Zoledrin 4 Mg/5 Ml I.v. İnfüzyon İçin Konsantre Ç... Kısa Ürün Bilgisi

Kas İskelet Sistemi » Kemik » Kemik İlaçları » Bisfosfonatlar » Zoledronik Asit

KISA ÜRÜN BİLGİSİ
1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
ZOLEDRİN 4 mg/5ml İ.V. infiizyon için konsantre çözelti içeren flakon
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Her bir 5 mİ' lik flakonda Etkin madde:
Zoledronik asit....................................4 mg (4.264 mg zoledronik asit monohidrat şeklinde)
Yardımcı maddeler:
Sodyum sitrat......................................24 mg
Yardımcı maddeler için 6.l'e bakınız.
3. FARMASÖTİK FORM
İnfiizyon için konsantre çözelti.
Renksiz, kokusuz, berrak, partikül içermeyen çözelti
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1 Terapötikendikasy onlar
Radyolojik yöntemlerle litik lezyon gösterilmiş olan multiple myelomalı hastalarda ve kemik metastazı olan ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili komplikasyonların (patolojik kırık, omurilik sıkışması, radyasyon tedavisi, kemiğe yönelik cerrahi müdahale veya hiperkalsemi) önlenmesi ve maligniteye bağlı hiperkalsemi (albümine göre-düzeltilmiş serum kalsiyumu olarak tanımlanır (cCa) >12.0 mg/dl [3.0 mmol/1]) tedavisinde kullanılır.
4.2 Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/ Uygulama sıklığı ve süresi:
Kemik tutulumu olan ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili olaylann önlenmesi

Erişkinler ve yaslılar

Kemik tutulumu olan erişkin ve yaşlı ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili olaylann önlenmesinde önerilen doz 4 mg zoledronik asittir. Konsantre çözelti 100 mİ a/h

%%

5 glukoz çözeltisi ile seyreltilmeli ve her 3 ila 4 haftada bir en az 15 dakika devam eden bir intravenöz infiizyon ile verilmelidir.
Aynı zamanda hastalara günde 500 mg oral kalsiyum ve 400 IU D vitamini takviyesi yapılmalıdır.

Maligniteye bağlı hiperkalsemi tedavisi

Erişkinler ve yaslılar

Hiperkalsemide (albumine göre düzeltilmiş serum kalsiyumu >12.0 mg/dl veya 3.0 mmol/1) erişkin ve yaşlı hastalarda önerilen doz 4 mg zoledronik asittir. Konsantre çözelti 100 mİ a/h %0.9 sodyum klorür veya a/h %5 glukoz çözeltisi ile seyreltilmeli, en az 15 dakikalık tek bir intravenöz infüzyon ile verilmelidir. ZOLEDRİN uygulanmadan önce ve uygulandıktan sonra hastaların yeteri kadar hidrate olması sağlanmalıdır.

Uygulama şekli:

ZOLEDRİN hastalara sadece intravenöz bifosfonatlan uygulama konusunda deneyimli sağlık uzmanlan tarafından uygulanmalıdır.
ZOLEDRİN, kalsiyum ya da Ringer Laktat çözeltisi gibi iki değerlikli katyon içeren diğer infüzyon solüsyonları ile karıştırılmamalıdır ve diğer tüm ilaçlardan ayrı olarak, tek bir kerede, tek bir intravenöz solüsyon şeklinde uygulanmalıdır.
Hastaların ZOLEDRİN uygulamasından önce ve sonrasında yeteri kadar hidrate olması sağlanmalıdır.

Düşük ZOLEDRİN dozlarının hazırlanma talimatı

30 ila 60 mL/dak KLkr olarak tanımlanan hafif ila orta derecede renal bozukluğu olan hastalarda, maligniteye bağlı hiperkalsemisi olanlar haricinde azaltılmış ZOLEDRİN dozajları önerilmektedir.
Azaltılmış dozlarda ZOLEDRİN konsantre çözelti hazırlamak üzere gereken hacimde sıvı konsantreyi, aşağıdaki gibi enjektöre çekin:
4.4 mİ 3.5 miligramlık doz için
4.1 mİ 3.3 miligramlık doz için
3.8 mİ 3.0 miligramlık doz için
Çekilen miktardaki sıvı konsantre, 100 mİ, steril a/h %0.9 sodyum klorür solüsyonu veya a/h %5 glukoz solüsyonu kullanılarak daha da seyreltilmelidir. Doz, 15 dakikadan daha kısa sürmeyecek tek bir intravenöz infüzyon şeklinde verilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Maligniteye bağlı hiperkalsemi tedavisi:
Maligniteye bağlı hiperkalsemisi (HCM) ve şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalarda ZOLEDRİN tedavisi yalnızca, bu tedavinin riskleri ve faydalan değerlendirildikten sonra düşünülmelidir. Serum kreatinin düzeyi >400 mikromol/litre veya >4.5 mg/dl olan hastalar, klinik çalışmalara alınmamıştır. Serum kreatinin düzeyi <400 (J.mol/1 ya da <4.5 mg/dl olan maligniteye bağlı hiperkalsemi tedavisi gören hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyanları ve önlemleri).
Kemik tutulumu olan ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili olaylann önlenmesi: Multiple miyeloması veya solid tümörlerin metastatik kemik lezyonlan olan hastalarda ZOLEDRİN tedavisine başlanırken^ serum kreatinin düzeyleri ve kreatinin klerensi (KLkr) ölçülmelidir. Kreatinin klerensi, Cockfort-Gault formülü kullanılarak, serum kreatinin düzeylerinden hesaplanır. Tedaviye başlamadan önce, kreatinin klerensi <30 ml/dak olarak saptanan, ciddi böbrek bozukluğu olan hastalara ZOLEDRİN verilmesi önerilmemektedir. Serum kreatinin düzeyi >265 mikromol/1 veya >3.0 mg/dl olan hastalar, ZOLEDRİN ile yapılan klinik çalışmalara dâhil edilmemiştir.
Kemik metastazlan olan ve tedavinin başlatılmasından önce hafif-orta şiddette böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi 30-60 ml/dakika) olan hastalarda, aşağıdaki ZOLEDRİN dozlarının kullanılması önerilir (bkz Bölüm 4.4 Özel kullanım uyanlan ve önlemleri):

