Oxalimedac 50 Mg / 10 Ml Iv İnfüzyon İçin Liyofil... Kısa Ürün Bilgisi

Antineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar » Antineoplastik İlaçlar (Kanser İlaçları) » Diğer Kanser İlaçları » Platin » Okzaliplatin

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

OXALİMEDAC 50 mg/10 mL İ.V. infüzyon için liyofilize toz içeren flakon

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:

Okzaliplatin 50 mg

Yardımcı maddeler:

Laktoz Monohidrat 450 mg Yardımcı maddeler için 6.1 .'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyonluk çözelti tozu Beyaz - kirli beyaz toz

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

OXALİMEDAC , 5-fluorourasil (5-FU) ve folinik asit (FA) ile kombinasyon halinde aşağıdaki durumlarda endikedir:
• Primer tümörün total rezeksiyonundan sonra evre III (Duke's C) kolon kanserinin adjuvan tedavisi,
• Metastatik kolorektal kanserin tedavisi
OXALİMEDAC'ın daha önce adjuvant kemoterapi kullanmamış olan metastatik kolorektal kanseri hastalarda birinci basamakta bevasizumab ile birlikte 5-FU/FA ya da kapesitabinle kombine kullanılması endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji:

YALNIZCA ERİŞKİNLERDE KULLANILIR.
OXALİMEDAC, 0.2 mg/ml- 0.70 mg/ml arasında bir konsantrasyona ulaşmak için, 250 ila 500 mİ %5'lik (50 mg/ml) dekstroz çözeltisi içinde, 2 ile 6 saatlik bir intravenöz infüzyon şeklinde uygulanır; 0.70 mg/ml, 85 mg/m² OXALİMEDAC dozunun klinik uygulaması için en yüksek konsantrasyondur.
OXALİMEDAC, daha çok 5-fluorourasilin (5-FU) sürekli infüzyonuyla beraber kullanılmıştır . İki haftalık tedavi planı için, bolus ve sürekli infüzyonu kombine eden 5-fluorourasil (5- FU) tedavi programlan kullanılmıştır.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Adjuvan tedavide önerilen OXALİMEDAC dozu, 12 kür boyunca (6 ay) iki haftada bir intravenöz olarak tekrarlanan 85 mg/m²'dir.
Metastatik kolorektal kanserin tedavisinde okzaliplatin kullanım dozu, hastalığın ilerlemesi veya kabul edilemez toksisite olana kadar iki haftada bir intravenöz 85 mg/m² ve üç haftada bir intravenöz 100 - 130 mg/m² olarak uygulanabilir. Verilen doz tolerabiliteye göre ayarlanmalıdır (bkz. bölüm 4.4.)

Uygulama şekli:

OXALİMEDAC ya bir merkezi venöz kateter ya da periferik ven yoluyla intravenöz infüzyonla uygulanır.
OXALİMEDAC uygulaması hiperhidrasyon gerektirmez.

OXALİMEDAC infüzyonu her zaman 5-fluorourasil (5-FU) infüzyonundan önce uygulanmalıdır.

Damar dışına çıktığı takdirde, uygulamaya hemen son verilmelidir. OXALİMEDAC kullanımdan önce seyreltilmelidir. İnfüzyon için konsantre çözeltiyi seyreltmek için sadece

%

5'lik (50 mg/ml) dekstroz solüsyonu kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 6.6).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

5-FU/FA (FOLFOX4) ile kombine olarak okzaliplatin ile tedavi edilen (en fazla 12 kür boyunca iki haftada bir 2 saatlik intravenöz infüzyon) ve farklı derecelerde böbrek fonksiyon bozukluğu bulunan gastrointestinal kanserli hastalarda, okzaliplatin, ortalama kreatinin klirensi ile değerlendirilen böbrek fonksiyon bozukluğu üzerinde minimal klinik etki göstermiştir (bkz. Bölüm 5.2).
Güvenlilik sonuçlan hasta gruplan arasında benzer bulunmuştur. Bununla beraber böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda ilaca maruz kalma süresi daha kısa olmuştur. Ortalama maruziyet süresi, hafif, orta ve ağır böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda sırasıyla, 4, 6 ve 3 kürdür. Böbrek fonksiyonlan normal olan hastalarda ise ortalama maruziyet süresi 9 kürdür. Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hasta gruplarında, advers etkiler nedeniyle daha fazla hasta tedaviyi bırakmıştır. Ağır böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, okzaliplatinin başlangıç dozu 65mg/m²'ye düşürülmüştür.
Böbrek fonksiyonlan normal olan veya hafif-orta derecede böbrek fonksiyon bozukluğu bulunan hastalarda, önerilen okzaliplatin dozu 85 mg/m²'dir. Ağır böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, önerilen başlangıç dozu 65mg/m²'ye düşürülmelidir.
Farklı düzeylerde karaciğer yetmezliği olan hastalann dahil edildiği bir Faz I çalışmada, hepatobiliyer bozuklukların sıklık ve şiddeti, hastalığın ilerleyici niteliğiyle ve başlangıçtaki bozuk karaciğer fonksiyon testleriyle ilişkili bulunmuştur. Klinik geliştirme çalışmalan sırasında, karaciğer fonksiyon testlerinde anormallikler olan hastalarda hiçbir özgün doz ayarlaması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Okzaliplatinin çocuklarda kullanımına yönelik endikasyonu yoktur. Solid tümörlü pediyatrik popülasyonda tek ajan olarak okzaliplatinin etkinliği gösterilmemiştir (Bkz. Bölüm 5.1). Çocuklarda ve ergenlerde kullanılmamalıdır.

Geriatrik popülasyon:

OXALİMEDAC 65 yaşın üzerindeki hastalarda tek ilaç olarak ya da 5-fluorourasil (5-FU) ile kombinasyon halinde kullanıldığında ağır toksisitelerde hiçbir artış gözlenmemiştir. Dolayısıyla, yaşlılarda hiçbir özgün doz ayarlamasına gerek yoktur.

4.3 Kontrendikasyonlar

• Okzaliplatine karşı bilinen aşın duyarlılık öyküsü olanlar,
• Emzirenler,
• İlk küre başlanmadan önce, nötrofil sayısı <2xl0⁹/L ve/veya trombosit sayısı <100x10⁹/L olan kemik iliği baskılanması olan hastalar,
• İlk küre başlanmadan önce, fonksiyon bozukluğu ile birlikte periferik duyusal nöropatisi olan hastalar,

4.4 Özel kullanım uyarılan ve önlemleri

Okzaliplatin yalnızca, uzmanlaşmış onkoloji bölümlerinde kullanılmalı ve uzman bironkoloğun gözetimi altında uygulanmalıdır._

