Xendro 5mg/100ml İnfüzyon İçin Çözelti İçeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

Kas İskelet Sistemi » Kemik » Kemik İlaçları » Bisfosfonatlar » Zoledronik Asit

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

XENDRO 5 mg/100 mİ IV infüzyon için çözelti içeren flakon

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:

Zoledronik asit monohidrat 0.0533 mg (mİ başına 0.05 mg sıısuz zoledronik asite eşdeğer bazda)

Yardımcı maddeler:

Mannitol 4950.0 mg
Sodyum sitrat 30.0 mg Yardımcı maddeler için 6.1 'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfiizyon çözeltisi
Çözelti, steril, berrak ve renksizdir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

• Osteoporozu olan, postmenopozal kadınlarda ve erkeklerde vertebra ve vertebra dışı kınklann önlenmesinde,
• Kadınlarda ve erkeklerde osteoporoza bağlı kalça kırığı sonrası yeni klinik kınklann önlenmesinde,
• Günde 7,5 mg prednizolon veya eşdeğeri sistemik glukokortikoid tedavisine başlanan veya tedavisi devam eden ve tedavinin 12 aydan daha uzun süre devam etmesi beklenen kadın ve erkeklerde glukokortikoide bağlı osteoporozun tedavisinde,
• Kadın ve erkeklerde kemikteki Paget hastalığının tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji:

Postmenopozal osteoporoz, erkeklerde osteoporoz tedavisi ve uzun süren glukokortikoid tedavisine bağlı osteoporoz tedavisi için önerilen doz, 5 mg'lık tek bir intravenöz XENDRO infüzyonudur. Sonraki kullanım zamanı en az 1 yıl geçmesi kaydıyla hekiminiz tarafından belirlenir.
Yakın

Tamanda

düşük travmaya bağlı kalça kırığı meydana gelmiş olan hastalarda, XENDRO infiizyonunun kalça kınğımn onanmmdan iki hafta ya da daha uzun bir süre sonra uygulanması önerilir (Bkz. Bölüm 5.1).
Paget hastalığının tedavisi için, XENDRO yalnızca kemikteki Paget hastalığının tedavisi konusunda deneyim sahibi hekimler tarafından reçete edilmelidir, önerilen doz, 5 mg'lık tek bir intravenöz XENDRO infüzyonudur.
Paget hastalığı tedavisinin tekrarlanması: Paget hastalığında XENDRO ile başlangıç tedavisinden sonra tedaviye cevap veren hastalarda uzun bir remisyon dönemi gözlemlenir. Sonraki kullanım zamanı en az 1 yıl geçmesi kaydıyla hekiminiz tarafından belirlenir. Paget hastalığının yemden tedavisi ile ilgili sınırlı veri bulunmaktadır. (Bkz. Bölüm 5.1)
Kalsiyum ve D vitaminin diyetle aliminin yetersiz olduğu osteoporozlu kadınlarda yeterli kalsiyum ve D vitamini desteği verilmesi önemlidir (Bkz. Bölüm 4.4. özel kullanım uyarılan ve önlemleri).

Uygulama şekli:

XENDRO 5 mg/100 mL infüzyon çözeltisi, delikli bir infüzyon seti aracılığıyla intravenöz yoldan ve sabit bir infüzyon hızında uygulanır, infüzyon süresi 15 dakikadan daha kısa olmamalıdır. XENDRO infüzyonu ile ilgili bilgi için, Bkz. Bölüm 6.6.
Hastalar, XENDRO verilmeden önce, gereken şekilde hidrate edilmiş olmalıdırlar. Bu, özellikle yaşlılarda ve diüretik tedavisi gören hastalarda önemlidir.
XENDRO uygulaması ile birlikte yeterli miktarda kalsiyum ve D vitamini alımı önerilir. Ayrıca Paget hastalığı bulunan hastalarda, günde iki kez alınan en az 500 mg elementer kalsiyuma karşılık gelen yeter miktardaki kalsiyum takviyesinin XENDRO uygulandıktan sonraki 10 gün süreyle sürdürülmesi özellikle tavsiye edilir (Bkz. Bölüm 4.4).
Y

akınTamanda

kalça kınğı geçirmiş hastalarda, ilk XENDRO uygulamasından önce oral yolla ya da intramüsküler yolla 50,000 ila 125,000 IU Vitamin D verilmesi önerilir.
XENDRO uygulandıktan sonraki üç gün içinde ortaya çıkan doz sonrası belirtilerin insidansı, XENDRO uygulandıktan kısa süre sonra parasetamol veya ibuprofen uygulanarak azaltılabilir.

özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Kreatinin klerensi <35 mL/dakika olan hastalarda XENDRO kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).
Kreatinin klerensi >35 mL/dakika olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.
Karaciğer yetmezliği bulunan

ha

stalarda doz ayarlaması gerekli değildir (Bkz. Bölüm 5.2. Farmakokinetik özellikler).

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda ve 18 yaşın altındaki erişkinlerde gûvenlilik ve etkililikle ilgili verilerin olmaması nedeniyle bu yaş gruplarında XENDRO kullanılması önerilmez.

Geriyatrik Popülasyon (>65 yaş):

Yaşlılardaki biyoyararlanım, dağılım ve atılımın yetişkinlerinkine benzer olması sebebiyle doz ayarlamasına gerek yoktur.

43. Kontrendikasyonlar

• Etkin maddeye, herhangi bir bifosfonata ya da yardımcı maddelerden herhangi birisine karşı aşm duyarlılıkta,
• Hipokalsemisi bulunan hastalarda (Bkz. Bölüm 4.4),
• Kreatinin klerensi <35 mL/dakika olan hastalarda ve akut böbrek bozukluğu kanıtı olanlarda (Bkz. Bölüm 4.4),
• Gebelik ve laktasyonda (Bkz. Bölüm 4.6) kontrendikedir.

4.4. özel kullanım uyardan ve önlemleri Böbrek bozukluğu:

Şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalarda (kreatinin klerensi <35 mL/dakika) XENDRO kullanımı, bu popülasyondaki artmış böbrek yetmezliği riskine bağlı olarak kontrendikedir.
özellikle daha önceden böbrek rahatsızlığı olan veya ileri yaş, eş zamanlı nefrotoksik ilaç kullanan, eş zamanlı diüretik tedavisi alan ya da XENDRO uygulamasından sonra dehidratasyon oluşumu dahil diğer risk faktörlerini taşıyan hastalarda XENDRO uygulamasını takiben böbrek fonksiyonunda bozukluk gözlenmiştir. Hastalarda tek bir XENDRO uygulamasından sonra böbrek bozukluğu gözlenmiştir. Önceden böbrek bozukluğu olan ya da yukarıda

tanımlanan

risk faktörlerinden herhangi birini taşıyan hastalarda nadir olarak diyaliz gerektiren ya da ölüm ile sonuçlanan böbrek yetmezliği meydana gelmiştir.
Renal yan etki riskini en aza indirmek için aşağıdaki önlemler alınmalıdır:
• XENDRO, böbrek fonksiyonunu etkileyebilecek diğer tıbbi ürünler ile bir arada verildiğinde dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).
• Her bir XENDRO dozundan önce kreatinin klerensi hesaplanmalıdır (örneğin; Cockcroft-Gault formülü ile). Önceden böbrek fonksiyon bozukluğu olan

hastalardahastalda

aralıklı serum kreatinin kontrolü düşünülmelidir.
• Hastalar, özellikle yaşlı ve diüretik tedavisi alanlar XENDRO uygulamasından önce uygun şekilde hidrate edilmelidir.
• Tek bir XENDRO dozu 5 mg'ı aşmamalıdır ve infüzyon süresi en az 15 dakika olmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2).

önceden var olan hipokalsemi:

XENDRO tedavisine başlanmadan önce yeterli kalsiyum ve D vitamini alımı ile önceden var olan hipokalsemi tedavi edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.3). Diğer mineral metabolizma bozuklukları da (örn. paratioroid rezervi yetersizliği, ince bağırsaklarda kalsiyum emilim bozukluğu) etkin biçimde tedavi edilmelidir. Hekimler, bu hastaların klinik gözetimim yapmayı göz önünde bulundurmalıdır.

Paget'de hipokalsemi:

Kemik döngüsünün (tumover) artmış olması kemikteki Paget hastalığının tipik bir özelliğidir. Zoledronik asitin kemik döngüsü üzerindeki kısa etki başlama süresi yüzünden, bazen semptomatik olabilen, geçici hipokalsemi gelişebilir ve bu durum XENDRO inf&zyonundan sonraki ilk 10 gün içerisinde maksimum düzeydedir (Bkz. Bölüm 4.8).
XENDRO uygulaması ile birlikte yeterli miktarda kalsiyum ve D vitamini alımı önerilir. Ayrıca Paget hastalığı bulunan hastalarda, günde iki kez alman en az 500 mg elementer kalsiyuma karşılık gelen yeter miktardaki kalsiyum takviyesinin XENDRO uygulandıkta

n

sonraki 10 gün süreyle sürdürülmesi özellikle tavsiye edilir (Bkz. Bölüm 4.2). Hastalar, hipokalseminin belirtileri hakkında bilgilendirilmeli ve risk altında olunan dönem boyunca yeterli klinik gözetim altında tutulmalıdırlar. Paget hastalığı bulunan hastalarda XENDRO infuzyonu öncesinde hastaların serum kalsiyum düzeylerinin ölçülmesi önerilir.
XENDRO dahil bifosfonat alan hastalarda, şiddetli ve bazen iş göremezliğe yol açan kemik, eklem ve/veya kas ağnsı seyrek olarak bildirilmiştir.

Çene osteonekrozu (ONJ):

Zoledronik asit dahil olmak üzere bifosfonat tedavisi sırasında çene osteonekrozu olguları bildirilmiştir. Bu olguları esas olarak bifosfonat tedavisi alan kanser hastalan oluşturmaktadır. Bu hastaların pek çoğu aynı zamanda kemoterapi ve kortikosteroid de almaktadır. Bildirilen olguların büyük çoğunluğu, örneğin diş çekilmesi gibi dental işlemler ile ilişkilendinlmıştir. Pek çoğunda osteomiyelit dahil lokal enfeksiyon bulgulan vardır. Eşlik eden risk faktörlerine (örn. kanser, kemoterapi, kortikosteroid, kötü ağız hijyeni) sahip hastalar, bifosfonatlar ile tedavi edilmeden önce diş sağlığını koruyucu uygun bir önlem olarak diş muayenesinden geçmelidirler. Tedavi sırasında bu kişilerde mümkünse invazif dental prosedürler uygulanmamalıdır. Bifosfonat tedavisi sırasmda çene osteonekrozu gelişen hastalarda, diş cerrahisi uygulanması durumun alevlenmesine neden olabilir. Dental prosedür gereken hastalar için bifosfonat tedavisini bırakmanın çene osteonekrozu riskini azalttığını ya da

azaltmadı

ğım düşündürecek herhangi bir veri yoktur. Her hasta için tedavi planı, tedaviyi yapan hekimin klinik kararma göre ve kişisel yarar/risk değerlendirmesine dayanarak yönlendirilmelidir.
XENDRO, onkoloji hastalıklarında kullanılan Ronix ile aynı etkin maddeyi (zoledronik asit) içermektedir. Ronix ile tedavi görmekte olan bir hasta XENDRO ile tedavi görmemelidir.

Atipik femur kırıklan:

Bifosfanat tedavisi ile öncelikle osteoporoz için uzun süreli tedavi gören hastalarda atipik subtrokanterik ve femur şaft kırıklan bildirilmiştir. Bu transvers veya kısa oblik kırıklar, femur boyunca küçük trokanterin alt kı

smından

suprakondiler çanın üst kısmına kadar herhangi bir yerde meydana gelebilir. Bu kırıklar minimal travma sonrasında ya da travma olmaksızın meydana gelir ve bazı hastalar tam femur kırığı ile başvurmadan önce haftalar ila aylar boyunca uyluk veya kasık ağrısı yaşar. Kırıklar sıklıkla iki taraflıdır; bu nedenle femur şaft kırığı yaşayan bifosfonat ile tedavi edilen hastalarda kontralateral femur muayane edilmelidir. Bu kırıkların iyileşmesinin kötü olduğu da bildirilmiştir. Atipik femur kınğı şüphesi olan hastalarda bireysel risk/yarar analizine dayalı olarak hasta değerlendirmesi yapılana kadar bifosfonat tedavisinin bırakılması düşünülmelidir. Bu kırıklar aynı zamanda bifosfonatlarla tedavi edilmeyen osteoporotik hastalarda da meydana geldiğinden nedensellik belirlenememiştir.
XENDRO dahil, bifosfonat tedavisi sırasında hastalara herhangi bir uyluk, kalça veya kasık ağrısını bildirmeleri tavsiye edilmeli ve bu tip semptomlarla başvuran her hasta olası femur kınğı açısından değerlendirilmelidir.
Bu tıbbi ürün her dozunda 4950 mg mannitol içerir; dozu ve kullanım yolu nedeniyle herhangi bir uyanya gerek yoktur.
Bu tıbbi ürün her dozunda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; bu dozda sodyuma bağlı herhangi bir yan etki beklenmemektedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Zoledronik asite spesifik olarak ilaç-ilaç etkileşim çalışmalan yapılmamıştır. Zoledronik asit, sistemik olarak metabolize olmaz ve insan sitokrom P450 enzimlerini

in vitro%

43-55 bağlıdır) ve bu nedenle proteine yüksek oranda bağlanan ilaçlarda görülen yer değiştirme etkileşimleri olası değildir.
Zoledronik asit, böbrek yoluyla atılır. XENDRO böbrek fonksiyonunu önemli derecede etkileyebilecek ilaçlar (örn. aminoglikozidler ya da dehidratasyona neden olan ditiretikler) ile birlikte uygulanırken dikkatli olunmalıdır.
Böbrek bozukluğu olan hastalarda öncelikli olarak böbreklerden atılan eş zamanlı ilaç kull

anımına

sistemik maruziyet artabilir.

4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Gebelik kategorisi D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadmlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

XENDRO çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda önerilmez ve tedavi süresince etkili doğum kontrolü uygulamak zorundadırlar.

Gebelik dönemi

Zoledronik asidin gebelerde kullanılmasına ilişkin yeterli veri yoktur. Deney hayvanlarında yapılan çalışmalarda doğum kusurları dahil üreme üzerinde toksikolojik etkiler gözlenmiştir. XENDRO, gebelik döneminde kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3).

Laktasyon dönemi

Zoledronik asitin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. XENDRO, laktasyon

ı.

Bölüm 4.3).

Üreme yeteneği / Fertilite

Hayvanlarda yapılan çalışmalarda doğum kusurlan dahil üreme üzerinde toksikolojik etkiler gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 5.3). İnsanlardaki potansiyel risk bilinmemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

XENDRO'nun araç veya makine kullanma yeteneği üzerindeki etkilerini inceleyen herhangi bir çalışma yap

ılmamış

olsa da, baş dönmesi gibi yan etkileri araç ve makine kullanımı üzerine etkili olabilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Zoledronik asit'in birinci, ikinci ve üçüncü infüzyonu ardından doz sonrası belirtilerin görüldüğü genel hasta yüzdesi sırasıyla % 44.7, % 16.7 ve % 10.2'dir. Birinci infuzyonu takiben bireysel belirtiler ve sıklıkları şu şekildedir: ateş (% 17.1), kas ağrısı (% 7.8), grip benzeri belirtiler (% 6.7), eklem ağrısı (% 4.8), baş ağrısı (% 5.1). Bu belirtilerin sıklığı, Zoledronik asit uygul

andıktan

sonraki 3 gün içinde ortaya çıkmıştır. Bu belirtilerin çoğu hafif-orta derecede etkilidir ve olay başladıktan sonraki 3 gün içinde ortadan kaybolmuştur. Doz sonrası semptomlar yaşayan hastaların yüzdesi, daha küçük bir çalışma grubunda daha düşük bulunmuştur (ilk, ikinci ve üçüncü infüzyondan sonra sırasıyla %19.5, %10.4, %10.7).
Zoledronik asit uygulandıktan sonraki 3 gün içinde ortaya çıkan doz sonrası belirtilerin

insi

Hansij zoledronik asit uygulandıktan kısa süre sonra parasetamol veya ibuprofen uygulanarak azaltılabilir (Bkz. Bölüm 4.2).
HORIZON - Pivotal Kırık Çalışması [PFT] (Bkz. Bölüm 5.1), Zoledronik asit ve plasebo alan

hastalardahadnhastadanalışmalar

ında (PFT, HORIZON - Yineleyen Kırık Çalışması [RFT]) toplu atriyal fibrilasyon insidanslan Zoledronik asit ile plasebo arasında karşılaştırılabilir düzeyde olmuştur (sırasıyla %2.6 ve %2.1). Atriyal fibrilasyon ciddi advers olayları için toplu insidans, zoledronik asit için %1.3, plasebo için %0.8 olmuştur.
Zoledronik asit ile ilişkili olduğundan şüphe duyulan advers reaksiyonlar; çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100, <1/10); yaygın olmayan (> 1/1000, <1/100); seyrek (> 1/1000, <1/10,000); çok seyrek (< 1/10000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) olarak

Tablo

l'de gösterilmiştir.
Her sıklık grubu içinde advers reaksiyonlar azalan ciddiyet sırasıyla dizilmiştir.

Tablol*

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Yaygın olmayan	tnfluenza, nazofarenjit
Kan ve lenfatik sistem hastalıkları	Yaygın olmayan	Anemi
immun sistem bozuklukları	Bilinmiyor**	Nadir görülen bronkokonstriksiyon, ürtiker ve anjiyoödem vakaları ve çok nadir görülen anafilaktik reaksiyon/şok dahil olmak üzere aşın duyarlılık reaksiyonları
Metabolizma ve beslenme	Yaygın	Hipokalsemi*
bozuklukları	Yaygm olmayan	Anoreksi, iştah azalması
Pskiyatrik hastalıklar	Yaygın olmayan	Uykusuzluk
Sinir sistemi hastalıkları	Yaygm Yaygın olmayan	Baş ağrısı, baş dönmesi Letaıji, parestezi, somnolans (uyku hali), tremor, senkop, tat bozukluğu
Göz hastalıkları	Yaygm Yaygm olmayan Seyrek Bilinmiyor**	Göz kızarıklığı Konjuktivit, göz ağnsı Üveit, episklerit, iritis Sklerit ve orbital iltihab
Kulak ve iç kulak hastalıkları	Yaygm olmayan	Vertigo
Damar hastalıkları	Yaygm olmayan Bilinmiyor**	Hipertansiyon, flushing Hipotansiyon (risk faktörü taşıyan bazı hastalıklarda)
Kalp hastalıkları	Yaygm Yaygm olmayan	Atriyal fibrilasyon Çarpıntı
Solunum, toraks ve mediasten bozuklukları	Yaygm olmayan	öksürük, Dispne
Gastrointestinal hastalıkları	Yaygm Yaygm olmayan	Bulantı, kusma, ishal Dispepsi, üst karın ağrısı, karın ağnsı, ağız kuruluğu, özofajit, kabızlık, diş ağnsı, gastroözofajiyal reflü hastalığı, gastrit#
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Yaygm olmayan	Döküntü, hiperhidrozis, kaşmtı, eritem
Kas-iskelet bozukluklar,	Yaygm	Kas ağnsı, eklem ağnsı, kemik ağnsı,

bağ doku ve kemik hastalıktan	Yaygm olmayan Bilinmiyor**	bel ağnsı, ekstremite ağnsı Boyun ağnsı, kas-iskelet tutulması, eklem şişmesi, omuz ağnsı, kas spazmlan, kas güçszülüğü, eklem katılığı kas-iskelet ağnsı, kas ve iskelete bağlı göğüs ağnsı, artrit Çene osteonekrozu
Böbrek ve idrar bozuklukları	Yaygm olmayan Bilinmiyor**	Kan kreatinin artışı, pollaküri, proteinüri Renal bozukluk (özellikle daha önceden böbrek rahatsızlığı olan veya eş zamanlı nefrotoksik ilaç kullanan, eş zamanlı diüretik tedavisi alan yada XENDRO uygulamasından sonra dehidratasyon oluşumu dahil ilave risk faktörleri taşıyan, diyaliz gerektiren böbrek yetmezliği dahil nadir böbrek bozukluğu vakaları kaydedilmiştir)
Genel bozukluklan ve	Çok yaygm	Ateş
uygulama yeri ile ilgili sorunlar	Yaygm Yaygm olmayan Bilinmiyor**	Grip benzeri belirtiler, titreme, yorgunluk, asteni, ağn, keyifsizlik, infuzyon bölgesinde reaksiyon. Periferik ödem, susuzluk, akut faz reaksiyon, kardiyak kökenli olmayan göğüs ağnsı Kusma, ateş ve diare gibi doz sonrası belirtilerle ikincil dehidratasyon
Laboratuvar bulgulan	Yaygm Yaygm olmayan	C-reaktif protein artması Kanda kalsiyum azalması

#Glukokortikoidlerle birlikte kullanan hastalarda gözlendi.
C/ ** Pazarlama sonrası raporlara dayanmaktadır. Bu raporlar belirsiz büyüklükteki bir
popülasyondan alınmış olduğundan ve karıştırıcı faktörlere tabi olduğundan, bunların

Rilclıgımn

güvenilir bir şekilde hesaplanması ya da tıbbi ürüne maruzıyetle nedensel bir ilişkinin kurulması mümkün değildir.
*Yalnız Paget hastalığında yaygm. Hipokalsemi için ayrıca aşağıdaki metne bakınız.

Sınıf etkileri (İlacın ait oldıı&ıı gruba baSfa etkiler):

Böbrek bozukluğu:

Zoledronik asit de dahil intravenöz bifosfonatlar böbrek fonksiyonundaki azalma (yani serum kreatinin artışı) olarak belirti veren böbrek bozukluğu ve seyrek olgularda akut böbrek yetmezliği ile ilişkili bulunmuştur. Özellikle daha önceden böbrek sorunları olan veya ilave risk faktörleri taşıyan (örn. ileri yaş, kemoterapi alan onkoloji hastalan, birlikte kullanılan
nefrotoksik ilaçlar, eş zamanlı diüretik tedavi, şiddetli dehidratasyon) çoğunluğu her 3-4 haftada bir 4 mg zoledronik asit dozu alan hastalarda zoledronik asit uygulamasını takiben böbrek fonksiyonunda bozukluk gözlenmiştir. Ancak tek doz uygulamasından sonra da bu durum gözlenmiştir.
Geniş kapsamlı bir klinik çalışmada, kreatinin klerensindeki değişiklik (doz uygulamasından önce yıllık olarak ölçülen) ve böbrek yetmezliği ile bozukluğunun insidansı 3 yıl sûreyle zoledronik asit ve plasebo tedavi gruplan için birbirine yakın bulunmuştur. Zoledronik asit ile tedavi edilenlerin % 1.8 ve plasebo ile tedavi edilenlerin % 0.8'inde, uygulamadan sonraki 10 gün içinde serum kreatinin düzeyinde geçici bir artış gözlenmiştir.

Hipokalsemi:

Geniş kapsamlı bir klinik çalışmada, hastaların yaklaşık

%

0.2'sinde zoledronik asit uygulamasını takiben serum kalsiyum düzeylerinde azalma (1.87 mmol/L'dan daha az) görülmüştür. Semptomatik hipokalsemi olgusu hiç gözlenmemiştir.
Paget hastalığı çalışmalarında, yaklaşık hastaların % l'inde semptomatik hipokalsemi gözlenmiş ve tümü iyileşmiştir.
Laboratuvar değerlendirmelerine göre Paget hastalığına ait klinik çalışmalarda zoledronik asit ile tedavi edilen hastaların

%

21'inde, geniş kapsamlı bir klinik çalışmada ise zoledronik asit ile tedavi edilen hastaların % 2.3'ünde normal referans aralığın (2.10 mmol/L'dan daha az) altında geçici asemptomatik kalsiyum düzeyleri gelişmiştir.
Hem post-menopozal osteoporoz, hem yeni bir kalça kırığım takip eden klinik kırıkların önlenmesi çalışmasında, hem de Paget hastalığına ait klinik çalışmalarda tüm hastalar yeter

miktardatamin

D ve kalsiyum takviyesi almıştır (Bkz. Bölüm 4.2).Yeni bir kalça kırığım takip eden klinik kırıkların önlenmesi çalışmasında, vitamin D seviyesi düzenli olarak ölçülmedi ancak zoledronik asit uygulaması öncesi hastaların çoğu Vitamin D almıştı.

Lokal reaksiyonlar:

Zoledronik asit uygulamasını takiben infuzyon yerinde kızarıklık, şişlik ve/veya ağn gibi lokal reaksiyonlar olduğu bildirilmiştir (% 0.7).

Çene osteonekrozu:

Yaygın olmamakla birlikte zoledronik asit dahil bifosfonatlar ile tedavi edilen çoğunlukla da

kanstftnndamış

olmasma karşın, iyileşme süreci uzun sürebileceğinden dental cerrahiden sakınılması akıllıca bir davranış olacaktır (Bkz. Bölüm 4.4). Geniş kapsamlı bir klinik çalışmada, 7736 hastadan zoledronik asit ile tedavi edilen bir hastada ve plasebo verilen bir hastada çene osteonekrozu bildirilmiştir. Her iki olgu da iyileşmiştir.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

XENDRO ile doz aşımı vakası henüz bildirilmemiştir, önerilen dozun üzerinde doz alan hastalar dikkatle izlenmelidirler. Klinik olarak anlamlı hipokalsemiye yol açan doz aşımı durumunda, oral kalsiyum ve/veya intravenöz kalsiyum glukonat infüzyonu takviyesi ile bu durum düzeltilebilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodmamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Bifosfonatlar ATC Kodu: M05B A08

Etki mekanizması:

Zoledronik asit, azot içeren bifosfonatlar grubundandır ve öncelikli olarak kemik üzerinde etkilidir. Osteoklastm aracılık ettiği kemik rezorpsiyonunu inhibe eder.

Farmakodinamik etkiler:

Kemik üzerinde bifosfanatlann seçici etkisi, mineralize kemiğe olan yüksek afinitelerine bağlıdır.
Osteoklastdaki zoledronik asitin asıl moleküler hedefi, enzim famesil pirofosfat sentezidir. Zoledronik asitin uzun süren etkisi, onun famesil pirofasfat sentezinin aktif bölümüne olan yüksek bağlanma afinitesine dayandınlabilir.
XENDRO tedavisi sonrasında kemik döngüsü (tumover) hızı, yüksek post-menopozal düzeylerden hızla azalarak kemik yıkım belirteçleri 7. günde ve kemik yapım belirteçleri 12. haftada en düşük noktasına ulaşır. Daha sonra kemik belirteçleri, menopoz öncesi değer aralığı içerisinde değişmeden kalır. Yinelenen yıllık dozlar sonrasında kemik döngüsü belirteçlerinde progresif bir azalma gözlenmemiştir.

Post-menopozal osteoporoztedavisininkililiği fPFT(Pivotal Fracture TrialYl:

Zoledronik asit'in etkililiği ve güvenliliği, femur boynu BMD-T skoru -1.5 ya da daha düşük olan ve en az iki hafif veya bir orta düzeyde vertebra kırığı bulunan veya femur boynu BMD-T skoru -2.5 ya da daha düşük olup vertebra kırığı bulgusu olmayan 65-89 yaş arası 7736 kadında yapılan randomize, çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışmada gösterilmiştir. Vertebra kırığı insidansı için değerlendirilen kadınlar, ek bir osteoporoz tedavisi almazken; kalça ve tüm kırıklar için değerlendirilen kadınlarda diğer bifosfonatlar hariç osteoporoz tedavisine (kaisitonin, raloksifen, tamoksifen, hormon replasman tedavisi, tibolon) izin verilmiştir. Tüm hastalar ayrıca her gün 1000-1500 mg elementer kalsiyum ve 400-1200 IU D vitamini takviyesi almıştır.

Morfometrik vertebra kırıkları üzerindeki etki:

Zoledronik asit, ilk yıldan itibaren yeni vertebra kınğı insidansım azaltmıştır (Bkz. Tablo 2).

Tablo 2: 12 ay, 24 ay ve 36 ayda vertebra kırıklarındaki etkililiğin özeti

Sonuç	Zoledronik asit (%)	Plasebo (%)	Kınk insidansındaki mutlak azalma %'si (GA)	Kınk insidansındaki rölatif azalma %'si (GA)
En az bir, yeni vertebra kınğı (0-1 yıl)	1.5	3.7	2.2 (1.4,3.1)	60 (43,72/
En az bir, yeni vertebra Kınğı (0-2 yıl)	2.2	7.7	5.5 (4.4,6.6)	71 (62,78)z
En az bir, yeni vertebra Kınğı (0-3 yıl)	3.3	10.9	7.6 (6.3,9.0)	70(62,76/
zp< 0.0001

Kalça kırıcı üzerindeki etki:

Zoledronik asit, 3 yıl içinde kalça kınğı riskinde % 41 azalma sağlamıştır (% 95 GA, % 17 ila % 58). Kalça kınğı oram, zoledronik asit ile tedavi edilen hastalarda % 1.44 iken plasebo grubunda % 2.49 olmuştur.

Tüm kırıklar üzerindeki etki:

Tüm kırıklar, radyografik ve/veya klinik kanıt temelinde doğrulanmıştır. Bulguların bir özeti

Tablo

3'de yer almaktadır.

Tablo 3:

3 yıl içinde temel kınk değişkenleri insidansının, gruplar arası karşılaştırması

Sonuç	Zoledronik asit (N= 3875) Olay oranı (%)	PlaseboOlay oranı (%)	Kınk olayı oranında mutlak azalma (%)	Kınk insidansmda bağıl risk azalması (%) ....
Herhangi bir kınk u)	8.4	12.8	4.4 (3.0,5.8)	33 (23,42)**
Vertebral kınk w	0.5	2.6	2.1 (1.5,2.7)	77 (63,86)**
Vertebra dışı kınk(U	8.0	10.7	2.7 (1.4,4.0)	25 (13,36)*

-*p-değeri«0.001, »*p-değeri <0.0001
⁽¹⁾ parmak, ayak baş parmağı ve yüz kırıklan hariç
®

Klinik

torasik ve klinik lomber vertebra kırıklarım içerir

Kemik mineral yoğunluğu (BMD) üzerindeki etki:

Zoledronik asit, lomber omur, kalça ve distal radius BMD değerini, tüm zaman noktalarında (6,12,24 ve 36 ay) plasebo tedavisine göre anlamlı derecede artırmıştır.
Zoledronik asit ile tedavi sonucunda plaseboya göre 3 yıl sonunda BMD, lomber omurda

%

6.7, total kalçada % 6.0, femur boynunda % 5.1 ve distal radiusta % 3.2 artmıştır.

Kemik histolojisi:

Üçüncü yıllık dozdan bir yıl sonra zoledronik asit (N=82) ya da plasebo (N=70) grubundaki 152 post-menopozal hastaya yapılan iliak krest biyopsisinin histomorfometrik analizinde, kemik döngüsünde (tumover) % 63'lük azalma gösterilmiştir. Mikrobilgisayarlı tomografi (p.CT) analizi, zoledronik asit ile tedavi edilen hastalarda plasebo grubuna kıyasla trabekiiler kemik hacminde artış olduğunu ve trabeküler kemik yapısınm korunduğunu göstermiştir.

Kemik döngüsü (tumover) belirteçleri:

Kemiğe özgü alkalen fosfataz (BSAP), tip I kolajen serum N-terminal propeptidi (P1NP) ve serum beta-C-telopeptid (b-CTx) alt grup analizi ile (517 ila 1246 hastada) değerlendirilmiştir. 12 ayda zoledronik asit ile başlangıca göre BSAP'ta % 30, P1NP ve b-CTx'te %61 azalma sağlanmış olup; 36. aydaki azalma oranlan sırasıyla % 28, %52 ve %55 bulunmuştur. Tüm belirteçler, menopoz öncesi düzey aralığı içerisinde kalmıştır.

Boy üzerindeki etki:

3 yıllık osteoporoz çalışmasında zoledronik asit grubunda plaseboya göre yaklaşık 2.5 mm ^

daha

az boy kaybı görülmüştür [(% 95 GA, 1.6 mm, 3.5 mm), (p<0.0001)].
tş

göremezlik günleri:

Zoledronik asit, sırt ağnsı ve kırık nedeniyle aktivitenin kısıtlandığı veya yatak istirahati gerektiren gün sayılarım plaseboya göre anlamlı ölçüde azaltmıştır (tümünde p <0.01).

Paget kemik hastalığı tedavisinde klinik etkililik:

Zoledronik asit 30 yaş üzeri, tamlan radyolojik olarak doğrulanmış, hafif-orta dereceli Paget kemik hastalığı olan, ortalama kemik alkalen fosfataz düzeyi, çalışmaya girişte yaşa özgü referans değer aralığı üst s

ınırının

2.6 - 3.0 katı düzeyinde olan hastalarda incelenmiştir.
6 aylık iki karşılaştırmalı çalışmada, 2 ay süreyle günlük alman 30 mg risedronat dozu ile bir kez uygulanan 5 mg zoledronik asit infüzyonunun etkililiği karşılaştınlmıştır. 6 ay sonra zoledronik asit ile yanıt ve serum alkelen fosfataz (SAP) normalleşmesi oranlan sırasıyla % ^ 96 (169/176) ve % 89 (156/176); risedronat ile % 74 (127/171) ve % 58 (99/171) olmuştur
(tümünde p<0.001). Her iki tedavi ile 6 ay sonunda ağn şiddeti ve ağrının engelleyiciliği skorlarında benzer bir azalma gözlenmiştir.
Tedaviye yanıt veren ve

ıi7atılmıstalama

süre, zoledronik asit için (7.7 yıl) risedronattan (5.1 yıl) daha uzun olmuştur.
5 mg zoledronik asit ile tedavi edildikten 6 ay sonra Paget hastalığı bulunan 7 kişide kemik histolojisi değerlendirilmiştir. Kemik biyopsisi bulgulan kemik kalitesinin normal olduğunu göstermiş ve “remodeling” ve mineralizasyon kusuruna dair herhangi bir bulgu gözlenmemiştir.

Yakın zamanda meydana gelen bir kalça kınSmdan sonra artan kırık riskihastalardaosteoporoztedavisindeki kliniketkililik(RFT:Yinelenen kırık

çalışması)
Vertebra, vertebra dışı ve kalça kırıklan dahil kınklann insidansı, yakın zamanda (90 gün içinde) travmaya bağlı kalça kırığı meydana gelmiş olan 50-95 yaş grubundaki (ortalama yaş: 74.5) 2127 hastada değerlendirilmiş ve hastalar ortalama 2 yıl takip edilmiştir. Hastaların yüzde %95'ine infüzyon kalça kırığının onanmından iki hafta ya da daha uzun bir süre sonra uygulanmış ve infuzyonun medyan zamanlaması kalça kırığının o

nanmıdn

altı hafta sonra olmuştur.

Tüm kırıklar üzerindeki etki

önemli klinik kırık değişkenlerinin insidans oranlan Tablo 4'te sunulmuştur.

Tablo 4: Önemli kınk değişkenlerinin insidansı açısından tedaviler arası karşılaştırma

Sonuç	Zoledronik asit (N=1065) Olay oram (%)	Plasebo (N=1062) Olay oram (%)	Kınk olay oranında mutlak azalma (%) (GA)	Kınk insidansmda bağıl risk azalması (%) (GA)
Herhangi bir kırık (1)	8.6	13.9	5.3(2.3,8.3)	35 (16,50)**
Vertebral kırık (2)	1.7	3.8	2.1 (0.5,3.7)	46(8,68)*
Vertebral dışı kırık (D	7.6	10.7	3.1 (0.3,5.9)	27 (2,45)*

-*p-değeri <0.05, **p-değeri <0.01
(1) parmak, ayak baş parmağı ve yüz kırıklan hariç
(2)

Klinik

torasik ve klinik lomber vertebra kırıklan dahil
Çalışma, kalça ln

nidanndaki

anlamlı farklılıklan ölçecek şekilde tasarlanmamıştır, ancak yeni kalça kırıklarında azalmaya yönelik bir eğilim gözlenmiştir.
Herhangi bir nedene bağlı mortalite zoledronik asit tedavisi alan grupta %10 (101 hasta) plasebo grubunda ise %13 (141 hasta) olmuştur. Bu değerler, herhangi bir nedene bağlı mortalite riskinde %28 azalmaya karşılık gelmektedir (p=0.01).
Kalça kınğı iyileşmesinin gecikme insidansı zoledronik asit (34 [%3.2]) ve plasebo (29 [%2.7]) gruplarında benzer bulunmuştur.

Kemik mineral yoğunluğu (BMD) üzerindeki etki

HORIZON-RFT çalışmasında, zoledronik asit tedavisi total kalça ve femur boynunda BMD'yi plaseboya göre anlamlı düzeyde artırmıştır. 24. ayda zoledronik asit tedavisi, total kalçada %5.4'lük, femur boynunda ise %4.3'ltik BMD artışı sağlamıştır.

Erkeklerde klinik etkililik

HORIZON-RFT çalışmasında, randomize edilen 508 erkek hastanın 185'inin BMD'si 24. ayda değerlendirilmiş ve zoledronik asit ile tedavi edilen hastalarda total kalça BMD'sinde, anlamlı artış (%3.6) gözlenmiştir.
CZOL446M2308 çalışmasında da, yıllık zoledronik asit infüzyonu ve haftada bir uygulanan alendronatın 24. aydaki lomber omur BMD'sine etkisi benzer bulunmuştur.

Glukokortikoid kaynaklı osteoporozun tedavisi ve önlenmesi:

Zoledronik asit'in glukokortikoid kaynaklı osteoporozun tedavisi ve önlenmesindeki etkililiği ve güvenliliği >7.5 mg/gün oral prednizolon (veya eşdeğeri) ile tedavi edilen 18-85 yaşlarında (ortalama yaş 54.4) 833 erkek ve kadın üzerinde yapılan randomize (yılda bir kez zoledronik asit veya günde bir kez oral risedronat), çok merkezli, çift kör, aktif kontrollü, lyıl süreli bir çalışmada araştırılmıştır. Tüm katılımcılara her gün 1000 mg element kalsiyum ve 400 ila 1000 IU D vitamini desteği verilmiştir. Zoledronik asit ve risedronatm 12. aydaki lomber omur BMD'sine etkisi benzer bulunmuştur.
Kemik Mineral Yoğunluğuna (BMD) Etkisi:
BMD'deki artışlar, 12 ay sonunda zoledronik asit ile tedavi edilen grupta lomber omur, femur boynu, total kalça, trokanter ve distal radius gibi tüm alanlarda risedronat'a kıyasla anlamlı ölçüde

daha fa?1a

olmuştur (tümünde p<0.03). Randomizasyon öncesi 3 aydan daha fazla süreli glukokortikoid alan altgrup hastalarda, lomber omur Kemik Mineral Yoğunluğu, zoledronik asit ile %4.06 artarken risedronat ile %2.71 artmıştır (ortalama fark %1.36; p<0.001).

5.2. Farmakokinetik özellikler Genel Özellikler

64

hastadaulanmasını

takip eden farmakokinetik veriler doza bağımlı bulunmuştur.

Emilim:

Zoledronik asit infüzyonu başlandıktan sonra, etkin maddenin plazma konsantrasyonları hızla artmış ve infüzyon döneminin sonunda zirve düzeyine ulaşmıştır ve bunu 4 saat sonra zirve düzeyinin % 10'una ve 24 saat sonra zirve düzeyinin % l'ine ulaşan hızlı bir azalma izlemiştir ve daha sonra zirve düzeylerin % 0.1'ini aşmayan çok düşük konsantrasyonlu çok uzun bir dönem takip etmiştir.
Zoledronik asit plazma proteinlerine yükse oranda bağlanmaz (yaklaşık % 43-55 bağlıdır) ve bağlanma, konsantrasyondan bağımsızdır. Bu nedenle, yüksek oranda proteine bağlı ilaçların yer değiştirmesinden kaynaklanan ilaç etkileşimi olasılığı bulunmamaktadır.

Bivotransformasvon:

Zoledronik asit, metabolize olmaz ve böbrekler yoluyla değişmeden atılır. Metabolize olmadığından ve P450 enzimi inhibitörü kapasitesi bulunmadığından, zoledronik asidin sitokrom P450 enzim sistemleri ile metabolize edilen maddelerin metabolik klerensini azaltma olasılığı da yoktur.

Eliminasvon:

intravenöz uygulanan zoledronik asit üç fazlı bir süreçle elimine edilir: ti4a 0.24 ve ti4P 1.87 saatlik yanlanma ömrü ile sistemik dolaşımdan hızlı bifazik kaybolma ve bunu takiben terminal yanlanma ömrü tVfy 146 saat olan uzun süreli eliminasyon fazı. Her 28 günde bir verilen çoklu dozdan sonra plazmada etkin madde birikimi gözlenmemiştir. Erken dağılım fazların (yukandaki

t^{lıkarılmasıağlamışzamana}

karşı plazma konsantrasyon eğrisinin altındaki alan üzerinde bir etki gözlenmemiştir.

Doğrusallık/Doğrusal olmavan durum:

intravenöz uygulanan zoledronik asit, trifazik farmakokinetik sergiler.
Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Zoledronik asidin renal klerensi, kreatinin klerensi ile bağıntılıdır ve incelenen 64 hastada renal klerens, kreatinin klerensinin % 75 ± 33'ünü temsil etmektedir yani ortalama 84 ± 29 ml/dakika (22 - 143 ml/dakika arasında) gerçekleşmiştir. Normal böbrek fonksiyonu bulunanlar ile karşılaştırıldığında, hafif ila orta derecedeki böbrek yetmezliğinde 24 saat içindeki eğri altındaki alan (EAA) değerlerinde %30-40 düzeyinde küçük artışların gözlenmiş olması ve çoklu dozlarda böbrek fonksiyonundan bağımsız olarak ilaç birikmesi olmaması

hafif

(Clcr = 50-80 ml/dakika) ve orta (Clcr = 30-50 ml/dakika) böbrek yetmezliğinde zoledronik asitte doz ayarlaması yapılmasının gerekli olmadığım göstermiştir. Kreatinin klerensi <35 ml/dakika olan hastalarda zoledronik asit kullanımı, bu popülasyondaki artmış böbrek yetmezliği riskine bağlı olarak kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). Kreatinin klerensi >35 mİ olan hastalarda herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği bulunan hastalara doz ayarlaması gerekli değildir

Pedivatrik popülasvon:

Pediyatrik popttlasyona ilişkin farmakokinetik veri yoktur.

Gerivatrik popülasvon:

Yaşlılardaki biyoyararlanım, dağılım ve atılım yetişkinlerinkine benzerdir (Bkz. Bölüm 4.2).

F armakokinetik/Farmakodinamik ilişkiler:

Zoledronik asite spesifik olarak ilaç-ilaç etkileşim çalışmaları yapılmamıştır. Zoledronik asit, sistemik olarak metabolize olmadığından ve etkin maddenin sitokrom P450 enzimlerine doğrudan etki gösteren ve/veya geri dönüşümsüz metabolizmalanna-bağlı inhibitör etki olarak kapasitesinin çok az ya da hiç olmaması nedeniyle zoledronik asit, sitokrom P4S0 enzim sistemi ile metabolize olan maddelerin metabolik klerensini muhtemelen azaltmamaktadır. Zoledronik asit plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanmamaktadır (yaklaşık % 43-55 bağlanma) ve bağlanma konsantrasyondan bağımsızdır. Bu nedenle proteine yüksek oranda bağlanan ilaçlarda görülen yer değiştirme etkileşimleri olası değildir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite:
Ölümcül olmayan en yüksek intravenöz doz farelerde 10 mg/kg-vücut ağırlığı ve sıçanlarda 0.6 mg/kg'dır. Tek doz infüzyon çalışmaları köpeklerde yapıldığında, 15 dakika içinde 1.0 mg/kg uygulandığında (EAA temelinde önerilen insan terapötik maruziyetinin 6 katı) iyi tolere edilmiştir ve herhangi bir renal etki gözlenmemiştir.
Subkronik ve kronik toksisite:
Bolus parenteral çalışmalarında, sıçanlara subkutan ve köpeklere intravenöz olmak üzere 4 hafta süreyle her gün 0.02 mg/kg'a varan dozlarda uygulanan zoledronik aside iyi tolere e

dilmişalışmalar

ında, sıçanlarda 3 günlük aralıklar ile 6 infüzyonda 0.6 mg/kg'a varan dozlarda (klinik dozun 6 katı) renal tolerabilite gözlenirken, köpeklerde 2-3 hafta aralıklarla 5 infüzyonda 0.25 mg/kg (klinik dozun 7 katı) dozlara köpekler iyi tolere etmiştir.

İnsanlarmaksimuklarının

uzun sürede yinelenerek uygulanması gastrointestinal sistem ve karaciğer dahil diğer organlarda ve intravenöz uygulama bölgelerinde toksikolojik etkiye neden olmuştur. Bu bulguların klinik önemi bilinmemektedir. Yinelenen doz çalışmalarında en sık görülen bulgu, hemen hemen tüm dozlarda, büyümekte olan hayvanların uzun kemik metafizlerinde primer
spongiosa artısından oluşmuştur ve bu bulgu bileşiğin antirezorptif aktivitesini yansıtmaktadır.
Üreme toksisitesi:
Teratoloji çalışmaları iki türde subkutan uygulama yoluyla gerçekleştirilmiştir. >0.2 mg/kg dozda sıçanlarda teratojenik etki gösterilmiştir ve bunun dışa vurumu ekstemal, viseral ve iskelet malformasyonlan şeklinde olmuştur. Tavşanda teratolojik ve/veya embriyo/fetus üzerinde etki gözlenmemiştir, ancak serum kalsiyum düzeylerinin düşmesi sebebiyle 0.1 mg/kg' da matemal toksisite belirgindir.
Mutajenik ve karsinojenik potansiyel:
Mutajenite testlerinde zoledronik asitin mutajenik etkisi bulunmamıştır ve karsinojenite testleri karsinojenik potansiyel ile ilgili herhangi bir kanıt açığa çıkarmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER C 6.1. Yardımcı maddelerin listesi

• Mannitol 4950.0 mg
• Sodyum sitrat 30.0 mg
• Enjeksiyonluk su y.m.

6.2. Geçimsizlikler

XENDRO infuzyon çözeltisi, kalsiyum içeren çözeltiler ile temas etmemelidir. XENDRO diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalı ya da intravenöz yolla birlikte verilmemelidir.

6.3. Raf ömrü

24 ay

^ 6.4. Saklamaya yönelik özel uyanlar

Aç

ılmamış

flakonlan 25° C'nin altında oda sıcaklığında ve orijinal ambalajında saklayınız, infüzyonluk çözelti ilk kez açıldıktan sonra çözelti, HEMEN kullanılmalıdır.
Kabın ilk kez açılması, uygulama ve uygulama bitimi arasındaki toplam süre 24 saatten fazla olmamalıdır.
Açıldıktan sonra kullanılmayacaksa en fazla 24 saat, 2-8 °C'de bekletilmesi uygundur.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

XENDRO 5 mg/100 mİ infüzyon çözeltisi içeren flakon, floro-polimer kaplı bromobutil kauçuk tıpa ve üstten açılmayı sağlayan bir komponenti bulunan alüminyum/polipropilen kapaktan oluşan 100 mililitrelik saydam plastik flakonlarda ambalaj lanmaktadır.
6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel ünlemler
XENDRO diğer herhangi bir ilaçla karıştırılmamalı veya başka bir ilaçla intravenöz olarak aynı anda verilmemelidir. Ayrı bir infüzyon seti kullanılarak sabit bir infüzyon hızında uygulanmalıdır. Eğer açılmış ürün, buzdolabından alınarak tekrar kullanılacaksa kullanılmadan önce, oda sıcaklığına getirilmelidir, infüzyon, asepsi tekniklerine uyularak hazırlanmalıdır.
Kullanılm

amı

ş olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Ürünlerin Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.
7. RUHSAT SAHİBİ
Centurion Pharma İlaç Sanayi ve Ticaret Limited Şirketi
Balmumcu, Hoşsohbet Sok. No:6
Beşiktaş/İSTANBUL
Tel: 0 212 275 07 08
Fax: 0 212 274 61 49 / 276 61 28
e-mail: [email protected]
8. RUHSAT NUMARASI:
25424
9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ
ilk ruhsat tarihi: 14.11.2013 Ruhsat yenileme tarihi:
10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