Başlangıçtaki kreatinin klerensi (ml/dakika)	Önerilen ZOLEDRİN dozu
>60	4.0 mg
50-60	3.5 mg*
40-49	3.3 mg*
30-39	3.0 mg*

*Dozlar, hedef EAA (Eğri altında kalan alan) değerinin 0.66 (mg saat/1) (kreatinin klerensi 75 ml/dakika) olduğu öngörülerek hesaplanmıştır. Dozun böbrek bozukluğu olan hastalarda azaltılmasıyla elde edilecek EAA değerinin kreatinin klerensi 75 ml/dakika olan hastalardakiyle aynı olması beklenmektedir.
Tedavinin başlangıcını takiben, böbrek fonksiyonu izlenmeli ve her ZOLEDRİN dozundan önce serum kreatinin düzeyi ölçülmeli, eğer böbrek fonksiyonu kötüleşiyorsa, tedavi
durdurulmalıdır. Klinik çalışmalarda böbrek fonksiyonunun kötüleşmesi, aşağıdaki şekilde tanımlanmıştır:
• Serum kreatinin düzeyi normal olan hastalar için (<1.4 mg/dl), >0.5 mg/dl yükselme
• Serum kreatinin düzeyi anormal olan hastalar için (>1.4 mg/dl), >1.0 mg/dl yükselme Klinik çalışmalarda, kreatinin seviyesi başlangıç değerinin %10 limiti dahiline döndüğü durumlarda ZOLEDRİN tekrar kullanılmıştır (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyanları ve önlemleri). ZOLEDRİN tedavisine, tedavinin kesintiye uğramasından önceki dozla devam edilmelidir.

Karaciğer yetmezliği:

Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalardaki klinik veriler sınırlı olduğundan, bu hasta popülasyonu için spesifik önerilerde bulunmak mümkün değildir.

Pediyatrik popûlasyon:

ZOLEDRİN 'nin pediatrik hastalardaki güvenlilik ve etkililiği belirlenmemiştir.

Geriyatrik popûlasyon:

Yaşlı hastalar için herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur.

4.3 Kontrendikasyonlar

• ZOLEDRİN; zoledronik asite veya diğer bifosfonatlara ya da yardımcı maddelerden herhangi birine karşı klinik olarak anlamlı aşın duyarlılığı olan hastalarda.
• Gebelik ve emzirme durumlarında (bkz. Bölüm 4.6.Gebelik ve laktasyon) kontrendikedir.

4.4 özel kullanım uyarılan ve önlemleri

Hastalar ZOLEDRİN uygulamasından önce yeterince hidrate olmaları açısından değerlendirilmelidirler.
Kalp yetmezliği riski olan hastalarda aşın hidrasyondan sakımlmalıdır.
ZOLEDRİN tedavisine başlandıktan sonra, albümine göre düzeltilmiş serum kalsiyum, fosfat ve magnezyum düzeyleri, serum kreatinin gibi standart hiperkalsemi ile ilişkili metabolik parametreler dikkatle izlenmelidir. Hipokalsemi, hipofosfatemi ya da hipomagnezemi oluşursa, kısa vadeli destek tedavisi gerekli olabilir. Tedavi edilmemiş hiperkalsemili hastalarda genellikle hafif derecede de olsa böbrek bozukluğu mevcut bulunduğundan, böbrek fonksiyonunun dikkatle izlenmesi düşünülmelidir.
ZOLEDRİN diğer bisfosfonatlarla birlikte kullanılmamalıdır, çünkü bu ajanların kombine etkileri bilinmemektedir.
Zoledronik asit ile yapılan klinik çalışmalarda gözlenmemiş olsa da, bisfosfonat alan asetilsalisilik aside karşı duyarlı astmatik hastalarda bronkokonstriksiyon yaptığı bildirilmiştir.
Böbrek yetmezliği:
Maligniteye bağlı hiperkalsemisi bulunan ve böbrek fonksiyonunda bozulma gösteren hastalar, ZOLEDRİN ile tedaviye devam edilmesinin olası yararlarının, ortaya çıkabilecek riskleri aşıp aşmadığı da göz önüne alınarak, uygun bir şekilde değerlendirilmelidir.
Kemik metastazları olan hastalarda iskeletle ilişkili olaylann önlenmesi amacıyla tedavi karan verilirken, tedavinin etkisinin 2-3 ayda başlayacağı düşünülmelidir.
Bifosfonatlann böbrek fonksiyon bozukluğu raporlanyla ilişkisi vardır. Böbrek fonksiyonunda kötüleşme potansiyelini arttırabilecek faktörler, dehidrasyon, önceden mevcut böbrek yetmezliği, çoğul ZOLEDRİN uygulamalan veya diğer bisfosfonat uygulamalan, nefrotoksik ilaç kullanımı ya da halen önerilmekte olandan daha kısa süreli bir infüzyonun kullanılması gibi faktörlerdir. 4 miligramlık ZOLEDRİN dozunun 15 dakikadan daha kısa sürmeyen bir infuzyonla verilmesi risk azalması sağlarsa da, böbrek fonksiyonu yine de kötüleşebilir. Başlangıç dozunda veya tek doz ZOLEDRİN kullanımından sonra hastalarda, böbrek fonksiyonunda kötüleşme, böbrek yetmezliğinde ilerleme ve diyaliz gereksinimi rapor edilmiştir. Serum kreatinin düzeyleri, iskeletle ilişkili olaylann önlenmesi amacıyla önerilen dozlarla kronik ZOLEDRİN tedavisi uygulanan hastalarda da, daha seyrek olsa da yükselebilir.
Hastalardaki serum kreatinin düzeyleri, her ZOLEDRİN dozundan önce değerlendirilmelidir. Hafif-orta şiddette böbrek yetmezliğiyle birlikte kemik metastazları olan hastalarda tedaviye başlandığında, daha düşük ZOLEDRİN dozlarının kullanılması önerilir. Tedavi sırasında böbrek fonksiyonlan kötüye giden hastalarda ZOLEDRİN tedavisine ancak, serum kreatinin düzeyleri başlangıç değerinden en fazla %10 yüksek olması durumunda tekrar başlanmalıdır (bkz Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).
Böbrek yetmezliği olan hastalarda, bu popülasyondaki klinik güvenlilik ve farmakokinetik verilerin sınırlı olmasından ve zoledronik asit dahil, bifosfanatlarla tedavi edilen hastalarda böbrek fonksiyon bozukluğu riski olmasından dolayı, ZOLEDRİN kullanımı önerilmez.
Klinik çalışmalarda şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar, tedavi başlangıcındaki serum kreatinin düzeyleri, maligniteye bağlı hiperkalsemi vakalarında >400 jımol/1 veya >4.5 mg/dl; kanser ve kemik metastazı olan hastalarda >265 |xmol/l veya >3.0 mg/dl) olan hastalar olarak tanımlanmıştır. Farmakokinetik çalışmalarda ise şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalar başlangıçtaki kreatinin klerensi <30 ml/dakika olan hastalar olarak

tanımlanmıştır.