Ağır düzeyde böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalardaki güvenilirliğine ilişkin bilginin sınırlı olması nedeniyle, uygulama ancak hasta için yarar/risk oranı değerlendirildikten sonra yapılmalıdır. Bu durumda, böbrek fonksiyonları yakından takip edilmelidir ve okzaliplatinin tavsiye edilen başlangıç dozu 65 mg/m²'dir (bkz. bölüm 4.2)
Platin bileşiklerine karşı aleıjik reaksiyon öyküsü olan hastalar aleıjik semptomlar yönünden takip edilmelidir. Aleıjik reaksiyonlar herhangi bir kür esnasmda meydana gelebilir. OXALİMEDAC'a karşı anafilaksi veya anafilaktoid benzeri bir reaksiyon gelişmesi durumunda, infüzyon derhal durdurulmalı ve uygun semptomatik tedaviye başlanmalıdır. Bu hastalarda OXALİMEDAC uygulamasının yeniden başlatılması kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3). Bazen ölümcül de olabilen çapraz aleıjik reaksiyonlar bütün platin bileşiklerinde rapor edilmiştir.
OXALİMEDAC'ın damar dışma çıkması durumunda, infüzyon derhal durdurulmalı ve olağan lokal semptomatik tedaviye başlanmalıdır.
Okzaliplatinin doz sınırlayıcı toksisitesi nörolojiktir. Bu sıklıkla soğuğun tetiklediği kramplı ve krampsız olarak ekstremitelerin disestezi ve/veya parestezisi ile karakterize duyusal periferik bir nöropatidir (hastaların %85-95'inde) . Bu semptomlar, genellikle tedavi kürleri arasında gerilemekle birlikte, kürlerin sayısı arttıkça artmaktadır.
Ağrı ve/veya bir fonksiyonel bozukluğun başlaması ve bunların sürmesi doz ayarlamasını hatta tedavinin kesilmesini gerektirebilir.
İnce hareketleri yapmakta güçlük biçiminde görülen bu fonksiyonel bozukluk, duyusal bozukluğun bir sonucu olabilir. Kalıcı semptomların görülme riski 850 mg/m²'lik (10 kür) bir kümülatif doz için yaklaşık % 10 ve 1020 mg/m²'lik bir kümülatif doz (12 kür) içinse %20'dir. Vakaların çoğunda nörolojik bulgular ve semptomlar, tedavi kesildiğinde düzelir ya da tamamen iyileşir. Kolon kanserinin adjuvan tedavisinde, tedaviye son verildikten 6 ay sonra, hastaların

%

87'sinde ya hiç semptom görülmemiş ya da hafif düzeyde semptomlara rastlanmıştır. 3 yıla varan bir izlemden sonra, hastaların %3'ünde ya orta şiddette inatçı lokalize paresteziler (% 2.3) ya da fonksiyonel aktivitelere engel olabilen paresteziler (% 0.5) görülmüştür.
Akut nörosensoriyel belirtiler (bkz. bölüm 5.3) bildirilmiştir. Bu semptomlar genellikle 2 saatlik okzaliplatin infüzyonunun sonunda veya infüzyonu takip eden birkaç saat içinde gelişir, sonraki birkaç saat veya gün içinde spontan olarak azalır ve sıklıkla sonraki kürlerde tekrar ortaya çıkar. Ortam sıcaklığının düşük olması veya soğuk nesnelerle temas, bu belirtilerin ortaya çıkmasını hızlandırabilir veya şiddetini artırabilir. Bu belirtiler genellikle, geçici paraestezi, disestezi ve hipoestezi şeklinde kendini gösterir. Hastaların % 1-2'sinde bir akut faringolaringeal disestezi sendromu ortaya çıkar ve solunum güçlüğü (siyanoz ya da hipoksi yok), laringospazm ya da bronkospazmın (stridor ya da wheezing yok) nesnel bulgulan olmaksızın, öznel disfaji veya dispne/boğulma hissi semptomlanyla karakterizedir.
Ara sıra gözlenen ve özellikle kraniyal sinir disfonksiyonuyla ilgili pitozis, diplopi, bazen ses teli paralizisi olarak tanımlanan afoni/disfoni/ses kısıklığı, dilde duyu bozukluğu veya bazen afazi olarak tanımlanan dizartri, trigeminal nevralji/yüz ağnsı/göz ağnsı, görme keskinliğinde azalma, görme alanı bozukluklan gibi diğer semptomlar, tek başına veya birlikte ortaya çıkabilir. Bunlara ek olarak, çene spazmı, kas spazmlan, istemsiz kas kasılmalan, kas seğirmeleri, koordinasyon anormalliği, yürümede anormallik, ataksi, denge bozukluklan, boğaz veya göğüste sıkışma, baskı, rahatsızlık veya ağn gibi semptomlar da gözlemlenmiştir.
Okzaliplatin tedavisi sırasında seyrek olarak dizartri, derin tendon refleksi kaybı ve Lhermitte belirtisi gibi diğer nörolojik semptomlar ve sağırlık bildirilmiştir. İzole optik nörit vakalan bildirilmiştir.
Özellikle spesifik nörolojik toksisite gösteren diğer ilaçlarla eş zamanlı olarak uygulandığında, OXALİMEDAC'ın nörolojik toksisitesi dikkatle takip edilmelidir. Nörolojik muayene herbir uygulamadan önce ve sonra da periyodik olarak yapılmalıdır.
2 saatlik infüzyon sırasında ya da infüzyonu izleyen saatlerde akut laringofaringeal dizestezi gelişen hastalarda, bir sonraki OXALİMEDAC infüzyonu 6 saat boyunca uygulanmalıdır. Bu tür dizestezilerin önüne geçmek için hasta, soğuğa maruz kalmaması ve OXALİMEDAC uygulaması sırasında ya da uygulamayı izleyen saatlerde, serin/soğuk yiyecekler ve/veya içecekler almaktan kaçınması konusunda bilgilendirilmelidir.
Eğer nörolojik semptomlar (parestezi, disestezi) ortaya çıkarsa, bu semptomlann süresi ve şiddetine bağlı olarak şu OXALİMEDAC doz ayarlamasının yapılması önerilir:
• Eğer semptomlar yedi günden uzun sürerse ve ağnlıysa, bir sonraki OXALİMEDAC dozu, metastaz tedavisinde 85 mg/m²'den 65 mg/m²'ye, adjuvan tedavide ise 85 mg/m²'den 75 mg/m²'ye düşürülmelidir.
• Parestezi fonksiyon bozukluğu olmaksızın bir sonraki küre kadar devam ederse, bir sonraki OXALİMEDAC dozu, metastaz tedavisinde 85 mg/m²'den 65 mg/m²'ye, adjuvan tedavide ise 85 mg/m²'den 75 mg/m²'ye düşürülmelidir.
• Parestezi fonksiyon bozukluğu ile birlikte bir sonraki küre kadar devam ederse, OXALİMEDAC kesilmelidir.
• OXALİMEDAC tedavisinin kesilmesinin ardından bu semptomlar düzelirse, tedavinin yeniden başlatılması düşünülebilir.
Hastalara, tedavinin sonlanmasından sonra periferik duyusal nöropatinin kalıcı semptomlannın görülme olasılığı olabileceğine dair bilgi verilmelidir. Adjuvan tedavide, lokalize orta şiddette paresteziler ya da fonksiyonel aktiviteleri engelleyebilen paresteziler tedavinin kesilmesini takiben 3 yıl sonrasına kadar sürebilir.
Geri dönüşümlü (reverzibl) Posterior Lökoensefalopati Sendromunun (RPLS; Posterior Geri dönüşümlü Lökoensefalopati Sendromu olarak da adlandırılır) belirti ve semptomları, başağnsı, zihinsel işlev bozukluğu, nöbetler ve bulanık görmeden körlüğe kadar gidebilen görme anormallikleridir; tabloya hipertansiyon eşlik edebilir veya etmeyebilir (bkz. Bölüm 4.8). RPLS tanısı, semptomların beyin görüntüleme bulgulan ile doğrulanmasına dayanır.
Bulantı ve kusma olarak ortaya çıkan gastrointestinal toksisite, profilaktik ve/veya terapötik antiemetik tedaviyi gerekli kılar.
Özellikle OXALİMEDAC 5-fluorourasille (5-FU) kombinasyon halinde kullanılırken, şiddetli diyare/kusma nedeniyle dehidratasyon, paralitik ileus, intestinal obstrüksiyon, hipokalemi, metabolik asidoz ve böbrek fonksiyon bozukluğu görülebilir.
Eğer bir tedavi kürünün ardından hematolojik toksisite ortaya çıkarsa (nötrofiller <1.5xl0⁹/L veya trombositler <50x10⁹/L) veya tedavi başlangıcından (ilk kür) önce kemik iliği baskılanması mevcutsa, bir sonraki kürün uygulanması, hematolojik değerler kabul edilebilecek düzeylere ulaşana kadar ertelenmelidir. Tedaviye başlamadan ve sonraki herbir kürden önce formül lökositle birlikte tam kan sayımı yapılmalıdır.
Hastalara OXALİMEDAC ve 5-fluorourasil (5-FU) uygulamasından sonra diyare/kusma, mukozit/stomatit ve nötropeni riski konusunda yeterli bilgi verilmelidir; böylelikle uygun bir yaklaşım geliştirilmesi için tedavilerini yürütmekte olan hekimle acilen bağlantı kurabilirler. Eğer nötropeniyle birlikte ya da nötropenisiz olarak mukozit/stomatit görülürse, bir sonraki tedavi mukozit/stomatit 1. dereceye ya da daha düşük bir düzeye inmek üzere iyileşene ve/veya nötrofil sayısı >1.5xl0⁹/L olana kadar ertelenmelidir.
OXALİMEDAC, 5-fluorourasil (5-FU) ile kombine edildiğinden (folinik asit (FA) ile ya da folinik asitsiz), 5-fluorourasille (5-FU) ilgili toksisiteler için olağan doz ayarlamalan burada da geçerlidir.
Eğer 4. derece diyare, 3.-4. derece nötropeni (nötrofiller <1.0xl0⁹/L), 3.-4. derece trombositopeni (trombositler <50x 10⁹/L) ortaya çıkarsa, 5-fluorourasilin (5-FU) dozunun azaltılmasının gerekmesinin yanı sıra OXALİMEDAC dozu da, metastaz tedavisinde 85 mg/m^2lden 65 mg/m²'ye, adjuvan tedavide ise 85 mg/m²'den 75 mg/m^2,ye düşürülmelidir.
Balgamsız öksürük, dispne, krepitan railer ya da radyolojik pulmoner infiltratlar gibi açıklanamayan solunumsal semptomlar söz konusu olduğunda, başka pulmoner incelemeler bir interstisiyel akciğer hastalığı bulunmadığım ortaya koyana kadar OXALİMEDAC kesilmelidir.
Karaciğer metastazlanna bağlı olmadığı açıkça bilinen karaciğer fonksiyon testi anormallikleri veya portal hipertansiyon ortaya çıkması durumunda, çok nadir vakalarda ilaca bağlı hepatik vasküler bozukluklar görülebileceği akılda tutulmalıdır.
Gebe kadınlardaki kullanımı için bakınız bölüm "4.6. Gebelik ve laktasyon".
Klinik öncesi çalışmalarda OXALİMEDAC ile genotoksik etkiler gözlenmiştir. Dolayısıyla OXALİMEDAC ile tedavi edilen erkek hastalann tedavi sırasında ve 6 aya kadar sonrasına kadar baba olmamalan ve OXALİMEDAC geri dönüşümsüz olabilecek anti-fertilite etkisine sahip olabileceğinden spermlerin korunması için gerekli tavsiyeyi almalan önerilmektedir. Kadınlar OXALİMEDAC ile tedavi sırasında gebe kalmamalı ve etkin bir korunma metodu kullanmalıdır (bakınız Bölüm "4.6. Gebelik ve laktasyon").
OXALİMEDAC ile adjuvan tedavi sırasında ağırlık artışı (çok yaygın) ve metastatik tedavi sırasında kilo azalması (yaygın) görülebilir.
OXALİMEDAC laktoz monohidrat içerir. Ancak uygulama yolu nedeniyle bu yardımcı maddeye bağlı olumsuz bir etki beklenmez.
Laboratuar testleri
OXALİMEDAC tedavisi sırasında, beyaz kan hücreleri sayımının (hemoglobin, trombosit sayımı ve kan kimyası dahil) Standard takibi önerilir. OXALIMEDAC tedavisi laboratuar test sonuçlarını şu şekilde değiştirir.
Çok yaygın:
Hafif ve orta derecede hepatik enzim artışı, serum alkalen fosfataz artış, serum bilirubin artışı,
serum laktat dehidrojenaz artışı
Yaygın:
Serum kreatinin artışı

