Cymevene Roche 500 Mg Iv İnfüzyon İçin Toz İçeren... Kısa Ürün Bilgisi

Enfeksiyona Karşı Kullanılan (Antienfektif) İlaçlar » Sistemik Antiviral İlaçlar » Virüslere Karşı Direkt Etkili İlaçlar » Nükleozidler ve Nükleotidler » Ganciclovir

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

CYMEVENE ROCHE 500 mg i.v. infuzyon için liyofilize toz içeren flakon

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:Yardımcı madde(ler):

Yaklaşık 46 mg (2 mEq) sodyum içerir.

3. FARMASÖTİK FORM

I..V. infuzyon için liyofilize toz.
Flakon içinde rengi beyaza yakın bir tozdur.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

CYMEVENE flakon, immün yetersizliği bulunan bireylerdeki yaşamı ve görmeyi tehdit eden sitomegalovirüs (CMV) hastalığının önlenmesinde ve tedavisinde ve organ nakli hastalarında CMV hastalığının önlenmesinde cndikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi:

CMV retiniti tedavisi için standart doz :
Başlangıç tedavisi: Normal renal fonksiyona sahip hastalarda 14 ile 21 gün süreyle her 12 saatte bir, 1 saatten fazla sürecek şekilde, 5 mg/kg i.v. infuzyon şeklinde uygulanır.
İdame tedavisi: Haftada 7 gün, günde bir kez 5 mg/kg veya haftada 5 gün, günde bir kez 6 mg/kg, 1 saatten fazla sürecek şekilde, i.v. infuzyon şeklinde uygulanır.
Organ nakli hastalarında önleme tedavisi için standart doz:
Başlangıç tedavisi: Normal renal fonksiyona sahip hastalarda 7 ila 14 gün süreyle her 12 saatte bir, 1 saatten fazla sürecek şekilde, 5 mg/kg i.v. infüzyon şeklinde uygulanır.
idame tedavisi: Haftada 7 gün, günde bir kez 5 mg/kg veya haftada 5 gün, günde bir kez 6 mg/kg, 1 saatten fazla sürecek şekilde, i.v. infuzyon şeklinde uygulanır.

Uygulama şekli:

CYMEVENE solüsyonunun hazırlanması:
1. Liyofilize CYMEVENE, flakon içine 10 mL enjeksiyonluk su enjekte edilerek enjeksiyon için yeniden oluşturulmalıdır. Enjeksiyon için paraben (parahidroksibenzoat) içeren bakteriyostatik su kullanılmamalıdır. Çünkü parabenler CYMEVENE steril tozu ile uyumsuzdurlar ve çökelti oluşturabilirler.
2. Flakon ilacın çözülmesi için çalkalanmalıdır.
3.Yeniden oluşturulan solüsyon içinde partikül bulunup bulunmadığı, karışımı hazırlamadan önce, kontrol edilmelidir.
4. Flakon içindeki yeniden oluşturulmuş solüsyon oda sıcaklığında 12 saat dayanır ve buzdolabında saklanmamalıdır.
infuzyon solüsyonunun hazırlanması ve uygulanması:
Hastanın ağırlığına göre hesaplanan uygun doz CYMEVENE flakonundan çekilmeli (konsantrasyon 50 mg/mL) ve uygun bir infuzyon sıvısına ilave edilmelidir. Normal fizyolojik serum, sudaki % 5 dekstroz, Ringer veya laktatlı Ringer solüsyonu kimyasal ve fiziksel yönden CYMEVENE ile uyumlu bulunmuştur. 10 mg/mL'den fazla infüzyon konsantrasyonları tavsiye edilmemektedir.
CYMEVENE başka intravenöz ürünlerle karıştırılmamalıdır.
CYMEVENE bakteriyostatik olmayan steril suyla yeniden oluşturulduğundan infuzyon solüsyonu, bakteriyel kontaminasyon riskini azaltmak için, mümkün olduğu kadar çabuk ve 24 saat içinde kullanılmalıdır.
infuzyon solüsyonu buzdolabında saklanmalı ancak dondurulmamalıdır.
Dikkat - hızlı veya bolus i.v. enjeksiyonla uygulamayınız! CYMEVENE'in toksisitesi aşın plazma düzeyleri nedeniyle artabilir.
Dikkat - gansiklovir solüsyonlarının yüksek pH'ı (~11) nedeniyle i.m. ve s.c. enjeksiyonlar ciddi deri tahrişlerine yol açabilirler.
Önerilen doz, sıklık, ve infuzyon hızlan aşılmamalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Renal bozukluğu olan hastalarda, CYMEVENE dozu aşağıdaki tabloda gösterildiği şekilde ayarlanmalıdır.
Kreatinin klerensi aşağıdaki formül yardımıyla serum kreatinini ile ilişkilendirilebilir:
Erkeklerde =

(140-yaş|~yırn x (vücut ağırlığı fkg])

(72) x (0.011 x serum kreatinini [mmol/L])
Kadınlarda = 0.85 x erkeklerdeki değer

CrCl	Başlangıç dozu
>70 mL/dak	5.0 mg/kg 12 saatte bir
50-69 mL/dak	2.5 mg/kg 12 saatte bir
25-49 mL/dak	2.5 mg/kg/gün
10-24 mL/dak	1.25 mg/kg/gün
<10 mL/dak	1.25 mg/kg haftada 3 kere (hemodializ sonrası)

Renal bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması önerildiği için serum kreatinini veya kreatinin-klerens düzeyleri dikkatle izlenmelidir.

m

~Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda CYMEVENE kullanımına ilişkin bilgi yoktur.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastaların böbrek fonksiyonlarında genellikle azalma olduğu için CYMEVENE yaşlı hastalara renal durumları göz önünde bulundurularak verilmelidir (bkz. 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli- Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler/ Böbrek yetmezliği).

Pediyatrik popülasyon:

12 yaş altı hastaların tedavisinde çok kısıtlı bir klinik deneyim vardır (bkz. 4.4 Özel kullanım uyarılan ve önlemleri ve 5.2 Farmakokinetik özellikler). Bildirilen advers olaylar yetişkinlerle görülenler ile benzer olmuştur. Bunun yanında uzun vadedeki A karsinojenisitesi ve üreme toksisitesi nedeniyle CYMEVENE'in çocuklarda kullanımı
^ son derece dikkatli olmayı gerektirmektedir. Tedavinin yararlan risklerinden daha ağır
basmalıdır. CYMEVENE konjenital ve yenidoğan CMV enfeksiyonlannm tedavisinde endike değildir.

Diğer:

Ağır lökopeni, nötropeni, anemi ve trombositopenisi olan hastalar:
Gansiklovir ile tedavi edilen hastalarda ağır lökopeni, nötropeni, anemi, trombositopeni, kemik iliği depresyonu ve aplastik anemi gözlemlenmiştir.
Mutlak nötrofil sayımı 500 hücre/jıL'den, ya da trombosit sayımı 25 000/^L'den veya hemoglobin 8 g/dL'den düşük ise, tedavi başlatılmamalıdır (bkz. 4.4. Özel kullanım uyanlan ve önlemleri; 4.8. İstenmeyen Etkiler).

4.3 Kontrendikasyonlar

Gansiklovir, valgansiklovir veya ürünün herhangi bir bileşenine karşı aşın duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.
CYMEVENE ile asiklovir ve valasiklovir'in kimyasal yapılarının benzerliği nedeniyle, bu ilaçlar arasında bir çapraz duyarlılık reaksiyonu oluşması mümkündür. Bu yüzden CYMEVENE asiklovir ve valasiklovir'e karşı aşın duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.
CYMEVENE gebelik ve emzirme döneminde kullanılmamalıdır (bkz. 4.6. Gebelik ve laktasyon).
4.4

Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hayvan çalışmalannda gansiklovirin mutajenik, teratojenik, aspermatojenik ve karsinojenik olduğu tespit edilmiştir. CYMEVENE insanlarda, doğum defektleri ve kanserlere yol açma olasılığı taşıyan, potansiyel bir teratojen ve karsinojen olarak ele alınmalıdır (bkz. 6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer önlemler). CYMEVENE'in aynı zamanda, spermatogenezde geçici ya da kalıcı inhibisyona yol açabileceği de düşünülmektedir (bkz. 4.6. Gebelik ve laktasyon; 4.8. İstenmeyen etkiler).
Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlara tedavi sırasında etkili bir kontrasepsiyon yöntemi kullanmalan konusunda uyanlmalıdır. Erkeklere tadavi sırasında ve sonrasında en az 90 gün bariyer kontrasepsiyonu kullanması tavsiye edilmelidir.
Uzun vadedeki karsinojenisitesi ve üreme toksisitesi nedeniyle CYMEVENE'in çocuklarda ve adolesanlarda kullanımı son derece dikkatli olmayı gerektirmektedir. Tedavinin yararlan risklerinden daha ağır basmalıdır.
CYMEVENE ile tedavi edilen hastalarda ağır lökopeni, nötropeni, anemi trombositopeni, pansitopeni, kemik iliği depresyonu ve aplastik anemi gözlenmiştir Mutlak nötrofil sayımı 500 hücre/|iP den az ise ya da trombosit sayımı 25.000 hücre/j-ü'den veya hemoglobin 8 g/dL'den düşük ise tedavi başlatılmamalıdır (bkz. 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli/ Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler; 4.8. İstenmeyen etkiler).
CYMEVENE hematolojik sitopenisi veya ilaçla ilişkili bir hematolojik sitopeni hikayesi olan hastalarda ve radyoterapi alan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.
Tedavi süresince tam kan ve trombosit sayımlan izlenmelidir. Renal yetmezliği olan hastalarda, daha fazla hematolojik gözlem sağlanmalıdır. Ağır lökopeni, nötropeni, anemi ve/veya trombositopeni olan hastalarda, hematopoetik büyüme faktörleriyle tedavi ve/veya doz azaltımlanmn gündeme getirilmesi önerilir (bkz. 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli/ Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler; 4.8. İstenmeyen etkiler).
Böbrek fonksiyonları bozuk olan hastalarda, kreatinin klerensi temelinde doz ayarlamaları gereklidir (bkz. 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli/ Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler; 5.2. Farmakokinetik özellikler/ Hastalardaki karakteristik özellikler).
İmipenem-silastatin ve gansiklovir almakta olan hastalarda konvülsiyonlar bildirilmiştir. CYMEVENE, potansiyel yararlan potansiyel risklerine ağır basmadığı sürece, imipenem-silastatin ile eş zamanlı olarak kullanılmamalıdır (bkz. 6.6. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).
Zidovudin ve CYMEVENE'in her ikisi de nötropeni ve anemiye neden olma potansiyeline sahiptirler. Bazı hastalar, tam dozlarda uygulanan eş zamanlı tedaviyi tolere edemeyebilirler (bkz. 4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).
CYMEVENE ile birlikte kullanıldığında, didanozin plazma konsantrasyonları yükselebilir; bu nedenle hastaların, didanozin toksisitesi yönünden yakından izlenmeleri gereklidir (bkz. 4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).
Kemik iliğini baskılayıcı (zidovidin gibi) ya da böbrek bozukluklan ile ilişkili olduklan bilinen diğer ilaçlann CYMEVENE ile birlikte kullanılmalan, toksisite artışı ile sonuçlanabilir (bkz. 4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).
CYMEVENE solüsyonlannın yüksek bir pH (9 ile 11 aralığı) değeri olduğundan flebit ve/veya intravenöz yapılan tarafta ağnya neden olabilir. Gansiklovir solüsyonlannın; hızlı dilüsyon ve dağılımını sağlamak üzere yalnızca yeterli kan akışı olan venler içine verilmesine dikkat edilmelidir.
Bu tıbbi ürün her 500 mg liyofilize toz içeren flakonunda 2 mmol sodyum ihtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İntravenöz gansiklovir ile görülen ilaç etkileşmeleri
Gansiklovirin plazma proteinlerine bağlanması yalnızca %l-2 olup, bağlanma yeri değiştirilmesi şeklinde ilaç etkileşmeleri beklenmemektedir.
Didanozin
Gansiklovir (hem intravenöz hem oral) ile birlikte verildiğinde, didanozin plazma konsantrasyonlan sürekli olarak yüksek bulunmuştur. 3 ve 6 g/gün oral gansiklovir dozlannda, didanozin eğri altı alan (EAA) değerlerinde %84 ile %124 aralığında artışlar ve benzer şekilde 5 ve 10 mg/kg/gün intravenöz dozlarda didanozin EAA değerlerinde %38 ile %67 aralığında değişen artışlar gözlenmiştir. Atılan didanozin dozunda artış olduğundan, bu artış renal tübüler sekresyon için yanşmalı olmakla açıklanamaz. Bu artış ya biyoyararlanımda artıştan, ya da metabolizmanın azalmasından kaynaklanabilir. Gansiklovir konsantrasyonlan üzerinde klinik olarak belirgin bir etki bulunmamaktadır.
Ancak gansiklovir varlığında didanozin plazma konsantrasyonlarındaki artış nedeniyle, hastalar didanozin toksisitesi (örneğin pankreatit) için yakından izlenmelidir (bkz. 4.4. Özel kullanım uyanları ve önlemleri).
İmipenem-silastatin
Gansiklovir ile eş-zamanlı olarak imipenem-silastatin alan hastalarda konvülsiyonlar bildirilmiştir. Bu ilaçlar, potansiyel yararlan riskleri aşmadığı taktirde birarada kullanılmamalıdır (bkz. 4.4. Özel kullanım uyanlan ve önlemleri).
Mikofenolat mofetil:
Önerilen oral mikofenolat mofetil (MMF) ve i.v. gansiklovir dozları ile yapılan tek doz uygulama çalışmasının sonuçlanna ve böbrek bozukluğunun MMF ve gansiklovir farmakokinetiği üzerindeki bilinen etkilerine dayanarak, bu ajanlann birlikte uygulanmalannın (böbrek tübüllerinde sekresyon için yanşmacı olma potansiyeli söz konusudur), mikofenolik asidin fenolik glukuronid bileşiği (MPAG) ve gansiklovir konsantrasyonlannda artışla sonuçlanacağı öngörülmektedir. Mikofenolik asit (MPA) farmakokinetiğinde önemli ölçüde bir değişiklik beklenmez ve MMF doz ayarlaması gerekmemektedir. MMF ve gansiklovir'in birlikte uygulandığı böbrek yetmezliği olan hastalarda, gansiklovir dozu konusundaki önerilere uyulmalı ve hastalar dikkatle izlenmelidir.
Oral gansiklovir ile görülen ilaç etkileşmeleri Probenesid
Oral gansiklovir ile verilen probenesid, gansiklovir'in renal klerensinde istatistiksel olarak anlamlı (%20) bir azalma ile sonuçlanmış; bu ise gansiklovir'in vücutta kalış süresinde istatistiksel olarak anlamlı (%40) bir artışa yol açmıştır. Bu değişiklikler, böbrek tübüllerinden sekresyonda yanşmacı bir etkileşim mekanizması ile uyumludur. Bu nedenle probenesid ve VALCYTE almakta olan hastalar, gansiklovir toksisitesi yönünden yakından izlenmelidirler.
Zidovudin
Oral gansiklovir varlığında zidovudin verildiğinde, zidovudin eğri altı alanında (EAA) küçük (%17), ama istatistik olarak anlamlı bir artış söz konusudur. Aynı zamanda, istatistiksel anlamlılık taşımamakla birlikte, zidovudin ile birlikte uygulandığında, daha düşük gansiklovir konsantrasyonlanna doğru bir eğilim de bulunmaktadır. Yine de, gerek zidovudin gerekse gansiklovir nötropeni ve anemiye neden olma potansiyeli taşıdıklan için, bazı hastalar tam dozlar kullanılarak yapılan eş-zamanlı tedaviyi tolere edemeyebilirler (bkz. 4.4. Özel kullanım uyanlan ve önlemleri).
Zalsitabin
Gansiklovir ve zalsitabinin beraber kullanımından sonra klinik olarak belirgin bir değişiklik gözlenmemiştir. Hem gansiklovirin hem de zalsitabinin periferal nöropatiye sebep olma potansiyeli vardır ve hastalar bu tür olaylar için dikkatle gözlenmelidir.
Stavudin
Stavudin ve oral gansiklovir kombinasyon şeklinde verildiğinde istatistiksel olarak anlamlı herhangi bir klinik etkileşim gözlenmemiştir.
Trimetoprim
Trimetoprim ve oral gansiklovir kombinasyon şeklinde verildiğinde klinik olarak anlamlı herhangi bir etkileşim gözlenmesi beklenmez. Bununla beraber her iki ilaç da miyelosupresif olarak bilindiğinden toksisite gelişme potansiyeli vardır ve bu ilaçlar sadece potansiyel yararlan risklerinden fazla olduğu zaman beraber kullanılmalıdır.
Siklosporin
Plazma siklosporin çukur değerlerinin karşılaştırılmasına dayalı olarak, gansiklovir verilmesinin siklosporin farmakokinetiğini etkilediği yönünde bir veri bulunmamaktadır. Ancak gansiklovir tedavisi başlatıldıktan sonra, maksimum serum kreatinin değerinde artışa yönelik bazı veriler elde edilmiştir.
Diğer antiretroviraller
Klinik olarak anlamlı konsantrasyonlarda, gansiklovir varlığında HlV'in ya da çeşitli antiretroviral ilaçların varlığında CMV'nin inhibisyonunda sinerjistik veya antagonistik etki olması mümkün gözükmemektedir. Örneğin proteaz inhibitörleri ve non nükloozid geri dönüşüm transkriptaz inhibitörleri (NNRTI) ile metabolik etkileşim, gansiklovir metabolizmasına P450'nin dahil olmaması sebebiyle mümkün gözükmemektedir.
Diğer potansiyel ilaç etkileşmeleri
Gansiklovir, kemik iliğini baskıladığı bilinen ya da böbrek yetmezliği ile ilişkili olan başka ilaçlar ile birlikte uygulandığında toksisite artabilir (örn. dapson, pentamidin, flusitozin, vinkristin, vinblastin, adriamisin, amfoterisin B, trimetoprim, sülfat kombinasyonları nükleozid analoglan ve hidroksiüre). Bu nedenle bu ilaçların valgansiklovir ile birlikte uygulanmaları yalnızca, beklenen yararlar olası risklere karşı ağır bastığında gündeme getirilmelidir.
Gansiklovir böbreklerden atılmaktadır (Bkz. 5.2. Farmakokinetik özellikler). Bu sebep ile, gansiklovirinin renal klerensinin azalmasına ve ilaca maruz kalmanın artmasına sebep olabilecek ilaçlar ile birlikte kullanıldığında toksisite artabilir. Gansiklovirin renal klerensi iki yolla inhibe edilir; (a) nefrotoksisite, sidofovir ve foskamet gibi ilaçlar sebebiyle ve (b) örneğin diğer nükleozid analoglan tarafından böbrekte aktif tübüler sekresyonun yarışmalı inhibisyonu.
Bu yüzden, tüm bu ilaçların gansiklovir ile bir arada kullanımı, potansiyel yararlan riskleri aştığı takdirde düşünülmelidir (bkz. 4.4. Özel kullanım uyanları ve önlemleri).

4.6 Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk sahibi olma potansiyeline sahip kadınlar tedavi sırasında etkin bir doğum kontrol yöntemi kullanmalan konusunda uyanlmalıdırlar. Erkek hastalara tedavi sırasında ve tedavi bitiminden sonraki 90 gün içinde bariyer kontraseptif kullanmalan önerilmelidir.

Gebelik dönemi

Deneysel hayvan çalışmalannın değerlendirilmesi reprodüktif toksisite, örneğin doğum kusurlan veya embriyo ya da fetüsün gelişimi, gebelik süresi veya perinatal veya postnatal gelişme üzerinde etkiler göstermiştir. İnsanlardaki gebelikte CYMEVENE kullanımının güvenliliği belirlenmemiştir. Bu yüzden gelişmekte olan fetüse zarar verme ihtimali yüksek olduğundan CYMEVENE hamile kadınlara verilmemelidir.

Laktasyon dönemi

Gansiklovir ile peri- ya da postnatal gelişim çalışmalan yapılmamıştır ancak, gansiklovirin anne sütüne geçmesi ve bebekte ciddi advers reaksiyonlara yol açması olasılığı ihmal edilemez. Bu nedenle, CYMEVENE'in emziren anneye potansiyel faydası göz önüne alınarak ilacı ya da emzirmeyi bırakma karan verilmelidir.

Üreme yeteneği/ Fertilite

Gansiklovir hayvanlarda üreme yeteneğinde bozukluğa ve teratoj eni siteye neden olmuştur.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

CYMEVENE alan hastalarda nöbet, uyuklama, baş dönmesi, ataksi, konfuzyon ve/veya koma görülebilir. Bu etkiler görüldüğü takdirde hastanın araba ve makina kullanma yeteneği de dahil olmak üzere uyanık ve dikkatli olmasını gerektiren görevlerini etkileyebilir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Gansiklovir ile tedavi edilen hastalarda en yaygın görülen hematolojik yan etkiler nötropeni, anemi ve trombositopenidir.
I.V. gansiklovir, oral gansiklovir ve valgansiklovir ile rapor edilen advers olaylar aşağıdaki tabloda gösterilmiştir. Valgansiklovir gansiklovirin ön-ilacıdır ve valgansiklovir ile ilişkili advers olayların gansiklovir ile oluşması beklenebilir. Bu advers olayların sıklık gruplan, AIDS'i olan CMV retiniti hastalannda yapılan klinik çalışmalarda ve organ nakli hastalannda yapılan klinik çalışmalarda rapor edilen sıklıklara göre düzenlenmiştir.

Enfeksiyonlar ve enfestasyolar
Yaygın (>1/100, <1/10)	Sepsis (bakteremi, viremi), selülit, idrar yollan enfeksiyonu, oral kandidiyaz
Kan ve lenfatik sistem hastalıkları
Çok yaygın (>1/10)	Nötropeni, anemi
Yaygın (>1/100, <1/10)	Trombositopeni, lökopeni, pansitopeni
Yaygın olmayan (>1/1000, <1/100)	Kemik iliği depresyonu
Immün sistem hastalıkları
Yaygın olmayan (>1/1000, <1/100)	Anafilaktik reaksiyonlar
Metabolik ve beslenme bozuklukları
Yaygın (>1/100, <1/10)	İştah azalması, anoreksi
Psikiyatrik bozukluklar
Yaygın (>1/100, <1/10)	Depresyon, anksiyete, konfüzyon, anormal düşünceler
Yaygın olmayan (>1/1000, <1/100)	Ajitasyon, psikotik bozukluklar
Sinir sistemi bozuklukları
Yaygın (>1/100, <1/10)	Başağnsı, uykusuzluk, disguzi (tat alma bozukluğu), hipoestezi, parestezi, periferal nöropati, konfüzyon, baş dönmesi (vertigo hariç)
Yaygın olmayan (>1/1000, <1/100)	titreme
Göz hastalıkları
Yaygın (>1/100, <1/10)	Maküler ödem, retinal aynlma, vitröz sıvı bozukluklan, göz ağnsı,
Yaygın olmayan (>1/1000, <1/100)	Görmede anormallik, konjuktivit

Kulak ve iç kulak hastalıkla n
Yaygın (>1/100, <1/10)	Kulak ağrısı
Yaygın olmayan (>1/1000, <1/100)	Sağırlık
Kalp hastalıkları
Yaygm olmayan (>1/1000, <1/100)	Aritmi
Dolaşım Bozuklukları
Yaygın olmayan (>1/1000, <1/100)	Hipotansiyon
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
Çok yaygm (>1/10)	Dispne
Yaygın (>1/100, <1/10)	Öksürük
Gastrointestinal bozukluklar
Çok yaygın (>1/10)	Diyare
Yaygın (>1/100, <1/10)	Bulantı, kusma, abdominal ağrı, üst abdominal ağn, konstipasyon, flatulans, disfaji, dispepsi
Yaygın olmayan (>1/1000, <1/100)	Abdominal distansiyon, ağız ülserasyonu, pankreatit
Hepato-bilier bozukluklar kolestatik sanlık
Yaygm (>1/100, <1/10)	Hepatik fonksiyonda anormallik, kanda alkalin fosfatazın yükselmesi, aspartat aminotransferaz yükselmesi
Yaygın olmayan (>1/1000, <1/100)	Alanin aminotransferaz yükselmesi
Deri ve deri altı doku bozuklukları
Yaygm (>1/100, <1/10)	Dermatit, gece terlemeleri, kaşıntı
Yaygm olmayan (>1/1000, <1/100)	Alopesi, ürtiker, ciltte kuruluk
Kas-iskelet bozuklukları ve bağ dokusu ve kemik hastalıkları
Yaygın (>1/100, <1/10)	Sırt ağrısı, miyalji, altralji, kas krampı
Böbrek ve idrar hastalıkları
Yaygm (>1/100, <1/10)	Böbrek kreatinin klerensinin azalması, böbrek bozukluğu
Yaygın olmayan (>1/1000, <1/100)	Hematüri, böbrek yetmezliği
Üreme sistemi, ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan (>1/1000, <1/100)	Erkek infertilitesi
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:
Yaygın (>1/100, <1/10)	Yorgunluk, pireksi, rigor, ağrı, göğüs ağnsı, keyifsizlik, asteni, enjeksiyon bölgesi reaksiyonlan (sadece i.v. gansiklovir)
Araştırmalar
Yaygın (>1/100, <1/10)	Kilo kaybı, kan kreatinini yükselmesi

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

İntravenöz gansiklovir ile edinilen doz aşımı deneyimleri
İntravenöz gansiklovir için yapılan doz aşımı bildirimleri, klinik araştırmalardan ve pazarlama sonrası kullanım deneyimlerinden gelmiştir. Bu vakaların bazılarında herhangi bir istenmeyen olay bildirilmemiştir. Hastaların büyük çoğunluğunda, aşağıdaki istenmeyen olayların bir ya da daha fazlası ortaya çıkmıştır:
- Hematolojik toksisite: pansitopeni, kemik iliği baskılanması, medüller aplazi, lökopeni, nötropeni, granülositopeni.
- Hepatotoksisite: hepatit, karaciğer fonksiyon bozuklukları.
- Renal toksisite: önceden böbrek bozukluğu olan bir hastada hematürinin kötüleşmesi, akut böbrek yetmezliği, kreatinin artışı.
- Gastrointestinal toksisite: karın ağrısı, diyare, kusma.
- Nörotoksisite: jeneralize titreme, konvülsiyon.
Ek olarak, bir erişkin hasta, intravitreal enjeksiyon ile aşın dozda i.v. gansiklovir çözeltisi almış ve enjekte edilen sıvının hacmine bağlı artmış intraoküler basınca sekonder olarak, geçici görme kaybı ve santral retinal arter oklüzyonu yaşamıştır.
Aşın dozda intravenöz gansiklovir alan hastalarda, plazma düzeylerini azaltmak için hemodiyaliz ve hidratasyon yararlı olabilir, (bkz. 5.2. Farmakokinetik özellıkler-Hastalardaki karakteristik özellikler).
Valgansiklovir ile edinilen doz aşımı deneyimleri
Bir erişkin hastada, böbrek bozukluğunun (kreatinin klerensi azalmış) derecesi için önerilen dozun en az 10 kat daha fazlasını bir süre aldıktan sonra, fatal kemik iliği baskılanması gelişmiştir (medüller aplazi).
Valgansiklovir doz aşımının aynı zamanda, renal toksisitede artış ile de sonuçlanabileceği beklenmektedir (bkz. 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli; 4.8. İstenmeyen etkiler)
Aşın dozda valgansiklovir alan hastalarda, plazma düzeylerini azaltmak için hemodiyaliz ve hidratasyon yararlı olabilir (bkz. 5.2. Farmakokinetik özellikler).

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik Özellikler

Farmakoterapötik grubu: Infeksiyona karşı kulanılan ilaçlar/ Antivirallaer/ Nükleozit ve nükleotit inhibitörleri,
ATC kodu: J05AB06
Etki mekanizması
Gansiklovir, in vitro ve in vivo koşullarda herpes virüslerinin replikasyonunu inhibe eden 2'-deoksiguanozinin sentetik bir analogudur. Duyarlı insan virüsleri, insan sitomegalovirüsü (HCMV), herpes-simplex virüsü-1 ve -2 (HSV-1 ve HSV-2), insan herpes virüsü 6, -7 ve -8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), Epstein-Barr virüsü (EBV), varicella-zoster virüsü (VZV) ve hepatit B virüsünü kapsar. Sitomegalovirüs (CMV) enfeksiyonu olan hastalarda, klinik çalışmalar etkinlilik değerlendirmesi için sınırlı kalmıştır.
CMV ile enfekte olmuş hücrelerde gansiklovir başlangıçta bir viral protein kinaz olan UL97 tarafından gansiklovir monofosfata fosforile olur. Daha sonra bir çok hücresel kinaz aracılığıyla gansiklovir trifosfat oluşturmak üzere başka fosforilasyonlar meydana gelir ve gansiklovir trifosfat hücre içinde yavaşça metabolize olur. Yan ömürleri sırasıyla 18 saat ve 6 ila 24 saat olan HSV ve HCMV ile enfekte hücrelerde, ekstraselüler gansiklovir'in uzaklaştınlmasından sonra bu olaylann oluştuğu gösterilmiştir. Fosforilasyonun geniş ölçüde viral kinaza bağlı olması nedeniyle, gansiklovir fosforilasyonu tercihen, virüs ile enfekte hücrelerde oluşmaktadır. Gansiklovir'in virüstatik aktivitesi, viral DNA sentezinin şu yolla inhibisyonundan kaynaklanmaktadır: a) deoksiguanozin trifosfatın viral DNA polimeraz tarafından DNA ile bütünleştirilmesinin yanşmalı inhibisyonu ve b) gansiklovir trifosfatın viral DNA ile bütünleşmesi ve böylelikle DNA uzamasının sonlanmasına ya da son derece kısıtlanmasına neden olması.
CMV'ye karşı in vitro tipik anti-viral IC50, 0.14 ^M (0.04 jıg/mL) ila 14 fiM (3.5 Hg/mL) aralığındadır.
Viral direnç
İn vitro miktar tayinlerine dayanan, gansiklovire CMV direncinin geçerli çalışma tanımı, (IC5o)>1.5 (ig/mL (6.0 juM) medyan inhibitör konsantrasyonudur. Gansiklovire karşı CMV direnci yaygın değildir (~%1). Bu durum daha önce hiç gansiklovir tedavisi almamış AIDS ve CMV retiniti olan bağımsız hastalarda gözlemlenmiştir. CMV retiniti için Cymevene flakon veya Cymevene kapsül ile yapılan tedavinin ilk altı ayı boyunca hastalarda % 3 ila % 8 viral direnç tespit edilmiştir. Tedavi sırasında CMV retiniti kötüye giden çoğu hasta dirençli CMV'yi atlatamamıştır. Viral direnç aynca CMV retinitinden dolayı Cymevene flakon ile uzun süreli tedavi alan hastalarda da gözlemlenmiştir. AIDS kaynaklı CMV hastalığını önlemek için yapılan kontrollü bir
oral gansiklovir çalışmasında, en az 90 günlük gansiklovir tedavisinden sonra 364 hastaya bir veya birden fazla kültür yapılmıştır. Bu kişilerden 113'ünde en az bir pozitif kültür tespit edilmiştir. Her bir hastadan alman en son izolat azalmış hassasiyet için test edilmiştir ve 40 tanesinden 2'sinde gansiklovire dirençli olduğu tespit edilmiştir. Bu dirençli izolatlar sonraki başarısız retinit tedavisi ile ilişkilendirilmiştir.
Tedavi boyunca tekrarlayan zayıf klinik yanıt veren veya sürekli viral salgı görülen hastalarda viral direnç olasılığı göz önüne alınmalıdır. CMV'de gansiklovire direncin ana mekanizması, aktif trifosfat kısmını oluşturma yeteneğindeki azalmadır, dirençli virüsler, CMV'de gansiklovir fosforilasyonunu kontrol eden UL97 geninde mutasyonlan olan virüsler olarak tanımlanmıştır. Viral DNA polimerazda mutasyonlar da gansiklovire karşı viral direnç oluşumuna sebep olmaktadır ve bu mutasyona sahip olan virüs diğer anti-CMV ilaçlarına da dirençli olabilmektedir.

5.2 Farmakokinetik özellikler Genel özellikler:

Emilim:
HIV+/CMV+ hastalarında veya yetişkin AIDS hastalarında tek dozluk 1 saatlik 5 mg/kg'lık i.v. infuzyon sonunda sistemik maruziyet (EAA0-24) 21.4 ± 3.1 (n=16) ila 26.0 ± 6.06 (n=16) jug.saat/mL olarak rapor edilmiştir. Bu hasta popülasyonunda pik plazma konsantrasyonu (Cmaks) 7.59 ± 3.21 (n=10) 8.27 ± 1.02 (n=16) ila 9.03 ± 1.42 (n=16) ng/mL aralığında değişmiştir.

Dağılım:

İ.v. gansiklovir için dağılım hacmi, 0.536 ± 0.078 (n=15) ila 0.870 ± 0.116 (n=16) L/kg aralığında değişen kararlı durum dağılım hacmi değerleri ile birlikte vücut ağırlığıyla ilişkilidir. 2.5mg/kg gansiklovir i.v. 8 saatte bir veya 12 saatte bir alan 3 hastada dozdan 0.25-5.67 saat sonra serebral sıvı konsantrasyonları, % 24-70'lık plazma konsantrasyonlarını ifade edecek şekilde, 0.31-0.68 (ag/mL arasında bulunmuştur. Plazma proteinlerine bağlanma 0.5 ve 51 fig/mL gansiklovir konsantrasyonlarında % 1-2 olmuştur.

Bivotransformasvon ve eliminasvon:

İntravenöz olarak uygulandığında, gansiklovir 1.6- 5.0 mg/kg aralığında doğrusal bir farmakokinetik sergiler. Değişime uğramamış ilacın glomerüler filtrasyonla ve aktif tübüler sekresyonla renal atılımı gansiklovirin vücuttan atılmasının ana yoludur. Renal fonksiyonu normal hastalarda, intravenöz yolla uygulanan gansiklovirin % 89.6 ± 5.0'i (n=4) idrarda metabolize olmamış halde bulunmuştur. Normal böbrek fonksiyonu olan hastalarda, sistemik klerens 2.64 ± 0.38 mL/dakika/kg (n-15) ila 4.52 ± 2.79 mL/dakika/kg (n=6) aralığında ve renal klerens 2.57 ± 0.69 mL/dakika/kg (n=15) ila 3.48 ± 0.68 mL/dakika/kg (n=20) aralığında değişmektedir ve bu da uygulanan gansiklovirin %90 ila %101'ine karşılık gelmektedir. Böbrek bozukluğu olmayan
hastalarda yanlanma ömürleri 2.73 ± 1.29 (n=6) ila 3.98 ± 1.78 saat (n=8) aralığında değişmektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek bozukluğu olan hastalar

:
CYMEVENE i.v. solüsyonunun intravenöz uygulanması sonrasındaki farmakokinetiği, immün yetersizliği ve böbrek bozukluğu olan, 1.25-5.0 mg/kg arasında dozlar alan 10 hastada değerlendirilmiştir.
Böbrek bozukluğu aşağıda belirtildiği gibi gansiklovirin kinetiğinin değişmesine sebep olur.
Gansiklovir
Serum Kareatinini Sistemik plazma Plazma yan ömrü
(mikromol/l) klerensi
(ml/dak/kg) (saat)
<124 (n=22) 3.64 2.9
125-225 (n=9) 2.00 5.3
226-398 (n=3) 1.11 9.7
>398 (n=5) 0.33 28.5

Hemodiyalize giren hastalar:

Hemodiyaliz gansiklovirin oral ve intravenöz uygulama sonrasındaki plazma konsantrasyonlannı %50 oranında azaltmaktadır (bkz. 4.9 Doz aşımı ve tedavisi).Periyodik hemodiyaliz süresince, gansiklovir klerensi için tahminler 42 ila 92 m L/dakika arasında değişmektedir ve diyalizler arası 3.3 ila 4.5 saat yanlanma ömrü ile sonuçlanmıştır. Diyaliz süresince tahmin edilen gansiklovir klerensi düşüktür (4.0 ila
29.6 mL/dakika) ancak gansiklovirin bir doz aralığı süresince yüksek oranda uzaklaştırılması ile sonuçlanmıştır. Periyodik hemodiyaliz için, tek bir diyaliz seansında atılan gansiklovir fraksiyonu %50 ila %63 arasında değişmektedir.

Pedivatrik hastalar:

Gansiklovirin farmakokinetiği böbrek fonksiyonları normal olan, 9 ay ila 12 yaş arasındaki 10 çocuk üzerinde de incelenmiştir. Gansiklovirin farmakokinetik özelliklerinin tekli ve çoklu (12 saatte bir) i.v. (5mg/kg) dozlanndan sonra aynı olduğu görülmüştür. 1. ve 14. günlerde ortalama E AA.* ile ölçülen maruziyet sırasıyla 19.4 ±
7.1 ve 24.1 ± 14.6 [ig.saat/mL'dir ve buna karşılık gelen C_max değerleri 7.59 ± 3.21 (1. gün) ve 8.31 ± 4.9 jig/mL'dir (14. gün). Bu maruziyet aralıklan yetişkinlerde gözlenen aralıklarla karşılaştırabilirdir. 1. gün tek doz uygulanmasından sonra ve tekrarlayan doz periyodunun sonunda (14. gün) kararlı durum dağılım hacmi 0.68 ± 0.20 L/kg olmuştur. Aynı çalışma günleri için sistemik klerens 4.66 ±1.72 (1. gün) ve 4.86 ± 2.96 mL/dakika/kg (14. gün) olmuştur. Renal klerens (0-12 saat) için ortalama değerler 1.
günde 3.49 ±2.40 ve 14. günde 3.49 ±1.19 mL/dakika/kg olmuştur. Bunlara karşılık gelen ortalama yan ömür değerleri 2.49 ±0.57 (1. gün) ve 2.22 ±0.76 saat (14. gün) olmuştur. Bu çalışmadan elde edilen gansiklovire ait farmakokinetik veriler, yetişkinlerdeki ile tutarlıdır.

Gerivatrik hastalar:

65 yaştan büyük kişiler üzerinde hiç bir çalışma yapılmamıştır.

Dogrusallık/dogrusal olmayan durum:

Bkz. Hemodiyalize giren hastalar

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Gansiklovir, fare lenfoma hücrelerinde mutajenik ve memeli hücrelerinde klastoj eniktir. Bu sonuçlar, gansiklovir ile yapılan pozitif fare karsinojenite çalışması ile tutarlıdır. Gansiklovir potansiyel bir karsinoj endir.
Gansiklovir hayvanlarda üreme yeteneğinde bozukluklara ve teratojenisiteye sebep olmaktadır.
Terapötik düzeylerin altında sistemik gansiklovire maruz kalındığında aspermatojenezin geliştiği hayvan çalışmalanna dayanarak, gansiklovirin insan spermatogenezinin inhibisyonuna sebep olabileceği düşünülmektedir.
Eks vivo insan plasental modeli kullanılarak elde edilen veriler, gansiklovirin plasentayı geçtiğini ve bu geçişte basit difüzyonun muhtemel transfer mekanizması olduğunu göstermiştir. Transfer 1 ila 10 mg/mL konsantrasyon aralığında doygunluğa erişmiş değildir ve pasif difıizyonla meydana gelmektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1 Yardımcı maddelerin listesi

pH ayan için sodyum hidroksit içermektedir.

6.2 Geçimsizlikler

Gansiklovir steril toz ile geçimsiz olduğundan çökmeye sebep olabileceğinden kuru toz paraben içeren bakteriyostatik su ile çözdürülmemelidir.

6.3 Raf ömrü

36 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C^r nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.
Seyreltilmiş flakon 12 saat içinde kullanılmalıdır.
İçinde gansiklovir bulunan infuzyon solüsyonu buzdolabında saklanmalı ve 24 saat içinde kullanılmalıdır. Dondurulmamalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

CYMEVENE Roche 500 mg, i.v. infuzyon için liyofilize toz, 1 flakon.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

CYMEVENE insanlar için potansiyel bir teratojen ve karsinojen olarak kabul edildiği için kullanma sırasında dikkat edilmelidir, (bkz. 4.4. Özel kullanım uyarılan ve önlemleri). CYMEVENE flakonlannda bulunan tozla doğrudan teması ve solumayı ve rekonstitüe solüsyonun deri veya mukoza zarlanyla teması engellenmelidir. CYMEVENE solüsyonlan baziktir (pH yaklaşık 11). CYMEVENE ile temas oluşursa sabun ve suyla iyice yıkanmalıdır. Göze temas etmesi halinde sadece suyla iyice yıkanmalıdır.
7.

RUHSAT SAHİBİ

Roche Müstahzarlan Sanayi Anonim Şirketi Eski Büyükdere Caddesi No: 13 Güney Plaza 34398 Maslak-istanbul
Tel: (0212) 366 90 00 Faks: (0 212) 285 22 00

8. RUHSAT NUMARASI

20.10.1997- 101/93

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 20.10.1997 Ruhsat yenileme tarihi: 20.10.2007

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

16