Karaciğer yetmezliği:
Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalardaki klinik veriler sınırlı olduğundan, bu hasta popülasyonu için spesifik önerilerde bulunmak mümkün değildir.
Çene osteonekrozu (ONJ):
Zoledronik asit de dahil olmak üzere bifosfonat içeren tedavi kürü alan kanserli hastalarda çene osteonekrozu bildirilmiştir. Bu hastaların çoğu kemoterapi ve kortikosteroid de alan hastalardır. Birçok hastada osteomiyelitin de dahil olduğu lokal enfeksiyon semptomları görülmüştür.
Pazarlama sonrası deneyim ve literatür, çene osteonekrozu bildirimlerinin büyük bir

kısmının

tümör tipine (ilerlemiş meme kanseri, multipl miyelom) ve dental duruma (diş çekimi, periodontal hastalık, zayıf bir şekilde monte edilmiş takma dişleri içeren lokal travma) dayandığım ileri sürmektedir.
Kanser hastalan, iyi oral hijyeni korumalı ve bifosfonatlarla tedaviye başlamadan önce koruyucu diş hekimliği ile diş muayenesi olmalıdırlar.
Bu hastalar, tedavi süresince, eğer mümkün ise invasiv dental uygulamalardan uzak durmalıdırlar. Bifosfonat tedavisi esnasında, çene osteonekrozu gelişen hastalarda, diş ameliyatlan durumu kötüleştirebilir. Dental uygulamalara gereksinim duyan hastalarda, bifosfonat tedavisinin kesilmesinin çene osteonekrozu riskini azaltıp azaltmadığına dair herhangi bir veri bulunmamaktadır. Tedavi eden doktorun klinik görüşü, yarar/risk değerlendirmesine dayanarak her hastanın tedavi planım yönlendirmelidir.
Atipik femur kırıklan:
Bifosfonat tedavi ile başlıca osteoporoz için uzun süreli tedavi gören hastalarda atipik femur kınklan bildirilmiştir. Bu transvers veya kısa oblik kınklar femur boyunca küçük trokanterden suprakondiler açıklığa kadar herhangi bir yerde meydana gelebilir. Bu kırıklar minimal travma sonrasında veya travma yokluğunda meydana gelir ve bazı hastalar tam femur kınğı ile başvurmadan önce haftalar ila aylar boyunca, sıklıkla stres kınklannm radyolojik görüntüleme özelliğini yansıtan uyluk veya kasık ağnsı yaşar. Kınklar sıklıkla iki taraflıdır; bu nedenle femur kınğı yaşayan ZOLEDRİN ile tedavi edilen hastalarda kontralateral femur da muayene edilmelidir. Bu kınklann iyileşmesinin kötü olduğu bildirilmiştir. Atipik femur kırığı şüphesi olan hastalarda hastanın kişisel fayda risk profiline dayalı olarak değerlendirilmesi esnasında ZOLEDRİN tedavisinin bırakılması düşünülmelidir. ZOLEDRİN ile tedavi edilen hastalarda atipik femur kınğı raporları bildirilmiştir; ancak ZOLEDRİN tedavisi ile nedensellik belirlenememiştir.
ZOLEDRİN tedavisi sırasında hastalara herhangi bir kalça, uyluk veya kasık ağrısını doktorlarına bildirmeleri tavsiye edilmeli ve bu tip semptomlarla başvuran hastalar tam olmayan femur kınğı açısından değerlendirilmelidir.
Kas iskelet ağrıları:
Pazarlama sonrası deneyimde, zoledronik asit dahil bifosfonat alan hastalarda şiddetli ve seyrek olarak güçten düşürücü kemik, eklem ve/veya kas ağrısı bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Semptomların başlamasına kadar geçen süre tedaviye başladıktan sonra bir gün ile aylar arasında değişmiştir. Tedavi kesildikten sonra hastaların çoğunda semptomlar ortadan kalkmıştır. Aynı ilaç ya da başka bir bifosfonat ile yeniden tedaviye başlandığında bir grupta semptomlar tekrarlamıştır.
Hipokalsemi:
Zoledronik asit ile tedavi edilen hastalarda hospitalizasyona gerek duyulacak derecede hipokalsemi bildirilmiştir. Şiddetli hipokalsemi vakalarına sekönder olarak kardiyak aritmi ve nörolojik advers olaylar (nöbetler, tetani ve hissizlik) bildirilmiştir. Bazı durumlarda, hipokalsemi yaşamı tehdit edebilir.
Bu tıbbi ürün her 5 mililitresinde 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; bu dozda sodyuma bağlı herhangi bir yan etki beklenmez.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Dikkate alınması gereken, öngörülen etkileşimler:
ZOLEDRİN gibi bifosfonatlar aminoglikozidler ile birlikte uygulandıklarında, her iki ilacın da additif etkisinin olabileceği ve bunun sonucunda gerekenden daha uzun süre daha düşük serum kalsiyum düzeyi oluşabileceği göz önüne alınarak dikkatli olunması önerilir.
Diğer nefrotoksik ilaçlarla birlikte kullanıldığında da dikkatli olunmalıdır.
ZOLEDRİN, antianjiogenik ilaçlarla eşzamanlı olarak tedavi edilen hastalarda çene osteonekrozu vakaları gözlendiğinden, bu ilaçlarla eşzamanlı olarak uygulandığında dikkat gösterilmelidir.
Etkileşimlerin yokluğu:
Klinik çalışmalarda zoledronik asit yaygın olarak kullanılan antikanser ajanları, diüretikler, antibiyotikler ve analjeziklerle eşzamanlı olarak uygulanmış ve klinik açıdan belirgin etkileşimler meydana gelmemiştir.
Multiple miyelomlu hastalarda ZOLEDRİN, talidomid ile birlikte kullamldığmda böbrek yetmezliği riski artabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalara ilişkin herhangi bir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalara ilişkin herhangi bir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6 Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: D.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadmlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınların, ZOLEDRİN tedavisi sırasında etkili bir doğum kontrol yöntemi uygulamaları gerekmektedir. ZOLEDRİN, gebelik sırasında kullanılmamalıdır.