4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Nefrotoksik ilaçlarla birlikte kullanımı:
Platin bileşikleri esas itibariyle böbreklerden elimine edildiğinden, OXALİMEDAC 'in nefrotoksik ilaçlarla aynı anda kullanımı klerensini azaltabilir. Bununla birlikte, bu konuda yapılmış bir çalışma yoktur.
Sitokrom P-450 enzim sistemi ile etkileşen ilaçlarla birlikte kullanımı:

İn-vitro

, plazma proteinlerine OXALİMEDAC bağlanmasında, aşağıdaki bileşiklerle hiçbir önemli değişiklik gözlenmemiştir: Eritromisin, salisilatlar, granisetron, paklitaksel ve sodyum valproat. Bu yüzden, sitokrom P-450 enzim sistemi ile ilişkili ilaç etkileşimleri beklenmez.
5-fluorourasil (5-FU) ile birlikte kullanımı:
2 haftada bir, 5-FU uygulamasından hemen önce, 85 mg/m²'lik tek bir OXALİMEDAC dozu verilen hastalarda, 5-FU'e maruziyet düzeyinde hiçbir değişim olmadığı gözlenmiştir.
3 haftada bir, 130 mg/m²'lik OXALİMEDAC dozu verilen hastalarda, 5-FU plazma konsantrasyonları yaklaşık %20 düzeyinde artmıştır.

4.6 Gebelik ve Laktasyon Genel tavsiye

Gebelik kategorisi D.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadmlar/Doğum kontrolü(Kontrasepsiyon)

Diğer sitotoksik ajanlarda da olduğu gibi, doğurganlık çağında olan hastalarda, OXALİMEDAC ile tedaviye başlamadan önce, etkin doğum kontrol yöntemlerinin uygulandığından emin olunmalıdır.
Tedavi sırasında ve tedavinin kesilmesinden kadınlarda 4 ay, erkeklerde 6 ay sonrasına kadar çocuk sahibi olmamak için uygun korunma önlemleri alınmalıdır.

Gebelik dönemi

Bugüne kadar gebe kadınlarda OXALİMEDAC kullanımının emniyetine ilişkin bilgi bulunmamaktadır. Hayvan çalışmalarında üreme toksisitesi gözlenmiştir (bkz. bölüm 5.3). Dolayısıyla gebelik sırasında ve korunma önlemleri almayan ve gebe kalma potansiyeli olan kadınlarda OXALİMEDAC kullanılmamalıdır. OXALİMEDAC kullanımı ancak fetusa yönelik risk bakımından hastanın uygun bir şekilde bilgilendirilmesi ve rızası ile düşünülmelidir.

Laktasyon dönemi

OXALİMEDAC'ın insan ya da hayvan sütü ile atıldığına ilişkin yetersiz/sınırlı bilgi mevcuttur. OXALİMEDAC'ın süt ile atılmasına yönelik fizikokimyasal ve eldeki farmakodinamik/toksikolojik veriler nedeniyle memedeki çocuk açısından bir risk olduğu göz ardı edilemez. OXALİMEDAC emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği /Fertilite

Hayvan çalışmalarında üreme toksisitesi gözlenmiştir (bkz. bölüm 5.3). OXALİMEDAC'm anti-fertilite etkisi olabilir (bkz. bölüm 4.4.).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

OXALİMEDAC'ın araç ve makine kullanımı üzerine etkisi konusunda çalışma yoktur. Sersemlik, bulantı ve kusma riskinde artışa ve dengeyi etkileyen diğer nörolojik semptomlara yol açan OXALİMEDAC tedavisi, araç ve makine kullanma yeteneğini hafif ya da orta derecede etkileyebilir. Görme anomalileri, özellikle geçici görme kaybı (tedavinin kesilmesini takiben geri dönüşlü) araç ve makine kullanma yeteneğim etkileyebilir. Bu ilaç uygulanan hastalara araç sürmemeleri ve makine kullanmamaları konusunda uyan yapılması gerekmektedir.

