduğu tavşan ve sıçanlarda gösterilmiştir. Bu nedenle İROTEN gebelikte kullanıhnamalıdır. Çocuk doğurma çağmdaki kadınlar İROTEN tedavisi sırasmda gebe kalmama konusunda uyanimalı, böyle bir durum meydana geldiğinde doktorlannı derhal haberdar etmelidh-ler.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Hastalar, İROTEN uygulaması sonrası 24 saat içinde baş dönmesi ve görme bozukluklan olabileceği konusunda uyanimalı ve bu semptomlar meydana geldiğinde araç ve makine kullanmamalan tavsiye edilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

İstenmeyen etkilerin sıklık gruplandırması şöyledir:
Çok yaygın (>1/10); yaygm (>l/100 ila <1/10); yaygm ohnayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Kardiyovasküler bozukluklar

Çok yaygm: Vazodilatasyon
Yaygm: Ödem, hipotansiyon, tromboembolik olaylar

Sinir sistemi bozuklukları

Çok yaygın: Kolineıjik bozukluklar (rinit, salivasyon artışı, miyozis, lakrimasyon, diyaforez, intestinal hiperperistaltizm), ateş, ağn, baş dönmesi, insomnia, baş ağnsı, üşüme)
Yaygm: somnolans, konfüzyon

Dermatolojik bozukluklar

Çok yaygm: Alopesi, döküntü

Endokrin bozukluklar

Çok yaygm: Dehidrasyon

Gastrointestinal bozukluklar

Çok yaygm: Diyare (geç ve erken), bulantı, abdominal ağrı, kusma, kramp, anoreksi, konstipasyon, mukozit, kilo kaybı, mide gazı, stomatit Yaygm: Abdominal şişlik, dispepsi

Hematolojik bozukluklar

Çok yaygm: Anemi, lökopeni, trombositopeni, nötropeni Yaygm: Nötropenik ateş, hemoraji, nötropenik enfeksiyon

Hepatik bozukluklar

Çok yaygm: Bilirubin artışı, alkalen fosfataz artışı Yaygm: SGOT artışı, sarılık

Nörorausküler ve iskelet sistemi bozuklukları

Çok yaygm: Halsizlik, sırt ağnsı

Solunum bozuklukları

Çok yaygm: Dispne, öksürük, rinit Yaygm: Pnömoni

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Kanser hastalannda 750 mg/m^ ye kadar tek doz uygulamada görülen istenmeyen etkiler önerilen dozda bildirilenlere benzerdir. Önerilen terapötik dozun yaklaşık iki katmda dozlarda ölümcül olabilecek doz aşımı bildirilmiştir. Burada en anlamlı istenmeyen etkiler, şiddetli nötropeni ve şiddetli diyare olmuştur.
Doz aşımı durumunda hasta özel bir ünitede tutuknahdır. İROTEN'in bilinen bir antidotu yoktur.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.L Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Antineoplastik ajanlar ATC kodu: L01XX19
irinotekan

Camptotheca acuminata'dm

izole edilen sitotoksik bir bitkisel alkaloid olan kamptotesinin yan sentetik ttirevidir. Transkripsiyon ve mitoz sırasında DNA'nm topografık yapısını sürdürme ile ilişkili hücresel bir enzim olan tip I topoizomeraz enzimini inhibe eder. İrinotekan in vivo olarak hızla aktif 7-etil-lO- hidroksi kamptotesin (SN-38) metabolitine dönüştürülür. Bu metabolit irinotekana göre daha güçlü bir DNA topoizomeraz I inhibitörü olup çeşitli mürin ve insan tümör hücre serileri tlzerinde daha sitotoksiktir. DNA topoizomeraz Fin irinotekan veya SN*38 ile inhibisyonu ile tek zincirli DNA lezyonları meydana gelip DNA replikasyon sarmalı bloke olur. Bu da sitotoksiteye neden olur. Bu sitotokaktivite zamana bagunlı ve S fazma spesifiktir.
İn vitro sitotoksisite çahşmalannda SN-38'in gücünün irinotekana bağlı olarak 2 ila 2000 kat arasmda değişebildiği görülmüştür. Aynca irinotekan, in vivo olarak mürin tümör modelleri (P03 pankreatik duktal adenokarsinom, MA16/C meme adenokarsinomu, C38 ve C51 kolon adenokarsinomu) ve insan ksenogreftleri (Co-4 kolon adenokarsinomu, Mx-1 meme adenokarsinomu, ST-15 ve SC-16 gastrik adenokarsinomu) üzerinde geniş antitümör aktivite gösterir. İrinotekan P-glikoprotein MDR (vinkristin ve doksorubisine dirençli P338 lösemi) gösteren tümörler üzerinde de etkilidir.
İROTEN'in antitümör aktivitesinin yanmda irinotekanm en önemli farmakolojik etkisi kolinesteraz enzim inhibisyonudur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