Gebelik dönemi

Zoledronik asitin gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.
ZOLEDRİN, gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Zoledronik asitin insan ya da hayvan sütü ile atıldığına ilişkin yetersiz/sınırlı bilgi mevcuttur. Zoledronik asitin süt ile atılmasına yönelik fizikokimyasal ve eldeki fannakodinamik/toksikolojik veriler nedeniyle memedeki çocuk açısından bir risk olduğu göz ardı edilemez. ZOLEDRİN, emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Zoledronik asit sıçanlarda parental ve Fİ neslinin fertilitesi üzerindeki potansiyel advers etkiler açısından değerlendirilmiştir. Bu, bileşiğin iskelet kalsiyum metabolizmasını inhibe etmesi sonucu doğum dönemi hiperkalsemi ile ilişkili olduğu kabul edilen aşın farmakolojik etkiler, bir bifosfonat sımfı etkisi olan distosi ve çalışmanın erken sonlandınlması ile sonuçlanmıştır. Bu nedenle bu bulgular zoledronik asidin insanlarda fertilite üzerindeki kesin etkisini belirlemek açısından yetersiz.

4.7 Araç ve makine kullanımı Özerindeki etkiler

Baş dönmesi ve uyku hali gibi yan etkilerin araç ve makine kullanma yeteneği üzerine etkileri olabilir. ZOLEDRİN kullanımı esnasmda araç ve makine kullanırken dikkatli olunmalıdır.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti:
ZOLEDRİN uygulamasını takiben üç gün içinde yaygm olarak, kemik ağrısı, ateş, yorgunluk, eklem ağrısı, kas ağrısı ve titremeleri içeren semptomlarla bir akut faz reaksiyonu, bildirilmiştir; bu semptomlar genellikle birkaç gün içerisinde düzelir (bkz., Seçili advers reaksiyonun tanımı alt bölümü).
Onaylanmış endikasyonlannda ZOLEDRİN ile belirlenen önemli riskler şunlardır: renal fonksiyon bozukluğu, çene osteonekrozu, akut faz reaksiyonu hipokalsemi, oküler advers olaylar, atrial fibrilasyon ve anafilaktik reaksiyon. Bu advers reaksiyonların her biri için sıklıklar aşağıda sunulmaktadır.
Advers ilaç reaksiyonları, en sık görülen advers reaksiyon ilk sırada olacak şekilde sıklıklarına göre aşağıda sıralanmıştır. Her sıklık grubunda advers reaksiyonlar azalan ciddiyet derecesine göre sıralanmıştır.
Çok yaygm (>1/10); yaygm (>1/100, <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000, <1/100); seyrek (>1/10.000, <1/1.000), çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Anemi
Yaygın olmayan: Trombositopeni, lökopeni
Seyrek: Pansitopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Aşın duyarlılık reaksiyonu
Seyrek: Anjiyonörotik ödem

Psikiyatrik hastalıkları

Yaygın olmayan: Anksiyete, uyku bozukluğu
Seyrek: Konfuzyon

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygm: Baş ağrısı
Yaygm olmayan: Baş dönmesi, parestezi, tat bozuklukları, hipoestezi, hiperestezi, tremor,
uyku hali

Göz hastalıkları

Yaygm: Konjonktivit
Yaygm olmayan: Bulanık görme, göz akı iltihabı, göz yanması Çok seyrek: Üveit, episklerit

Kardiyak hastahklar

Yaygm olmayan: Hipertansiyon, hipotansiyon, atriyal fibrilasyon, dolaşım sisteminde çöküş veya senkopa yol açan hipotansiyon Seyrek: Bradikardi

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Yaygm olmayan: Dispne, öksürük, bronkokonstriksiyon Seyrek: Interstisyel akciğer hastalığı

Gastrointestinal hastalıkları

Yaygm: Bulantı, kusma, anoreksi
Yaygm olmayan: Diyare, konstipasyon, kann ağrısı, dispepsi, stomatit, ağız kuruluğu

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Kaşıntı, döküntü (eritematöz ve maküler döküntüler dahil), terleme artışı

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygm: Kemik ağrısı, miyalji, artralji, genel ağrı Yaygm olmayan: Çene osteonekrozu, kas krampları

Böbrek ve idrar hastalıktan

Yaygın: Böbrek bozukluğu
Yaygın olmayan: Akut böbrek yetmezliği, hematüri, proteinüri

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıktan

Yaygm: Ateş, grip benzeri sendrom (yorgunluk, rigor, keyifsizlik ve ateş basması dahil) Yaygın olmayan: Asteni, periferik ödem, enjeksiyon bölgesi reaksiyonları (ağrı, iritasyon, şişme, sertleşme, kızarma dahil), göğüs ağrısı, kilo artışı, anafilaktik reaksiyon/şok, ürtiker

Laboratuvar Bulgulan

Çok yaygm: Hipofosfatemi
Yaygm: Kan kreatinini ve kan üresinde artış, hipokalsemi Yaygm olmayan: Hipomagnezemi, hipokalemi ^ Seyrek: Hiperkalemi, hipematremi
Seçilmiş istenmeyen etkilerin tammlan:
Renal fonksiyon bozukluğu:
Zoledronik asit renal fonksiyon bozukluğu raporları ile ilişkilendirilmiştir. Kemiği tutan ilerlemiş maligniteleri olan hastalarda iskeletle ilişkili olayların önlenmesi için zoledronik asit kayıt çalışmalarından elde edilen güvenlilik verilerinde yapılan birleştirilmiş bir analizde, zoledronik asit ile ilişkili olduğundan şüphe edilen renal fonksiyon bozukluğu advers olaylarının sıklığı (advers reaksiyonlar) şu şekildedir: mültipl miyelom (%3.2), prostat kanseri (%3.1), meme kanseri (%4.3), akciğer ve diğer solid tümörler (%3.2). Renal fonksiyonda bozulma potansiyelini artırabilecek faktörler dehidratasyon, önceden mevcut olan renal C bozukluk, çok sayıda zoledronik asit veya diğer bifosfonat siklusunun yanı sıra eşzamanlı nefrotoksik tıbbi ürünlerin kullanılması veya halihazırda önerilenden daha kısa bir infüzyon süresinin