4.8 İstenmeyen etkiler

OXALİMEDAC ve 5-fluorourasil/folinik asid (5-FU/FA) kombinasyonu ile en sık görülen advers olaylar gastrointestinal (diyare, bulantı, kusma ve mukozit), hematolojik (nötropeni, trombositopeni) ve nörolojik (akut ve doza bağlı kümülatif periferik duyusal nöropati) olaylardır. Genel olarak, bu advers olaylar OXALİMEDAC ve 5-FU/FA kombinasyonu ile, tek başına 5-FU/FA ile görülenden daha sık ve şiddetlidir.
Aşağıdaki sıklığa ilişkin bilgiler, metastatik ve adjuvan tedaviyi ele alan (OXALİMEDAC +5-FU/FA tedavi kollarında sırasıyla, 416 ve 1108 hasta içeren) klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyimden elde edilmiştir.
Sıklığa ilişkin bilgiler şöyle tanımlanmıştır: çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (> 1/1000 ila <1/100), seyrek (> 1/ 10000 ila <1/1000), çok seyrek (< 1/ 10000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

Enfeksiyon ve enfestasyonlar

Çok yaygın:
Enfeksiyon
Yaygın:
Rinit, üst solunum yolu enfeksiyonu, febril nötropeni / nötropenik sepsis

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın:
Anemi, nötropeni, trombositopeni, lökopeni, lenfopeni
• OXALİMEDAC (2 haftada bir 85 mg/m²) 5-FU+/- folinik asit kombinasyonu ile, tek başına uygulamaya (3 haftada bir 130 mg/m²) kıyasla sıklık artar; öreğin anemi (hastaların sırasıyla %80'ine karşılık %60'ında), nötropeni (%70'e karşılık %15), trombositopeni (%80'e karşılık %40)
• Ağır anemi (hemoglobin <8.0 g/dL) veya trombositopeni (trombosit <50 x 109/L) <8.0 g/dL), OXALİMEDAC tek başma veya 5-FU ile birlikte uygulandığında benzer sıklıkta (hastaların %5'inden azında) ortaya çıkar
• Ağır nötropeni (nötrofil <1.0 x 10⁹/L), OXALİMEDAC 5-FU ile kombine uygulandığında, tek başına uygulamaya kıyasla daha yüksek sıklıkta görülür (sırasıyla %40'a karşılık <%3)
Seyrek:
Immuno-alleıjik hemolitik anemi ve trombositopeni Bilinmiyor:
Hemolitik üremik sendrom

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Çok yaygın:
Aleıji/aleıjik reaksiyonlar+
Yaygm:
Bronkospazm da dahil anafilaktik reaksiyonlar, anjiyoödem, hipotansiyon, göğüste ağrı hissi ve anafilaktik şok

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın:
Anoreksi, glisemi anormallikleri, hipokalemi, natremi anormallikleri Yaygın:
Dehidratasyon Yaygın olmayan:
Metabolik asidoz

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın:
Depresyon, uykusuzluk Yaygın olmayan:
Sinirlilik

Sinir sistemi hastalıkları**

Çok yaygın:
Periferik duyusal nöropati, duyusal bozukluk, tad sapması, baş ağrısı Yaygın:
Baş dönmesi, motor nörit, menenjizm Seyrek:
Dizartri, derin tendon reflekslerinde kayıp, Lhermittes belirtisi, Geri dönüşümlü (reverzibl) Posterior Lökoensefalopati Sendromu (RPLS; Posterior Geri dönüşümlü Lökoensefalopati Sendromu olarak da adlandırılır)**
Bilinmiyor:
Konvülsiyonlar
Laringospazm

Göz hastalıkları

Yaygın:
Konjonktivit, görme bozukluğu Seyrek:
Görme keskinliğinde geçici azalma, görme alanı bozuklukları, optik nörit, tedavinin kesilmesi ile geri dönüşlü geçici görme kaybı

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan:
Ototoksisite
Seyrek:
Sağırlık

Kardiyovasküler hastalıklar

Çok yaygın:
Epistaksis
Yaygın:
Hemoraji, ateş basması, derin ven trombozu, tromboembolik olaylar, pulmoner embolizm, hipertansiyon

Solunum, göğüs ve mediastin ile ilgili hastalıklar

Çok yaygın:
Dispne, öksürük Yaygın:
Hıçkırık
Seyrek:
İnterstisiyel akciğer hastalığı (bazen fatal), pulmoner fibrozis * *

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın:
Bulantı, diyare, kusma, stomatit/mukozit, kann ağrısı, kabızlık Yaygın:
Dispepsi, gastroözofajiyal reflü, gastrointestinal hemoraji, rektal hemoraji Yaygın olmayan:
İleus, barsak tıkanması Seyrek:
Kolit

(Clostridium difficile

diyaresi dahil), pankreatit

Hepato-biüer hastalıkları

Çok seyrek
Karaciğerin veno-oklüzif hastalığı olarak da bilinen, karaciğer sinüzoidal tıkanma sendromu veya peliosis, nodüler rejeneratif hiperplazi, perisinüzoidal fibroz ve portal hipertansiyon gibi, bu tür karaciğer bozukluğuna bağlı patolojik belirtiler

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Çok yaygın:
Deri bozukluğu, alopesi (okzaliplatin tek başına uygulandığında <%5)
Yaygın:
Deride pul pul dökülme (örn. el ve ayak sendromu), eritematöz döküntü, döküntü, terlemede artış, tırnak bozukluğu

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın:
Sırt ağrısı (Böyle bir advers reaksiyon durumunda, seyrek bildirilen hemoliz araştırılmalıdır) Yaygın:
Artralji, iskelet ağrısı

Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygın:
Hematuri, dizüri, işeme sıklığı anormalliği, böbrek fonksiyonlarında bozukluk Çok seyrek:
Akut tübüler nekroziz, akut interstisiyel nefrit ve akut böbrek yetmezliği

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın:
Yorgunluk, ateş++, titreme (enfeksiyondan - febril nötropenili veya nötropenisiz- ya da immünolojik mekanizmadan dolayı) asteni, ağrı, enjeksiyon yeri reaksiyonu+++, karaciğer fonksiyon anomalileri ile ilişkili olanlar dahil kan testi sonuçlarında değişiklikler
* * bkz. bölüm 4.4
+ Çoğunlukla infuzyon sırasında meydana gelen, bazen ölümcül olabilen deri döküntüsü, özellikle ürtiker, konjonktivit, rinit gibi yaygın aleıjik reaksiyonlar.
Bronkospazm da dahil anafilaktik veya anafilaktoid reaksiyonlar, anjioödem, hipotansiyon, göğüste ağrı hissi ve anafilaktik şok
++ Enfeksiyona (febril nötropenili ya da febril nötropenisiz) bağlı çok yaygın ateş ya da immünolojik mekanizmalara bağlı olabilen bilinmeyen ateş
+++ Lokal ağrı, kızarıklık, şişlik ve trombozu kapsayan enjeksiyon yeri reaksiyonları bildirilmiştir. Damar dışına çıkma, özellikle okzaliplatin periferik bir venden infuzyon halinde verildiğinde, ciddi olabilen ve komplikasyonlara yol açabilecek nekroz dahil lokal ağrı ve inflamasyonla sonuçlanabilir (Bkz. Bölüm 4.4.).

