Neupogen Roche 48 Mu/0.5 Ml Enjeksiyona Hazır Şir... Kısa Ürün Bilgisi

Antineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar » İmmünostimülanlar » İmmünostimülan İlaçlar » Koloni Stimulan Faktörleri » Filgrastim

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

NEUPOGEN ROCHE 48 MU/0.5 mL enjeksiyona hazır şırınga

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:

Bir enjeksiyona hazır şırınga 0.5 mL'de 48 milyon ünite (48 MU = 480 mikrogram) filgrastim (r-metHuG-CSF, non-glikozile rekombinant metiyonil insan granülosit koloni-uyancı faktörü) içerir.
Filgrastim yüksek derecede saflaştırılmış non-glikozile bir protein olup 175 amino asit içerir. Filgrastim,

Escherichia coli

bakterisinin genetik olarak değiştirilmiş laboratuvar suşunda, granülosit koloni-uyancı faktör için bir gen eklenmesiyle üretilmiştir.

Yardımcı maddeler (mL başına):

Sodyum asetat* : 0.295 mg Sorbitol : 25 mg
Sodyum hidroksit: pH ayan için yeterli miktar içermektedir.
* Sodyum asetat glasiyel asetik asidin sodyum hidroksit ile titre edilmesiyle oluşmuştur. Yardımcı maddeler için 6.1' e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyona hazır şırınga, 0.5 mL.
Partikülsüz, berrak çözelti.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Sitotoksik kemoterapi
NEUPOGEN, kronik miyeloid lösemi ve miyelodisplastik sendromlar dışındaki malign hastalık nedeniyle sitotoksik kemoterapi gören hastalarda febril nötropeni oluşma sıklığının ve nötropeni süresinin azaltılmasında ve miyeloablatif tedaviden sonra kemik iliği nakli uygulanan uzun süreli ciddi nötropeni riskinin artmış olduğu düşünülen hastalarda nötropeni süresinin azaltılmasında ve klinik komplikasyonlarında endikedir. (Bkz. 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli/ Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler/ Pediyatrik popülasyon)
Periferik kan progenitör hücre (PKPH) mobilizasyonu
NEUPOGEN, allojeneik periferik kan progenitör hücrelerinin harekete geçirilmesi amacıyla sağlıklı gönüllü donörlerde tek başına veya otolog periferik kan progenitör hücrelerinin harekete geçirilmesi amacıyla veya kemik iliği baskılayıcı kemoterapiyi takip eden periferik kan projenitör hücre infuzyonu ile sağlanan hematopoetik iyileşmeyi hızlandırmaya yönelik uygulamalar için endikedir.
Ciddi kronik nötropeni
Uzun dönem NEUPOGEN kullanımı, mutlak nötrofıl sayısı (MNS) <0.5 x 10⁹/L olan ciddi konjenital, siklik veya idiyopatik nötropenisi olan çocuk veya erişkin hastalarda, ciddi veya tekrarlayan enfeksiyon hikayesi olan hastalarda nötrofil sayısının artırılması ve enfeksiyonlara bağlı olayların sıklık ve süresinin azaltılmasında endikedir.
HIV enfeksiyonu
NEUPOGEN, ilerlemiş HIV enfeksiyonu olan hastalarda bakteriyel enfeksiyon riskini azaltmak için, kalıcı nötropcninin (MNS <1.0 x 10⁹/L) tedavisinde endikedir.
Akut miyeloid lösemi (AML)
NEUPOGEN, indüksiyon veya konsolidasyon kemoterapisi gören hastalarda nötropeni süresinin ve ilgili klinik sekelin azaltılmasında endikedir.

4.2Pozoloji ve uygulama şekli

NEUPOGEN tedavisi, granülosit koloni-uyarıcı faktörü (G-CSF) tedavisinde ve hematolojide deneyimli, gerekli diyagnostik donanıma sahip onkoloji merkezleriyle işbirliği halinde uygulanmalıdır. Mobilizasyon ve aferez prosedürleri bu sahada kabul edilebilen deneyime sahip ve de hematopoetik progenitör hücrelerin doğru olarak monitorize edilebildiği onkoloji-hematoloji merkezleriyle işbirliği içinde yapılmalıdır.

Pozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi:

Sitotoksik kemoterapi uygulanmakta olan hastalarda kullanımı
Tavsiye edilen NEUPOGEN dozu 0.5 MU (5 mikrogramj/kg/gün'dür. İlk NEUPOGEN dozu, sitotoksik kemoterapiyi izleyen 24 saatten daha kısa bir süre içinde uygulanmamalıdır. NEUPOGEN günlük subkutan enjeksiyon ya da %5 glukoz solüsyonu içinde seyreltilmiş halde 30 dakika süre ile verilen günlük intravenöz infüzyon şeklinde uygulanabilir (Bkz. 4.2 Uygulama şekli/ Seyreltme talimatları). Çoğu durumda subkutan yol tercih edilmektedir. Tek doz uygulaması çalışmasında, intravenöz uygulamanın etki süresini kısaltabileceği yönünde bulgular elde edilmiştir. Bu bulgunun çoklu doz uygulaması ile olan klinik ilişkisi açık değildir. Uygulama yolu seçimi, bireysel klinik koşullara göre yapılmalıdır.
Günlük NEUPOGEN uygulamaları, beklenen nötrofil alt düzeyi geçinceye ve nötrofıl sayısı normal sınırlara ulaşıncaya kadar sürdürülmelidir. Solid tümörler, lenfomalar ve lenfoid lösemi için uygulanan yerleşik kemoterapi sonrasında, bu kriterleri karşılayacak tedavi süresinin, 14 güne kadar olması beklenir. Akut miyeloid lösemide indüksiyon ve konsolidasyon terapisi sonrasında, tedavi süresi, kullanılan sitotoksik kemoterapinin türüne, dozuna ve şemasına bağlı olarak, önemli oranda daha uzun (38 güne kadar) olabilir. Sitotoksik kemoterapi almakta olan hastalarda, NEUPOGEN tedavisi başlatıldıktan 1 ile 2 gün sonra, nötrofil sayılarında tipik olarak geçici bir artış görülür. Ancak, kalıcı bir terapötik yanıt için, NEUPOGEN tedavisi, beklenen alt düzeyi geçmeden ve nötrofil sayısı normal sınırlara ulaşmadan durdurulmamalıdır. Hedeflenen nötrofıl alt düzeyi elde edilmeden önce NEUPOGEN tedavisinin erken kesilmemesi tavsiye edilir. (Çocuklarda kullanım için Bkz.
4.2. Pozoloji ve uygulama şekli/ Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler/ Pediyatrik popülasyon).
Miyeloablatif tedaviden sonra kemik iliği nakli uygulanan hastalarda kullanımı NEUPOGEN'in tavsiye edilen başlangıç dozu, 30 dakika veya 24 saat intravenöz infuzyon yoluyla 1.0 MU (10 mikrogram)/kg/gün veya 24 saat sürekli subkutan infuzyon yoluyla verilen 1.0 MU (10 mikrogram)/kg/gün'dür. NEUPOGEN, 20 mL %51ik glukoz solüsyonu içinde seyreltilmelidir (Bkz. 4.2 Uygulama şekli/ Seyreltme talimatları).
NEUPOGEN'in ilk dozu; sitotoksik kemoterapiden sonra 24 saatten önce verilmemelidir, kemik iliği infüzyonundan sonra ise 24 saat içinde uygulanmalıdır. Bu endikasyonlarda 28 günden daha uzun süreyle verilen NEUPOGEN'in etkinlik ve güvenliliği belirlenmemiştir.
Nötrofil alt düzeyi geçildikten sonra, NEUPOGEN günlük dozu nötrofıl cevabına göre aşağıdaki gibi ayarlanmalıdır (Bkz. 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli/ Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler/ Pediyatrik popülasyon).

Nötrofil Sayısı	NEUPOGEN Doz Ayarlaması
Ardarda 3 gün >1.0 x 10V/L	0.5 MU/kg/gün'e düşürülmelidir
Sonra, MNS, ardarda 3 gün daha	NEUPOGEN uygulamasına son
>1.0 x 109/L'de kalırsa	verilmelidir.
MNS, tedavi sırasında <1.0 x 10v/L'ye düştüğü takdirde, NEUPOGEN dozu yukarıdaki aşamalara göre yeniden artırılmalıdır.