İrinotekan, DNA topoizomeraz Fin spesifik inhibitörü olarak etki eden antineoplastik bir ajandır. İrinotekan etkin maddesini içeren İROTEN sarımsı beyaz renkli enjeksiyonluk steril solüsyondur.
30 dakikalık intravenöz infiizyon halinde 100-750 mg/m^ dozun verildiği 60 hasta üzerinde yapılan Faz 1 çalışmasından elde edilen irinotekan ve aktif metaboliti (SN-38)'e ait farmakokinetik veriler aşağıdaki gibidir:

Emilim:

Plazmada irinotekan ve SN-38'in ortalama en yüksek konsantrasyonları, önerilen doz olan 350

mglvr?

infüzyon bitiminde sırasıyla 7.7 jıg/ml ve 56 ng/ml'dir. Buna uyan EAA değerleri 34 ^g.h/ml ve 451 ng.h/ml'dir.

Darılım:

Kararlı durumda dağılmı hacmi büyüktür ve dozun fonksiyonu olarak ortalama 157 1/m^ değerde sabittir. İn vitro, irinotekan ve SN-38'in plazma proteinlerine bağlanma oranı sırasıyla %65 ve %95'tir.

Biyotransformasvon:

İrinotekan başlıca karaciğer olmak üzere çoğu dokuda karboksiesteraz tarafmdan daha güçlü aktif metaboliti olan SN-38'e dönüştürülür.

Eliminasvon:

Plazmadan uzaklaşması bifazik veya trifaziktir. Ortalama yarı-ömilr trifazik modelin ilk fazında 12 dakika, ikinci fazda 2.5 saat, terminal fazda ise 14.2 saattir. Total vücut klerensi ortalama 15 l/h/m^ olup, aynı hasta için kürler arasmda farklılık göstermemiştir. Özellikle SN-38 için farmakokinetik parametrelerde bireyler arasmda değişkenlik görülmüştür, irinotekan ve SN-38'in ortalama 24 saatlik idrarda atılımı uygulanan dozun sırasıyla %19.9 ve %0.25'idir,

Do&rusallık/Do£rusal olmavan durum:

İrinotekanm kinetik profili dozdan bağımsızdu-. Klinik çalışmalara katılan hastalara uygulanan farklı hinotekan uygulama semalan benzer farmakokinetik profilini ortaya koymuştur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

İrinotekan ve SN-38 metaboliti CHO-hücrelerinde in vitro atipik kromozamal testinde ve sıçanlarda in vivo mikronukleus testinde mutajenite göstermiştir. Ancak Ames testinde mutajenik potansiyel göstermemiştir.
Toksik etkiler en fazla hematopoietik ve lenfatik sistemlerde gözlenmiştir. Bu etkiler doza bağımlı ve geçicidir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.L Yardımcı maddelerin listesi

Sorbitol Laktik asit
Sodyum hidroksit (pH 3.5'e ayarlamak için)
Hidroklorik asit (pH 3.5'e ayarlamak için gerektiğinde kullanılır)
Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen bir geçimsizliği yoktur. Diğer ilaçlarla karıştınimamalıdır.

6.3. Raf ömrü

Açıhnamış flakonlarda önerilen raf ömrü 36 ay'dır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altmdaki oda sıcaklığmda ve orijinal ambalajında, ışıktan koruyarak muhafaza ediniz. Flakon açıldıktan hemen sonra seyreltihneli ve kullamlmalıdu'.
Eğer rekonstitüsyon ve seyreltme sıkı aseptik koşullar (örn. Laminar An Flow bench) altmda yapılırsa İROTEN çözeltisi ilk kırmadan (açılmadan) sonra 2-8°C'de saklanırsa 48 saat, veya 30°C'de saklanırsa 24 saatte kullanılmalıdır.
Mikrobiyolojik tehlikeleri azaltmak için, infüzyon çözeltilerinin kullanım öncesinde derhal haznlanması ve hazırlanma sonrasmda mümkün olduğunca erken uygulanması önerilir. Eğer derhal kullanıhnazsa, kullanım öncesi kullanıhnakta olan saklama zamanlan ve koşullan kullanıcmm sorumluluğudur ve rekonstitüsyon/seyreltme, kontrol edilmiş ve valide edilmiş aseptik koşullarda yapılmazsa, normal olarak 2-8°C'de 48 saatten daha uzun ohnamahdu-.
Gözle görülen partiküllerin dtişük ve sporadik insidansı nedeniyle %0.9 sodyum klorür enjeksiyonluk çözeltisi kullanılarak yapılan kanşımlann buzdolabmda saklanması önerilmemektedir.
İrinotekan ve irinotekan kanşunlannm dondurulması ilacm çökelmesine neden olabildiğinden bu durumdan kaçınılmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Bromobütilik lastik tıpa ve polipropilen diskli metalik (alüminyum) kapaklı kahverengi cam flakon (tip I).

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Herhangi bir kullanılmamış ürün ya da atık materyal, yerel düzenlemelere uygun olarak atılmahdır.
Kullanılmamış olan ürünler yada atık materyaller “Tıbbi Atıklarm Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği” ne uygun olarak imha edilmelidir.
Diğer potansiyel olarak toksik antineoplastik ilaçlarda olduğu gibi İROTEN dikkatle hazırlanmalıdır. Hazırlanırken gözlük, maske ve eldiven gerekmektedir.
Eğer hazırlama sırasında deri ile temas ederse derhal sabun ve su ile yıkanmalıdır. Eğer mukoz membranlarla temas ederse derhal su ile yıkanmalıdır. Seyreltme ve uygulamada kullanılan tüm materyaller sitotoksik ajanlara uygulanan hastane standart prosedürleri doğrultusunda imha edilir.
Parenteral müstahzarlar, çözelti ve kabı olanak tanıyorsa, uygulamadan önce partikül maddelere ve renk bozulmalarma karşı gözle iyice incelenmelidir. Flakonu partikül maddelere karşı inceleyin ve müstahzarı, flakondan şınngaya çekildiğinde tekrar inceleyin.

İntravenöz infüzyonun uygulama için hazırlanması

Diğer enjeksiyonla uygulanan tlrünlerde olduğu gibi İROTEN ASEPTİK olarak hazırlanmalıdu*. Rekonstütisyon sonrası flakonlarda herhangi bir çökelti gözlemlenirse, ürün sitotoksik ajanlarm standart prosedürlerine göre imha edilmelidir.
Flakondaki İROTEN çözeltisinden gerekli miktar aseptik şartlarda şınnga ile alınıp %0.9 sodyum klorür çözeltisi veya %5 dekstroz çözeltisi içeren 250 ila 500 ml'lik infiizyon torbası ya da şişesine enjekte edilir. Ardmdan infuzyon torbası/şişesi manuel olarak iyice karıştırıldıktan sonra uygulamaya geçilir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Actavis İlaçlan A.Ş.
Gültepe Mah. Polat İş Merkezi 34394 Levent/Şişli-İstanbul Tel: O 212 316 67 00 Fax: 0212 264 42 68

8. RUHSAT NUMARASI

135/21

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi:24.12.2012 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