Okzaliplatin ile 5-FU/FA (FOLFOX) ve BEVASİZUMAB'ın kombine tedavisi

Birinci basamak okzaliplatin ile 5-FU/FA ve bevasizumab kombinasyonun güvenliliği metastatik kolorektal kanserli 71 hastada incelenmiştir (TREE çalışması).
FOLFOX küründen beklenen yan etkilerin yanı sıra FOLFOX/bevasizumab kombinasyonu ile; kanama (%45 .1; G3/4: %2.8), proteinüri (%11.3; G3/4: %0), yara iyileşmesinde gecikme (%5.6), gastrointestinal perforasyon (%4.2) ve hipertansiyon (%1.4; G3/4:%1.4) gibi yan etkiler rapor edilmiştir.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

OXALİMEDAC'm bilinen bir antidotu yoktur. Doz aşımı vakalarında, istenmeyen etkilerin şiddetlenmesi beklenebilir. Hematolojik parametrelerin takibine başlanmalı ve semptomatik tedavi uygulanmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer antineoplastik ajanlar, platin bileşikleri ATC kodu: L01XA 03
Etki mekanizması
OXALİMEDAC beyaz - kirli beyaz liyofilize toz şeklindedir. Etkin maddesi okzaliplatin, platin atomunun 1,2-diaminosiklohekzan ("DACH") ve bir oksalat grubu ile kompleks oluşturduğu, platin esaslı yeni bir bileşik sınıfına dahil olan antineoplastik bir ilaçtır. Okzaliplatin tek bir enantiomerdir: (SP-4-2) -[(li?,2/?) - Siklohekzan -1,2-diamin-k/V, k/V] [etanedioato (2-) - k

O¹

kO²] platinyum.
Okzaliplatinin etki mekanizması tam olarak aydınlatılamamış olsa da, bu konuda yapılan çalışmalar, Okzaliplatinin biyotransformasyon sonucu ortaya çıkan sulu türevlerinin hem inter hem de intra çaprazbağlar oluşturarak DNA ile etkileştiği ve bu şekilde DNA sentezini bozarak sitotoksik ve antitümör etkilere yol açtığını göstermiştir.
Farmakodinamik etkiler
Okzaliplatinin, insan kolorektal kanser modellerini de içeren çeşitli tümör modeli sistemlerinde geniş bir spektrumlu bir

in vitroin vivoin vitroin vivo

etkinlik gösterir.
5-fluorourasil (5-FU) ile kombinasyon halinde, hem

in vitroin vivo

olarak sineıjistik sitotoksik bir etki gözlenmiştir.
Klinik etkinlik
Metastatik kolorektal kanserli hastalarda, 5-fluorourasil/folinik asidle (5-FU/FA) kombinasyon halinde OXALİMEDAC'ın (2 haftada bir tekrarlanan 85 mg/m²) etkinliği üç klinik çalışmada bildirilmiştir:
• Birinci basamak tedavide, karşılaştırmalı 2 kollu faz IIIEFC2962 çalışmasında 420 hasta ya tek başına 5-FU/FA (LV5FU2, N=210) ya da OXALİMEDAC ve 5-FU/FA kombinasyonuna (FOLFOX4, N=210) rastgele dağıtılmıştır.
• Daha önceden tedavi görmüş hastalarda, karşılaştırmalı 3 kollu faz III EFC4584 çalışmasında bir irinotekan (CPT-11) + 5-FU/FA kombinasyonuna yanıt vermeyen 821 hasta ya tek başına 5-FU/FA'ya (LV5FU2 , N=275), ya tek ilaç olarak OXALİMEDAC'a (N =275) ya da OXALİMEDAC ve 5-FU/FA kombinasyonuna (FOLFOX4, N=271) rastgele dağıtılmıştır.
• Son olarak, kontrollü olmayan faz II EFC2964 çalışması tek başma 5-FU/FA yanıt vermeyen, OXALİMEDAC ve 5-FU/FA kombinasyonuyla (FOLFOX4 , N=57) tedavi edilen hastalan içermiştir.
Rastgele yöntemle gruplanmış iki klinik araştırmada, birinci basamak tedavide EFC2962 ve daha önceden tedavi görmüş hastalarda EFC4584'de, tek başma 5-FU/FA ile tedaviye kıyasla anlamlı olarak daha yüksek bir yanıt oranı ve uzamış bir ilerlemesiz sağ kalım (İSK)/ilerlemeye kadar geçen süre (IKS) görülmüştür. Daha önceden tedavi görmüş ama tedaviye yanıt vermemiş hastalarla yürütülen EFC4584 çalışmasında, medyan genel sağ kalımda (GS) OXALİMEDAC kombinasyonu ile 5-FU/FA arasındaki farklılık istatistiksel anlamlılığa ulaşmamıştır.

LV5FU2'ye Karşılık FOLFOX4'le Tedaviye Yanıt Oranı

Yanıt Oranı,(%95 Güven Aralığı) bağımsız radyolojik inceleme ITT analizi	LV5FU2	FOLFOX4	Tek ilaç olarak OXALİMEDAC
Birinci basamak tedavi EFC2962 Sekiz haftada bir yanıt değerlendirmesi	22 (16-27)	49 (42-46)	UD*
	P değeri=0.0001
Daha önceden tedavi görmüş hastalar EFC4584 (CPT-ll+5-FU/FA'ya yanıt vermeyen) 6 haftada bir yanıt değerlendirmesi	0.7 (0.0-2.7)	11.1 (7.6-15.5)	1.1 (0.2-3.2)
	P değeri=0.0001
Daha önceden tedavi görmüş hastalar EFC2964 (5-FU/FA'ya yanıt vermeyen) 12 haftada bir yanıt değerlendirmesi	UD*	23 (13-36)	UD*

*UD: Uygulanabilir değildir.
LV5FU2'ye Karşılık FOLFOX4'le Medyan İlerlemesiz Sağ Kalım (İSK)/İlerlemeye Kadar Geçen Medyan Süre (İKS)

Medyan ISK/IKS, ay (%95 Güven Aralığı) bağımsız radyolojik değerlendirme ITT analizi	LV5FU2	FOLFOX4	Tek ilaç olarak OXALİMEDAC
Birinci basamak tedavi EFC2962 (İSK)	6.0 (5.5-6.5)	8.2 (7.2-8.8)	UD*
	Log-rank P değeri=0.0003
Daha önceden tedavi görmüş hastalar EFC4584 (İKS) (CPT-11 + 5-FU/FA'ya yanıt vermeyen)	2.6 (1.8-2.9)	5.3 (4.7-6.1)	2.1 (1.6-2.7)
	Log-rank P değeri <0.0001
Daha önceden tedavi görmüş hastalar EFC2964 (5-FU/FA'ya yanıt vermeyen)	UD*	5.1 (3.1-5.7)	UD*

* UD: Uygulanabilir değildir.

LV5FU2'ye Karşılık FOLFOX4'le Medyan Genel Sağ Kalım (GS)

Medyan GS, ay (% 95 Güven Aralığı) ITT analizi	LV5FU2	FOLFOX4	Tek ilaç olarak OXALİMEDAC
Birinci basamak tedavi EFC2962	14.7 (13.0-18.2)	16.2 (14.7-18.2)	UD*
	Log-rank P c	eğeri=0.12
Daha önceden tedavi görmüş hastalar EFC4584 (CPT-11 + 5-FU/FA'ya yanıt vermeyen)	8.8 (7.3-9.3)	9.9 (9.1-10.5)	8.1 (7.2-8.7)
	Log-rank P değeri=0.09
Daha önceden tedavi görmüş hastalar EFC2964 (5-FU/FA'ya yanıt vermeyen)	UD*	10.8 (9.3-12.8)	UD*

UD:Uygulanabilir değildir.
Başlangıç düzeyinde semptomatik olan daha önceden tedavi görmüş hastalarda (EFC4584), tek başına 5-FU/FA ile tedavi edilenlere kıyasla OXALİMEDAC ve 5-FU/FA ile tedavi edilenlerden daha büyük bir oranının hastalıkla ilgili semptomlarında anlamlı bir düzelme görülmüştür (% 14.6'ya karşılık %27.7, p=0.0033).
Daha önceden tedavi görmemiş hastalarda (EFC2962), yaşam kalitesi boyutlarından herhangi biri bakımından iki tedavi grubu arasında hiçbir istatistiksel olarak anlamlı farklılık

bulunmamıştır.