kullanılmasını

içerir. Hastalarda ilk veya tekli zoledronik asit dozundan sonra renal bozukluk, renal yetmezliğe ilerleyiş ve diyaliz bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyanları ve önlemleri).
Çene osteonekrozu:
Özellikle kanseri bulunan ve zoledronik asit de dahil olmak üzere bifosfonatlarla tedavi edilen hastalarda, osteonekroz vakalan (başlıca çene) bildirilmiştir. Bu hastalann çoğunda osteomiyelitin de dahil olduğu lokal enfeksiyon semptomlan görülmüştür ve kanser hastalanyla ilgili raporların çoğunda diş çekimi veya diğer diş ameliyattan yer almaktadır. Çene osteonekrozunun, kanser teşhisi, eşlik eden tedaviler (örn: kemoterapi, radyoterapi, kortikosteroidler) ve eşlik eden durumları (örn: anemi, koagülopati, enfeksiyon, önceden var olan oral hastalıklar) kapsayan iyi dökümante edilmiş risk faktörleri mevcuttur. Nedensellik ilişkisi tayin edilmemiş olmakla beraber, iyileşme sürecini uzatabileceğinden dolayı, diş ameliyatlarının yapılmaması konusunda ihtiyatlı olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarılan ve önlemleri).
Atriyal fibrilasyon:
Postmenopozal osteoporoz (PMO) tedavisinde yılda 5 mg zoledronik asidin etkililik ve güvenliliğinin plaseboya karşı değerlendirildiği 3 yıl süren, randomize, çift-kör kontrollü bir çalışmada, atriyal fibrilasyonun tüm insidansı 5 mg zoledronik asit ve plasebo alan hastalarda sırasıyla %2.5 (3862 hastanın 96'sında) ve %1.9 (3852 hastanın 75'inde) olarak tespit C edilmiştir. Atriyal fibrilasyon ciddi advers etkilerinin oram 5 mg zoledronik asit ve plasebo alanlarda, sırasıyla %1.3 (3862 hastanın 5l'inde) ve

%

0.6 (3852 hastanın 22'sinde)'dır. Bu çalışmada gözlemlenen dengesizlik, kanser hastalannda her 3-4 haftada bir 4 mg zoledronik asit ile yapılanlar da dahil olmak üzere zoledronik asit ile yapılan diğer çalışmalarda gözlemlenmemiştir. Bu tek bir kere yapılan klinik çalışmada atriyal fibrilasyonun insidansında görülen artışın arkasındaki mekanizma bilinmemektedir.
Akut faz reaksiyonu:
Bu advers ilaç reaksiyonu; ateş, kas ağnsı, baş ağnsı, ekstremitelerde ağn, bulantı, kusma, diyare ve eklem ağnsını içeren semptomlar grubundan oluşur. Başlangıç zamanı zoledronik asit infüzyonu sonrası <3 gündür ve reaksiyon aynı zamanda “grip benzeri” veya “doz V/ sonrası” semptomlar terimleri kullanılarak da tanımlanır.
Atipik femur kırıklan:
Pazarlama sonrası deneyimlerde şu reaksiyonlar bildirilmiştir (seyrek sıklıkta): atipik subtrokanterik ve diyafizer femur kırıklan (bifosfanatlann sımf etkisi).
Hipokalsemiye bağlı advers reaksiyonlar:
Hipokalsemi ZOLEDRİN 'nin onaylı endikasyonlannda kullanımında önemli bir risk olarak

tanımlanmıştır.

Klinik çalışma ve pazarlama sonrası vakalarda, zoledronik asit tedavisiyle hipokalsemi ve sekonder olarak kardiyak aritmi gelişimi gözlenmiştir. Ayrıca, bu olaylarda hipokalsemi ve sekonder nörolojik advers olaylar (nöbetler, tetani ve hissizlik) arasında bir ilişki olduğuna dair kanıt bulunmaktadır (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyanları ve önlemleri).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

ZOLEDRİN 'nin akut doz aşımıyla ilgili klinik deneyim sınırlıdır. Zoledronik asidin 48 mg'ına kadar doz uygulama hatası bildirilmiştir. Böbrek fonksiyon bozukluğu (böbrek yetmezliği dâhil) ve serum elektrolit (kalsiyum, fosfor ve magnezyum dahil) anormallikleri gözlenmiş olduğundan, önerilenden daha yüksek doz uygulanmış olan hastalar (bkz. Bölüm
4.2 Pozoloji ve uygulama şekli) dikkatle izlenmelidirler. Hipokalsemi gözlendiği takdirde, klinik endikasyona uygun olarak kalsiyum glukonat infüzyonlan uygulanmalıdır.

C 5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Bifosfonatlar ATC kodu: M05 BA08
Zoledronik asit, başlıca kemik üzerine etkili bifosfonatlar sınıfının oldukça güçlü bir üyesidir. Bugüne kadar bilinen en güçlü osteoklastik kemik rezorpsiyonu inhibitörlerinden biridir. Bifosfonatlann kemiğe selektif etkisi mineralize kemiğe yüksek afinitelerine dayanır, ancak osteoklastik aktivitenin inhibisyonunu sağlayan esas moleküler mekanizma halen açık değildir. Uzun süreli hayvan çalışmalarında, zoledronik asit kemik rezorbsiyonunu, kemiğin formasyon, mineralizasyon veya mekanik özelliklerim olumsuz bir şekilde etkilemeksizin C inhibe ettiği gösterilmiştir.
Kemik rezorpsiyonunun çok güçlü bir inhibitörü olmasının yanı sıra, zoledronik asit, metastatik kemik hastalığının tedavisinde genel etkinliğini oluşturan çeşitli anti-tümör özelliklerine de sahiptir. Preklinik çalışmalarda şu özellikler ortaya konmuştur:

• In vivo:

osteoklastik kemik rezorpsiyonunun inhibisyonu kemik iliğindeki mikroortamı tümör büyümesine daha az uygun hale getirir. Anti-anjiyojenik aktivite ve analjezik aktivite.

• In vitro:

osteoblast proliferasyonunun inhibisyonu, tümör hücreleri üzerinde direkt sitostatik ve pro-apoptotik aktivite, diğer anti-kanser ilaçlarıyla sineıj istik sitostatik etki ve anti-adezyon/invazyon aktivitesi.

Kemik tutulumu olan ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili olayların önlenmesinde klinik çalışma sonuçlan:

Prostat kanseri hastalarında zoledronik asit, iskeletle İlişkili Olaylar (SRE'ler) açısından (zoledronik asit 4 mg alan 214 erkeğe karşı plasebo alan 208 erkek ile) karşılaştınlmıştır. Tedavinin ilk 15 ayından sonra, 186 hasta, 9 ay daha devam ederek 24 aylık çift kör tedavinin toplam süresini tamamlamıştır. En az bir S RE yaşayan hastaların oranı (zoledronik asit ile % 38'e karşı, plasebo ile % 49, p=0.028), ilk SRE'ye kadar geçen medyan süre (plasebo için 321 güne karşı zoledronik asit 4 mg için 488, p=0.009) ve hasta başma düşen iskelet morbidite oranının yıllık sıklığı açısından (zoledronik asit 4 mg için 0.77, plasebo için 1,47, P=0.005) zoledronik asit 4 mg, plasebo karşısında anlamlı bir avantaj sağlamıştır. Zoledronik asit grubunda placeboya oranla iskelet ile ilişkili olaylarda, çoklu olay analizlerinde

%

36 risk azalması gösterilmiştir (p=0.002). Ağrı skorlari başlangıçta ve çalışma süresince periyodik olarak ölçülmüş, zoledronik asit alan hastalarda, plasebo grubundakilere göre daha az ağrı artışı kaydedilmiş ve farklar 3, 9, 21 ve 24. aylarda anlamlı seviyeye ulaşmıştır. Patolojik kırık yakınması zoledronik asit hastalarında daha az sayıda ortaya çıkmıştır. Blastik lezyonlan olan hastalarda tedavi etkileri daha az belirgin olmuştur.
NSCLC (küçük hücreli olmayan akciğer kanseri) bulunan 134 ve diğer solid tümörleri olan 123 hastanın zoledronik asit ile NSCLC bulunan 130 ve diğer solid tümörleri olan 120 hastanın plasebo ile tedavi edildiği ikinci bir çalışmada, zoledronik asit iskelet ile ilişkili olayların sayısını azaltmış ve kemiği de içeren diğer solid tümörleri olan ve daha önceki medyan olarak yaşam süreleri sadece 6 ay olan hasta popülasyonunda S RE sayısını azaltmış ve bir SRE'ye kadar olan medyan süreyi 2 ay uzatmıştır. Tedavinin ilk 9 ayından sonra, 101 hasta 12 ay uzatılmış çalışmaya girmiş ve 26'sı, çalışmanın 21 ayım tamamlamıştır. Zoledronik asit 4 mg, iskelet ile ilişkili olayları olan hasta oranım (zoledronik asit 4 mg için %39, plasebo için %48, p= 0.039), ilk SRE'ye kadar geçen medyan süreyi (zoledronik asit 4 mg için 236 gün, plasebo için 155 gün, p=0.009) ve hasta başma düşen iskelet morbidite oranının yıllık sıklığı azalmıştır (zoledronik asit 4 mg için 1.74, plasebo için 2.71, p=0.012). Plasebo ile karşılaştırılan zoledronik asit grubundaki iskelet ile ilişkili olaylarda, çoklu olay analizleri ile % 30.7 risk azalması gösterilmiştir (p=0.003). Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri hastalarındaki tedavi etkisi, diğer solid tümörleri olan hastalardakinden daha az görünmektedir.
En az 1 kemik lezyonu olan multipl miyelom ya da meme kanserli 1222 hasta, zoledronik asit 4 mg ile pamidronat 90 mg'ı karşılaştıran bir Faz III randomize, çift-kör çalışmada, (564 zoledronik asit 4 mg, 558 pamidronat 90 mg), her 3 ila 4 haftada 4 mg zoledronik asit ile ya da 90 mg pamidronat ile tedavi edilmiştir. 606 hasta 12 ay süren, çift-kör uzatılmış faza alınmıştır. Toplam tedavi 24 ay sürmüştür. Sonuçlar, zoledronik asit 4 mg'ın, iskelete bağlı olaylardan korunmada 90 mg pamidronat ile karşılaştırılabilir etkinlik gösterdiği saptanmıştır. Çoklu olay analizleri ile zoledronik asit 4 mg ile tedavi edilen hastalarda %16'lık anlamlı bir risk azalması (p=0.030) olduğu gösterilmiştir.
Kemik metastazları ya da osteolitik lezyonlan olan hastalarla gerçekleştirilen klinik çalışmalarda, tüm tedavi gruplan arasındaki (zoledronik asit 4 mg, ve pamidronat 90 mg ve plasebo) genel güvenilirlik profili, tip ve şiddet açısından benzer olmuştur.
Zoledronik asit aynı zamanda, toplam iskeletle ilişkili olaylann (SRE) sayısının (hiperkalsemi hariç ve daha önce geçirilmiş kırık açısından düzeltilmiş) toplam risk dönemine bölünmesiyle elde edilen SRE oranının etkisini belirlemek için, meme kanserine bağlı kemik metastazları olan 228 hasta ile çift-kör, randomize, plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir. Hastalar 1 yıl süreyle 4 haftada bir 4 mg zoledronik asit ya da plasebo almak üzere eşit olarak zoledronik asit ve plasebo gruplarına bölünmüştür. Bir yıldaki SRE oram 0.61 olmuş, bu durum zoledronik asit ile tedavinin plaseböya kıyasla SRE'lerin oluşum oranını %39 düşürdüğünü göstermiştir (p=0.027). En az bir SRE bulunan (hiperkalsemi hariç) hastaların oram zoledronik asit ile tedavi edilen grupta %29.8 olurken, plasebo grubunda %49.6 olmuştur (p=0.003). Çalışmamn sonunda, zoledronik asit ile tedavi edilen kolda ilk SRE'nin başlamasına kadar geçen ortalama süreye ulaşılamamış ve plaseböya kıyasla anlamlı olarak daha uzun bulunmuştur (p=0.007). Zoledronik asit, plaseböya kıyasla bir çoklu olay analizinde (risk oram=0.59, p=0.019) SRE'lerin riskini %41 oranında azaltmıştır.
Zoledronik asit ile tedavi edilen grupta, başlangıca göre ağn skorlanndaki azalma (Kısa Ağn Envanterine (BPI) göre) çalışmamn 4. haftasında başlayarak daha sonraki her zaman noktasında devam etmiş, plasebo grubundaki ağn skoru ise başlangıca göre değişmeden kalmış ya da artmıştır. Zoledronik asit, analjezik skorundaki kötüleşmeyi plaseböya göre daha fazla inhibe etmiştir. Ayrıca, zoledronik asit ile tedavi edilen hastalann %71.8'inin son gözlemde ECOG performans skorunun düzeldiği ya da değişmediği görülürken, placebo hastalannda bu oran % 63.1 olmuştur.

Maligniteye bağlı hiperkalsemi tedavisinde klinik çalışma sonuçlan:

Maligniteye bağlı hiperkalsemideki klinik çalışmalarda zoledronik asidin etkisinin serum kalsiyumu ve idrarda kalsiyum atılımmda azalma ile karakterize olduğu gösterilmiştir.
Zoledronik asidin etkilerinin pamidronat 90 mg ile karşılaştırmalı değerlendirilmesi amacı ile maligniteye bağlı hiperkalsemisi olan hastalarda yapılan iki temel çok merkezli çalışmanın sonuçlan, önceden planlanmış bir analizle birleştirilmiştir. Sonuçlar zoledronik asit 4 mg ve 8 mg'ın, 7. günde ve 10. günde tam yanıt verenlerin oram açısından pamidronat 90 mg'dan istatistiksel açıdan üstün olduğunu göstermiştir. Düzeltilmiş serum kalsiyumunun normalizasyonu zoledronik asit 8 mg ile 4. günde ve zoledronik asit 4 mg ve 8 mg ile 7. günde olmak üzere daha hızlı bulunmuştur. Normokalsemiye kadar geçen medyan süre 4 gündür. 10. günde yanıt oram pamidronat 90 mg ile %70 iken zoledronik asit tedavi grubunda %87-88'dir. Nükse (albümin-düzeltilmiş serum kalsiyumunun >2.9 mmol/l'ye tekrar yükselmesi) kadar geçen medyan süre, zoledronik asit ile tedavi gören hastalarda 30 ila 40 gün iken pamidronat 90 mg tedavisi alanlarda 17 gün olmuştur. Sonuçlar, nükse kadar geçen sürede her iki zoledronik asit dozunun da istatistiksel olarak pamidronat 90 mg'dan üstün olduğunu göstermiştir. İki zoledronik asit dozu arasında istatistiksel anlamlı fark yoktur.
Maligniteye bağlı hiperkalsemi bulunan hastalarla gerçekleştirilen klinik çalışmalarda, üç tedavi grubu arasındaki (zoledronik asit 4 mg ve 8 mg ve pamidronat 90 mg) genel güvenilirlik profili, tip ve şiddet açısından benzer olmuştur.

5.2 Farmakokinetik özellikler Genel özellikler

Zoledronik asit monohidrat, beyaz, kristal, kokusuz bir tozdur. 0.1 M sodyum hidroksitte çözünür; suda ve 0.1 M hidroklorik asitte az çözünür; etanol ve metanolde hemen hemen hiç çözünmez.

Emilim:

Kemik metastazı olan 64 hastada, 2,4, 8 ve 16 mg zoledronik asidin tek ve çoklu dozda 5- ve 15- dakikalık infiizyonlan, aşağıdaki farmakokinetik verilerin ortaya korunasım sağlamıştır. Zoledronik asit infüzyonuna başladıktan sonra, ilacın plazma konsantrasyonlan hızla artmış, infüzyon periyodunun sonunda doruk düzeyine ulaşmış, ardından 4 saat sonra doruk
düzeyinin <%10'una ve 24 saat sonra da <%l'ine inecek şekilde hızlı bir azalma göstermiştir. Daha sonra, 28. günde ikinci ilaç infüzyonu uygulanıncaya kadar doruk düzeyinin %0.1'ini aşmayacak şekilde oldukça düşük bir konsantrasyonda uzun bir süre seyretmiştir.

Dağılım:

Zoledronik asit kanın hücresel bileşenlerine bir afinite göstermez. Zoledronik asidin plazma proteinlerine bağlanma oram düşüktür (yaklaşık olarak %56). Bu olaylar zoledronik asit konsantrasyonuna az oranda bağımlıdır.

Bivotransformasvon:

Zoledronik asit metabolize olmaz ve değişmeden böbrekten atılır, tik 24 saatte, uygulanan dozun %39 ± 16'sı idrarda bulunur, kalanı ise başlıca kemik dokuya bağlanır. Kemik dokusundan çok yavaş bir şekilde sistemik dolaşıma geçer ve böbrekten atılır. Toplam vücut klerensi 5.04 ± 2.5 litre/saattir, dozdan bağımsızdır. Zoledronik asit insan P450 enzimini

in vitro

inhibe etmez.

Eliminasvon:

İntravenöz uygulanan zoledronik asit trifazik bir işlem ile elimine edilir: tı/2« 0.24 ve tı/2p 1.87 saatlik yanlanma ömürleri ile, sistemik dolaşımdan hızlı bifazik kaybolma ve bunu izleyen tı/2y 146 saatlik terminal eliminasyon yanlanma ömrü ile uzun eliminasyon evresi. Her 28 günde bir verilen ilacın tekrarlanan dozlanndan sonra ilaç birikimi olmamıştır.

DoSrusallık/doSrusal olmayan durum:

Zoledronik asidin farmakokinetiğinin doza bağlı olmadığı saptanmıştır. Infüzyon süresinin 5 dakikadan 15 dakikaya çıkarılması, infüzyon sonunda zoledronik asit konsantrasyonunda %30 azalmaya sebep olur, ancak plazma konsantrasyonu-zaman eğrisi altında kalan alanı etkilemez.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Zoledronik asitin renal klerensi, kreatinin klerensiyle anlamlı ve olumlu yönde bir ilişki göstermiştir. Renal klerens kreatinin klerensinin %75 ± 33'ünü temsil etmiş ve çalışılan 64 kanser hastasında ortalama 84 ± 29 ml/dak (sınırlar 22 ila 143 ml/dak) olmuştur. Popülasyon analizi, kreatinin klerensi 50 ml/dak (orta düzeyde böbrek yetmezliği) olan bir hasta için öngörülen zoledronik asit klerensi, 84 ml/dak'lık bir kreatinin klerensi gösteren hastanın % 72'si olacaktır. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarla (kreatinin klerensi <30 ml/dak) ilgili olarak oldukça sınırlı farmakokinetik veri vardır. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda zoledronik asit kullanımı önerilmez.

Hiperkalsemi va da Karaciğer yetmezliği:

Hiperkalsemisi olan hastalarda ya da karaciğer yetmezliği olan hastalarda zoledronik asidin farmakokinetik verileri mevcut değildir. Zoledronik asit, insan P450 enzimlerini

in vitro

inhibe etmez, biyotransformasyon göstermez ve hayvan çalışmalarında uygulanan dozun %3'ünden azı feçeste bulunur ki bu zoledronik asit farmakokinetiğinde karaciğer fonksiyonunun önemli bir rolü olmadığım gösterir.

Cinsiyet, vas ve ırkın etkisi:

Kemik metastazlarının olduğu kanser hastalarında gerçekleştirilen üç farmakokinetik çalışmada, cinsiyet, ırk, yaş (aralık 38 - 84) ve vücut ağırlığının zoledronik asit toplam klerensi üzerinde herhangi bir etki yaptığı gösterilmemiştir.

Pedivatrik popûlasyon:

Pediyatrik popülasyonlarda limitli farmakokinetik veri mevcuttur.

5.3 Klinik öncesi gfivenlilik verileri Akut toksisite

Ölümcül olmayan en yüksek tek intravenöz doz farelerde 10 mg/kg vücut ağırlığı, sıçanlarda 0.6 mg/kg olmuştur.

Subkronik ve kronik toksisite

Zoledronik asit sıçanlara subkutan, köpeklere intravenöz olarak 4 hafta boyunca günde 0.02 mg/kg a kadar dozlarda uygulandığında iyi tolere edilmiştir. Sıçanlara 0.001 mg/kg/gün subkutan ve köpeklere 0.005 mg/kg/gün intravenöz 52 haftaya kadar uygulama da iyi tolere edilmiştir.

Üreme toksisitesi

Hayvan üreme çalışmalarında zoledronik asit sıçanlara ve tavşanlara subkutan olarak uygulanmıştır. Zoledronik asit, sıçanda 0.2 mg/kg'a eşit ve üzerindeki subkutan dozlarda
teratojeniktir. Tavşanda teratojenite ya da fetotoksisite görülmedi ise de matemal toksisite bulunmuştur.

Mutajenite ve karsinojenik potansiyel

Zoledronik asit, yapılan mutajenite testlerinde mutajenik değildir ve karsinojenite testlerinde herhangi bir karsinojenik potansiyel kanıtına rastlanmamıştır.

Lokal tolerans

Tavşandaki lokal tolerans testleri, intravenöz uygulamanın iyi tolere edildiğini göstermiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER C 6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Mannitol Sodyum sitrat Enjeksiyonluk su

6.2 Geçimsizlikler

Polivinilklorür, polietilen ve polipropilenden ( önceden

%

0.9 a/h (ağırlık/hacim) sodyum klorür çözeltisi veya % 5 glukoz çözeltisi ile doldurulmuş) yapılan çeşitli tipte infuzyon torbalan ve irifüzyon setleri ile ve cam şişeler ile yapılan çalışmalarda ZOLEDRİN ile geçimsizlik saptanmamıştır.
Muhtemel geçimsizlikleri önlemek için, ZOLEDRİN konsantre çözeltisi

%%

5 a/h glukoz çözeltisi ile seyreltilmelidir.
ZOLEDRİN konsantre çözeltisi, kalsiyum ya da Ringer Laktat çözeltisi gibi iki değerlikli katyon içeren diğer infüzyon solüsyonları ile karıştırılmamalıdır ve diğer tüm ilaçlardan ayrı olarak, tek bir kerede, tek bir intravenöz solüsyon şeklinde uygulanmalıdır.

6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

Flakonu 25 °C ' nin altındaki oda sıcaklığına saklayınız.
ZOLEDRİN 4 mg/5 mİ i.v. infiizyon için konsantre çözelti sadece intravenöz uygulama içindir. Uygulamadan önce, bir flakondaki 5.0 mİ veya ihtiyaç duyulan hacim konsantre çözelti 100 mİ kalsiyum içermeyen infiizyon çözeltisi (%0.9 a/h sodyum klorür çözeltisi veya %5 a/h glukoz çözeltisi) ile seyreltilir. 100 mİ serum fizyolojik veya %5 a/h glukoz çözeltisi ile seyreltilen ZOLEDRİN çözeltisi 2-8°C de 24 saat stabildir. Aseptik olarak seyreltilmesinden sonra, 25°C' nin altındaki oda sıcaklığında 2 saat içinde uygulanır. Kullanılmadığı takdirde, kullanımdan önceki süre ve muhafaza şartlan bakımı üstlenen kişinin sorumluluğundadır. Buzdolabında muhafaza edildiği takdirde, uygulamadan önce çözeltinin oda sıcaklığına erişmesi için bir süre bekletilmelidir. Seyreltilmesi, 2 ila 8°C de buzdolabında muhafaza edilmesi ve uygulamalım bitimine kadar geçen toplam sürenin 24 saati aşmaması gerekir. (Aynca bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).
C .
6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği
ZOLEDRİN 4 mg/ 5ml İ.V. infiizyon için konsantre çözelti 1 adet flakon içeren paketler halinde sunulmuştur.
6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklanmn Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.
7. RUHSAT SAHİBİ
Deva Holding A.Ş.
Halkalı Merkez Mah. Basın Ekspres Cad. No: 1 34303 V* .
Küçükçekmece/ISTANBUL
Tel: 0212 692 92 92
Fax: 0212 697 00 24
8. RUHSAT NUMARASI(LARI)
226/74
9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ İlk ruhsat tarihi: 10.11.2010
Ruhsat yenileme tarihi:
10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

20/20