Leodex Plus 25 Mg/4 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

Kas İskelet Sistemi » Antienflamatuar ve Antiromatikler » Non-steroid » Propiyonik asit türevleri » Deksketoprofen

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

LEODEX PLUS 25 mg/4 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:

Her bir tablet 25 mg deksketoprofene eşdeğer 36.90 mg deksketoprofen trometamol ve 4 mg tiyokolşikosid içerir.

Yardımcı madde:

Sodyum nişasta glikolat 5.00 mg Propilen glikol 0.50 mg
Yardımcı maddeler için 6.1.'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.
Sarı renkli, iki tarafı çentikli yuvarlak tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

LEODEX PLUS osteoartrit, vertebral kolonun ağrılı sendromları, eklem dışı romatizma, ağrılı kas spazmlarının semptomatik tedavisinde, travma sonrası ve postoperatif ağrıda endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Doktor tarafından başka şekilde tavsiye edilmedikçe;
Tedavi dozu günde 3 defa bir LEODEX PLUS 25 mg/4 mg film kaplı tablettir.
LEODEX PLUS uzun süreli kullanım için düşünülmemeli ve tedavi semptomatik dönem ile sınıflandırılmalıdır. Tedavi süresi 5-7 gündür.

Uygulama şekli:

Sadece ağızdan kullanım içindir.
Tabletler tok karnına bir bardak su ile alınmalıdır.
Ağız yolu ile uygulamayı takiben diyare gerçekleşirse, doz uygun bir şekilde azaltılmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/karaciğer yetmezliği:

Deksketoprofen

Hafif derecede böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (kreatinin klerensi 50-80 mL/dk) başlangıç dozu 50 mg günlük toplam doza indirilmelidir. Deksketoprofen orta ve şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (kreatinin klerensi <50 mL/dk) kullanılmamalıdır.
Hafif veya orta derecede karaciğer fonksiyon bozukluğu bulunan hastalar tedaviye düşük dozlarda (50 mg günlük toplam doz) başlamalı ve yakından izlenmelidir. Deksketoprofen şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda kullanılmamalıdır.

Tiyokolşikosid

Tiyokolşikosidin böbrek/karaciğer yetmezliği olan hastalardaki güvenilirlik ve etkinliği incelenmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Deksketoprofen

Çocuklarda ve adolesanlarda deksketoprofenin güvenliliği ve etkinliğini belirlemeye yönelik çalışma yapılmadığından, 18 yaşından küçüklerde kullanımı önerilmemektedir.

Tiyokolşikosid

Tiyokolşikosidin 15 yaşın altındaki çocuklarda kullanımı önerilmemektedir.
LEODEX PLUS, 18 yaşın altındaki çocuklarda kullanılmamalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

Deksketoprofen

Yaşlı hastalarda deksketoprofen tedavisine doz aralığının en düşüğünden (50 mg toplam günlük doz) başlanması önerilir. İyi tolerans gösterdikleri doğrulandıktan sonra dozaj genel popülasyon için önerilen miktarlara yükseltilebilir.

Tiyokolşikosid

Tiyokolşikosidin yaşlı hastalardaki güvenilirlik ve etkinliği incelenmemiştir.
Non-steroidal antiinflamatuvar ilaç (NSAİİ) içeren ilaçlar ile tedavi sırasında gastrointestinal sistemde (GİS) oluşabilecek kanamalar açısından hastaların düzenli olarak izlenmesi gerekir.

4.3. Kontrendikasyonlar

LEODEX PLUS aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:
• Deksketoprofen, tiyokolşikosid, diğer nonsteroid antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ) veya üründeki herhangi bir maddeye karşı aşırı duyarlılığı olan hastalar,
• Gevşek paralizi, adale hipotonisi olan hastalar,
• Kanama problemleri olan ve antikoagülan ilaç kullanan hastalar,
• Aktif veya şüpheli peptik ülseri/kanaması olan veya tekrarlayan peptik ülser/kanama veya kronik dispepsi öyküsü olan hastalar,
• Geçmişteki NSAİİ tedavisi ile ilişkili olarak aktif gastrointestinal kanama veya perforasyon (delinme) öyküsü olan hastalar,
• Crohn hastalığı veya ülseratif koliti olan hastalar,
• Şiddetli kalp yetmezliği olan hastalar,
• Bronşiyal astım öyküsü olan hastalar,
• Orta veya şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalar,
• Şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalar,
• Hemorajik diatezi veya diğer pıhtılaşma bozuklukları olan hastalar,
• Koroner arter by-pass greft operasyonu durumunda ameliyat öncesi ağrı kesici olarak kullanımı,
• Gebelik ve laktasyonda kullanımı kontrendikedir (bkz. bölüm 4.6.).
• Aspirin veya diğer NSAİİ'lerin alımı sonucunda astım, ürtiker veya alerjik tipte reaksiyon görülen hastalar tarafından kullanılmamalıdır. Bu tür hastalıklarda NSAİİ'ye bağlı şiddetli, nadiren ölümcül olan, anfilaksi benzeri reaksiyonlar bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4.).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Kardiyovasküler (KV) risk
-NSAİİ'ler ölümcül olabilecek KV trombotik olaylar, miyokard infarktüsü ve inme riskinde artışa neden olabilir. Bu risk kullanım süresine bağlı olarak artabilir. KV hastalığı olan veya KV hastalık risk faktörlerini taşıyan hastalarda risk daha yüksek olabilir.
LEODEX PLUS koroner arter by-pass cerrahisi öncesi ağrı tedavisinde kontrendikedir.
Gastrointestinal (GI) riskler
NSAİİ'ler kanama, ülserasyon, mide veya bağırsak perforasyonu gibi ölümcül olabilecek ciddi GI advers etkilere yol açarlar. Bu advers olaylar herhangi bir zamanda, önceden uyarıcı bir semptom vererek veya vermeksizin ortaya çıkabilirler.

Yaşlı hastalar ciddi GI etkiler bakımından daha yüksek risk taşımaktadırlar.

_

Deksketoprofen

Uyarılar
Çocuklarda ve adolesanlarda deksketoprofenin güvenilirliği tespit edilmemiştir.
Alerjik durum hikayesi olan hastalarda kullanılırken dikkatli olunmalıdır.
Yaşlılarda NSAİİ'ler ile istenmeyen etkilerin insidansı yüksektir. Bu hastalarda tedaviye düşük dozlarda başlanmalıdır.
Selektif siklooksijenaz-2 (COX-2) inhibitörleri dahil olmak üzere diğer NSAİİ'lerle birlikte kullanımından kaçınılmalıdır.
Semptomları kontrol etmekte gerekli olan en kısa süre için etkili olan en düşük doz kullanılarak istenmeyen etkiler en aza indirilebilir.
Kardiyovasküler trombotik olaylar:
Birçok COX-2 selektif ve non-selektif NSAİİ ile 3 yıla varan süreler ile yapılan kinik çalışmalarda fatal olabilen ciddi kardiyovasküler trombotik olaylar, miyokard infarktüsü ve felç riskinin yüksek olduğu görülmüştür. COX-2 selektif olan ve olmayan tüm NSAİİ'lerde benzer bir risk bulunabilir. Kardiyovasküler hastalığı olduğu bilinen ya da kardiyovasküler hastalık bakımından risk faktörü bulunan hastalarda, risk daha yüksek olabilir. NSAİİ tedavisi uygulanan hastalarda, potansiyel kardiyovasküler advers etki riskini minimuma indirmek için etkili en düşük doz, mümkün olan en kısa süreyle kullanılmalıdır. Daha önce kardiyovasküler semptomlar görülmediyse bile, hastalar ve doktorlar bu tür olayların meydana gelmesi konusunda dikkatli olmalıdır. Hastalara ciddi kardiyovasküler olayların belirti ve/veya semptomları ile bunların meydana gelmesi durumunda ne yapmaları gerektiği konularında bilgi verilmelidir.
NSAİİ'lerin kullanımıyla artan ciddi kardiyovasküler trombotik olaylar meydana gelme riskini, eşzamanlı kullanılan aspirinin azalttığı konusunda tutarlı kanıtlar yoktur. Aspirin ile bir NSAİİ'nin eşzamanlı kullanılması ciddi gastrointestinal etki riskini arttırır (bkz. bölüm
4.4.).
Koroner arter by-pass greft ameliyatından sonraki ilk 10-14 gün içinde ağrı tedavisi için COX-2 selektif NSAİİ'lerin kullanıldığı iki büyük, kontrollü klinik çalışmada miyokard infarktüsü ve feçl insidansının arttığı görülmüştür (bkz. bölüm 4.3.).
Kontrol edilemeyen hipertansiyon, konjestif kalp yetmezliği, iskemik kalp hastalığı tanısı konan, periferal arter hatalığı ve/veya serebrovasküler hastalığı olan hastalarda dikkatli bir şekilde düşünüldükten sonra deksketoprofen trometamol ile tedavi edilmelidir.
Hipertansiyon:
Diğer NSAİİ'ler gibi deksketoprofen de, hipertansiyon oluşmasına ya da önceden var olan hipertansiyonun kötüleşmesine yol açabilir ve bu durum kardiyovasküler olay insidansının artmasına sebep olabilir. Tiyazid ya da kıvrım diüretiği kullanan hastalar NSAİİ'ler aldığı zaman, diüretik tedavi yanıtları bozulabilir. Deksketoprofen dahil, tüm NSAİİ'ler hipertansiyonlu hastalarda dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır. Kan basıncı, NSAİİ tedavisinin başlangıcında ve tedavi boyunca yakından izlenmelidir.
Konjestif kalp yetmezliği ve ödem:
Deksketoprofen trometamol dahil NSAİİ kullanan bazı hastalarda sıvı retansiyonu ve ödem görülmüştür. Deksketoprofen sıvı retansiyonu ya da kalp yetmezliği bulunan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.
Gastrointestinal etkiler- Ülserasyon, kanama ve perforasyon riski:
NSAİİ'ler ile tedavi olan hastalarda, tedavinin herhangi bir döneminde ve herhangi bir uyarıcı semptom görülmeksizin; mide, ince bağırsak veya kalın bağırsakta inflamasyon, kanama, ülserasyon ya da perforasyon şeklinde, ölümle sonuçlanabilecek ciddi gastrointestinal advers etkilere sebep olabilir. NSAİİ kullanımı ile ciddi üst gastrointestinal şikayetleri olan beş hastadan sadece biri semptomatiktir. NSAİİ kullanımı ile ilişkili ciddi üst gastrointestinal sistem ülserleri, büyük kanamalar ya da perforasyonların 3-6 ay tedavi gören hastalarda yaklaşık

%%

2-4 oranında oluştuğu gösterilmiştir. Bu eğilimler kullanım süresinin uzaması ile devam eder ve tedavi kürü sırasında, ciddi gastrointestinal advers etki oluşma ihtimali artar. Bununla beraber, kısa süreli tedavide bile risk vardır.
NSAİİ tedavisi uygulanan hastalarda gastrointestinal advers etki potansiyeli riskini minimuma indirmek için, etkili en düşük doz mümkün olan en kısa süreyle uygulanmalıdır. NSAİİ tedavisi sırasında hastalar ve doktorlar gastrointestinal ülserasyon ve kanama belirti ve semptomları için dikkatli olmalı ve ciddi gastrointestinal advers etki şüphesi varsa, hemen ilave değerlendirme yapılmalı ve tedaviye başlanmalıdır. Bu, ciddi bir gastrointestinal advers etki ortadan kalkıncaya kadar, NSAİİ tedavisinin durdurulmasını içermektedir. Yüksek riskli hastalar için NSAİİ'leri içermeyen alternatif tedaviler düşünülmelidir.
NSAİİ'ler ülser hastalığı ya da gastrointestinal kanama hikayesi bulunan hastalarda çok dikkatli kullanılmalıdır. Peptik ülser hastalığı ve/veya gastrointestinal kanama hikayesi bulunan ve NSAİİ'leri kullanan hastalarda gastrointestinal kanama oluşma riski, bu risk faktörlerinden hiçbiri bulunmayan hastalara oranla 10 kattan fazladır. NSAİİ'lerin uygulandığı hastalarda; eşzamanlı oral kortikosteroidler, seçici serotonin geri alım inhibitörleri, varfarin gibi antikoagülanlar, aspirin gibi anti-trombosit ajan kullanımı ya da, NSAİİ tedavisinin uzun süreli olması, sigara alışkanlığı, alkol kullanma, ileri yaşta olma ve genel sağlık durumunun kötü olması, gastrointestinal kanama riskini artıran diğer faktörlerdir. Spontan fatal gastrointestinal olayların büyük bir bölümü, yaşlı ya da genel sağlık durumu bozuk hastalarda görülmektedir; bu nedenle bu popülasyonun tedavisinde özellikle dikkatli olmak gerekir.
Uyarıcı semptomlar veya ciddi gastrointestinal olay öyküsü olsun veya olmasın, tedavinin herhangi bir aşamasında, ölümcül olabilen gastrointestinal kanama, ülserasyon veya perforasyon, tüm NSAİİ'ler ile bildirilmiştir. LEODEX PLUS alan hastalarda gastrointestinal kanama ya da ülserasyon ortaya çıktığında tedavi kesilmelidir.
Özellikle kanama ya da delinme ile komplike olmuş (bkz. bölüm 4.3.) ülser geçmişi olan hastalarda ve yaşlılarda, NSAİİ dozu arttıkça gastrointestinal kanama, ülserasyon ya da perforasyon riski de artar.
Yaşlılar: Yaşlılarda, NSAİİ'lerin, özellikle ölümcül olabilen gastrointestinal kanama ve perforasyon gibi advers reaksiyonlarının sıklığında bir artış görülmektedir (bkz. bölüm 4.2.). Bu hastalar mümkün olan en düşük dozda tedaviye başlamalıdır.
Bütün NSAİİ'lerde olduğu gibi, deksketoprofen trometamol tedavisine başlamadan önce tamamen iyileşme olduğundan emin olmak için herhangi bir özofajit, gastrit ve/veya peptik ülser geçmişi araştırılmalıdır. Gastrointestinal semptomlar veya gastrointestinal hastalık öyküsü olan hastalar sindirim bozuklukları, özellikle de gastrointestinal kanama açısından izlenmelidir.
NSAİİ'ler, gastrointestinal hastalık öyküsü (ülseratif kolit, Crohn hastalığı) olan hastalara, hastalıklarının şiddetini arttırabileceğinden; dikkatli bir şekilde verilmelidir (bkz. bölüm 4.8.).
Koruyucu ajanlar ile birlikte (örn., misoprostol veya proton pompası inhibitörü) kombinasyon terapisi düşünülmelidir ve ayrıca bu hastalarda deksketoprofenin düşük doz aspirin ile birlikte kullanılması gerekir. Diğer ilaçlar gastrointestinal riski arttırabilir (bkz. bölüm 4.5.).
Gastrointestinal toksiste hikayesi olan hastalarda, özellikle yaşlılarda, tedavinin başlangıç aşamasında görülen alışık olmadık abdominal semptomlar (özellikle gastrointestinal kanama) rapor edilmiştir.
Ülserasyon veya kanama riskini arttırabilecek oral kortikosteroidler, varfarin gibi antikoagülanlar, seçici serotonin geri alım inhibitörleri veya asetilsalisilik asit gibi antitrombositleri eşzamanlı alan hastalarda dikkatli olunması tavsiye edilmiştir (bkz. bölüm
4.5.).
Tüm non-selektif NSAİİ'ler trombosit agregasyonunu inhibe edebilir ve prostaglandin sentezinin inhibisyonu yoluyla kanama zamanını uzatabilir. Bu nedenle, hemostazı etkileyen varfarin ya da diğer kumarinler veya heparinler ile tedavi uygulanan hastaların deksketoprofen trometamol kullanması önerilmez.
Renal etkiler:
NSAİİ'lerin uzun süreli kullanımı, renal papiller nekroz ya da diğer renal patolojilere yol açmaktadır. Renal prostaglandinlerin, böbreğin perfüzyonunu sağlamada kompansatuvar rol oynadıkları hastalarda da renal toksisite gözlenir. Bu hastalara NSAİİ uygulanması, prostaglandin üretiminde ve renal kan akımında belirgin renal dekompansasyona yol açacak derecede doza bağlı azalmaya neden olabilir. Bu tür bir risk altındaki hastalar; böbrek fonksiyon bozukluğu, kalp yetmezliği, karaciğer fonksiyon bozukluğu olanlar, diüretik ve anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörü kullananlar ve yaşlı hastalardır. NSAİİ tedavisinin sonlandırılması ile genelde tedavi öncesi duruma geri dönülür.
Bütün NSAİİ'ler gibi, deksketoprofen plazma üre azotunu ve kreatinini artırabilir. Diğer prostaglandin sentez inhibitörleri gibi glomerüler nefrit, intersitisyel nefrit, renal papiller nekroz, nefrotik sendrom ve akut renal yetmezliğe yol açabilen renal sistem üzerinde istenmeyen etkilerle ilişkili olabilir.
İlerlemiş böbrek hastalıkları:
Kontrollü klinik çalışmalarda, deksketoprofenin ilerlemiş böbrek hastalığı bulunan hastalarda kullanımına konusunda hiçbir bilgi yoktur. Bu sebeple, ilerlemiş böbrek hastalığı bulunan hastalarda deksketoprofen ile tedavi önerilmez. Eğer deksketoprofen tedavisine başlanması gerekiyorsa, hastanın böbrek fonksiyonunun yakından izlenmesi önerilir.
Anafilaktoid reaksiyonlar:
Diğer NSAİİ'ler ile olduğu gibi, daha önce deksketoprofen kullanmamış hastalarda da anafilaktoid reaksiyonlar görülebilir. Deksketoprofen; aspirin triadı (aspirin veya diğer NSAİİ'ler ile astım, ürtiker ya da benzeri şekilde alerjik reaksiyonlar) görülmüş hastalara verilmemelidir.
Bunun yanı sıra, bronşiyal astım, vazomotor rinit ve burun polipozisi bulunan hastalarda aspirin veya diğer NSAİİ'lerin alınması ile ciddi, fatal olabilecek bronkospazm ortaya çıkabilir. Bu gibi hastalarda fatal reaksiyonlar bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.3.). Anafilaktoid reaksiyon görüldüğünde acil yardım yapılmalıdır.
Deri reaksiyonları:
Deksketoprofen de dahil olmak üzere tüm NSAİİ'ler eksfolyatif dermatit, Stevens-Johnson sendromu (SJS) ve toksik epidermal nekroliz (TEN) gibi fatal olabilen ciddi deri advers olaylarına neden olabilir. Bu ciddi olaylar hiçbir belirti vermeden meydana gelebilir. Tedavi sürecinin erken döneminde hastalar bu reaksiyonlar için yüksek risk taşırlar. Tedavinin ilk ayı içinde reaksiyonların başladığı görülmektedir. Hastalara ciddi deri reaksiyonlarının belirti ve semptomları bildirilmeli ve deri döküntüsü ya da aşırı duyarlılığın herhangi başka bir belirtisinde ilacın durdurulması gerektiği söylenmelidir.
Fertilite:
Diğer NSAİİ'ler gibi deksketoprofen trometamol dişi feritilitesine zarar verebilir. Deksketoprofenin hamile kalmayı düşünen bayanlarda kullanımı önerilmemektedir. Hamile kalmada sorun yaşayan veya kısırlık tedavisi alanlarda deksketoprofen tedavisine ara verilmelidir.
Gebelik:
Duktus arteriozusun erken kapanmasına yol açacağından, diğer NSAİİ gibi deksketoprofenin de gebeliğin geç dönemlerinde kullanılması önerilmez.
Önlemler
Genel:
Deksketoprofen, kortikosteroid yerine ya da kortikosteriod tedavisinin yetersizliğinde kullanılmaz. Kortikosteroidlerin aniden durdurulması hastalığın alevlenmesine yol açabilir.
Uzun süreli kortikositeroid tedavisi uygulanmakta olan hastalarda, kortikosteroid tedavisinin durdurulmasına karar verilmişse, tedavinin idameli olarak azaltılması gerekir.
Deksketoprofen (ateş ve) inflamasyon azaltılmasındaki farmakolojik aktivitesi, bu diyagnostik belirtilerin varsayılan non-infeksiyöz, ağrılı durumların komplikasyonlarının izlenmesindeki faydasını azaltabilir.
Deksketoprofen hematopoetik bozukluklar, sistemik lupus eritematozus veya mikst bağ dokusu hastalığı olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.
Hepatik etkiler:
NSAİİ kullanan hastaların

%

15'e yakın bir bölümünde bir veya daha fazla karaciğer fonksiyon testi değerinde sınırda artışlar olabilir ve klinik çalışmalarda NSAİİ uygulanan hastaların yaklaşık % 1'inde dikkate değer ALT ve AST artışları (normalin üst sınırının yaklaşık üç katı veya daha fazla) bildirilmiştir. Laboratuvar bulgularındaki bu değişmeler ilerleyebilir, değişmeden kalabilir, ya da tedavinin devam etmesine rağmen geçici olabilir. NSAİİ'lerin kullanımı ile nadiren sarılık ve fatal fulminan hepatit, karaciğer nekrozu ve karaciğer yetmezliği (bazıları ölümle sonuçlanan) gibi ciddi karaciğer reaksiyonları bildirilmiştir.
Deksketoprofen tedavisi uygulanırken karaciğer fonksiyon bozukluğu semptom ve/veya belirtileri görülen ya da karaciğer testleri anormal olan hastalar daha şiddetli hepatik reaksiyon oluşma kanıtı için değerlendirilmelidir. Eğer karaciğer hastalığı ile uyumlu klinik belirti ve bulgular meydana gelirse ya da sistemik belirtiler görülürse (döküntü, eozinofili gibi), deksketoprofen tedavisi durdurulmalıdır.
Hematolojik etkiler:
Deksketoprofen veya diğer NSAİİ'leri kullanan hastalarda bazen anemi görülmektedir. Bunun nedeni; sıvı retansiyonu, gizli ya da geniş gastrointestinal kan kaybı veya eritropoiez üzerinde tam olarak tanımlanmamış bir etki olabilir. Deksketoprofenin dahil olduğu NSAİİ'leri uzun süreli olarak kullanan hastalarda aneminin herhangi bir belirti veya bulgusu görülmese bile, hemoglobin ya da hematokrik değerleri düzenli olarak ölçülerek kontrol edilmelidir.
NSAİİ'ler trombosit agregasyonunu inhibe eder ve bu ajanların bazı hastalarda kanama süresini uzattığı görülmüştür. Aspirinin aksine, trombosit fonksiyonu üzerindeki etkileri kalitatif olarak daha az, daha kısa süreli ve reversibldir. Deksketoprofen tedavisi uygulanan ve trombosit fonksiyonundaki değişikliklerin olumsuz etkileri bulunan hastalar (koagülasyon bozukluğu bulunan ya da antikoagülan uygulanan hastalar gibi) dikkatle izlenmelidir.
Önceden mevcut astım:
Astımlı hastalarda aspirine-duyarlı astım bulunabilir. Aspirine duyarlı astımı olan hastalarda aspirin kullanımı, fatal olabilen ciddi bronkospazma yol açmaktadır. Bu tür hastalarda aspirin ve diğer NSAİİ'ler arasında bronkospazmın da dahil olduğu çapraz reaktivite bildirildiğinden, deksketoprofen kullanılmamalı ve önceden astımı olduğu bilinen hastalarda da dikkatli olunmalıdır.
Hastalar için bilgi
Deksketoprofen, diğer NSAİİ'ler gibi, miyokard infarktüsü ya da felç gibi ciddi kardiyovasküler yan etkilere neden olabilir ve bunlar hastanede yatma ve hatta ölüm ile sonuçlanabilir. Ciddi kardiyovasküler olaylar uyarıcı semptomlar olmadan meydana gelebilirse de, hastalar göğüs ağrısı, nefes darlığı, halsizlik, konuşmada pelteklik gibi belirtileri ve semptomlara dikkat etmeli ve bunlara benzer herhangi bir belirti ya da semptom görürlerse tıbbi yardım almalıdır. Hastalara bu izlemin önemi vurgulanmalıdır (bkz. bölüm
4.4.).
Bu sınıftaki diğer ilaçlar gibi deksketoprofen de rahatsızlığa ve nadiren, hastanede yatmayı gerektirebilen ve hatta öldürücü olabilen gastrointestinal ülser ve kanama gibi ciddi yan etkilere neden olabilir.
Ciddi gastrointestinal sistem ülserasyon ve kanaması, uyarıcı semptomlar bulunmadan da meydana gelebildiği için, doktorlar kronik tedavi uygulanan hastaları ülserasyon ve kanamanın belirti ve bulgularına dikkat etmeleri konusunda uyarmalı ve epigastrik ağrı, dispepsi, melena ve hematemezi içeren herhangi bir belirti ya da semptom bakımından izlemeli ve onlara da bu izlemenin önemini bildirmelidirler (bkz. bölüm 4.4.).
Deksketoprofen, diğer NSAİİ'ler gibi, eksfolyatif dermatit, Stevens Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz gibi hastanede yatmayı gerektiren ve hatta ölümcül olabilen, deride ciddi yan etkilere neden olabilir. Ciddi deri reaksiyonları uyarı olmadan meydana gelebilirse de, hastalar deride döküntü ve vezikül, ateş ya da kaşınma gibi diğer aşırı duyarlılık belirti ve semptomlarına dikkat etmeli ve herhangi bir belirti ya da semptom görürlerse tıbbi yardım almalıdır. Hastalarda herhangi tip bir döküntü meydana gelirse ilacı hemen durdurmaları ve mümkün olduğunca çabuk doktorlarına danışmaları söylenmelidir.
Hastalara, açıklanamayan kilo artışı ya da ödem belirti ve semptomlarını hemen doktorlarına bildirmeleri söylenmelidir.
Hastalara hepatotoksisitenin uyarıcı belirti ve semptomları konusunda bilgi verilmelidir (örneğin; bulantı, yorgunluk hali, letarji, prurit, sarılık, sağ üst kadranda duyarlılık ve grip benzeri sendrom). Eğer bunlar meydana gelirse, hastalara tedaviyi durdurup hemen tıbbi yardım almaları söylenmelidir.
Hastalara, bir anafilaktoid reaksiyon meydana gelirse (örneğin; solunum güçlüğü, yüz ya da boğazda şişme) acil tıbbi yardım almaları da söylenmelidir (bkz. bölüm 4.4.).
Deksketoprofen, diğer NSAİİ'ler gibi, hamileliğin son evrelerinde alınmamalıdır; çünkü duktus arteriozusun erken kapanmasına neden olacaktır.
Laboratuvar testleri
Ciddi gastrointestinal sistem ülserasyonları ve kanaması uyarı semptomları olmadan meydana gelebileceğinden, doktorlar gastrointestinal kanama belirti ve semptomlarını izlemelidir. Diğer NSAİİ'lerde olduğu gibi, anemi belirti ve bulguları bakımından uzun süreli deksketoprofen tedavisi uygulanan hastaların tam kan sayımı ve kimyasal profili periyodik olarak kontrol edilmelidir.
Eğer karaciğer hastalığını gösteren klinik belirti ve bulgular ortaya çıkar veya sistemik belirtiler (eozinofili, döküntü gibi) görülürse ve eğer anormal karaciğer testleri saptanır, bunlar devam eder ya da kötüleşirse, deksketoprofen durdurulmalıdır.

Tiyokolşikosid

Tiyokolşikosidin çocuklarda kullanımı önerilmemektedir.
Tiyokolşikosid epilepsisi olan hastalarda ya da nöbet riski olan hastalarda nöbetleri hızlandırabilir.
Hipotoni durumunda kullanılırken dikkatli olunmalıdır.
Oral uygulamayı takiben diyare görülmesi halinde doz uygun bir şekilde azaltılmalıdır.
LEODEX PLUS her bir tablette 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; bu dozda sodyuma bağlı herhangi bir yan etki beklenmemektedir.
Bu tıbbi ürün propilen glikol içermektedir, ancak dozu nedeniyle herhangi bir uyarı gerekmemektedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Deksketoprofen Önerilmeyen kombinasyonlar:

Yüksek doz salisilatlar (> 3 g/gün) dahil diğer NSAİİ'ler:
Bazı NSAİİ'ler ile birlikte uygulanması sinerjik etkiyle gastrointestinal ülser ve kanama riskini arttırabilir.
Deksketoprofen aspirin ile birlikte uygulandığında proteine bağlanması azalır, ancak serbest deksketoprofen klerensi değişmez. Bu etkileşmenin klinik anlamı bilinmemektedir. Yine de, diğer NSAİİ ile olduğu gibi, deksketoprofen ile aspirinin eşzamanlı uygulanması, yan etkilerdeki artış potansiyeli nedeniyle, genelde önerilmemektedir.
Antikoagülanlar:
NSAİİ'ler varfarin gibi antikoagülanların etkilerini arttırabilir. Varfarin ile NSAİİ'lerin gastrointestinal kanama üzerindeki etkileri sinerjiktir; şöyle ki, bu her iki ilacı birlikte kullananlarda ciddi gastrointestinal kanama riski, her iki ilacı ayrı ayrı kullananlara oranla daha yüksektir.
Deksketoprofenin yüksek oranda plazma proteinine bağlanması ve trombosit fonksiyonunun inhibisyonu gastroduodenal mukozaya zarar verebilir. Antikoagülanlar ile kombinasyon tedavisinden kaçınılamadığı durumlarda yakın klinik gözlemler yapılmalı ve laboratuvar değerleri izlenmelidir.
Heparinler:
Hemoraji riskini arttırır (trombosit fonksiyon inhibisyonu ve gastroduodenal mukozaya zarar verir).
Kortikosteroidler:
Gastrointestinal ülserasyon veya kanama riski artışı vardır (bkz. bölüm 4.4.).
Lityum:
NSAİİ'ler, plazma lityum düzeylerinde artış ve renal lityum klerensinde düşüş meydana getirmiştir. Ortalama minimum lityum konsantrasyonu % 15 artmış ve renal klerens yaklaşık % 20 düşmüştür. Bu etkiye, renal prostaglandin sentezinin NSAİİ'ler tarafından inhibisyonunun neden olduğu düşünülmektedir. Bu nedenle, NSAİİ'ler ile lityum eşzamanlı uygulanınca bireyler lityum toksisitesi belirtileri için dikkatle izlenmelidir.
Metotreksat (haftada 15 mg veya daha fazla kullanımı):
Antiinflamatuvar ajanların renal klerensi azaltmasıyla metotreksatın hematolojik toksi sitesi artmıştır. NSAİİ'lerin, tavşan böbrek dilimlerinde metotreksat birikimini kompetitif şekilde inhibe ettikleri kaydedilmiştir. Bu da metotreksat toksisitesini artırabileceklerini düşündürür. NSAİİ'lerin metotreksat ile eşzamanlı kullanımında dikkatli olmak gerekir.
Hidantoinler ve sülfonamidler:
Bu maddelerin toksik etkilerini arttırılabilir.

Dikkat gereken kombinasyonlar;

Diüretikler, ADE inhibitörleri, antibakteriyel aminoglikozidler ve anjiyotensin II reseptör antagonistleri:
Deksketoprofen diüretiklerin ve antihipertansif ajanların etkisini azaltabilir. Böbrek fonksiyonları zayıf olan (örn., susuz kalan veya karaciğer fonksiyonları zayıf olan yaşlı hastalarda) bazı hastalarda, siklooksijenaz ve ADE inhibitörleri, antibakteriyel aminoglikozidler veya anjiyotensin II reseptör antagonistlerini inhibe eden ajanlarla birlikte kullanımı renal fonksiyonların daha çok bozulmasına neden olabilir, bu durum genelde geri dönüşümlüdür. Bir diüretiğin ve deksketoprofenin birlikte reçetelendirildiği durumda, hastanın yeterli miktarda su aldığından emin olunması ve tedavinin başlangıcında renal fonksiyon testinin izlenmesi önemlidir (bkz. bölüm 4.4.).
Furosemid:
Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası gözlemlerde deksketoprofenin bazı hastalarda furosemid ve tiazidlerin natriüretik etkilerini azaltabileceği görülmüştür. Bu etkiye renal prostaglandin sentezi inhibisyonunun neden olduğu düşünülmüştür. NSAİİ'ler ile eşzamanlı tedavi sırasında hasta, böbrek yetmezliği belirtileri ve diüretik etkililiğini saptamak için dikkatle izlenmelidir.
Metotreksat (düşük dozlarda; haftada 15 mg'dan daha az kullanımı):
Antiinflamatuvar ajanların renal klerensi azaltmasıyla metotreksatın hematolojik toksisitesi artmıştır. Kombinasyonun ilk haftalarında kan sayımı haftalık yapılmalıdır. Yaşlılarda olduğu gibi, hafif renal fonksiyon yetmezliği olan hastalar daha sık izlenmelidir.
Pentoksifilin:
Kanama riskini arttırır. Hasta izlenmeli ve kanama zamanı bakımından daha sık takip edilmelidir.
Zidovudin:
NSAİİ'ler ile tedaviye başladıktan bir hafta sonra ağır aneminin eşlik ettiği retikülositler üzerinden artmış eritrosit toksisitesi görülür. NSAİİ'lerle tedaviye başlanıldıktan iki hafta sonra kan değerleri takip edilmelidir.
Sülfonilüre:
NSAİİ'ler, sülfonilüreleri plazma proteinlerine bağlanma yerlerinden uzaklaştırarak hipoglisemik etkilerini arttırabilirler.

Göz önünde bulundurulması gereken kombinasyonlar;

Beta blokörler:
NSAİİ'ler renal prostaglandin sentezinin inhibisyonu aracılığıyla görülen etkileri nedeniyle beta blokörlerin antihipertansif etkilerini azaltabilir.
Siklosporin ve takrolimus:
NSAİİ'ler renal prostaglandin sentez inhibisyonu ile görülen etkileri nedeniyle siklosporinin ve takrolimusun nefrotoksisitesini arttırabilir. Tedavi süresince renal fonksiyonlar ölçülmelidir.
Trombolitikler:
Kanama riskini arttırır.
Anti-trombosit ajanlar ve seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI'lar):
Gastrointestinal kanama riskini arttırır.
Probenesid:
Deksketoprofenin plazma konsantrasyonları artabilir; bu etkileşme renal tübüler sekresyon bölgesindeki inhibitör bir mekanizmaya ve glukuronid konjugasyonuna bağlı olabilir ve deksketoprofen dozunun ayarlanmasını gerektirir.
Kardiyak glikozitleri:
Plazma glikozit konsantrasyonunu arttırabilir. NSAİİ'ler kalp yetmezliğini kötüleştirebilir, glomerüler filtrasyon hızını (GFR) düşürebilirler.
Mifepriston:
NSAİİ'ler mifepriston alımından sonraki 8-12 gün içinde kullanılmamalıdır.
Kinolon antibiyotikler:
Hayvan çalışmaları NSAİİ'ler ile birlikte yüksek dozda kinolon alımının, konvülziyonların gelişme riskini arttırabileceğini göstermektedir.

Tiyokolşikosid;

Yakın zamanlı klinik tecrübeler göz önüne alınarak, tiyokolşikosid, steroid olmayan antiinflamatuvar ajanlar, fenilbutazon, analjezikler ve nörit tedavisinde kullanılan preparatlar, anabolik steroidler, sedatifler, barbituratlar ve süksinilkolin ile başarılı ve güvenli bir şekilde uygulanmaktadır.
Tiyokolşikosidin kas-iskelet sistemi üzerinde kas gevşetici etki gösteren diğer ilaçlarla birlikte alınması, birbirlerinin etkisini artırabileceklerinden dolayı önerilmemektedir. Aynı sebepten ötürü, düz kaslar üzerine etkili olan bir diğer ilaçla birlikte kullanılması durumunda, istenmeyen etkilerin görülme sıklığının artması ihtimaline karşı, daha dikkatli olunması ve hastanın gözlemlenmesi gerekmektedir.
Tiyokolşikosid antikoagülanlarla birlikte kullanılmamalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel popülasyonlara ilişkin etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Deksketoprofen ve tiyokolşikosid kombinasyonu ile pediyatrik popülasyona ilişkin etkileşim çalışması yapılmamıştır. Bu nedenle güvenilirliği ve etkinliği kanıtlanmamıştır. 18 yaşından küçüklerde kullanılmamalıdır.

4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: X'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

LEODEX PLUS gebelik döneminde kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3.).
Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi süresince etkili doğum kontrolü uygulamak zorundadırlar.

Gebelik dönemi

Deksketoprofen

Prostaglandin sentezinin inhibisyonu hamileliği ve/veya embriyo/fetal gelişimi etkileyebilir. Epidemiyoloji çalışmalarından elde edilen veriler hamileliğin erken dönemlerinde prostaglandin sentez inhibitörünü kullandıktan sonra gastrosis ve kardiyak malformasyon ve düşük riskinde artışlar olduğunu göstermiştir. Kardiyak malformasyon riski

%

1'den daha aşağıda olup yaklaşık % 1.5'e yükselmiştir. Riskin doz ve tedavinin süresi ile artabileceğine inanılmaktadır. Hayvanlarda yapılan çalışmalar prostaglandin sentez inhibitörü kullanılmasının pre- ve post-implantasyon kaybının artmasına ve embriyo-fetal ölüme neden olduğunu göstermiştir. Organojenik süreçte hayvanlara verilen prostaglandin sentez inhibitörü kardiyovasküler dahil çeşitli malformasyonların insidansını arttırmıştır. Deksketoprofen trometamol ile yürütülen hayvan çalışmalarında üreme toksisitesi gözlenmemiştir.
Gebeliğin birinci ve ikinci trimesterinde, deksketoprofen trometamol açık bir şekilde gerekli olmadığı takdirde verilmemelidir. Eğer, deksketoprofen trometamol, gebe kalmaya çalışan veya gebeliğin birinci ve ikinci trimesterinde olan bir kadın tarafından kullanılıyorsa, doz olabildiğince düşük tutulmalı ve tedavi süresi mümkün olduğu kadar kısa olmalıdır.
Deksketoprofen gebeliğin üçüncü trimesterinde kontrendikedir.
Gebeliğin üçüncü trimesterinde bütün prostaglandin sentez inhibitörleri fetüse etki edebilir;
- Kardiyopulmoner toksisite (arter kanallarının erken kapanması ve pulmoner hipertansiyon);
- Oligohidroamniyoz ile birlikte böbrek yetmezliğine neden olan renal fonksiyon bozukluğu,
Gebeliğin sonunda anne ve yeni doğan üzerine etkisi;
- Kanama zamanın uzaması, düşük dozlarda bile oluşabilecek antiagregan etki,
- Uterin kasılmaların inhibisyonu sonucu doğum sancısının uzaması veya gecikmesi.

Tiyokolşikosid

Hayvanlar üzerinde tiyokolşikosid ile yürütülen çalışmalarda üreme toksisitesi görülmüştür (bkz. bölüm 5.3.). Gebelik sırasında kullanım güvenilirliğini değerlendirebilmek amacıyla yeterli klinik veri bulunmamaktadır. Dolayısıyla, embriyo ve fetüs için oluşabilecek potansiyel zararlar bilinmemektedir.
Sonuç olarak, LEODEX PLUS gebelik döneminde kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3.).

Laktasyon dönemi

Deksketoprofenin anne sütüne geçip geçmediği bilinmediğinden emziren annelerde kullanımı önerilmemektedir. Tiyokolşikosid anne sütüne geçer. LEODEX PLUS emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Diğer NSAİİ'ler ile birlikte, deksketoprofen trometamol kullanımı fertiliteyi etkileyebilir ve gebe kalmaya çalışan kadınlarda önerilmemektedir. Gebe kalmakta zorlanan veya infertilite açısından araştırılan kadınlarda deksketoprofen trometamolün kesilmesi düşünülmelidir. Açıkça zorunlu olmadığı sürece gebeliğin birinci ve ikinci trimesterinde deksketoprofen trometamol kullanılmamalıdır.
Tiyokolşikosid metabolitinin anojenik aktivitesine rağmen fertilite üzerinde advers etkisi olmadığı görülmüştür.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

LEODEX PLUS baş dönmesi, sersemlik, halsizlik, görme bozuklukları ve uyuklamaya neden olabileceğinden makine veya araç kullanımı yeteneği üzerinde hafif veya orta şiddette etkiler oluşturabilir. Makine veya araç kullanırken dikkatli olunmalıdır veya makine veya araç kullanımdan kaçınılmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Klinik çalışmalarda deksketoprofenin ve tiyokolşikosidin ayrı ayrı kullanımına bağlı olarak rapor edilen advers etkiler aşağıda listelenmiştir:
Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100), seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Deksketoprofen

Kan ve lenf sistemi hastalıkları:

Çok seyrek:
Nötropeni, trombositopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları:

Seyrek:
Larinks ödemi Çok seyrek:
Anafilaktik şok dahil anafilaktik reaksiyon

Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

Seyrek:
Anoreksi

Psikiyatrik hastalıkları:

Yaygın olmayan:
Anksiyete, insomnia

Sinir sistemi hastalıkları:

Yaygın olmayan:
Baş ağrısı, baş dönmesi, somnolans Seyrek:
Parestezi, senkop

Göz hatalıkları:

Çok seyrek:
Bulanık görme

Kulak ve iç kulak hastalıkları:

Yaygın olmayan:
Vertigo Çok seyrek:
Tinnitus

Kardiyak hastalıkları:

Yaygın olmayan:
Palpitasyon Çok seyrek:
Taşikardi

Vasküler hastalıklar:

Yaygın olmayan:
Yüz kızarması Seyrek:
Hipertansiyon Çok seyrek:
Hipotansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları:

Seyrek:
Bradipne Çok seyrek:
Bronkospazm, dispne

Gastrointestinal hastalıklar:

Yaygın:
Bulantı ve/veya kusma, abdominal ağrı, diyare, dispepsi Yaygın olmayan:
Gastrit, konstipasyon, ağız kuruluğu, flatulans Seyrek:
Peptik ülser, peptik ülser kanaması veya perforasyonu Çok seyrek:
Pankreatit

Hepato-bilier hastalıkları:

Seyrek:
Hepatit Çok seyrek:
Hepatosellüler hasar

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Yaygın olmayan:
Cilt döküntüleri Seyrek:
Ürtiker, akne, terlemede artış Çok seyrek:
Stevens Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz (Lyell's sendromu), anjiyonörotik ödem, yüzde ödem, fotosensitivite reaksiyonları, pruritus

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları:

Seyrek:
Sırt ağrısı

Böbrek ve idrar hastalıkları:

Seyrek:
Poliüri, akut renal yetmezlik Çok seyrek:
Nefrit ve nefrotik sendrom

Üreme sistemi ve meme hastalıkları:

Seyrek:
Menstrüel bozukluklar, prostatik bozukluklar

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları:

Yaygın olmayan:
Yorgunluk, ağrı, asteni, rigor, kırgınlık Seyrek:
Periferal ödem

Araştırmalar:

Seyrek:
Karaciğer fonksiyon testi anormalliği
Gastrointestinal:
Genel olarak en sık görülen istenmeyen etkiler gastrointestinal rahatsızlıklardır. Özellikle yaşlılarda bazen ölümcül olabilen peptik ülser, perforasyon veya gastrointestinal kanama gözlenebilmektedir. Uygulamayı takiben kusma, bulantı, diyare, flatulans, konstipasyon, dispepsi, abdominal ağrı, melena, hematemez, ülseratif stomatit, kolit alevlenmesi ve Crohn hatalığı rapor edilmiştir. Daha az sıklıkla gastrit gözlenmiştir. Pankreatit çok nadir olarak bildirilmiştir.
NSAİİ tedavisi ile ilişkili olarak ödem, hipertansiyon ve kardiyak yetmezliği rapor edilmiştir.
Diğer NSAİİ'lerde gözlenen istenmeyen etkiler deksketoprofen ile de gözlenebilir; aseptik menenjit (lupus eritematozus veya mikst bağ doku hastalığı olan kişilerde daha çok görülebilir); hematolojik reaksiyonlar (purpura, aplastik ve hemolitik anemi ve nadir olarak agranülositoz ve medullar hipoplazi).
Stevens Johnson sendromu ve toksik epidermal nekrozis (çok nadir) dahil bullöz reaksiyonlar. Klinik çalışmalar ve epidemiyolojik veriler arteriyel trombotik olayların (miyokardiyal infarktüs veya kalp krizi) oluşma riskindeki küçük artışların bazı NSAİİ'lerin (özellikle yüksek dozlarda ve uzun süreli tedavi) kullanımı ile ilişkili olabileceğini desteklemektedir (bkz. bölüm 4.4.).
Daha nadir rapor edilen diğer advers reaksiyonlar şunlardır:
Renal:
İnterstisyel nefrit, nefrotik sendrom ve böbrek yetmezliği gibi çeşitli biçimlerde nefrotoksisite.
Karaciğer:
Anormal karaciğer fonksiyonu, hepatit ve sarılık.
Nöroloji ve duyu organları:
Görme bozuklukları, optik nörit, baş ağrıları, parestezi, aseptik menenjit semptomları (özellikle, sistemik lupus eritematozus, karışık bağ dokusu hastalığı gibi mevcut otoimmun bozuklukları olan hastalarda), ense sertliği, baş ağrısı, bulantı, kusma, ateş ya da dezoryantasyon (bkz. bölüm 4.4.), depresyon, konfüzyon, halüsinasyonlar, tinnitus, vertigo, sersemlik, kırgınlık, halsizlik ve baş dönmesi.
Hematolojik olaylar:
Trombositopeni, nötropeni, agranülositoz, aplastik anemi ve hemolitik anemi.
Dermatolojik olaylar:
Steven Johnson Sendromu ve Toksik Epidermal Nekroliz dahil büllöz reaksiyonlar (çok nadir). Fotosensitivite.

Tiyokolşikosid

Bağışıklık sistemi hastalıkları:

Seyrek:
Kaşıntı, ürtiker, anjiyonörotik ödem gibi anafilaktik reaksiyonlar
Çok seyrek:
Anafilaktik şok

Sinir sistemi hastalıkları:

Seyrek:
Somnolans, vazovagal senkop, geçici bilinç bulanıklığı ve eksitasyon

Kardiyak hastalıkları:

Seyrek:
Hipotansiyon

Gastrointestinal hastalıkları:

Seyrek:
Diyare, gastralji, bulantı, kusma

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Seyrek:
Alerjik deri reaksiyonu

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakojilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;[email protected];;

tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Deksketoprofen

Deksketoprofen trometamolün aşırı doz semptomları bilinmemektedir. NSAİİ'lerle ilişkili olarak şunlar gözlemlenmiştir:
a) Semptomlar
Baş ağrısı, bulantı, kusma, epigastrik ağrı, gastrointestinal kanama, nadiren ishal, dezoryantasyon, eksitasyon, koma, baş dönmesi, sersemlik, tinnitus, baygınlık, zaman zaman konvülziyonlar. Belirgin zehirlenme durumlarında, akut renal yetersizlik ve karaciğer hasarı olasıdır.
b) Terapötik önlemler
Yanlışlıkla veya aşırı kullanım durumunda, derhal, hastanın klinik durumuna göre semptomatik tedavi uygulanmalıdır. Bir yetişkin ya da bir çocuk tarafından 5 mg/kg'den daha fazla alındığında bir saat içinde, aktif kömür uygulanması düşünülmelidir.
Alternatif olarak, yetişkinlerde, potansiyel hayati tehlike oluşturan bir aşırı doz alımı durumunda bir saat içinde gastrik lavaj düşünülmelidir. İyi idrar çıkımı sağlanmalıdır.
Renal ve karaciğer fonksiyonları yakından izlenmelidir.
Hastalar, potansiyel toksik miktarlarda alınımdan sonra en az dört saat gözlenmelidir.
Sık ya da uzamış konvülziyonlar intravenöz diazepam ile tedavi edilmelidir.
Hastanın klinik durumuna göre, başka tedbirler alınması gerekebilir.
Deksketoprofen trometamol vücuttan diyaliz ile uzaklaştırılabilir.

Tiyokolşikosid

Tiyokolşikosid ile tedavi edilen hastalarda aşırı dozun spesifik bir semptomu bildirilmemiştir. Tedavi:
Doz aşımı olduğunda, medikal gözlem ve semptomatik tedbirler önerilmektedir (bkz. bölüm 5.3.).

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Propiyonik asit türevleri ve santral etkili kas gevşetici ilaçlar ATC Kodu: M01AE17 (deksketoprofen) ve M03BX05 (tiyokolşikosid)

Deksketoprofen

Deksketoprofen trometamol S-(+)-2-(3-benzoilfenil) propiyonik asidin trometamin tuzu, nonsteroid antiinflamatuvar ilaç grubuna dahil analjezik, antiinflamatuvar ve antipiretik bir ilaçtır.
Non-steroid antiinflamatuvar ilaçların etki mekanizması, siklooksijenaz yolağının inhibisyonuyla prostaglandin sentezinin azaltılmasıyla ilgilidir. Özellikle, prostaglandinler PGE₁, PGE₂, PGF_2a ve PGD₂ ve aynı zamanda prostasiklin (PGI₂) ve tromboksanlar (TXA₂ ve TXB₂) oluşturan, araşidonik asidin siklik endoperoksitlere, PGG₂ ve PGH₂, transformasyonunun inhibisyonu ile gerçekleşir. Ayrıca, prostaglandin sentezinin inhibisyonu, kinin gibi diğer inflamasyon mediyatörlerini de etkileyerek, direkt etkiye ilaveten indirekt bir etkiye de neden olur.
Deney hayvanları ve insanlar üzerinde yürütülen çalışmalarda deksketoprofenin COX-1 ve COX-2 aktivitelerinin bir inhibitörü olduğu ispatlanmıştır.
Çeşitli ağrı modellerinde yapılan klinik çalışmalar, deksketoprofen trometamolün etkin analjezik etkisi olduğunu göstermiştir. Bazı çalışmalarda analjezik etki deksketoprofen uygulandıktan sonra 30 dakika içinde başlamıştır. Analjezik etki 4-6 saat sürmektedir.

Tiyokolşikosid

Tiyokolşikosid, kas gevşetici farmakolojik etkinliğe sahip, yarı-sentetik sülfürlenmiş bir kolşikosid türevidir.
Tiyokolşikosid,

in-vitro

ortamda yalnızca GABA-A ve striknine-duyarlı glisin reseptörlerine bağlanır. Bir GABA-A reseptör antagonisti olarak etkinlik gösteren tiyokolşikosid, kas gevşetici etkilerini supraspinal düzeyde düzenleyici kompleks mekanizmalarla gösteriyor olabilir; bununla birlikte glisinerjik etki mekanizması hariç tutulamaz. Tiyokolşikosidin GABAerjik reseptörleriyle etkileşim özellikleri, dolaşımdaki ana metaboliti olan glukuronid türeviyle kalitatif ve kantitatif olarak ortaktır (bkz. bölüm 5.2.).
Tiyokolşikosid ve ana metabolitinin kas gevşetici özellikleri,

in vivo

olarak sıçan ve tavşanlarda gerçekleştirilen çeşitli prediktif modellerle gösterilmiştir. Tiyokolşikosidin spinalize sıçanlarda kas gevşetici etkisinin bulunmaması, bu bileşiğin baskın supraspinal etkisini göstermektedir.
Deneysel çalışmalarda oral, subkutan, intraperitoneal ve intramüsküler uygulamalardan sonra tiyokolşikosidin antiinflamatuvar ve analjezik etkileri olduğu anlaşılmıştır.
Ayrıca, elektroensefalografik (EEG) çalışmalar, tiyokolşikosidin ve ana metabolitinin hiçbir sedatif etkisinin olmadığını göstermiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler Genel özellikler

Emilim:

Deksketoprofen trometamol, insanlara oral uygulamadan 30 dakika sonra C_mak_s'a ulaşılır. Besinlerle birlikte uygulandığında, eğri altındaki alan (EAA) değişmemesine karşın deksketoprofen trometamolün C_mak_s'ı düşer ve absorpsiyon hızı azalır (artmış t_maks).
Tiyokolşikosid, oral uygulamayı takiben hızla emilir. Metabolizma sonucu üç metaboliti oluşur. Dolaşımda bulunan iki ana formu, tiyokolşikosid aglikon ile aktif metaboliti olan tiyokolşikosidin glukuronid türevidir. Tiyokolşikosidin aktif glukuronid türevi, intramüsküler uygulamadan sonra da gözlenmektedir.

Dağılım:

Deksketoprofen trometamolün dağılım yarı ömrü, 0.35 saattir. Deksketoprofen plazma proteinlerine, özellikle albümine bağlanır (% 99). Diğer ilaçlarda olduğu gibi dağılım hacminin ortalama değeri 0.25 L/kg'dan düşüktür. Çok dozlu farmakokinetik çalışmalarında, son uygulamadan sonraki EAA'nın tek doz uygulamadan sonra elde edilenden farklı olmadığının gözlenmesi, ilaç birikiminin oluşmadığının bir göstergesidir. Deksketoprofen yağ dokularında ksenobiyotiklerin birikiminde yer almaz.
Tiyokolşikosid insanlarda serum proteinlerine düşük düzeyde bağlanır (% 13) ve bu bağlanma terapötik tiyokolşikosid konsantrasyonuna bağımlı değildir; serum protein bağlanmasında esas olarak serum albumini rol oynamaktadır.
Sağlıklı gönüllülerde oral uygulama sonrası tiyokolşikosid bu halde tespit edilmemiştir.
Aktif glukuronid metaboliti, 1 saatlik ortalama t_mak_s ile plazmada hızla görülür ve yaklaşık 7 saatlik ortalama terminal yarı ömür ile elimine edilir. Oral yoldan tek doz 8 mg tiyokolşikosid uygulamasından sonra, tiyokolşikosidin ve aktif glukuronid metabolitinin aktif bileşenlere maruz kalma durumunu yansıtan ortalama EAA yaklaşık 500 ng.saat/mL'dir.
Oral yoldan tek doz 8 mg tiyokolşikosid uygulamasından sonra, aktif glukuronid metabolitinin aktif bileşenlere maruz kalma durumunu yansıtan ortalama EAA yaklaşık 126 ng.saat/mL'dir.
Tiyokolşikosidin sanal dağılım hacmi ve sistemik klerensi yaklaşık olarak sırasıyla 43 L/saat ve 19 L/saattir.

Biyotransformasyon:

Deksketoprofen trometamolün uygulanmasından sonra idrarda sadece S-(+) enantiomerin elde edilmesi, insanlarda R-(-) enantiomere dönüşüm olmadığını göstermektedir. Çok dozlu farmakokinetik çalışmalarında, son uygulamadan sonraki EAA'nın tek doz uygulamadan sonra elde edilenden farklı olmadığının gözlenmesi, ilaç birikiminin oluşmadığına işaret etmektedir.
Kan dolaşımındaki iki temel şekli, tiyokolşikosid aglikon ve aktif glukronid türevidir. Aktif glukronid türevi, intramüsküler uygulama sonrasında da görülmüştür.
Sağlıklı gönüllülerde oral uygulama sonrası tiyokolşikosid bu halde tespit edilmemiştir. Aktif glukronid metaboliti plazmada hızlıca görülür.

Eliminasyon:

Deksketoprofenin başlıca eliminasyon yolu glukuronid konjugasyonunu izleyen renal atılımdır. Deksketoprofen trometamolün uygulanmasından sonra idrarda sadece S-(+) enantiomerinin elde edilmesi, insanlarda R-(-) enantiomerinin oluşmadığını göstermektedir.
Deksketoprofen trometamolün eliminasyon yarı ömrü 1.65 saattir.
Sağlıklı gönüllülerde, oral uygulamayı takiben, tiyokolşikosid yaklaşık 7 saatlik ortalama terminal yarı ömür ile elimine edilir.
¹⁴C radyoaktif tiyokolşikosidin oral uygulamasını takiben, uygulanan dozun % 79'una feçeste, % 20'sine idrarda rastlanır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Deksketoprofen trometamol, oral dozu takiben sistemik maruziyet sırasında doza bağlı bir artış ile doğrusal farmakokinetik gösterir.
Tiyokolşikosidin doğrusal veya doğrusal olmayan durumu konusunda yeterli çalışma bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Deksketoprofen

Yaşlılar:

25 mg deksketoprofen trometamolün oral yolla verilmesinin ardından, genç gönüllülerle karşılaştırıldığında, yaşlı gönüllülerin EAA ve yarı ömür değerlerinde yaklaşık % 50'lik bir artış görülmüştür ve tek veya tekrar eden dozlardan sonra, klerenste % 40'lık bir düşüş görülmüştür; T_maks ve C_maks'da bir değişim meydana gelmemiştir. Tekrar eden dozları takiben plazmada önemli oranda ilaç birikimi gözlenmese de yaşlı hastalardaki böbrek yetersizliğinde, bu popülasyon için dikkatli bir doz ayarlaması gerekmemektedir (bkz. bölüm
4.2.).

Böbrek yetmezliği:

Hafif-orta şiddette böbrek bozukluğu olan gönüllülerde, 12.5 mg deksketoprofen trometamolün tek dozunun alınmasının ardından, sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında sadece C_maks'da sırasıyla % 22 ve % 37 oranında artışlar gözlenmiştir. Genel olarak, böbrek yetersizliği olan hastalarda deksketoprofen için doz ayarlaması önerilmektedir (bkz. bölüm
4.2.).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif-orta şiddette karaciğer yetersizliği olan hastalarda tek ve tekrar eden dozların alımını takiben, sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında farmakokinetik parametrelerde istatistiksel olarak anlamlı farklılıklar gözlenmemiştir. Genel olarak, karaciğer yetersizliği olan hastalarda doz ayarlaması önerilmektedir (bkz. bölüm 4.2.).

Tiyokolşikosid

Veri mevcut değildir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Deksketoprofen

Geleneksel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel, üreme toksisitesi ve immunofarmakoloji çalışmaları insanlara yönelik özel bir tehlike ortaya koymamaktadır. Fareler ve maymunlarda yürütülen kronik toksisite çalışmaları 3 mg/kg/gün dozu advers etki gözlenmemiş düzey olarak belirlemiştir.
Deksketoprofenin yüksek dozda görülen başlıca istenmeyen etkisi gastrointestinal erozyonlar ve doza bağlı olarak oluşan ülserlerdir.

Tiyokolşikosid

Akut toksisite:
Tiyokolşikosid, yüksek dozlarda, oral yoldan akut uygulamayı takiben köpeklerde şiddetli kusmaya, sıçanlarda diyareye ve hem kemirgen hem de kemirgen olmayan hayvanlarda konvülziyonlara sebep olmuştur.
Kronik toksisite:
Hem sıçanlarda <2 mg/kg/günlük tekrarlayan dozlarda hem de insan-olmayan primatlarda <2.5 mg/kg/günlük tekrarlayan dozlarda, 6 aylık dönemlere kadar oral yoldan uygulanan tiyokolşikosid ile, primatlarda 0.5 mg/kg/güne kadar tekrarlayan dozlarda 4 hafta süreyle intramüsküler yoldan uygulanan tiyokolşikosid iyi tolere edilmiştir. Tiyokolşikosid, tekrarlayan uygulamalarda, oral yoldan uygulandığında gastrointestinal rahatsızlıklara (enterit, kusma), intramüsküler yoldan uygulandığında ise kusmaya sebep olmuştur.
Karsinojenite:
Karsinojenik potansiyeli değerlendirilmemiştir.
Mutajenite:
Majör metaboliti anojenik olmasına rağmen, tiyokolşikosidin terapötik dozda kullanıldığında mutajenik potansiyeli olmadığı gösterilmiştir.
Teratojenite:
Çok yüksek dozlarda teratojenik etki ve perinatal toksisite gösterilmiştir. Tiyokolşikosidin 3 mg/kg/gün dozlarına kadar teratojenik etkilerine dair bir kanıt gösterilememiştir.
Fertilite bozuklukları:
Bu bileşik, metabolitinin anojenik aktivitesine rağmen, fertilite üzerinde advers etki göstermemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Prejelatinize nişasta Mikrokristalin selüloz Sodyum nişasta glikolat Kolloidal silikon dioksit Gliserol distearat
Opadry Sarı 03H220000 (Hidroksipropil metil selüloz, propilen glikol, titanyum dioksit, talk, sarı demir oksit)

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında nemden ve ışıktan koruyarak saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

10, 14 ve 20 film kaplı tablet içeren Al/PVC/PE/PVDC opak beyaz blisterlerde, kullanma talimatı ile birlikte karton kutuda sunulur.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Ürünlerin Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

BİLİM İLAÇ SAN. ve TİC. AŞ.
34440 Beyoğlu-İSTANBUL

8. RUHSAT NUMARASI

2014/405

9. RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 16.05.2014 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

22/22