Bununla birlikte, yaşam kalitesi puanlan genel olarak kontrol grubunda genel sağlık durumu ve ağrı ölçümleri açısından daha iyiyken, OXALİMEDAC grubunda bulantı ve kusma açısından daha kötü olmuştur.
Adjuvan tedavide, karşılaştırmalı faz III çalışması MOSAIC (EFC3313) kapsamında, 2246 hasta (899 evre 11/Duke's B2 ve 1347 evre III/Duke's C) kolon kanserinin primer tümörünün total rezeksiyonundan sonra, ya tek başına 5-FU/FA [LV5FU2, N=1123 (B2/C=448/675)] ya da OXALİMEDAC ve 5-FU/FA kombinasyonuna [FOLFOX4, N=1123 (B2/C=4511672)]] rastgele dağıtılmıştır.

EFC 3313 Genel popülasyonda 3 yıllık hastalıksız sağ kalım (ITT analizi)*

Tedavi kolu	LV5FU2	FOLFOX4
3 yıllık hastalıksız sağ kalım yüzdesi (%95 CI)	73.3 (70.6-75.9)	78.7 (76.2-81.1)
¦ ¦	0.76
Hazard oranı (%95 CI)	(0.64-0.89)
Katmanlı log rank testi	P = 0.0008

¦medyan izlem: 44.2 ay (bütün hastalar en azından 3 yıl boyunca izlenmiştir).
Bu çalışma, OXALİMEDAC ve 5-FU/FA kombinasyonunun (FOLFOX4), tek başına 5-FU/FA'ya (LV5FU2) kıyasla 3 yıllık hastalıksız sağ kalım bakımından anlamlı bir genel avantajı olduğunu göstermiştir.

EFC 3313 Hastalığın evresine göre 3 yıllık hastalıksız sağ kalım (ITT analizi)*

Hastanın evresi	Evre II (Duke B2)		Evre III (Duke C)
Tedavi kolu	LV5FU2	FOLFOX4	LV5FU2 FOLFOX4
3 yıllık hastalıksız sağ kalım yüzdesi(%Güven Aralığı)	84.3 (80.9-87.7)	87.4 (84.3-90.5)	65.8 72.8 (62.2-69.5) (69.4-76.2)
Hazard oranıGüven Aralığı)	0.79 (0.57-1.09)		0.75 (0.62-0.90)
Log rank testi	P=0.151		P=0.002

¦medyan izlem: 44.2 ay (bütün hastalar en azından 3 yıl boyunca izlenmiştir).
Genel sağ kalım (ITT analizi):
MOSAIC araştırmasının birincil sonlanım noktası olan 3 yıllık hastalıksız sağ kalım analizi sırasında, LV5FU2 kolunda hastaların %83.8'i hala sağ olmasına karşılık FOLFOX4 kolunda hastaların %85.1'i hala sağdı. Bu sonuç, istatistiksel anlamlılığa ulaşmamakla birlikte, mortalite riskinde FOLFOX4 lehine %10'luk bir genel düşüş olarak değerlendirilir (hazard oram=0.90).
FOLFOX4 ve LV5FU2 için değerler Evre II (Duke's B2) alt popülasyonunda sırasıyla,

%%

78.1'dir (hazard oram=0.87).
Metastatik kolorektal kanseri (okzaliplatin/5-FU/FA/bevasizumab):
OXALİMEDAC'in 5-FU/FA (FOLFOX) ve bevasizumab ile kombinasyonun etkililiği, metastatik kolorektal kanser hastalarında, birinci basamak kemoterapi (TREE çalışması) veya ikinci basamak kemoterapi (ECOG çalışması) olarak, 2 klinik çalışmada değerlendirilmiştir.
• Randomize, karşılaştırmalı olmayan faz II TREE çalışmasında, FOLFOX/bevasizumab kombinasyonu (iki haftada bir 5 mg/kg vücut ağırlığı bevasizumab standart dozu kullanılarak) (71 hasta) ve yalnızca FOLFOX kürü (49 hasta) değerlendirilmiştir. Tedavi edilmekte olan hasta popülasyonunda (randomize şekilde ayrılarak tedavi edilen hastalar) , objektif yanıt oram sırasıyla %52.1 ve %40.8'dir. Progresyona kadar geçen ortalama süre (TTP, progresyonsuz sağkalım olarak tanımlanmıştır, PFS) sırasıyla 9.9 ve 8.7 aydır. Ortalama sağkalım ise sırasıyla 26 ve 19.2 aydır.
• Randomize, karşılaştırmalı faz III ECOG 3200 çalışmasında, FOLFOX/bevasizumab (iki haftada bir 10 mg/kg vücut ağnlığı bevasizumab) kombinasyonu (293 hasta), FOLFOX kürü (292 hasta) ile karşılaştırıldığında, FOLFOX/bevasizumab kombinasyonu kolunda objektif yanıt oram (%22.2'ye karşılık %8.6), ortalama progresyonsuz sağkalım (PFS, 7.5'a karşılık
4.5 ay) ve ortalama sağkalım (OS, 13.0'a karşılık 10.8 ay) değerlerinde anlamlı düzelmeler görülmüştür.
Pediyatrik popülasyonda tek ajan olarak okzaliplatin 2 Faz I (69 hasta) ve 2 Faz II (166 hasta) çalışmada değerlendirilmiştir. Solid tümörleri olan ve yaşlan 7 ay ile 22 yaş arasında değişen toplam 235 pediatrik hasta tedavi edilmiştir. Tek ajan olarak uygulanan okzaliplatinin tanımlanan pediyatrik popülasyonda etkili olduğu saptanmamıştır. Her iki Faz II çalışmada artış, tümör yanıtının olmaması nedeniyle durdurulmuştur.

5.2 Farmakokinetik özellikler Genel özellikler

Reaktif okzaliplatin türevleri, plazma ultrafiltratmda bağlanmamış platin kanşımı olarak bulunmaktadır. Okzaliplatin uygulamasını takiben, ultrafiltre edilebilen platin seviyelerinin azalması üç fazlıdır, nispeten kısa iki dağılım (t_1/2a=0.43 saat, tı/₂p= 16.8 saat) ve uzun bir terminal eliminasyon fazı ( t_1/2y=391 saat) ile karakterizedir. OXALİMEDAC'm 85 mg/m²'lik bir dozda 2 saatlik intravenöz infüzyonunu takiben elde edilen farmakokinetik parametreler, maksimum plazma konsantrasyonu 0.814 mcg/ml ve dağılım hacmi 440 L şeklinde olmuştur.

Emilim

:
Etkin bileşiklerin ayrı ayrı farmakokinetiği belirlenmemiştir. 1 ila 5 kürlük bir tedavide, 3 haftada bir 130 mg/m² OXALİMEDAC'ın ve 1 ila 3 kürlük bir tedavide 2 haftada bir 85 mg/m² OXALİMEDAC'ın 2 saatlik bir infüzyonunu takiben, bağlanmamış aktif ve inaktif tüm platin türlerinin bir karışımını temsil eden, platin ultrafiltratınm farmakokinetiği aşağıdaki tabloda görülmektedir:

İki haftada bir 85 mg/m²

Doz	Cmaks Hg/ml	EAAo-48 |x g.s/ml	EAA |i g.s/ml	tl/2 d S	tl/2 P S	tı/2Y s	Vss 1	Kİ l/s
85 mg/m2 Ortalama± SD	0.814±	4.19±	4.68±	0.43±	16.8±	391±	440±	17.4±
	0.193	0.647	1.40	0.35	5.74	406	199	6.35
130 mg/m2 Ortalamai SD	1.21±	8.20±	11. 9±	0.28±	16.3±	273±	582±	10.1±
	0.10	2.40	4.60	0.06	2.90	19.0	261	3.07

Ortalama EAAo-48 ve Cmaks değerleri 3. kürde (85 mg/m²) ya da 5. kürde (130 mg/m²) belirlenmiştir.
Ortalama EAA, V^, KI ve K1ro-48 değerleri 1. kürde belirlenmiştir.
Cson, Cmaks, EAA, EAAo^s, Vss ve Kİ değerleri kompartmanlı olmayan analiz kullanılarak belirlenmiştir.
tı_/2a tı/₂ p ve t_1/2y (1.-3. kürler bileşik olmak üzere) kompartmanlı analiz kullanılarak belirlenmiştir.