MNS - mutlak nötrofil sayısı
Periferik kan progenitör hücreleri'nin (PKPH) mobilizasyonu amaçlanan hastalarda kullanımı
Miyelosupresif ya da miyeloablatif tedavi uygulanan ve bunu izleyerek kemik iliği nakli yapılsın ya da yapılmasın otolog PKPH nakli gerçekleştirilen hastalarda, PKPH'lerinin mobilizasyonunu sağlamak amacıyla kullanılır.
PKPH mobilizasyonunu amaçlayan tek başına kullanımında, önerilen NEUPOGEN dozu 24 saat kesintisiz subkutan infuzyon ya da 5 ile 7 gün süreyle günlük tek doz subkutan enjeksiyon şeklinde 1.0 MU (10 mikrogram)/kg/gün'dür. NEUPOGEN, infuzyon yoluyla kullanım için 20 mL % 5 glukoz solüsyonu içinde seyreltilmelidir (Bkz. 4.2 Uygulama şekli/ Seyreltme talimatları). Lökoferezin zamanlaması: 5. ve 6. günlerde bir ya da İki lökoferez sıklıkla yeterli olur. Diğer koşullarda, ek lökoferezlere gerek duyulabilir. NEUPOGEN uygulamasına son lökofereze kadar devam edilmelidir.
Miyelosupresif kemoterapi sonrasında PKPH'İerin mobilizasyonu için tavsiye edilen NEUPOGEN dozu, uygulamaya kemoterapinin tamamlanmasından sonraki ilk günden başlayarak, hedeflenen nötrofil alt düzeyi elde edilene ve nötrofil sayısı normal düzeye ulaşana kadar devam edilmek üzere günlük subkutan enjeksiyon şeklinde 0.5 MU (5 mikrogram)/kg/gün'dür. Lökoferez, MNS <0.5 x 10⁹/L'den >5.0 x 10⁹/L'ye çıktığı dönem içinde uygulanmalıdır. Yaygın kemoterapi uygulanmamış hastalarda, genellikle bir lökoferez yeterli olmaktadır. Diğer durumlarda, ek lökoferez uygulamaları önerilmektedir.
Sağlıklı donörlerde allojeneik periferik kan progenitör hücre transplantasyonu öncesinde PKPH mobilizasyonu
Sağlıklı donörlerde PKPH mobilizasyonu için, NEUPOGEN ardarda 4 ile 5 gün süreyle subkutan 10 mikrogram/kg/gün dozunda uygulanmalıdır. Lökoferez 5. gün başlatılmalı ve
4 x 10⁶ CD34⁺ hücre/kg-alıcı vücut ağırlığı kadar hücre toplamak için, gerekirse 6. güne kadar sürdürülmelidir.
Sağlıklı donörlerde allojeneik periferik kan progenitör hücre transplantasyonu öncesinde PKPH mobilizasyonu için olan endikasyonda NEUPOGEN'in 16 yaşından küçük veya 60 yaşından büyük sağlıklı donörlerde güvenliliği ve etkinliği değerlendirilmemiştir (Bkz. 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli/ Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler/ Pediyatrik popülasyon).
Ciddi kronik nötropenili hastalarda kullanımı
Konjenital nötropeni
Tavsiye edilen başlangıç dozu, tek defada veya birkaç enjeksiyona bölünerek subkutan yolla verilen 1.2 MU (12 mikrogram)/kg/gün'dür.
İdiyopatik veya siklik nötropeni
Tavsiye edilen başlangıç dozu, tek defada veya birkaç enjeksiyona bölünerek subkutan yolla verilen 0.5 MU (5 mikrogram)/kg/gün'dür.
Doz ayarlaması
NEUPOGEN nötrofıl sayısı 1.5 x 10⁹/L'ye ulaşıncaya ve bu düzeyde tutuluncaya kadar subkutan enjeksiyonlar halinde hergün verilmelidir. Bu cevap elde edildikten sonra, bu düzeyin korunması için gereken en düşük etkili doz belirlenmelidir. Yeterli nötrofıl sayısının korunabilmesi için uzun bir süre günlük enjeksiyonların sürdürülmesi gerekir. 1-2 haftalık tedaviden sonra, başlangıç dozu hastanın cevabına göre iki katına çıkarılabilir veya yarıya düşürülebilir. Bundan sonra doz, nötrofıl sayısı 1.5 x 10⁹/L ile 10 x 10⁹/L arasında olacak şekilde, her 1-2 haftada bir, her hasta için bireysel olarak ayarlanabilir. Ciddi enfeksiyonu olan hastalarda, doz artırımı için daha hızlı bir şema izlenebilir.
Klinik deneylerde, tedaviye cevap veren hastaların %97'sinde <24 mikrogram/kg/gün düzeyindeki dozlarla tam bir cevap elde edilmiştir.
Ciddi kronik nötropenili hastalara 24 mikrogram/kg/gün'ü aşan dozlarda NEUPOGEN verilmesinin uzun dönem güvenliliği belirlenmemiştir.
(Çocuklarda kullanım için Bkz. 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli/ Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler/ Pediyatrik popülasyon).
HIV enfeksiyonu
Nötropeninin düzeltilmesi
Önerilen NEUPOGEN başlangıç dozu, günlük subkutan enjeksiyonlar yoluyla verilen 0.1 MU (1 mikrogram)/kg/gün'dür. Bu doz normal bir nötrofıl sayısına (MNS >2.0 x 10⁹/L) ulaşılıncaya kadar ve bu düzey sürdürülmek üzere, en fazla 0.4 MU (4 mikrogram)/kg/gün'e kadar titre edilebilir.
Klinik çalışmalarda, hastaların %90'dan fazlası bu dozlarda yanıt vermiştir ve nötropeninin ortanca değeri olarak 2 gün içerisinde düzelmesi sağlanmıştır.
Az sayıda hastada (<%10) nötropeninin düzelmesini sağlamak için, 1.0 MU (10 mikrogram)/kg/gün'e kadar olan dozlar gerekmiştir.
Normal nötrofil sayılarının sürdürülmesi için
Nötropenide düzelme elde edildiğinde, normal bir nötrofil sayısını sürdürecek en düşük etkili doz belirlenmelidir. Başlangıç dozunun ayarlanması için, subkutan enjeksiyon yoluyla 30 MU (300 mikrogram)/gün dozunda uygulama önerilmektedir. >2.0xl0⁹/L düzeyinde nötrofil sayısını koruyabilmek için, hastanın MNS değerine bağlı olarak daha başka doz ayarlamaları gerekli olabilir. Klinik çalışmalarda, >2.0x10⁹/L MNS düzeyini sürdürebilmek için, ortanca uygulama sıklığı haftada 3 gün olmak üzere, haftada 1 gün ile 7 gün arasında, 30 MU (300 mikrogram)/gün dozunda verilmesi gerekmiştir. >2.0x10⁹/L'lik bir MNS düzeyinin korunması için, uzun dönem uygulama gerekli olabilir.

Uygulama şekli:

İntravenöz infuzyon veya subkutan enjeksiyon.
Ürünün uygulanması ile ilgili talimatlar:
• Şiddetli çalkalamadan kaçınınız.
• Kullanmadan önce çözelti görsel olarak İncelenmelidir. Sadece partikülsüz, berrak
• çözeltiler kullanılmalıdır.
• NEUPOGEN enjeksiyona hazır şırıngalar bir defalık kullanım içindir.
Seyreltme talimatları;
NEUPOGEN, çökme (Presipitasyon) olasılığı nedeniyle hiçbir zaman fizyolojik serum (% 0.9 NaCl) içinde seyreltilmez.
Gerektiğinde, NEUPOGEN %5'lİk glukoz içinde seyreltüebilir. 5 mikrogram/mL'den daha düşük konsantrasyona seyreltilmesi hiçbir zaman tavsiye edilmez.
NEUPOGEN (15 mikrogram) 1.5 MU/mL'nin altında konsantrasyonlara seyreltilmişse, 2 mg/mL'lik son konsantrasyon elde edilecek şekilde insan serum albümini (HSA) ilave edilmelidir. Böylece, plastik yüzeylere adsorpsiyon önlenir.
Bu çözelti,

2-8°C

sıcaklıkta 7 gün boyunca stabil kalabilir ancak bakteriyel kontaminasyon riski nedeniyle ilk 24 saat içinde kullanılmalıdır.

Örnek:

20 mL'lik son enjeksiyon hacminde, 30 MU (300 mİkrogram)'dan az toplam fılgrastim dozlan, % 20 insan albumin solüsyonunun (Ph. Eur) 0.2 mL'si eklenerek verilmelidir. 0.2 MU (2 mikrogram )/mL'den daha düşük konsantrasyona seyreltilmesi hiçbir zaman tavsiye edilmez.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Böbrek ya da karaciğer fonksiyonları ağır derecede bozulmuş hastalarda yürütülen NEUPOGEN çalışmalarında, bu ajanın normal bireyierdekine benzer bir farmakokinetik ve farmakodinamik profil gösterdiği ortaya konulmuştur.
Bu durumlarda doz ayarlaması gerekli değildir.

Pediyatrik popülasyon:

Sitotoksik kemoterapi uygulanan hastalarda
NEUPOGEN'in güvenlilİk ve etkinliği, sitotoksik kemoterapi alan yetişkinlerde ve çocuklarda benzerdir.
Miyelosupresif veya miyeloablatif tedavinin ardından otolog periferik kan progenitör hücre transplantasyonu yapılan hastalarda
NEUPOGEN'in güvenlilik ve etkinliği, 16 yaşından küçük sağlıklı donörlerde incelenmemiştir.
Ciddi kronik nötropeni hastalarında Yenidoğanlarda güvenlilik ve etkinliği incelenmemiştir.
Uzun dönem NEUPOGEN kullanımı, mutlak nötrofil sayısı (MNS) <0.5 x 10⁹/L olan ciddi konjenital, siklik veya idiyopatik nötropenisi olan çocuklarda, ciddi ve tekrarlayan enfeksiyon hikayesi olan hastalarda nötrofil sayısının artırılması ve enfeksiyonlara bağlı olayların sıklık ve süresinin azaltılmasında endikedir (Bkz. 4.1 Terapötik endikasyonlar).
Çocuklarda ciddi kronik nötropeni ve kanser tedavisi alanında kullanımı
Ciddi kronik nötropeni çalışmalarına katılan hastaların %65'i 18 yaşın altındadır. Hastaların çoğunun konjenital nötropeni olduğu bu yaş grubunda tedavinin etkili olduğu açıktır. Ciddi kronik nötropeni nedeniyle tedavi gören pediyatrik hastalarda güvenlilik profilinde bir farklılık saptanmamıştır.
Pediyatrik hastalarla yapılan klinik çalışmaların verileri NEUPOGEN'in sitotoksik kemoterapi alan çocuklarda kullanımının etkinliği ve güvenliliğinin erişkinlerdekine benzer olduğunu göstermektedir.
Pediyatik hastalardaki tavsiye edilen doz miyelosupresif sitotoksik kemoterapi gören yetişkinlerle aynıdır.

Geriyatrik popülasyon:

Miyelosupresif veya miyeloablatif tedavinin ardından otolog periferik kan progenitör hücre transplantasyonu yapılan hastalarda
NEUPOGEN'in güvenlilik ve etkinliği, 60 yaşından büyük sağlıklı donörlerde incelenmemiştir.
NEUPOGEN İle yapılan klinik deneyler az sayıda yaşlı hastayı da içermiş, ancak bu grup üzerinde Özel araştırmalar yapılmamıştır. Bu nedenle kesin doz tavsiyesi yapılamamaktadır.

4.3 Kontrendikasyonlar

E. coii

kaynaklı proteinlere, fılgrastim veya ilacın içerdiği diğer yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşın duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda NEUPOGEN kullanımı kontrendikedir.

4.4kullanım uyanları ve önlemleri

NEUPOGEN sitotoksik kemoterapi dozunu bilinen dozaj rejimlerinin ötesine artırmakta kullanılmamalıdır.
NEUPOGEN lösemi gelişen veya lösemi başlangıcına dair kanıt olan şiddetli konjenital nötropeni hastalarında kullanılmamalıdır.
Malign hücre gelişmesi
Granülosit koloni-uyarıcı faktör miyeloid hücrelerin gelişmesini

in vitroin vitro

benzer etkiler görülebilir.
NEUPOGEN'in miyelodisplastik sendromda veya kronik miyeloid lösemide etkinlik ve güvenliliği tespit edilmemiştir.
NEUPOGEN bu durumlarda endike değildir. Kronik miyeloid löseminin blast transformasyonunun tanısını akut miyeloid lösemiden ayırt etmek için özel dikkat gösterilmelidir.
Sekonder AML hastalarında güveni ilik ve etkinlik verilerinin kısıtlı olması nedeniyle, NEUPOGEN dikkatle uygulanmalıdır.
55 yaşından küçük ve sitogenetik profili iyi (t(8;21), t(15;17), ve inv(16)) olan yeni AML hastalarında, NEUPOGEN uygulamasının güvenli lik ve etkinliği tespit edilmemiştir.
Diğer özel önlemler
Altı aydan fazla NEUPOGEN tedavisi gören osteoporotik kemik hastalıkları olan hastalarda kemik yoğunluğunun izlenmesi tavsiye edilir.
G-CSF uygulaması sonrasında pulmoner advers etkiler, özellikle de interstisyel akciğer hastalığı bildirilmiştir. Akciğer infiltratları veya pnömoni hikayesi olan hastalarda risk daha yüksek olabilir.
Bazı olgularda, fatal olabilen solunum yetmezliği ya da erişkin respiratuvar distres sendromu (ARDS) ile sonuçlanan interstisyel pnömoni, pulmoner ödem ve pulmoner infıltratlar dahil seyrek pulmoner advers etkiler bildirilmiştir, öksürük, ateş gibi pulmoner belirtilerin başlangıcı ve dispne ile birlikte pulmoner infiltrasyonun radyolojik bulgularının ortaya çıkması ve pulmoner fonksiyonda bozulma, yetişkin solunum güçlüğü sendromunun (ARDS) ön işaretleri olabilir. NEUPOGEN tedavisi sonlandınlmalı ve uygun tedavi uygulanmalıdır.
Granülosit koloni uyarıcı faktör uygulamasından sonra kapiler kaçış sendromu (KKS) hastalığı bildirilmiştir ve hipotansiyon, hipoalbüminemi, ödem ve hemokonsantrasyon ile karakterizedir. Kapiler kaçış sendromu hastalığını semptomlarını sergileyen hastalar yakından izlenmeli ve aralarında yoğun bakım İhtiyacının da bulunabileceği, standart semptomatik tedavi uygulanmalıdır.
Kanser hastalarında özel önlemler
Lökositoz
0.3 MU/kg/gün'ün (3 mikrogram/kg/gün) üzerindeki dozlarda NEUPOGEN alan hastaların %5'inden daha azında 100 x 10⁹/L veya daha yüksek lökosit sayısı görülmüştür. Bu lökosit sayısına bağlanabilecek direkt bir istenmeyen etki bildirilmemiştir. Bununla birlikte, ciddi lökositoz riski göz önünde bulundurularak, NEUPOGEN tedavisi sırasında düzenli aralıklarla lökosit sayımı yapılmalıdır. Lökosit sayısı beklenen alt seviyenin 50 x 10⁹/L üzerinde ise, NEUPOGEN tedavisi derhal kesilmelidir. Öte yandan PKPH mobilizasyonu için uygulanan
NEUPOGEN tedavisinin kesilmesi veya dozunun azaltılması ancak lökosit sayısının >70 x 10⁹/L'ye yükselmesi halinde uygundur.
Yüksek doz kemoterapi ile ilgili riskler
Hastalar yüksek doz kemoterapötiklcr ile tedavi edilirken çok dikkatli olunmalıdır, çünkü tümör iyileşmesinin bu tedavi ile arttığı tespit edilmemiştir ve yoğunlaştırılmış dozlarda kemoterapötik ilaçlar kardiyak, pulmoner, nörolojik ve dermatolojik etkiler dahil toksisite artışına yol açabilir (Lütfen kullanılan spesifik kemoterapi ajanlarının ürün bilgilerine bakınız).
Tek başına NEUPOGEN ile tedavi, miyelosüpresİf kemoterapi ye bağlı anemi ve trombositopeniyi önlemez. Yüksek dozda kemoterapi alma riskinden dolayı (Örneğin, ürün bilgilerinde belirtilen ilacın tam dozu), hasta daha büyük anemi ve trombositopeni riski altında olabilir. Trombosit sayısının ve hematokritin düzenli izlenmesi tavsiye edilir. Ciddi trombositopeniye neden oldukları bilinen ve tek başına veya kombine edilerek kullanılan kemoterapötik maddeler verilirken çok dikkatli olunmalıdır.
NEUPOGEN ile mobilize edilen PKPH'lerin kullanımı, miyelosüpresif ya da miyeloablatif kemoterapiyi takiben gelişen trombositopeninin derinliğinde ve süresinde azalma sağlamıştır.
Diğer özel önlemler
NEUPOGEN'in miyeloid progenitörün önemli düzeyde azaldığı hastalarda etkisi araştırılmamıştır. NEUPOGEN, nötrofıl sayısını artırıcı etki gösterirken, esas olarak nötrofıl prekürsörleri üzerine etki eder. Bu nedenle, prekürsörleri azalmış olan hastalarda nötrofıl cevabı düşebilir (Yoğun radyoterapi veya kemoterapi ile tedavi edilenler veya tümörle kemik iliği infıltre edilenler gibi).
Yüksek doz kemoterapi ve ardından nakil uygulanan bazı vakalarda veno-oklüzif hastalık ve sıvı hacmi bozukluklarını içeren vasküler hastalıklar bildirilmiştir.
Allojeneik kemik iliği naklinden sonra G-CSF alan hastalarda GvDH ve fataliteler bildirilmiştir (bakınız bölüm 4.8 ve 5.1).
Büyüme faktörü tedavisine bağlı kemik İliğinin artan hematopoetik aktivitesi, geçici pozitif kemik görüntü değişiklikleri ile ilişkilendirilmiştir. Bu, kemik görüntü sonuçları yorumlanırken göz önünde bulundurulmalıdır.
PKPH mobilizasyonu amaçlanan hastalarda özel önlemler
Mobilizasyon
Önerilen iki mobilizasyon yöntemini (Tek başına ya da kemik iliğini baskılayıcı kemoterapi ile kombine NEUPOGEN) aynı hasta grubu üzerinde karşılaştıran herhangi bir prospektif randomize çalışma yürütülmemiştir. Gerek hastalar arasında, gerek CD34⁺ hücrelerinin laboratuvar tahlil sonuçlan arasındaki değişkenlik düzeyi, çalışmalar arasında bir karşılaştırma yapmanın güçlüğünü ortaya koymaktadır. Bu nedenle uygun bir yöntem önermek zordur. Mobilizasyon yönteminin seçiminde, her hasta için bireysel olarak yürütülen tedavinin amaçlarıyla paralel bir yaklaşım sağlanmalıdır.
Daha önce sitotoksik ilaç kullananlar
Daha Önce yoğun miyelosüpresif tedavi görmüş hastalarda, öngörülen minimum hücre düzeyini (> 2.0 x 10⁶/CD34⁺ hücre/kg) sağlamaya ya da trombosit artışını aynı düzeyde hızlandırmaya yetecek seviyede PKPH mobilizasyonu gerçekleşmeyebilir.
Bazı sitotoksik ilaçlar, özellikle hematopoetik progenitör havuzu üzerinde toksisite yaratır ve progenitör mobilizasyonunu ters yönde etkileyebilir. Melfalan, karmustin (BCNU) ve
karboplatin gibi ilaçların progenitör mobilizasyonu girişiminden önce uzun süre kullanılmış olması, tedavinin verimini düşürebilir. Öte yandan, melfalan, karboplatin ya da BCNU ile NEUPOGEN'in birlikte uygulanmasının, progenitör mobilizasyonunda etkili olduğu gösterilmiştir. Bir hastaya PKPH nakli düşünülüyorsa, kök hücre mobİlizasyonunun tedavinin erken dönemlerinde gerçekleştirilmesi önerilmektedir. Bu gibi hastalarda, yüksek doz kemoterapi uygulamasına geçilmeden önce dolaşımdaki progenitör sayısına özellikle dikkat edilmelidir. Eğer harekete geçirilen progenitör sayısı, yukarıda verilen ölçüm kriterlerine göre yetersizse, progenitör desteği sağlanmasını gerektirmeyen alternatif tedavi şekilleri düşünülmelidir.
Progenitör hücre miktarının ölçülmesi
NEUPOGEN tedavisi uygulanan hastalarda progenitör hücre sayısının ölçülmesi aşamasında, kullanılan kantitatif yönteme özen gösterilmelidir. CD34⁺ hücre sayısına ilişkin akım sitometrik analiz sonuçları, kullanılan yönteme özgü değişkenlikler içermektedir ve başka laboratuvarlarda yürütülen çalışmalara dayanarak önerilen rakamlar dikkatle yorumlanmalıdır.
İstatistiksel analiz, infüzyon yoluyla geri verilen CD34⁺ hücrelerinin sayısı ile yüksek doz kemoterapiyi takiben trombosit sayısında görülen artış hızı arasındaki bağıntının, karmaşık ancak sürekli bir ilişki olduğunu göstermektedir.
Minimum artışın >2.0 x 10⁶ CD34⁺ hücre/kg olması önerisi, yeterli düzeyde hematolojik yeniden yapılanma sağlandığı görülen yayınlara dayanmaktadır. Daha yüksek miktarlar iyileşme hızını artırmakta, bunun altında kalan değerler ise daha yavaş bir iyileşme sağlamakta gibi görünmektedir.
PKPH mobilizasyonu amaçlanan normal donörlerde özel önlemler
PKPH mobilizasyonu, sağlıklı donörlerde doğrudan bir klinik yarar sağlamaz ve yalnızca allojeneik kök hücre transplantasyonu amaçlandığında düşünülmelidir.
PKPH mobilizasyonu yalnızca, kök hücresi bağışı için normal klinik ve laboratuvar elverişlilik kriterlerine sahip donörlerde, hematolojik değerler ve enfeksiyöz hastalık konularına özel bir dikkat gösterilerek düşünülmelidir.
16 yaşm altında veya 60 yaşın üzerinde normal donörlerde NEUPOGEN'in güvenliği ve etkinliği değerlendirilmemiştir.
İncelenen kişilerin %35'İnde, filgrastim uygulaması ve lökoferezden sonra geçici trombositopeni (Trombositler <100 x 10⁹/L) gözlenmiştir. Bunların arasında, trombositlerin <50 x 10⁹/L olduğu iki olgu bildirilmiş ve bu durum lökoferez yöntemine bağlanmıştır.
Eğer birden fazla lökoferez gerekiyorsa, lökoferez öncesinde trombositleri <100 x IO'Vl olan donörlere özel bir dikkat gösterilmelidir; genel olarak, eğer trombositler <75 x 10⁹/L ise aferez uygulanmamalıdır.
Antikoagüle edilen veya hemostaz defektleri olduğu bilinen donörlerde lökoferez uygulanmamalıdır.
Eğer lökosit sayılan >70 x 10⁹/L düzeyine yükselirse, NEUPOGEN uygulaması durdurulmalı ya da dozu azaltılmalıdır.
PKPH mobilizasyonu amacıyla G-CSF'ler alan donörler, hematolojik göstergeler normale dönünceye kadar izlenmelidirler.
Normal donörlerde G-CSF kullanılmasının ardından, geçici sitogenetik modifikasyonlar gözlemlenmiştir. Bu değişikliklerin anlamlılığı bilinmemektedir. Yine de, malıgn miyeloid bir klona dönüşme riski göz ardı edilemez. Uzun dönem güvenliliğin izlenmesini sağlamak
amacıyla aferez merkezinin en az 10 yıl boyunca kök hücre donörlerinin sistematik bir kaydım tutması ve takip etmesi tavsiye edilmektedir.
Hem sağlıklı donörlerde (ve hastalarda) granülosit koloni-uyarıcı faktörlerin (G-CSF) uygulanmasından sonra, yaygın ancak genellikle asemptomatik dalak büyümesi ve yaygın olmayan dalak rüptürü vakaları bildirilmiştir. Bazı dalak rüptürü vakaları ölümcüldür. Dolayısıyla dalak boyu dikkatli izlenmelidir (ör., klinik inceleme, ultrason). Donörlerde ve/veya hastalarda sol üst abdominal ağrı ve omuz başı ağrısı görüldüğünde vakalar dalak rüptürü tanısı düşünülmelidir.
Normal donörlerde dispne yaygın ve diğer pulmoner advers olaylar (hemoptiz, pulmoner kanama, akciğer infltratlan ve hipoksi) yaygın olmayan şekilde bildirilmiştir. Şüphelenilen veya teyit edilmiş pulmoner advers olaylar halinde, NEUPOGEN tedavisinin kesilmesi düşünülmeli ve gerekli tıbbi tedavi uygulanmalıdır.
NEUPOGEN ile mobilize edilmiş allojeneik PKPH alıcılarında özel önlemler
Güncel veriler, allojeneik PKPH grefti ve alıcı arasındaki immünolojik etkileşimlerin, kemik iliği transplantasyonu ile kıyaslandığında, akut ve kronik GvHD riskindeki artışla ilişkili olabileceğini göstermektedir.
Ciddi kronik nötropeni hastalarında özel önlemler
Kan hücresi sayımlan
Trombosit sayısı, özellikle NEUPOGEN tedavisinin ilk haftalarında yakından izlenmelidir. Trombositopeni geliştiren, yani trombosit sayısı 100.000/mm³ün altına düşen hastalarda NEUPOGEN dozunun azaltılması veya tedaviye ara verilmesi düşünülmelidir.
Hücre sayısının yakından izlenmesini gerektiren, anemi ve miyeloid progenitör hücrelerin sayısında geçici artışlar gibi başka kan hücresi değişiklikleri meydana gelebilir.
Lösemi veya miyelodisplastik sendroma dönüşüm
Ciddi kronik nötropenilere tanı koyulurken, aplastik anemi, miyelodisplazi ve miyeloid lösemi gibi diğer hematolojik hastalıklardan ayrım yapılması için özel bir dikkat gösterilmelidir. Tam kan sayımlan, trombosit sayısı ve kemik iliği morfolojisi ile karyotip değerlendirilmesi tedaviye başlamadan önce yapılmalıdır.
NEUPOGEN ile tedavi edilen ciddi kronik nötropeni hastalarında düşük sıklıkta (yaklaşık %3) miyelodisplastik sendrom (MDS) veya lösemi vakasına rastlanmıştır. Bu sadece konjenital nötropenisi olan hastalarda gözlenmiştir. MDS ve lösemi bu hastalığın doğal komplikasyonlarıdır ve NEUPOGEN tedavisi ile ilişkileri belirsizdir. Başlangıçta sitogenetik değerlendirmeleri normal olan yaklaşık %12'lik bir hasta alt grubunda daha sonraki rutin değerlendirme tekrarlarında monozomi 7'yi de içeren anomaliler saptanmıştır. Ciddi kronik nötropeni hastalarının uzun süreli tedavisinin, hastalan sitogenetik anomaliler, MDS veya lösemiye dönüşüm açısından duyarlı hale getirip getirmediği henüz belirgin değildir. Hastalarda morfolojik ve sitogenetik kemik iliği incelemelerinin düzenli aralıklarla (yaklaşık olarak her 12 ayda bir kez) yapılması tavsiye edilir.
Diğer özel önlemler
Viral enfeksiyonlar gibi, geçici nötropeniye yol açan nedenler dışlanmalıdır.
Splenomegali, doğrudan doğruya NEUPOGEN tedavisinin bir sonucudur. Araştırmalarda, hastaların yüzde otuz birinin (%31) palpabl splenomegalisi olduğu saptanmıştır. Radyografık olarak saptanan dalaktaki hacim artışı, NEUPOGEN tedavisinin ilk döneminde ortaya çıkar ve daha sonra belirli bir düzeyde sabit kalır. Dozu azaltmanın, splenomegalinin ilerlemesini yavaşlattığı veya durdurduğu görülmüş, hastalann %3'ünde ise splenektomi yapılması
gerekmiştir. Dalağın boyutları düzenli olarak kontrol edilmelidir. Batın palpasyonu, dalak büyümesinin ortaya koyulması için yeterli bir yöntemdir.
Hematüri yaygındır ve proteınüri hastaların küçük bir bölümünde meydana gelmiştir. Bu olaylann izlenmesi amacıyla düzenli idrar incelemeleri yapılmalıdır.
Yenidoğanda ve otoimmün nötropenisi olan hastalarda güvenliliği ve etkinliği belirlenmemiştir.
HIV enfeksiyonlu hastalarda özel önlemler Kan sayımlan
NEUPOGEN tedavisinin özellikle ilk birkaç haftasında, mutlak nötrofıl sayısı (MNS) yakından izlenmelidir. Bazı hastalar NEUPOGEN'in başlangıç dozuna çok hızla yanıt verebilirler ve nötrofıl sayılan önemli oranda artabilir. NEUPOGEN uygulamasının ilk 2-3 gününde MNS'nın her gün ölçülmesi önerilmektedir. Daha sonrasında, ilk iki hafta için en az haftada iki kez ve sonraki idame tedavisi süresince ise haftada bir ya da iki haftada bir MNS ölçümü yapılması önerilir. 30 MU (300 mikrogram)/gün dozunda aralıklı NEUPOGEN uygulaması sırasında, hastanın MNS düzeylerinde zaman içinde geniş dalgalanmalar ortaya çıkabilir. Hastanın en düşük ya da alt MNS düzeylerini belirleyebilmek için, MNS ölçümü yapılacak kan örneklerinin, planlanmış NEUPOGEN uygulamasının hemen öncesinde alınması önerilmektedir.
Artan dozlarda miyelosüpresif ilaçlar ile ilişkili risk
Tek başına NEUPOGEN ile tedavi, miyelosüpresif ilaçlara bağlı trombositopeni ve anemiyi düzeltmez. NEUPOGEN tedavisi ile birlikte, bu ilaçlann daha yüksek dozlarda veya daha çok sayıda alınması olasılığı sonucunda, hastada trombositopeni ve anemi gelişme riski daha yüksek olabilir. Kan sayımlannın düzenli olarak İzlenmesi önerilmektedir (yukarı bakınız).
Miyelosüpresyona yol açan enfeksiyonlar ve maligniteler
Nötropeni, kemik iliğini infıltre eden

Mycobacterium avium

kompleks gibi fırsatçı enfeksiyonlar ya da lenfoma gibi malignitelere bağlı olabilir. Kemik iliğini infiltre edici enfeksiyonlar ya da malignitesi olduğu bilinen hastalarda nötropeni tedavisi için, NEUPOGEN uygulamasına ek olarak, altta yatan hastalığın da uygun bir şekilde tedavisi düşünülmelidir. NEUPOGEN'in kemik iliğini infiltre eden enfeksiyon ya da maligniteye bağlı nötropeni üzerindeki etkileri, tam olarak belirlenmemiştir.
Orak hücre hastalığında özel önlemler
Orak hücre hastalığı bulunan olgularda NEUPOGEN kullanımı ile bazı vakalarda ölümcül olan orak hücre krizleri bildirilmiştir. Hekimler, orak hücre hastalığı bulunan hastalarda sadece potansiyel risk ve yararlann dikkatli değerlendirilmesinden sonra NEUPOGEN kullanımını göz önüne almalıdır.
Tüm hastalar
NEUPOGEN sorbitol (E420) içerir. Nadir kalıtımsal früktoz intolerans problemi olan hastalann bu ilacı kullanmamalan gerekir.
NEUPOGEN her dozunda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermez”.
Granülosit koloni-uyarıcı faktörlerin (G-CSF) izlenebilirliğini geliştirmek için, uygulanan ürünlerin ticari isimlerinin hasta dosyasına açık olarak kaydedilmesi gerekmektedir.

4.$ Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Miyelosüpresif sitotoksik kemoterapi ile aynı gün verilen NEUPOGEN'in güvenlilik ve etkinliği kesin olarak belirlenmemiştir. Hızla bölünen miyeloid hücrelerin miyelosüpresif sitotoksik kemoterapiye olan duyarlılığı göz önüne alındığında, NEUPOGEN'in, sitotoksik kemoterapiden 24 saat öncesi ile 24 saat sonrası arasındaki sürede kullanılmaması tavsiye edilir. NEUPOGEN ile 5-floro-urasilin birlikte uygulandığı az sayıdaki hastanın ön bulgularına göre nötropeninin ağırlığı artabilir.
Diğer hematopoetik büyüme faktörleri ve sitokinlerle olası etkileşmeleri henüz klinik deneylerde araştırılmamıştır.
Lityumun nötrofil salmımını artırması nedeniyle, NEUPOGEN'in etkisini potansiyalize etme olasılığı vardır. Her ne kadar bu etkileşme tam olarak araştırılmamış ise de, böyle bir etkileşmenin zararlı olduğu yönünde hiçbir veri bulunmamaktadır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin hiçbir etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6 Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda ve doğum kontrolü (kontrasepsiyon) uygulayanlarda ilacın kullanımı yönünden bir öneri bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

NEUPOGEN'in gebe kadınlarda güvenliliği ortaya koyulmamıştır.Literatürde, filgrastimin gebe kadınlarda plasentadan geçtiğini gösteren raporlar bulunmaktadır Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (Bkz.
5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.
Gebelikte ancak NEUPOGEN ile beklenen terapötik yarar fetusun karşılaşabileceği riski mazur gösterebildiği takdirde kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Neupogen'in anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. NEUPOGEN emziren kadınlara

©

tavsiye edilmez.

Üreme yeteneği/ Fertilite

Hayvanlarda yapılan çalışmalar üreme toksisİtesİ göstermiştir (Bkz. bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri). Sıçanlar ve tavşanlarda yapılan çalışmalarda NEUPOGEN'in teratojenik olduğunu dair kanıt yoktur. Tavşanlarda embriyo kaybında artış insidansı gözlenmiştir ancak malformasyon görülmemiştir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerine olan etkilere dair çalışma yapılmamıştır.

4.8 İstenmeyen etkiler

İstenmeyen etkiler, aşağıda tanımlanan sıklığa göre listelenmiştir:
Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (> 1/1,000 ila <1/100); seyrek (> 1/10,000 ila <1/1,000); çok seyrek (< 1/10,000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
a. Güvenlik profilinin özeti
Kanser hastalarındaki klinik çalışmalarda en yaygın istenmeyen etki hastaların % 10'unda hafif veya orta, ve % 3'ünde şiddetli olan kas-iskelet ağrısıdır.
Graft versus Host Hastalığı (GvHD) da bildirilmiştir (bakınız aşağıdaki c bölümü)
Normal donörlerde PKPH mobilizasyonunda en yaygın bildirilen istenmeyen etki kas-iskelet ağrısıdır. Donörlerde fılgrastim sonrasında lökositoz ve trombositopeni gözlenmiştir ve donörlerde lökoferez de gözlenmiştir. Dalak büyümesi ve dalak rüptürü da bildirilmiştir.

Bazı

dalak rüptürü vakaları ölümcüldür.
Ciddi kronik nötropeni hastalarında, NEUPOGEN ile ilişkilendirilebilen en yaygın istenmeyen etkiler kemik ağrısı, genel kas-iskelet ağrısı ve dalak büyümesidir. NEUPOGEN ile tedavi edilen konjenital nötropeni hastalarında miyelodisplastik sendromlar (MDS) veya lösemi gelişmiştir (Bakınız bölüm 4.4).
Tedavi gecikirse hayati tehlikesi olan kapiler kaçış sendromu hastalığı, granülosit koloni-uyarıcı faktörlerin uygulanmasından sonra, kemoterapi alan kanser hastalarında ve PKPH mobilizasyonu amaçlanan sağlıklı donörlerde yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100) şekilde bildirilmiştir; bakınız bölüm 4.4 ve bölüm 4.8'deki alt bölüm C.
HIV hastalarındaki klinik çalışmalarda, NEUPOGEN uygulaması ile ilgili olduğu tutarlı olarak düşünülen istenmeyen etkiler kas-iskelet ağrısı, kemik ağrısı ve miyaljidİr.
b. Advers reaksiyonların tablolu özeti
Aşağıdaki veri tablolarında klinik çalışmalardan ve spontane bildirimlerde bildirilen advers reaksiyonlar yer almaktadır. Her bir sıklık gruplamasında, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasında sunulmuştur. Veriler, kanser hastalan, normal donörlerde PKPH mobilizasyonu, ciddi kronik nötropeni hastalan ve HIV hastalan İçin ayrı olarak, bu popülasyonlardaki farklı advers reaksiyonları yansıtacak şekilde sunulmaktadır.
Kanser hastaları

MedDRA sistem organ sınıfı	Advers reaksiyonlar
	Çok yaygın (> ı/ıo)	Yaygın (> 1/100 ila <1/10)	Yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100)	Seyrek (>1/10,000 ila <1/1000)	Çok seyrek (< 1/10,000)
Kan ve lenf sistemi hastalıkları			Orak hücre krizi3
Bağışıklık sistemi hastalıkları		ilaca aşın duyarlılık3	Graft versus host hastalığıb
Metabolizma ve beslenme	Kan ürik asit artışı		Psödo guta

hastalıkları	Kan laktat dehidrojenaz artışı İştahta azalma3
Sinir sistemi hastalıkları	Baş ağrısı3
Vasküler bozukluklar		Hipotansiyon	Veno- oklüzif hastalıkd Sıvı hacmi bozuklukları Kapiler kaçış sendromu hastalığı3
Solunura, göğiis bozuklukları ve mediastinal hastalıklar	Orofarenjal agn a Öksürük3 Dispne	Hemoptize	Akut respiratuar distres sendromu3 Solunum yetmezliği3 Pulmoner ödem3 İnterstİsyel akciğer hastalığı* Akciğer İnfıltrasyonu Pulmoner kanama
Gastrointestinal hastalıklar	İshala Kusmaa Kabızlıka Bulantı3
Hepatobiliyer hastalıklar	Gamma- glutamil transferazda artış Kan alkalin fosfatta artış
Deri ve deri altı doku	Döküntüa Alopesia	Sweets sendromu

hastalıktan		Kutanöz vaskülita
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları	Kas-kemik ağrısıc		Romatoid artritin alevlenmesi
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları		Disüri	İdrar anormalliği
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	Astenia Yorgunluk3 Mukoza enflamasyonua	Göğüs ağrısıa	Ağrıa

a Bölüm c'ye bakınız
b allojeneik kemik iliği naklinden sonra hastalarda GvDH ve ölümler bildirilmiştir (c bölümüne bakınız)
c kemik ağrısı, sırt ağrısı, atralji, miyalji, uzuvlarda ağrı, kas-iskelet ağnsı, kas iskelet göğüs ağnsı, boyun ağrısını içermektedir
d kemik iliği naklinden veya PKPH sonrası hastalarda pazarlama sonrası dönemde gözlenen vakalar
e klinik çalışma döneminde gözlenen vakalar
Normal donörlerde PKPH mobilizasyonu

MedDRA sistem organ sınıfı	Advers reaksiyonlar
	Çok yaygın1/10)	Yaygın (>1/100 ila <1/10)	Yaygın olmayan (> 1/1000 ila <1/100)	Seyrek (> 1/10,000 ila <1/1000)	Çok seyrek (< 1/10,000)
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Trombositopeni Lökositoz	Dalak büyümesi	Dalak rüptürü
Bağışıklık sistemi hastalıkları			Anafilaktİk reaksiyon
Metabolizma ve beslenme hastalıktan		Kan laktat dehidrojenaz artışı	Hiperürisemi (kan ürik asit artışı)
Sinir sistemi	Baş ağrısı

hastalıkları
Vasküler bozukluklar			Kap i 1er kaçış sendromu hastalığı
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar		Dispne	Pulmoner kanama3 Hemoptiz Akciğer infiltrasyonu Hipoksi
Hepatobiliyer hastalıklar		Kan alkalin fosfatta artış	Aspartat aminotransferazda artış
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları	Kas-kemik ağrısı		Romatoid artritte kötüleşme
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları		Disüri	İdrar anormalliği

a Bölüm c'ye bakınız
* kemik ağrısı, sırt ağrısı, atralji, miyalji, uzuvlarda ağrı, kas-iskelet ağrısı, kas iskelet göğüs ağrısı, boyun ağrısını içermektedir
Ciddi kronik nötropeni hastalan

MedDRA sistem organ sınıfı	Advers reaksiyonlar
	Çok yaygın £ 1/10)	Yaygın (> 1/100 ila <1/10)	Yaygın olmayan (> 1/1000 ila <1/100)	Seyrek <> 1/10,000 Ua <1/1000)	Çok seyrek (< 1/10,000)
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Dalak büyümesi Anemi	Trombositopeni	Dalak rüptürü
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Hiperürisemi Kan ürik asit artışı Kan laktat dehidrojenaz artışı
Sinir sistemi hastalıkları	Baş ağnsı
Solunum, göğüs	Epistaksis

bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
Gastrointestina 1 hastalıklar	Diyare
Hepatobiliyer hastalıklar	Karaciğer büyümesi Kan alkalin fosfatta artış
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Döküntü	Kutanöz vaskülit Alopesi
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları	Kas-kemik ağnsı Atralji	Osteoporoz
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları		Hematüri	proteinim
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar		Enjeksiyon yerinde reaksiyon

* kemik ağrısı, sırt ağnsı, atralji, miyalji, uzuvlarda ağrı, kas-iskelet ağrısı, kas iskelet göğüs ağrısı, boyun ağrısını içermektedir
HIV hastalan

MedDRA sistem organ sınıfı	Advers reaksiyonlar
	Çok yaygın (> 1/10)	Yaygın (> 1/100 ila <1/10)	Yaygın olmayan (> 1/1000 ila <1/100)	Seyrek (> 1/10,000 ila <1/1000)	Çok seyrek (< 1/10,000)
Kan ve lenf sistemi hastalıkları		Dalakta büyüme
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları	Kas-kemik ağnsı

* kemik ağrısı, sırt ağrısı, atralji, miyalji, uzuvlarda ağrı, kas-iskelet ağrısı, kas iskelet göğüs ağrısı, boyun ağrısını içermektedir
c. Seçilmiş advers etkilerin tanımı
Allojeneik kemik iliği naklinden sonra hastalarda GvDH ve ölümler bildirilmiştir (bakınız bolüm 4.4 ve 5.1).
Granülosit koloni-uyarıcı faktör kullanımı ile pazarlama sonrası dönemde kapiler kaçış sendromu hastalığı vakaları bildirilmiştir. Bunlar genellikle ileri malign hastalıkları, sepsis geçiren ve birden çok kemoterapi ilacı alan veya aferez uygulanan hastalarda meydana gelmiştir (bakınız bölüm 4.4).
Kanser hastaları
Randomize, plasebo kontrollü klinik araştırmalarda, NEUPOGEN'in, sitotoksik kemoterapiye bağlı yan etkilerin sıklığını artırmadığı saptanmıştır. NEUPOGEN/kemoterapi ve plasebo/kemoterapi ile tedavi edilen hastalarda eşit sıklıkta görülen istenmeyen etkiler arasında bulantı ve kusma, alopesi, ishal, yorgunluk, anoreksi (iştahta azalma), mukozal enflamasyon, baş ağrısı, öksürük, döküntü, göğüs ağrısı, asteni, farengolarenj ağrısı (orofarenj ağrısı), kabızlık ve ağn bildirilmiştir.
Pazarlama sonrası dönemde kutanöz vaskülit NEUPOGEN ile tedavi edilen hastalarda bildirilmiştir. NEUPOGEN alan hastalardaki vaskülitin mekanizması bilinmemektedir. Klinik çalışma verilerinden görülme sıklığının yaygın olmayan şeklinde olduğu tahmin edilmektedir.
Pazarlama sonrası dönemde Sweet sendromu (Akut febril dermatoz) bildirilmiştir. Klinik çalışma verilerinden görülme sıklığının yaygın olmayan şeklinde olduğu tahmin edilmektedir.
Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası dönemde, bazı vakalarda fatal olabilen (bakınız bölüm 4.4) solunum yetmezliği ya da akut respiratuvar distres sendromu (ARDS) ile sonuçlanan interstisyel akciğer hastalığı, pulmoner ödem ve akciğer infiltrasyonu dahil pulmoner advers etkiler bildirilmiştir.
Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası dönemde anafilaksi, döküntü, ürtiker, anjiyoödem, dispne ve hipotansiyon gjbi aleıjik tipte reaksiyonlar ile İlgili semptomlar tedavinin başlangıcında veya devamında bildirilmiştir. Genelde bildirimler i.v, uygulama sonrasında daha fazladır. Bazı vakalarda ilacın tekrar verilmesi ile semptomlar tekrarlamıştır; bu da nedensel bir ilişkiyi düşündürmektedir. Ciddi alerjik reaksiyon yaşayan hastalarda NEUPOGEN tedavisi kesilmelidir.
Pazarlama sonrası dönemde orak hücre hastalığı olan hastalarda izole orak hücre krizleri bildirilmiştir (bakınız bölüm 4.4). Klinik çalışma verilerinden görülme sıklığının yaygın olmayan şeklinde olduğu tahmin edilmektedir.
NEUPOGEN ile tedavi edilen kanser hastalarında psödo gut bildirilmiştir. Klinik çalışma verilerinden görülme sıklığının yaygın olmayan şeklinde olduğu tahmin edilmektedir.
Normal donörlerde PKPH mobilizasyonu
Hem sağlıklı donörlerde hem de hastalarda granülosit koloni-uyarıcı faktörlerin (G-CSF) uygulanmasından sonra, yaygın ancak genellikle asemptomatik dalak büyümesi ve yaygın olmayan dalak rüptürü vakaları bildirilmiştir (bakınız bölüm 4.4).
Pulmoner advers olaylar (hemoptiz, pulmoner kanama, akciğer infıltrasyonu, dispne ve hipoksi) bildirilmiştir (bakınız bölüm 4.4).
Artrit semptomlarında alevlenmeler, yaygın olmayan şekilde gözlenmiştir.
Lökositoz (BKH >50 x 10⁹/L) donörlerin %41'inde gözlenmiştir ve fılgrastim ve lökoferez sonrasında donörlerin %35'inde geçici trombositopeni (Trombosit sayısı <100 x 10⁹/L) gözlenmiştir.
Ciddi kronik nötropeni hastalarında
Görülen yan etkiler arasında, az sayıda vakada ilerleyici olabilen dalak büyümesi ve trombositopeni vardır.
Olasılıkla NEUPOGEN tedavisi ile ilgili olan ve tipik olarak CKN hastalarının %2'sinden daha azında görülen istenmeyen reaksiyonlar, enjeksiyon yerindeki reaksiyonlar, baş ağrısı, karaciğer büyümesi, artralji, alopesi, osteoporoz ve döküntüdür.
Uzun süreli kullanım sırasında CKN hastalarının %2'sinde kutanöz vaskülit bildirilmiştir. HIV hastalarında
Hastaların %3'ten azında dalak büyümesinin NEUPOGEN tedavisine bağlı olduğu bildirilmiştir. Bütün olgularda bu durum, fiziksel muayenede hafif ya da orta derecelidir ve selim bir klinik seyir izlemiştir; hiçbir hastaya hipersplenizm tanısı konulmamış ve hiçbir hastada splenektomi yapılmamıştır. Dalak büyümesinin HIV enfeksiyonlu hastalarda yaygın bir bulgu olması ve AIDS hastalarının çoğunda değişen derecelerde bulunması nedeniyle, NEUPOGEN tedavisi ile ilişkisi net değildir.
d. Pcdiyatrik popülasyon
Pediyatrik hastalardaki klinik çalışmalardan elde edilen veriler NEUPOGEN'in güvenlik ve etkinliğinin sitotoksik kemoterapi alan erişkinler ve çocuklarda benzer olduğunu göstermektedir ve bu da fılgrastim farmakokinetiklerinde yaşla ilişkili farklılıklar olmadığını göstermiştir. Tutarlı olarak bildirilen tek advers etki kas-iskelet ağrısıdır, bu da erişkin popülasyondaki deneyimden farklı değildir.
Pediyatrik kişilerde NEUPOGEN kullanımını daha ayrıntılı değerlendirmek İçin yeterli veri bulunmamaktadır.
e. Diğer özel popülasyonlar Geriyatrik kullanım
Sitotoksik kemoterapi alan 65 yaş üzerindeki kişiler daha genç erişkinler (18 yaş üzeri) ile karşılaştırıldığında güvenlik ve etkinlikte genel farklılıklar gözlenmemiştir ve klinik deneyimde yaşlı ve genç erişkin hastalar arasında yanıt farkı tanımlanmamıştır. Diğer onaylı NEUPOGEN endikasyonları için, geriyatrik kişilerde NEUPOGEN kullanımını değerlendirmek için yeterli veri yoktur.
Pediyatrik ciddi kronik nötropeni hastalan
Kronik NEUPOGEN tedavisi alan ciddi kronik nötropenili pediyatrik hastalarda kemik yoğunluğunda azalma ve osteoporoz vakalan bildirilmiştir. Klinik çalışma verilerinden görülme sıklığının yaygın olduğu tahmin edilmektedir.

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

NEUPOGEN'in doz aşımı durumundaki etkileri tespit edilmemiştir. NEUPOGEN tedavisinin kesilmesi halinde, genelde, dolaşımdaki nötrofıl sayısı 1-2 gün içinde %50 oranında düşer ve
1 -7 günde normal seviyelere döner.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Hematopoietik büyüme faktörü (Sitokinler)
ATC kodu: L03AA02 Etki mekanizması
İnsan granülosit koloni-uyancı faktörü, kemik iliğindeki fonksiyonel nötrofıl üretimini ve salimim düzenleyen bir glikoproteindir. r-metHuG-CSF (filgrastim) içeren NEUPOGEN, periferik kandaki nötrofıl sayısında 24 saat içinde önemli bir artış sağlarken, monosit sayısında ancak küçük bir artışa neden olur. Bazı ciddi kronik nötropeni hastalannda NEUPOGEN dolaşımdaki eozinofıl ve bazofil sayısında minör bir artışa neden olur. Bu hastalardan bazılarında tedaviye başlamadan önce eozinofıli veya bazofili mevcuttur.
Tavsiye edilen dozlarda nötrofıl sayısındaki artış doza bağımlıdır. NEUPOGEN'e cevap olarak insan vücudu tarafından üretilen nötrofıller, kemotaktik ve fagositik işlevlere yönelik testlerle gösterildiği gibi, normal veya artmış işleve sahiptir. NEUPOGEN tedavisinin kesilmesinden sonra, dolaşımdaki nötrofıl sayısı 1 -2 gün İçinde %50 oranında azalır ve 1 -7 gün içinde normal seviyelere gelir.
NEUPOGEN ile tedavi, sitotoksik kemoterapi ya da miyeloablatif tedavi sonrası kemik iliği transplantasyonu uygulanan hastalarda oluşan nötropeni ve febril nötropeninin insıdans, şiddet ve süresini belirgin olarak azaltır ve sonuç olarak yalnızca sitotoksik kemoterapi alan hastalara kıyasla daha az hastane başvurusu, daha kısa hastanede kalış süresi ve daha az antibiyotik kullanımını gerektirir.
NEUPOGEN ile tedavi, akut miyeloid lösemi için yapılan indüksİyon kemoterapİsini İzleyen febril nötropeninin süresini, antibiyotik kullanımını ve hastanede kalış süresini belirgin olarak azaltır. Ancak, bu durumda ateş ve tespit edilen enfeksiyonlann sıklığında bir azalma olmamıştır.
Tek başına ya da kemoterapi sonrası NEUPOGEN kullanımı, hematopoetik progenitör hücrelerin periferik kana geçmesini sağlar. Sayıca artınlan otolog periferik kan progenitör hücreleri (PKPH) toplanarak, yüksek doz sitotoksik tedavi sonrasında, kemik iliği nakli yerine ya da kemik iliği nakline ek olarak infüzyonla verilebilir. PKPH infuzyonu, hemorajik
komplikasyonların gelişme riskinin süresini ve trombosit transfuzyon ihtiyacını azaltarak hematopoetik iyileşmeyi hızlandırır.
NEUPOGEN ile harekete geçirilmiş allojeneik periferik kan progenitör hücrelerinin uygulandığı alıcılar, anlamlı olarak daha hızlı bir hematolojik iyileşme süreci geçirmişlerdir; bu durum, allojeneik kemik iliği transplantasyonu ile karşılaştırıldığında, destek gerektirmeyen trombosit iyileşme süresinin anlamlı ölçüde kısalmasıyla sonuçlanmıştır.
Ciddi kronik nötropenisi (Ciddi konjenital nötropeni, siklik nötropeni ve idiyopatik nötropeni) olan çocuk ve erişkin hastalarda NEUPOGEN kullanılması, periferik kandaki mutlak nötrofil sayısında uzun süre devam eden bir artışa yol açar; enfeksiyonlar ve buna bağlı olaylarda azalma görülür.
HIV enfeksiyonu olan hastalarda NEUPOGEN kullanımı, normal nötrofil sayılarının kalıcı olmasını sağlayarak, antiviral ve/veya diğer miyelosupresif ilaçların planlanmış doz uygulamalarının yapılabilmesine imkan verir. NEUPOGEN ile tedavi edilen HIV enfeksiyonlu hastalarda, HIV replikasyonunun arttığı yönünde herhangi bir kanıt yoktur.

©

Diğer hematopoetik büyüme faktörleri ile olduğu gibi, G-CSF insan endotel hücreleri üzerinde,

in vitro

ortamda uyarıcı özellik göstermiştir.

5.2 Farmakokinetik özellikler Genel özellikler

Emilim:

Subkütan uygulama sonrasında, filgrastim hızla absorbe olur ve uygulama sonrasında 2-8 saat içinde pik serum konsantrasyonlarına ulaşılır. Subkütan uygulama sonrasında filgrastimin mutlak biyoyararlanımının, 375 mikrogram doz için %62 ve 750 mikrogram doz için %72 olması beklenir.

Dağılım:

Uygulama yolundan bağımsız olarak doz ile serum konsantrasyonu arasında pozitif doğrusal ^ korelasyon vardır. Kanda dağılım hacmi yaklaşık 150 mL/kg'dır.

Bivotransformasvon:

Biyotransformasyon hakkında bilgi mevcut değildir.

Eliminasvon:

Otolog kemik iliği naklinden sonra iyileşmekte olan hastalara uygulanan (28 güne kadar) kesintisiz filgrastim infüzyonu, ilaç birikimine dair bir kanıt göstermemiş, eliminasyon yanlanma ömürleri genel olarak 2-4 saat arasında olmuştur. İster intravenöz, ister subkutan yoldan verilmiş olsun, filgrastim klerensinin birinci derece farmakokinetiği izlediği gözlenmiştir. Filgrastimin ortalama serum eliminasyon yanlanma ömrü yaklaşık olarak 3.5 saat, klerensi ise yaklaşık 0.6 mL/dak/kg'dır.
Uygulamanın sonlandınlmasını takiben, filgrastim konsantrasyonları 24 saat içerisinde endojen konsantrasyonlara düşer. Filgrastimin serum konsantrasyonlanndaki azalma, sağlıklı bireylerde ve kemoterapi öncesi kanserli olgularda yapılan çoklu dozlama ile kanıtlanmaktadır. Filgrastim kleresindeki bu artma doza bağlıdır ve artışın büyüklüğü, alıcılardaki nötrofılinin derecesiyle yakından ilişkili görünür. Bu durum, nötrofil aracılı klerensin genişlemiş nötrofil havuzu tarafından artırılması ile tutarlı gözükmektedir.
Kemoterapi sonrasında filgrastim alan bireylerde, plato serum konsantrasyonları hematopoetik iyileşmenin başlamasına dek korunur.

Doğrusallık/do&rusal olmayan durum:

İster intravenöz, ister subkutan yolla verilmiş olsun, filgrastim dozu ile serum konsantrasyonu arasında pozitif lineer bir bağlantı vardır. Tavsiye edilen dozların subkutan yolla verilmesinden sonra, serum konsantrasyonları 8-16 saat süreyle 10 ng/mL'nin üzerinde kalır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Şiddetli böbrek veya karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda yapılan filgrastim çalışmaları, ilacın bu hastalarda sağlıklı bireyler ile benzer farmakokinetik ve farmakodinamik profil sergilediğini göstermiştir. Bu koşullarda doz ayarlamasına gerek yoktur. Sağlıklı bireylere ve kreatin klerensi 30-60 mL/dak olan bireylere kıyasla, ESRD'li hastalarda fılgrastime yüksek sistemik maruzİyete doğru bir eğilim gözlenmiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Kemoterapi sonrasında pediyatrik hastalardaki filgrastim farmakokinetiğinin, vücut ağırlığına göre normalize edilen, aynı dozları alan yetişkinlerdekiler ile benzer olması, filgrastim farmakokinetiğinde yaşla ilişkili farklılık olmadığım göstermektedir.

Gerivatrik popülasyon:

Geriyatrik (65 yaşından büyük) hastalarda farmakokinetik veriler mevcut değildir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenisite:
Filgrastimin karsinojenik potansiyeli ile ilgili çalışma bulunmamaktadır. İlaç metabolize edici bir enzim sisteminin varlığında veya yokluğunda, filgrastim bakteriyel gen mutasyonlarını indüklemede başarısız olmuştur. Bazı malİgn hücrelerin, granülosit-koloni uyarıcı faktör (G-CSF) reseptörlerini eksprese ettiği gösterilmiştir. Filgrastimin herhangi bir ^ tümör tipi için büyüme faktörü olarak rol alabileceği ihtimali göz ardı edilmemelidir.
Mutajenisite:
Mutajenisite hakkında bilgi bulunmamaktadır.
Üreme toksisitesi:
Filgrastimin 500 mikro gram/kg'a kadar olan dozlarında, erkek veya dişi sıçanlarda fertilite veya gestasyon üzerinde gözlenen bir etkisi olmamıştır.
Teratojenisite:
Sıçanlarda ve tavşanlarda yapılan çalışmalarda NEUPOGEN'in teratojenik olduğuna dair herhangi bir kanıt bulunmamaktadır. Tavşanlarda embriyo kaybı sıklığında artış gözlenmiştir ancak malformasyon görülmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum asetat*
Sorbitol (E420)
Polisorbat 80
Sodyum hidroksit (pH ayan için)
Enjeksiyonluk su
*: Sodyum asetat glasiyel asetik asidin sodyum hidroksit ile titre edilmesiyle oluşmuştur.

6.2 Geçimsizlikler

NEUPOGEN, tuzlu çözeltilerle karıştırılmamalıdır. Gerekiyorsa NEUPOGEN %5'lik glukoz çözeltisinde seyreltilebilir.
Seyreltilmiş NEUPOGEN cam ve plastik malzemelere adsorbe olabilir. Ancak %5 glukoz çözeltisi içinde seyreltildiğinde, NEUPOGEN cam ve PCV, poliolefin (polipropilen ve polietilenden oluşan bir ko-polimer) ve polipropilen dahil çeşitli plastik türleri ile geçimlidir.

6.3 Raf ömrü

24 ay.

Seyreltilmiş NEUPOGEN çözeltileri hazırlandıktan sonra 2 - 8°C arasında buzdolabında saklanmalı ve 24 saat içinde kullanılmalıdır.

6.4 Saklamaya yöneliközeltedbirler

2 - 8°C arasında (Buzdolabında) saklayınız.
Dondurmayınız.
Seyreltilmiş NEUPOGEN çözeltilerinin saklama koşulu için bölüm 6.3'e bakınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

NEUPOGEN ROCHE 48 MU enjeksiyona hazır şırınga, 0.5 mL, 5 adet
Enjeksiyona hazır şırıngalar Tip I kalite camdan üretilmişlerdir. Şırınganın ucunda paslanmaz çelik bir iğne mevcuttur.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Enjeksiyona hazır şırıngayı şiddetli bir şekilde çalkalamayınız.
Kullanımdan önce çözeltinin berraklığı gözden geçirilmeli, berrak olmayan, partikül içeren çözeltiler kullanılmamalıdır.
NEUPOGEN enjeksiyona hazır şırıngalar bir defalık kullanım içindir.
Farmasötik ürünlerin çevreye bırakılmasından kaçınılmalıdır. İlaçlar, atık sulan ve evsel atık ile imha edilmemelidir. Varsa bulunduğunuz yerdeki donanımlı atık toplama sistemlerini kullanınız.
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği'ne” uygun olarak imha edilmelidir.
7. RUHSAT SAHİBİ
Roche Müstahzarlan Sanayi Anonim Şirketi,
Eski Büyükdere Caddesi No: 13 Güney Plaza 34398 Maslak - İstanbul
Tel: (0 212) 366 90 00 Faks: (0 212) 285 22 00
8. RUHSAT NUMARASI 90/94
9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ
İlk ruhsat tarihi: 7 Ocak 1992 Ruhsat yenileme tarihi: 7 Ocak 2007
10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ
24/24