Etrexin Jel Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ETREXİN Jel

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:

1 gram jel,
Isotretinoin 0,5 mg
Eritromisin 20.0 mg içerir.

Yardımcı maddeler:

1 gram jel,
Butil hidroksitoluen (antioksidan) 5,0mg Alkol (%96) 944.5 mg içerir.
Diğer yardımcı maddeler için 6.1 'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Jel
Etanol kokulu açık sarı renkli yumuşak jel

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

ETREXİN hafif-orta şiddetli akne vulgarisin topikal tedavisinde endikedir ve hem inflamasyonlu, hem de inflamasyonsuz lezyonların tedavisinde etkilidir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinler:
ETREXİN cildin temizlenmesinin ardından hastalıklı bölgeye ince bir tabaka halinde ve yaygın bir biçimde günde 1 veya 2 defa uygulanır. Hastalara, bazı vakalarda tam terapötik etki görülebilmesi için 6-8 haftalık tedavinin gerekli olabileceği belirtilmelidir.
Akne vulgaris üzerinde yapılan klinik çalışmalarda eritromisin ve isotretinoin kombinasyonunun etkililik ve güvenliliği 12 hafta ötesinde araştırılmamıştır. 12 haftalık kesintisiz kullanım ötesinde devam etmenin faydası, artmış antimikrobiyal direnç riski dikkate alınarak değerlendirilmelidir.
Hastalar aşırı uygulamanın etkililiği iyileştiremeyeceği, ancak cilt irritasyonu riskini artırabileceği konusunda uyarılmalıdır.

Uygulama şekli:

Haricen uygulanır. Uygulama sonrasında eller yıkanmalıdır.
Aşırı irritasyon görülürse nemlendirici kullanabilir; bu durumda uygulama sıklığı azaltılmalı veya tedavi geçici olarak kesilmelidir. İrritasyon düzeldikten sonra normal uygulama sıklığına dönülebilir. İrritasyon devam ederse tedavi bırakılmalıdır. Günde bir kereden az doz uygulama sıklığı için etkililik belirlenmemiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Topikal eritromisin ve isotretinoin güveni ilik ve etkililiği 12 yaşından küçük çocuklarda tespit edilmediğinden, 12 yaşın altındaki çocuklarda kullanımı önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda akne vulgaris görülmediğinden özel öneriler yoktur.

Böbrek yetmezliği:

Topikal uygulamayı takiben eritromisin ve isotretinoinin sistemik emilimi düşük olduğundan, renal bozukluğun klinik Öneme sahip bir sistemik maruziyetle sonuçlanması beklenmemektedir. Bu sebeple dozaj ayarlaması gerekli değildir.

Karaciğer yetmezliği:

Topikal uygulamayı takiben eritromisin ve isotretinoinin sistemik emilimi düşük olduğundan hepatik bozukluğun klinik öneme sahip bir sistemik maruziyetle sonuçlanması beklenmemektedir. Bu sebeple dozaj ayarlaması gerekli değildir.

4.3. Kon trend ikasyon la r

ETREXİN, içeriğindeki maddelere karşı bilinen duyarlılığı bulunan hastalarda kullanılmamalıdır. ETREXİTsl akut egzama, rosacea ve perioral dermatiti olan hastalarda kullanılmamalıdır.
ETREXİN gebelikte, laktasyonda ve gebe kalmayı planlayan kadınlarda kullanılmamalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Ağız, göz, dudak, mukoz membranlar ve kesik cilt bölgeleri veya egzamalı cilt ile temas ettirilmemelidir. Kazara temas durumunda, bu bölge su ile iyice yıkanmalıdır. İlacın cilt kıvrımlarında birikmemesine dikkat edilmelidir. izotretinoinin iritan yapısından dolayı, boyun gibi cildin hassas bölgelerine uygulama yaparken dikkatli olunmalıdır.
Topikal antibiyotiklerle akne tedavisi,

Propionibacterium acnesStaphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes)

antimikrobiya] direnç gelişimi ile ilİşkilendirilir. Eritromisin kullanımı bu organizmalarda direnç gelişimi ile sonuçlanabilir.
Tedavi sırasında klinik direnç gelişimine dair bir kanıt görülürse (örn., kötü yanıt veya durumda kötüleşme) ETREXİN ile tedavi bırakılmalıdır.
ETREXİN güneş ışığına duyarlılıkta artışa sebep olabileceğinden, güneş ışığı ya da güneş lambalarına kasti veya uzun süreli maruz kalma önlenmeli veya en aza indirilmelidir. Güneş yanığı durumunda tedavi geçici olarak durdurulmalıdır.
Güneş ışığına maruziyet engellenemiyorsa, yeterli UVB ve UVA koruması sağlayan güneş koruyucu ürünlerin ve tedavi edilen bölgeler için koruyucu giysilerin kullanılması önerilmektedir. Bir hasta güneş yanığı olursa, bu eritromisin ve isotretinoin kombinasyonu kullanımından önce tedavi edilmelidir. Rüzgar veya soğuk gibi şiddetli hava şartları isotretinoin içeren ürünleri kullanan hastalar için daha irrite edici olabilir.
ETREXİN herhangi bir yardımcı maddeye bilinen duyarlılığı veya alerjisi olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.
Kümülatif irritan etki görülebileceğinden eşlik eden topikal tedavi var ise dikkatli kullanılmalıdır. İrritasyon veya dermatit görülürse, uygulama sıklığı azaltılmalı veya tedavi geçici olarak kesilmeli ve irritasyon düzeldiğinde yeniden başlatılmalıdır. İrritasyon devam ederse tedavi bırakılmalıdır.
Lokal deri reaksiyonlarına (örneğin, kontakt dermatite) ya da gözlerde ve mukoz membranlarda irritasyona sebebiyet verebilir.
Kimyasal soyma, dermabrazyon veya lazerle cilt yenileme gibi prosedürlerin uygulandığı ciltler de dahil olmak üzere, aşınmış veya ekzamatöz cilde de uygulanmasından kaçınılmalıdır ve uygulama yapılmadan önce cildin iyileşmesi beklenmelidir.
ETREXİN bölgesel enterit ülseratif kolit, antibiyotikle ilişkili kolit veya öyküsüne sahip hastalarda (psödomembranöz kolit dahil) dikkatle kullanılmalıdır. Psödomembranöz kolit antibiyotik kullanımı ile bildirilmiş olup, hafif ila yaşamı tehdit eder şiddet aralığında görülebilir. Bu nedenle, antibiyotik kullanımı sırasında veya sonrasında diyare gelişen hastalarda tanısını dikkate almak önemlidir. Her ne kadar bunun topikal olarak uygulanan ETREXİN ile meydana gelme olasılığı daha düşük olsa da uzun süreli veya önemli diyare görülürse veya hasta karın krampları yaşarsa, tedavi derhal durdurulmalı ve hasta ileri tetkikten geçirilmelidir.
ETREXİN'in yanıcı yapısından ötürü, hastalar uygulama sırasında veya kullanımdan hemen sonra sigara içmemeli veya açık aleve yaklaşmamalıdır.
ETREXİN butilhidroksitoiuen içerdiğinden lokal deri reaksiyonlarına (örneğin, kontakt dermatite) ya da gözlerde ve mukoz membranlarda irritasyona sebebiyet verebilir.
ETREXİN alkol içermektedir. Ancak kullanım yolu nedeniyle herhangi bir uyarı gerektirmemektedir.

4.5'. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Eritromisin/isotretinoin ile resmi ilaç-ilaç etkileşimi çalışmaları yürütülmemiştir.
Eşzamanlı topikal antibiyotikler, ilaçlı ya da güçlü kurutma etkisi olan yıpratıcı sabun ya da temizleyiciler, yüksek konsantrasyonda alkol ve/veya sıkılaştırıcı içeren maddeler dikkatli kullanılmalıdır; kümülatif irritan etki ortaya çıkabilir. Soyucu bir madde (örneğin benzoil peroksid) içeren preparatlar kullanılırken özel dikkat gereklidir. Kombinasyon tedavisi gerekirse, ürünler günün farklı zamanlarında uygulanmalıdır (örn., biri sabah ve diğeri akşam).
Makrolid grubu antibiyotikler ve klindamisin ile çapraz direnç meydana gelebilir. ETREXİN klindamisin bileşeni ile olası antagonizmden ötürü klindamisin içeren ürünlerle kombinasyon halinde kullanılmamalıdır.
Antibiyotik ajan kullanımı antibiyotiğe dirençli organizmaların aşırı üremesi ile ilişkilendirilebilir. Bu durumda, kullanım sona erdirilmelidir.

4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: X

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar/kontrasepsiyon

Eritromisin ve isotretinoinin topikal kullanımının insan fertilitesi üzerinde etkileri üzerine veri bulunmamaktadır. Ancak isotretinoinin oral kullanımı insanlarda teratojenik etkiye sahiptir.
Topikal isotretinoin güvenilir bir doğum kontrol yöntemi kullanılmayan doğurganlık çağındaki kadınlarda önerilmez.
Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi süresince ve tedavi ardından bir periyod süresince (yaklaşık 4 hafta) etkili doğum kontrolü uygulamak zorundadır.
Topikal isotretinoin kullanan erkekler için özel bir kontrasepsiyon önerisi gerekli değildir.

Gebelik dönemi:

ETREXİN hamile veya hamile kalmaya çalışan kadınlarda kullanılmamalıdır.

Eritromisin

Gebe kadınlarda topikal eritromisinin kullanımına ilişkin veriler kısıtlıdır. Gebelik sırasında eritromisine sistemik maruziyet çok düşük olduğundan herhangi bir etki beklenmemektedir.

İsotretinoin

Yeni Zelanda tavşanlarına insanlardaki terapötik dozun 60 kat fazlası isotretinoin topikal olarak uygulandığı bir teratoloji çalışmasında embriyotoksisite veya teratojenisite kanıtı görülmemiştir. Gebeliğin erken dönemlerinde topikal tretinoin (isotretinoinin bir izomeri) uygulanan toplamda 1535 kadınla gerçekleştirilen bir dizi gözlemsel çalışmada, konjenital anomaliler açısından artmış bir risk kanıtı göstermemiştir.
Topikal tretinoinin klinik kullanımı sırasında zamansal olarak ilişkili az sayıda konjenital anomali vakası bildirilmiştir. Bu vakalarda kesin bir teratojenisite patemi ve nedensellik ilişkisi tanımlanamamakla birlikte, seyrek bir doğum kusuru olan holoprosensefali (ön beynin tamamlanmamış orta hat gelişiminden kaynaklanan defektler) raporları mevcuttur. Bu etkiler tekrarlı şekilde gözlenmediğinden bu vakaların fetüse yönelik risk açısından önemi bilinmemektedir.
Oral yolla uygulanan retinoidler konjenital anomalilerle ilişkilendirilmiştir. Prospektüs bilgilerine uygun şekilde kullanıldığında, topikal yolla uygulanan isotretinoinin sistemik emilimi çok düşük düzeydedir. Bununla birlikte, aşağıda örneklendiği gibi artan sistemik maruziyete neden olabilecek faktörler mevcut olabileceğinden risk göz ardı edilemez:
• kullanılan miktar
• cilt bariyerinin bütünlüğü
• diğer ürünlerle eş zamanlı kullanım
• A vitamini içeren besin takviyelerinin alınması veya tüketilmesi
Bu nedenle topika) eritromisin ve isotretinoin kombinasyonu gebelik sırasında veya etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda önerilmez. Topikal eritromisin ve isotretinoin kombinasyonu kullanan erkekler için özel bir doğum kontrol önlemi gerekli değildir.

Laktasyon dönemi

Laktasyon döneminde topikal eritromisin ve isotretinoin kombinasyonu araştırılmamıştır.
Eritromisinin perkütanöz emilimi düşüktür; ancak eritromisinin topikal uygulama sonrasında anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Eritromisin oral ve parenteral uygulamayı takiben anne sütüne geçer.
ETREXİN'deki isotretinoinin perkütan absorpsiyonu ihmal edilebilir düzeydedir. Fakat isotretinoinin süte geçip geçmediği bilinmediğinden emzirme döneminde ETREXİN kullanılmamalıdır.
Emzirmeyi ya da ETREXfN tedavisini bırakma kararı, çocuk için emzirmenin ve anne için tedavinin faydası dikkate alınarak değerlendirilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

İsotretinoinin sistemik olarak uygulandığı zaman insanlarda teratojenite riskini artırdığı bildirilmiştir. Fakat tavşanlarda insanlardaki terapötik dozundan 60 kat fazla topikal isotretinoin uygulamasının yapıldığı üreme çalışmalarında fetüse zararlı etki saptanmamıştır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Eritromisin ve isotretinoinin kombinasyonunun araç veya makine kullanma yeteneği üzerindeki etkisini araştıran çalışmalar yapılmamıştır. ETREXİN'in advers reaksiyon profiline göre bu tip aktiviteler üzerinde zararlı bir etki beklenmemektedir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Sıklık sınıflandırması aşağıdaki gibidir:
Çok yaygın (>1/10); Yaygın (>1/100 ila <1/10); Yaygın olmayan (>1.000 ila <1/100); Seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); Çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
Klinik çalışma verileri
Eritromisin ve isotretinoinin kombinasyonunun güveni il iği ve etkililiği hafif ila orta şiddette akne vulgaris görülen 161 hastada yapılan (40'ı eritromisin ve isotretinoinin kombinasyonunu kullanmıştır) çift kör, randomize, plasebo kontrollü, paralel gruplu ve tek merkezli bir faz 3 klinik çalışmada değerlendirilmiştir. 16-32 yaşındaki hastalar 12 hafta boyunca günde iki kez tedavi edilmiştir.
Eritromisin %2 ve isotretinoin %0.05 kombinasyonu için istenmeyen etkiler aşağıda sunulmaktadır.

Deri ve deri altı dokularda görülen rahatsızlıklar

Çok yaygın: Döküntü

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Ağrı
Yaygın: Egzama, eksfolyatif dermatit ve cilt kuruluğu dahil uygulama bölgesi reaksiyonları
Yukarıda bildirilen istenmeyen etkilere ilaveten, tolerabilite değerlendirmelerinde şu istenmeyen etkiler yaygın olarak bildirilmiştir: kuruma, eritem, pullanma, yanma ve kaşıntı (bkz., bölgesel tolerabilite bölümü). Ayrıca topikal isotretinoin ve topikal eritromisin ile yürütülen klinik çalışmalarda cilt irritasyonu çok yaygın olarak bildirilmiştir.
Bölgesel Tolerabilite
Eritromisin ve isotretinoin in kombinasyonu ile yürütülen klinik çalışma sırasında, araştırıcının çalışma ürünü uygulama bölgelerinde kuruma, eritem ve pullanma ve hastanın yanma ve kaşıntı değerlendirmeleri, 12 haftalık çalışma süresi boyunca incelenmiştir. Bölgesel deri reaksiyonları veya toleransı başlangıçta ve 4,8 ve 12. haftalarda değerlendirilmiştir.

Başlangıçta, 4. haftada, 8, haftada ve tedavinin sonunda (12. haftada) bölgesel tolerans değerlendirmeleri (çalışma no. 166-GB-01,1995).

Semptom görülen hasta yüzdesi %	Eritromisin%2/ İsotretinoin %0.05 (N=40)	Eritromisin (%2) (N=41)	İsotretinoin (%0.05) (N=40)	Jel Bazı (Plasebo) (N=40)
Eritem
Hafta 0	0	0	0	0
Hafta 4	78	41	70	50
Hafta 8	53	37	68	43
Hafta 12	50	20	60	37
Pullanma
Hafta 0	0	0	3	0
Hafta 4	81	32	75	35
Hafta 8	47	43	65	37
Hafta 12	39	9	34	23
Kuruma
Hafta 0	0	0	3	0
Hafta 4	72	46	85	48
Hafta 8	64	57	73	46
Hafta 12	64	29	60	34
Yanma
Hafta 0	0	0	0	0
Hafta 4	66	28	69	28
Hafta 8	33	11	32	6
Hafta 12	28	14	23	14
Kaşıntı
Hafta 0	0	0	0	0
Hafta 4	56	19	59	19
Hafta 8	28	6	24	0
Hafta 12	17	6	11	9

Genel olarak eritromisin ve plasebo formülasyonları, eritromisin ve isotretinoin kombinasyonları ve isotretinoinden daha iyi tolere edilmiştir. Ancak bu farklar çalışmanın seyri sırasında geri çekilme patemlerini etkilememiştir. Eritromisin ve isotretinoin kombinasyonu ve isotretinoin arasında tolerans değerlendirmeleri için herhangi bir zaman noktasında anlamlı farklılıklar tespit edilmemiştir. Eritromisin ve isotretinoin kombinasyonu formüiasyonu için değerlendirilen her bir parametreye dair semptom görülen hasta insidansı genellikle zaman içerisinde azalmıştır.

Pazarlama sonrası veriler

Klinik çalışmalarda bildirilene ilaveten aşağıdaki pazarlama sonrası advers olaylar bildirilmiştir.

Enfeksiyon ve enfestasyonlar

Seyrek: Uygulama yerinde folikülit
Eritromisin içeren ürünlerin uzun süreli kullanımı seyrek vakalarda gram-negatif foliküliti tetikleyebilir. Bu durumda ürün kesilmeli ve antibiyotik içermeyen bir monopreparat ile tedaviye devam edilmelidir.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Alerjik reaksiyonlar

Gastrointestinal hastalıklar

Seyrek: Abdominal rahatsızlık, üst abdomen ağrısı, diyare

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Seyrek: Fotosensitivite reaksiyonu, cilt renginde bozulma, ciltte hiperpigmentasyon, ciltte hipopigmentasyon, ürtiker, yüz ödemi
Uygulama yerinde eritem, soyulma, ciltte iritasyon, ciltte yanma hissi, uygulama yerinde batma hissi, görülebilir.
Bu lokal etkiler genellikle tedavinin devam etmesi ile kaybolmaktadır. Aşırı iritasyon meydana gelirse, tedavi geçici olarak durdurulmalı ve reaksiyon kaybolduktan sonra tedaviye yeniden başlanmalıdır. İritasyon devam ederse, tedaviye son verilmelidir. Reaksiyonlar genellikle tedavinin sonlandırılmasıyla kaybolmaktadır.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Kazara yutma durumunda, oral yolla uygulanan eritromisin ile olana benzer gastrointestinal advers reaksiyonlar görülebilir (örn., bulantı, kusma, diyare).
50 g'hk topikal eritromisin ve isotretinoinin kombinasyonunun oral olarak alınması, oral isotretinoin için önerilen dozaj ile elde edilenden düşük bir maruziyetle sonuçlanacaktır.
Sonuç olarak, teorideki doz aşımı semptomlarının görülmesi (örn., hipervitaminöz A) olası değildir. İçerikte önemli miktarda etanol bulunmaktadır. Bunun sistemik emilimi doz aşımı durumunda bir olasılık olarak dikkate alınmalıdır.
Tedavi
Aşırı uygulamaya bağlı cilt irritasyonunu hafifletmek için uygun semptomatik önlemler alınmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik Özellikler

Farmakoterapötik Grup: Akne için kullanılan retinoidler ATCKodu: D10AD54
Etki mekanizması Eritromisin
Eritromisin, gram-negatif bakteriler için daha düşük bir boyutta olmak üzere birçok gram pozitif bakteriye karşı kapsamlı ve temelde bakteriostatik etkiye sahip bir makrolid antibiyotiktir. Eritromisin bakteriyel ribozomun SOS alt birimine geri dönüşümlü olarak bağlanarak, aminoasıtler arasında peptid bağlarının oluşmasını önler ve böylece duyarlı organizmalarda protein sentezini ve hücre üremesini inhibe eder. Organizmaya ve uygulanan doza bağlı olarak, eritromisin ya bakteriostatik ya da bakterisidal aktivite gösterir.
Topikal olarak uygulanan eritromisin yağ foliküllerindeki yerleşik bakteri olan

Propionibacterium acnes'\P. acnesP. acnes

ilişkili enflamatuar aracıların üretimi üzerinde inhibe edici etkiler göstermiştir. Bu nedenle, doğrudan ant i bakteri yel etkiler ve dolaylı antienflamatuar etkilerle akne lezyonu sayısını azaltacak şekilde iş görür.
İsotretinoin
İsotretinoin all-trans-retinoik asidin 13-cis izomeridir. Yapısal ve farmakolojik olarak, epitel hücre büyümesi ve farklılaşmasını düzenleyen vitamin A ile ilişkilidir. Topikal olarak uygulanan isotretinoinin:
*• epiderm iste mitozu uyararak
• stratum komeumda intraselüler kohezyonu azaltıp, olgun komedonları uzaklaştırarak (kapalı ve açık)
• yeni mikromedo oluşumunun baskılanması ile akne vuigarisin hiperkeratoz özelliğine karşı koyarak
• enflamatuar proses inhibisyonu ile lezyon oluşumunu önleyerek
• daha az koheziv yağ hücreleri için artmış üretime aracılık ederek - bu komedonların çıkarılmasını ve sonrasında önlenmesini teşvik eder görünmektedir.
• diğer topikal ilaçlarla eşzamanlı olarak uygulandığında perkütanöz emilimi kolaylaştırarak stereoizomeri tretionin ile benzer şekilde iş gördüğü düşünülmektedir.
İsotretinoin polimorfonükleer lökositlerin lökotrien-B4 (LTB4) ile indüklenen göçünde inhibisyonun aracılık ettiği topikal antienflamatuar etkilere sahiptir. LTB4'ün insan cildine göçü, topikal olarak uygulanan isotretinoin ile önemli ölçüde inhibe olurken, topikal tretinoin ile sadece zayıf inhibisyon görülmüştür. Bu durum, topikal tretinoin ile kıyaslandığından topikal isotretinoin ile görülen azalmış geri tepme etkisini açıklamaktadır.
Farmakodinamik etkiler Eritromisin
Eritromisinin akne vulgaris lezyonlarını azalttığı kesin mekanizma tam olarak bilinmemektedir. Ancak, etki kısmen ilacın antibakteriyel aktivitesi ve eritromisinin antienflamatuar aktivitesinden kaynaklanıyor görünmektedir.
İsotretinoin
İsotretinoin 3 retinoik asit nükleer reseptör (RAR) alfa, beta ve gamaya ve daha düşük afinite ile retinoid X reseptörleri (RXR) ve selüler retinoik asit bağlanma reseptörüne (CRABP) bağlanır.
Direnç ve çapraz direnç
Klindamisin ve eritromisin gibi monoterapi olarak kullanılan topikal antibiyotiklerle akne tedavisi,

Propionibacterium acnesS. aureus, S. pyogenes)

antimikrobiyal direnç gelişimi ile ilişkilendirilmiştir. Eritromisin kullanımı bu organizmalarda indüklenebilir veya yapısal direnç gelişimine yol açabilir.
23S ribozomal RNA'yı kodlayan genlerdeki nokta mutasyonlarınm bir sonucu olarak çapraz direnç gelişebilir. Bu nokta mutasyonlarınm sonucunda, eritromisine dirençli çoğu

P acnes

suşu klindamisine çapraz dirençli hale gelebilir.
Edinilmiş direncin prevalansı, seçili organizmalar için coğrafık olarak ve zaman içerisinde değişebilir. Dirence ilişkin bölgesel bilgiler tercih edilir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Çalışmalar, topikal eritromisin ve isotretinoin kombinasyon uygulamasından sistemik eritromisin ve isotretinoin emiliminin düşük olduğunu ve bu etkin maddeleri ayrı ayrı içeren bitmiş ürünlerden farklı olmadığını desteklemektedir.
Topikal olarak uygulanan jelden eritromisin, isotretinoin ve metabolitlerinin plazma düzeyleri (isotretinoin (%0.05), eritromisin (%2.0), kombinasyonda) akne hastalarında yürütülen 2 çalışmada ölçülmüştür. 12 haftalık pivotal bir çalışmanın açık, takip çalışması olan ilk çalışmada, hafif ila orta şiddette aknesi olan 24 gönüllüde 4 haftaya kadar etkin maddelerin plazma düzeyleri ölçülmüştür. Gönüllülere jelden her seferinde ortalama 0.652 g±0.871 g uygulamıştır. İkinci çalışmaya orta şiddette ila şiddetli aknesi olan 51 gönüllü kaydedilmiş ve 4 hafta boyunca günde iki kez akne vulgaris bölgesine maksimum jel uygulamasından sonra (ortalama değer 2.087 g/ uygulama) emilim ölçülmüştür.
Her iki çalışma da, isotretinoin ve eritromisin emiliminin düşük olduğunu göstermiştir.
Topikal isotretinoin uygulamasından sistemik konsantrasyonlar 2 ng/mL'den düşüktür veya 0.5 ila 5 ng/mL'lik doğal endojen isotretinoin düzeyleri içindedir. Benzer şekilde, topikal olarak uygulanan eritromisin ciltten emilir görünmemektedir (analiz edilen hiçbir örnekten ölçülebilir düzeylerde eritromisin elde edilmemiştir). İsotretinoin ve eritromisinin bir jel formülasyonunda birleştirilmesi, ayrı ayrı etkin maddelerin emilim özelliklerini etkilememektedir.

Dağılım:

Eritromisin veya isotretinoinin topikal uygulama sonrasında vücut boyunca dağılımı araştırılmamıştır; bunun nedeni bileşiklerin cilde uygulandıktan sonra ölçülebilir bir boyutta emildiğine dair bir kanıt olmamasıdır.
Eritromisin başlıca alfa 1 asit glikoprotein olmak üzere (yaklaşık %55) plazma proteinlerine yaklaşık %65 oranında bağlıdır.
İsotretinoin başlıca albümin olmak üzere plazma proteinlerine %99.9 oranında bağlıdır.

Metabolizma:

Eritromisinin, varsa cilt üzerindeki metabolizması ile ilişkili veri mevcut değildir. Sistemik uygulama sonrasında, eritromisin karaciğerde, sitokrom P450 IIA tarafından kataliz edilen bir reaksiyon olan d-desozamin grubunun demetilasyonu ile inaktive edilir.
İnsan cildine topikal uygulama sonrasında isotretinoinin metabolizmasını tarif eden çok az veri mevcuttur. İsotretinoin sitokrom P450 enzimleri veya ciltteki diğer endojen oksidatif ajanlar ve radikaller ile metabolize edilebilir.
İnsanlarda yapılan

in vivoİn vitroİn vitro

çalışmalar, isotretinoin metabolizmasından sorumlu majör enzimlerin P450 izoenzimleri 2C8 ve 3A4 olduğunu göstermiştir.

Eliminasvon:

Topikal olarak uygulanan eritromisin veya isotretinoinin ölçülebilir miktarlarda sistemik dolaşıma erişmesi olası değildir. Çok küçük miktarlarda eritromisin veya isotretinoin emilirse, bunlar sırasıyla safra veya idrarda oksitlenecek ve atılacaktır.

5.3/Klinik öncesi güvenlilik verileri Eritromisin

Eritromisin bazı ile karsinojenisite çalışmaları yürütülmemiştir.
Farelerde ve sıçanlarda diyetle uygulanan eritromisin stearata ilişkin karsinojenisite çalışmaları tümörijenisite kanıtı göstermemiştir.
Eritromisin bazı ile genotoksisite çalışmaları yürütülmemiştir.
Eritromisin stearat, metabolik aktivasyon varlığında ve yokluğunda bakteriyel mutajenisite analizinde

(Salmonella typhimurium)

mutajenik değildir ve Çin hamster över hücrelerinde metabolik aktivasyon varlığında ve yokluğunda bir kromozom anomalisi analizinde ve kardeş kromatid değişim analizinde genotoksik bulunmamıştır. Metabolik aktivasyon yokluğunda fare L5178Y lenfoma hücresi analizinde mutasyon sıklığında biyolojik ilgisi şüpheli küçük bir artış gözlenmiştir.

İsotretinoin

Tüysüz farelerde yapılan çalışmalar, 500 mg/kg'a varan doz düzeylerinde isotretionine eşzamanlı dermal maruziyetin UV ışınının tümörijenik potansiyelini artırabileceğini düşündürmektedir. Bu çalışmaların insanlar için anlamı net değildir.
İsotretinoin

in vitroin vivo

fare mikronükleus analizinde mutajenisite açısından negatif bulunmuştur.
Eritromisin ve isotretinoin kombinasyonu ile karsinojenisite veya genotoksisite çalışmaları yürütülmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Hidroksipropil selüloz Butil hidroksitoluen (E321)
Alkol % 96

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel uyarılar

25 °C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Kutuda, PP kapaklı içi laklı lamine tüpte, 30g.

6.6. Beşeri Tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel Önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

VEM İlaç San. ve Tic. Ltd. Şti.
Adres: Cinnah Cad. Yeşilyurt Sok. No:3/2 Çankaya /ANKARA Tel: (0 312) 427 43 57-58 Fax: (0 216) 427 43 59 e-mail :

[email protected]

8. RUHSAT NUMARASI

2014/287

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 07.04.2014 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

16/16