Dağlım

:
2 saatlik bir infüzyonun sonunda, uygulanan platinin %15'i sistemik dolaşımda bulunur ve geri kalan

%

85'i hızla dokulara dağılır veya idrarla atılır. Eritrositlere ve plazmaya geri dönüşümsüz bağlanma, bu matrislerde eritrositlerin ve serum albumininin doğal yenilenmesine yakın bir yan ömürle sonuçlanır. İki haftada bir 85 mg/m² veya üç haftada bir 130 mg/m²'lik uygulamayı takiben plazma ultrafiltratmda hiç bir birikim gözlenmemiş ve bu matrisde kararlı duruma birinci kürde ulaşılmıştır. Bireyler arası ve birey içi değişkenlik genellikle düşüktür.

Bivotransformasvon:

İn vitro

biyotransformasyonun enzimatik olmayan yıkılma sonucu olduğu kabul edilmektedir ve sitokrom P450'nin aracılık ettiği diaminosiklohekzan (DACH) halkası metabolizmasına dair hiçbir bulgu yoktur.
OXALİMEDAC hastalarda geniş çaplı bir biyotransformasyona uğrar ve 2 saatlik bir infüzyonun sonunda plazma ultrafiltratında değişmemiş etkin madde tespit edilemez. Monokloro-, dikloro- ve diaqua-DACH platin türlerini içeren birçok sitotoksik biyotransformasyon ürünü, infüzyon sonrasında çeşitli inaktif konjugatlarla birlikte sistemik dolaşımda teşhis edilmiştir.

Eliminasvon:

Platin, ağırlıklı olarak idrarla atılır; renal klerensi esas olarak uygulamadan sonraki 48 saat içinde olur.
5. günde, toplam dozun yaklaşık % 54'ü idrarda % 3'ten azı feçesde saptanmıştır.

Dogrusallık/Dogrusal olmayan durum:

1 ila 5 kürlük bir tedavide, 3 haftada bir 130 mg/m² OXALİMEDAC'ın ve 1 ila 3 kürlük bir tedavide 2 haftada bir 85 mg/m² OXALİMEDAC'ın 2 saatlik bir infüzyonunu takiben, bağlanmamış aktif ve inaktif tüm platin türlerinin bir karışımım temsil eden, platin ultrafiltratı için C maks, EAA o-48 ve EAA değerleri doz ile orantılı olarak artmıştır.

Hastaların karakteristik özellikleri

Böbrek yetmezliği:

Okzaliplatinin dağılımı, farklı derecelerde böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda incelenmiştir. Okzaliplatinin eliminasyonu, kreatinin klirensiyle anlamlı bir korelasyon gösterir. Platinin plazma ultrafiltratımn (PUF) toplam vücut klirensi, böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, böbrek fonksiyonlan normal olan hastalara kıyasla (kreatinin klirensi >80 mL/dk) azalmıştır; azalma oranlan, böbrek fonksiyon bozukluğu hafif olan (kreatinin klirensi = 50-80 mL/dk) hastalarda %34, orta derecede olan (kreatinin klirensi = 30- 49 mL/dk) hastalarda %57, ağır olan (kreatinin klirensi <30 mL/dk) hastalarda %79'dur. Özellikle ağır fonksiyon bozukluğu olan hasta grubunda, böbrek fonksiyon bozukluğunun düzeyi arttıkça platin plazma ultrafiltratımn beta ve gama yanlanma ömürleri artma eğilimi göstermiştir. Bununla beraber, hastalar arası değişkenliğin yüksek olması ve ağır böbrek fonksiyon bozukluğu olan hasta sayısının azlığı (4 hasta) nedeniyle, kesin sonuçlara ulaşılamamıştır. Böbrek fonksiyon bozukluğuna bağlı olarak, platinin idrarla atılımı ve platin plazma ultrafiltratımn böbrek klirensi de azalmıştır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tek doz ve çoklu doz çalışmalannda preklinik türlerde (fareler, sıçanlar, köpekler ve/veya maymunlar) belirlenen hedef organlar arasında kemik iliği, sindirim sistemi, böbrek, testisler, sinir sistemi ve kalp bulunmaktadır. Hayvanlarda gözlenen hedef organ toksisiteleri, kalp üzerindeki etkileri hariç olmak üzere, insan kanserlerinin tedavisinde kullanılan diğer platin içeren tıbbi ürünler ve DNA'ya hasar veren, sitotoksik tıbbi ürünlerinkiyle uyumludur.
Kalp üzerindeki etkiler sadece köpeklerde gözlenmiştir ve öldürücü ventriküler fibrilasyon ile birlikte elektrofizyolojik anormallik içermektedir. Kardiyak toksisite, yanlızca köpeklerde görüldüğü için değil, köpeklerde öldürücü olana (150 mg/m²) benzer dozlar insanlarda iyi tolere edildiği için köpeklere özgü kabul edilmektedir. Sıçan duyusal nöronlan kullanılarak yapılan klinik öncesi çalışmalar, OXALİMEDAC'a bağlı, uyanları merkeze ileten sinirlerle ilgili akut semptomların voltaj-geçitli Na⁺ kanallarıyla etkileşim sonucu ortaya çıkabileceğini düşündürmektedir.
OXALİMEDAC memeli hayvanlarda mutajenik ve klastojenik bulunmuştur ve sıçanlarda embriyo-fötal toksisite oluşturmuştur. Karsinojenik çalışmalar yapılmamış olmasına rağmen, OXALİMEDAC olası bir karsinojen sayılmaktadır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat

6.2 Geçimsizlikler

Seyreltilmiş tıbbi ürün diğer ilaçlarla aynı infüzyon torbasında veya infüzyon setinde diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır. OXALİMEDAC, Bölüm 6.6. "Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler" de belirtilen talimatlar doğrultusunda, bir Y-kateter aracılığıyla folinik asit (FA) ile beraber uygulanabilir.
• Alkali tıbbi ürünler ya da çözeltilerle, özellikle 5-fluorourasil (5-FU), trometamolü yardımcı madde olarak içeren folinik asit (FA) ürünleri ve diğer etkin maddelerin trometamol tuzlarıyla KARIŞTIRILMAMALIDIR. Alkali tıbbi ürünler veya çözeltiler OXALİMEDAC'ın stabilitesini olumsuz yönde etkileyecektir (Bkz. Bölüm 6.6).
• OXAJLİMEDAC, %0.9'luk sodyum klorür çözeltisiyle veya klorür iyonları içeren (kalsiyum, potasyum veya sodyum klorür dahil olmak üzere) diğer çözeltiler ile SEYRELTİLMEMELİDİR.
• Aynı infüzyon torbasında ya da infüzyon setinde diğer tıbbi ürünlerle KARIŞTIRILMAMALIDIR (Folinik asitle (FA) eş zamanlı uygulamayla ilgili talimatlar için bakınız bölüm 6.6).
• Alüminyum içeren enjeksiyon malzemesi KULLANILMAMALIDIR.

6.3 Raf ömrü

48 aydır
Oıjinal şişede hazırlanmış çözelti: Sulandırılmış konsantre çözelti hemen seyreltilmelidir Hemen kullanılmayacaksa 24 saat süre ile 2 - 8 °C'de stabildir.
Seyreltilmiş İnfuzyon çözeltisi: Sulandırılmış konsantre çözelti %5 glukoz çözeltisi ile seyreltildikten sonra, kimyasal ve fiziksel stabilitesini 2-8 °C'de 24 saat süre ile korumaktadır.
Mikrobiyolojik açıdan, infüzyon solüsyonu oda sıcaklığında bekletilmeden hemen kullanılmalıdır. Hemen kullanılmayacaksa, kullanımdan önceki saklama süresi ve koşullan kullanıcının sorumluluğu altında olmakla birlikte, normalde 2 - 8 °C arasında 24 saatten ımuı süre stabil olmayacaktır.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

Satışa hazır ambalajlı ürün: Bu tıbbi ürün için herhangi bir özel saklama koşulu bulunmamaktadır.
Sulandınlmış ve seyreltilmiş ürünün saklama koşullan için bkz. "6.3 Raf ömrü".

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Klorobutil kauçuk tıpa ile kapatılmış renksiz Tip I cam flakon.
Her bir karton kutu: 1 adet flakon içermektedir.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Diğer potansiyel toksik bileşiklerde olduğu gibi,OXALİMEDAC solüsyonlarının hazırlanması ve uygulanması sırasında dikkatli olunmalıdır.

Hazırlama talimatları

Bu sitotoksik ilacın sağlık personeli tarafından hazırlanması, bu işlemi yapanın ve bulunduğu ortamın korunmasını garanti altına almak amacıyla her türlü tedbirin alınmasını gerektirir. Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller , "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği "ve "Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliğine uygun olarak atılmalıdır.
Sitotoksik ilaçların enjektabl çözeltilerinin hazırlanması, kullanılan ilaçlar hakkında bilgi sahibi olan eğitilmiş uzman personel tarafından, hastane politikasına uygun olarak, tıbbi ürünün doğru olarak hazırlanmasını ve bulunulan ortamın ve özellikle de ilaçlan hazırlayan personelin korunmasını garanti altına alacak koşullarda yürütülmelidir. Bu amaç için ayrılmış bir hazırlama yeri olması gerekir. Bu alanda sigara içmek, yemek ya da içmek yasaklanmalıdır.
Personele uygun hazırlama malzemesi, özellikle uzun kollu önlükler, koruyucu maskeler, kepler, koruyucu gözlükler, steril tek kullanımlık eldivenler, çalışma alanı için koruyucu örtüler, kaplar ve atık toplama torbalan sağlanmalıdır.
İfrazat ve kusmukla uğraşılırken dikkatli olunmalıdır.
Gebe kadınlar sitotoksik ilaçlarla uğraşmaktan kaçınmak konusunda uyanlmalıdırlar. Herhangi bir kınk flakon için de aynı tedbirler uygulanmalı ve kontamine atık sayılmalıdır. Kontamine atıklar uygun biçimde etiketlenmiş sert kaplarda yakılmalıdır . Bkz. aşağıdaki "Atıklar" bölümü.
Eğer OXALİMEDAC konsantre solüsyonu ya da infüzyon çözeltisi cilde temas ederse, hemen suyla iyice yıkanmalıdır.
Eğer OXALİMEDAC konsantre solüsyonu ya da infüzyon çözeltisi mukoz membranlara temas ederse, hemen suyla iyice yıkanmalıdır.

Özel uygulama tedbirleri

• Alüminyum içeren enjeksiyon gereçleri KULLANILMAMALIDIR.
• Seyreltilmeden UYGULANMAMALIDIR.
• Seyreltmek için sadece % 5'lik (50 mg/ml) dekstroz solüsyonu kullanılmalıdır. %0.9'luk sodyum klorür çözeltisiyle veya klorür içeren çözeltilerle SEYRELTİLMEMELİDİR.
• Herhangi diğer bir tıbbi ürünle aynı infüzyon torbasında KARIŞTIRILMAMALI ya da aynı infüzyon setinden eş zamanlı olarak uygulanmamalıdır.
• Alkali tıbbi ürünler ya da çözeltilerle, özellikle 5-fluorourasil (5-FU), trometamolü yardımcı madde olarak içeren folinik asit (FA) ürünleri ve diğer etkin maddelerin trometamol tuzlanyla KARIŞTIRILMAMALIDIR. Alkali tıbbi ürünler veya çözeltiler OXALİMEDAC'm stabilitesini olumsuz yönde etkileyecektir.

Folinik asit (FA) (kalsiyum folinat veva disodvum folinat olarak) ile birlikte kullanma talimatı

250 ila 500 mİ %5'lik (50 mg/ml) dekstroz çözeltisi içinde 85 mg/m² dozunda intravenöz infüzyon şeklindeki OXALİMEDAC, 2-6 saatte, enjeksiyon yerinin hemen öncesine yerleştirilmiş bir Y-kateter kullanılarak, %5'lik (50 mg/ml) dekstroz çözeltisi içindeki folinik asit (FA) intravenöz infüzyonuyla eş zamanlı uygulanabilir. Bu iki tıbbi ürün aynı infüzyon torbasında birleştirilmemelidir. Folinik asit (FA) yardımcı madde olarak trometamol içermemeli ve yalnızca izotonik %5'lik (50 mg/ml) dekstroz çözeltisi kullanılarak seyreltilmelidir; seyreltmede hiçbir zaman alkali çözeltiler, sodyum klorür çözeltileri ya da klorür içeren çözeltiler KULLANILMAMALIDIR.

5-fluorourasil ile kullanma talimatı

OXALİMEDAC her zaman fluoropirimidinler'den -örneğin 5-fluorourasil-(5-FU) önce uygulanmalıdır.
OXALİMEDAC uygulamasından sonra kateteri temizleyin ve daha sonra 5-fluorourasil (5-FU) uygulamasına geçiniz. OXALİMEDAC ile kombinasyon halinde uygulanan tıbbi ürünlere yönelik ilave bilgi için üreticinin kısa ürün bilgilerine bakınız.
Çökelme belirtisi gösteren sulandırılmış çözelti kullanılmamalı ve atık maddelerin imhasına ilişkin bölge gerekliliklerine uygun şekilde imha edilmelidir (aşağıya bakınız).

Tozun seyreltilmesi

Tozun seyreltilmesi için enjeksiyon su veya

%5

glukoz çözeltisi kullanılmalıdır.
50 mg'lık bir flakon için: 5 mg OXALİMEDAC/ml konsantrasyonu elde etmek için 10 mİ çözücü eklenir.
100 mg'lık bir flakon için: 5 mg OXALİMEDAC/ml konsantrasyonu elde etmek için 20 mİ çözücü eklenir.
Kullanmadan önce görsel olarak kontrol ediniz. Sadece partikül içermeyen berrak çözeltiler kullanılmalıdır. Bu tıbbi ürün tek kullanımlıktır. Kullanılmayan infüzyon çözeltileri atılmalıdır (Bkz:Atıklar).

İnfüzyon için seyreltme

Flakondan gerekli miktarda sulandırılmış çözelti alınır ve daha sonra en az 0.2 mg/ml ve 0.7 mg/ml arasında bir OXALİMEDAC konsantrasyonu elde etmek için 250 ila 500 mİ %5 glukoz çözeltisiyle seyreltilir. OXALİMEDAC' m fiziko-kimyasal stabilitesinin gösterildiği konsantrasyon aralığı 0.2 mg/ml ila 0.7 mg/ml'dir.
İntravenöz infüzyon yoluyla uygulayınız.
%5 glukoz çözeltisinde seyreltildikten sonra kimyasal ve fiziksel kullanım stabilitesi 2 °C ila 8 °C'de 24 saat olarak gösterilmiştir. Mikrobiyolojik açıdan bu infüzyon preparatı derhal kullanılmalıdır.
Atıklar
Ürünün atıklarının yanısıra seyreltilmesi ve uygulanmasında kullanılan tüm malzemeler, "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" ve "Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği" nin tehlikeli atıkların ortadan kaldırılmasıyla ilgili gereklerine göre, sitostatik ajanlar için uygulanan standart hastane prosedürlerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Biem İlaç San. ve Tic. A.Ş.
Amttepe Mah. Turgut Reis Cad. No:21 06570 T andoğan-ANKARA/TÜRKİYE Tel: 0312 230 29 29 Faks: 0312 230 68 00

8. RUHSAT NUMARASI

129/80

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 01.03.2010 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ün YENİLENME TARİHİ

KÜB onay tarihi: