Valtensin Plus 160/25mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi

Kalp Damar Sistemi » Renin - Anjiyotensin Sistemi » Anjiyotesin II Antagonistleri Kombinasyonları » Anjiyotensin II Antagonistleri ve Diüretik » Valsartan ve Hidroklorotiyazid

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

VALTENSİN PLUS 160 mg/25 mg film tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin maddeler:

Valsartan...................160 mg
Hidroklorotiyazid.........25 mg

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat....... 59,44 mg
Kroskarmelloz sodyum.... 21,60 mg
Diğer yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.
Turuncu, oval, bikonveks, bir tarafında “V” diğer tarafında “H” logosu basılı film kaplı Itablettir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

• Hipertansiyon tedavisi
• VALTENSİN PLUS, kan basıncı monoterapiyle yeterince kontrol altına alınamayan hastalardaki hipertansiyonun tedavisinde endikedir. Bu sabit doz kombinasyonu, ikinci basamak tedavisi olarak kullanılmalıdır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji:

Doktor tarafından başka bir şekilde tavsiye edilmediği takdirde önerilen VALTENSİN PLUS dozu, günde 1 film kaplı tablettir.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Klinik olarak uygun olduğunda 80 mg valsartan/12.5 mg hidroklorotiyazid vey2ı 160 mg valsartan/12.5 mg hidroklorotiyazid ya da 320 mg valsartan/12.5 mg hidroklorotiyazid kullanılabilir. Gerektiğinde 160 mg valsartan/25 mg hidroklorotiyazid veya 320 mg valsartan/25 mg hidroklorotiyazid kullanılabilir. Maksimal antihipertansif etki, 2-4 hafta içerisinde görülür

Uygulama şekli:

VALTENSİN PLUS besinlerle birlikte ya da tek başına su ile birlikte alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Hafif-orta şiddetteki böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi>30 ml/daldka) dozaj ayarlamasına ihtiyaç yoktur. Hidroklorotiyazid bileşeni nedeniyle VALTENSİN PLUS anürisi olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3.) ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (GFR<30 ml/dk) dikkatle kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4.). Tiyazid diüretikleri, şiddetli böbrek yetmezliğinde (GFR<30 ml/dk) monoterapi olarak etkili değildirler ancak bir kıvrım qiüretiği ile birlikte dikkatle kullanıldığında GFR<30 ml/dk olan hastalarda bile yararlı olabilir.

Karaciğer yetmezliği:

Kolestazm eşlik etmediği hafif-orta şiddette karaciğer yetersizliği olan hastalarda aşmamalıdır. Valsartan bileşeni nedeniyle şiddetli karaciğer yetmezliği ya da safra kolestazı bulunan hastalarda VALTENSİN PLUS kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3., 4.4

Pediyatrik popülasyon:

VALTENSİN PLUS'ın güvenlilik ve etkililik verilerinin olmaması sebebiyle 18 ya|ş altındaki çocuklarda kullanımı önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş veya üzerindeki hastalarda, valsartanın etkililiği ve güvenliliğinde bir fark gözlenmemiştir. Ancak bu popülasyonda, tedavide daha fazla hassasiyet gösterilmesi göz ardı edilmemelidir.

4.3. Kontrendikasyonlar

• Valsartan, hidroklorotiyazid, diğer sülfonamid kökenli tıbbi ürünler veya VALTENSİN PLUS'm içerdiği diğer maddelerden herhangi birine karşı bilinen aşın duyarlılıkta,:
• Gebelikte (Bkz. Bölüm 4.4. ve 4.6.),
• Şiddetli karaciğer yetmezliği, safra sirozu ve kolestazda,
• Hidroklorotiyazid nedeniyle VALTENSİN PLUS anürisi olan hastalarda,
• Refrakter hıpokalemi, hiponatremi, hiperkalsemi ve semptomatik hipdrürisemide kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Serum elektrolit değişiklikleri:
Potasyum takviyesi, potasyum tutucu diüretikler, potasyum içeren yapay tuzlar veyq potasyum düzeylerini artıran heparin vs. gibi diğer ilaçlar VALTENSİN PLUS ile birlikle dikkatle kullanılmalıdır. Tiyazid diüretikleri, yeni başlayan hipokalemiyi hızlandırabilir ya da önceden mevcut hipokalemiyi şiddetlendirebilir. Tiyazid diüretikleri, örneğin tuz kaybettirici ıİLefropatiler ve böbrek fonsiyonunun prerenal (kardiyojenik) bozukluğu gibi ilerlemiş potasyuriı kaybının bulunduğu koşullara sahip hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Eğer hipokalemiye klinjik bulgular eşlik ediyor ise (örn. kas zayıflığı, parezi ya da EKG değişiklikleri) VALTENSİN PLUS kullanımına son verilmelidir. Tiyazidlere başlamadan önce hipokaleminin ve jişlik eden hipomagnezeminin düzeltilmesi tavsiye edilir. Potasyum ve magnezyum serum konsantrasyonları periyodik olarak kontrol edilmelidir. Tiyazid diüretiklerini kullanmakta olan tüıiı hastalar, elektrolit dengesizlikleri (özellikle potasyum) açısından izlenmelidir.
Tiyazıd diüretikleri, yeni başlayan hiponatremi ve hipokloremik alkalozu hızlandırabilir ya da önceden mevcut hiponatremiyi şiddetlendirebilir. İzole vakalarda nörolojik belirtilerle, (bulantı, progresif oryantasyon bozukluğu) eşlik ettiği hiponatremi gözlemlenmiştir. Serunj sodyum konsantrasyonlarının düzenli takibi tavsiye edilir.
Sodyum ve/veya hacim açığı olan hastalar:
Hidroklorotiyazid dahil olmak üzere tiyazid diüretik alan hastalar sıvı ya da dengesizliği ile klinik belirtiler açısından gözlenmelidir.

Yüksek doz diüretik kullananlarda olduğu gibi ileri derecede sodyum ve/veya hacim jıçığı olan hastalarda VALTENSİN PLUS tedavisine başlanmasından sonra nadir de olsa senıptomatik hipotansiyon görülebilir. VALTENSİN PLUS, sadece önceden varolan sodyum ve/vdya hacim açığı düzeltme yapıldıktan sonra kullanılmalıdır aksi durumda tedaviye yakın tıbbj gözetim altında başlanmalıdır.
Hipotansiyon görülürse hasta sırtüstü yatırılmalı ve gerekirse intravenöz serum fizyolojik infüzyonu uygulanmalıdır. Kan basıncı stabilize olduktan sonra, tedaviye devam edilebilir.
Şiddetli kronik kalp yetmezliği/ post-miyokardiyal infarktüsü ya da renin-anjiyotensin-ildosteron sisteminin stimülasyonu ile ilgili başka rahatsızlıklan olan hastalar:
Böbrek fonksiyonu renin-anjiyotensin-aldosteron sistemine bağlı olabilecek hastalarda, şiddetli konjestif kalp yetmezliği olan hastalar) anjiyotensin dönüştürücü enzim inhib da anjiyotensin reseptör antagonistleri ile tedavi oligüri ve/veya progresif azotemi vakalarda akut böbrek yetmezliği ve/veya ölümle ilişkili bulunmuştur. Kalp yetmezi i post-miyokardiyal infarktüsü olan hastaların değerlendirmesi, her zaman böbrek fi değerlendirmesini de kapsamalıdır.

Şiddetli kronik kalp yetmezliği olan hastalarda VALTENSİN PLUS kullanımı ile ijlgili bilgi bulunmamaktadır.
Bu nedenle, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin inhibisyonu nedeniyle, VALTENSİN PLUS uygulamasının böbrek fonksiyonunun bozulmasıyla da ilişkili olma olasılığı dışlanamdmaktadır. VALTENSİN PLUS bu hastalarda kullanılmamalıdır.
Böbrek arter stenozu:
Bir veya her iki börek arterinde stenoz mevcut olan hastalarda ya da böbrek arterinde stenoz gelişmiş olan, tek böbrekli hastalarda kandaki üre ve kreatinin düzeyleri yükselebileceğinden VALTENSİN PLUS kullanılmamalıdır.
Primer hiperaldosteronizm:
Primer hiperaldosteronizmi olan hastalar, renin-anjiyotensin sistemlerinin olmaması nedeniyle, VALTENSİN PLUS ile tedavi edilmemelidir.


Aortik ve mitral kapakçık stenozu, hipertrofık obstrüktif kardiyomiyopati:
Diğer tüm vazodilatörlerde olduğu gibi, aortik ve mitral kapakçık stenozu ya da h|ipertrofık obstrüktif kardiyomiyopati si (HOCM) olan hastalarda özel dikkat gerekmektedir.
Böbrek yetmezliği:
Hafif ila orta şiddette böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi >30ml/dakika) olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez. Hidroklorotiyazid bileşeni nedeniyle VALTENSİN PLUS şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (GFR<30ml/dk) dikkatle kullanılmalıdır. Tiyazid diüretikleri, kronik böbrek hastalığı olanlarda azotemiyi tetikleyebilir. Tiyazid diüretikleri, şiddetti böbrek yetmezliğinde (GFR<30ml/dk) monoterapi olarak etkili değildirler ancak bir kıvrım diuretiği ile birlikte dikkatle kullanıldığında GFR<30ml/dk olan hastalarda bile yararlı olabilir (Bkz. Bölüm 4.2. ve 5.2.). Böbrek yetmezliği olan hastalarda VALTENSİN PLUS kullanılırken serum potasyum, kreatinin ve ürik asit düzeylerinin periyodik olarak izlenmesi önerilir.
Böbrek transplantasyonu:
Yakın zamanda böbrek transplantasyonu yapılmış olan hastalarda VALTENSİN PLUS^n güvenli kullanımı ile ilgili olarak herhangi bir deneyim mevcut değildir.
Karaciğer yetmezliği:

Kolestazın eşlik etmediği, hafıf-orta şiddette kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2. ve 5.2.).

Anjiyoödem:
Valsartan ile tedavi edilmiş hastalarda, larinks ve glotisin şişmesi dahil olmak üzere yolu obstrüksiyonu ve/veya yüz, dudaklar, farinks ve/veya dilin şişmesine neden olan a: bildirilmiştir; bu hastaların bazıları, ADE inhibitörleri dahil olmak üzere diğer anjiyoödem yaşamıştır. VALTENSİN PLUS anjiyoödem geliştiren hastaları bırakılmalıdır ve bu hastalara VALTENSİN PLUS yeniden uygulanmamalıdır.


Sistemik lupus eritematozus
Hidroklorotiyazidin de dâhil olduğu tiyazid grubu diüretiklerin sistemik lupus eritematojzusu aktif duruma geçirebildiği veya şiddetlendirebildiği bildirilmiştir.
Diğer metabolik bozukluklar:
Hidroklorotiyazidin de dâhil olduğu tiyazid grubu diüretikler, glukoz toleransını değiştirebilir; kolesterol ve trigliserit düzeylerini yükseltebilir. Diyabetik hastalarda insülin ya| da oral hipoglisemik ajanlarda doz ayarlamaları gerekebilir.
Diğer diüretikler gibi hidroklorotiyazid de azalmış ürik asit klerensinden ötürü serum seviyesini yükseltebilir veya hiperürisemiye yol açabilir veya hiperürisemiyi alevlendir duyarlı bireylerde gutu tetikleyebilir. Bilinen kalsiyum metabolizması bozukluklarının durumlarda, tiyazidler idrarla kalsiyum atılımmı azaltarak serum kalsiyum düzeylerin^ ve hafif artışlara neden olabilir. Hidroklorotiyazid, serum kalsiyum konsantr artırabildiğinden dolayı, hiperkalsemili hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Tiyazidin ya da >12mg/dl düzeyinde olmasına yanıt vermeyen belirgin hiperkalsemi hiperparatiroidizmin göstergesi olabilir. Paratiroid fonksiyonu için yapılan testlerden önce tiyazidler kesilmelidir.


Hiperkalsemi ve hipofosfatemili hastalarda uzun süreli tiyazid tedavisi altındaki birkaç hastada paratiroid bezinin patolojik değişiklikleri gözlenmiştir. Eğer hiperkalsemi görülürse daha fazla tanısal tetkik gerekmektedir.
Işığa duyarlılık (fotosensitivite):
Tiyazid diüretiklerin kullanımında ışığa duyarlılık reaksiyonlarıyla ilgili vakalar bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8.). Tedavi sırasında ışığa duyarlılık reaksiyonu meydana geldiği takdirde tedavinin durdurulması önerilir. Diüretiğin yeniden uygulanması gerekli görüldüğü takdirde, güneşe ya da suni UVA'ya (ultraviole ışınlarına) maruz kalan bölgelerin korunması önerilir.
Gebelik:
Anjiyotensin II Reseptör Antagonistleri (AIIRA'lar) tedavisine gebelik

j

sırasında başlanmamalıdır. AIIRA tedavisine devam edilmesinin mutlaka gerekli görüldüğü; durumlar haricinde, gebe kalmayı planlayan hastalarda gebelikte kullanım için güvenli! ik profili kanıtlanmış alternatif antihipertansif tedavilere geçilmelidir. Gebelik saptandığında, AIIRA tedavisi derhal kesilmeli ve eğer uygunsa alternatif tedaviye başlanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.3. ve 4.6.).
Genel:
Diğer anjiyotensin II reseptör antagonistlerine daha önce aşırı duyarlılık göstermiş olan hastalarda dikkatli olunmalıdır. Alerjisi ve astımı olan hastalarda hidroklorotiyşzide aşırı duyarlılık reaksiyonlarının meydana gelme olasılığı daha yüksektir.
Akut dar açılı glokom:

Bir sülfonamid olan hidroklorotiyazid, akut geçici miyop ve akut dar açılı glokom ile idiyosenkratik reaksiyonla ilişkilendirilmiştir. Semptomlar arasında görsel keskinlik akut olarak başlaması veya göz ağrısı bulunmaktadır ve genellikle ilacın başlamas saatler içinde ortaya çıkmaktadır. Tedavi edilmeyen dar açılı glokom, kalıcı görme açabilmektedir.

Ana tedavi, hidroklorotiyazid tedavisinin bir an önce sonlandırılmasıdır. Göz içi basinç kontrol altına alınamadığı takdirde hemen tıbbi veya cerrahi tedavi gerekebilmektedir. Akıjr dar açılı glokom oluşumundaki risk faktörleri arasında sülfonamide veya penisiline karşı alerji öyküsü bulunmaktadır.
Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikc malabsorbsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Bu tıbbi ürün lesitin içermektedir. Fıstık ya da soyaya alerjisi olan hastalar bu tubbi ürünü kullanmamalıdır.
Bu tıbbi ürün sodyum içermektedir; dozu nedeniyle herhangi bir uyarı gerektirmemektedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri Valsartan

Potasyum: Potasyum takviyesi, potasyum tutucu diüretikler, potasyum içeren yapay jtuzlar veya potasyum düzeylerini artıran heparin vs. gibi diğer ilaçlarla birlikte dikkatle ve semril potasyum düzeyleri sık aralıklarla izlenerek kullanılmalıdır.
Seçici siklooksijenaz-2 inhibitörleri (C0X-2 İnhibitörleri) dahil inflamatuvar ajanlar jNSAID): Anjiyotensin II antagonistleri NSAID ile eşzamanlı uygulandığında, antihipertansjf etkinin hafiflemesi yönünde bir etki ortaya çıkabilir. Ayrıca hacim-açığı olan (diüretik tedal/i alanlar dahil) yaşlı hastalarda veya böbrek fonksiyonu bozulmuş olan hastalarda eşzamanlı anjiyotensin II antagonistleri ve NSAID kullanımı böbrek fonksiyonlarının kötüleşme riskini jırtırabilir. Dolayısıyla, valsartan ve eşzamanlı olarak NSAID alan hastaların tedavisine başlaıjken veya modifiye ederken böbrek fonksiyonlarının takip edilmesi önerilmektedir.
Taşıyıcılar: İnsan karaciğer dokusu ile yapılan

in vitroj

bulgular, valsartanın hepatik alım taşıyıcısı OATP1B1 ve hepatik akış taşıyıcısı MRP2'nin bi* substratı olduğunu göstermiştir. Alım taşıyıcısı (rifampin, siklosporin) veya akış taşıyıcısı |ritonavir) inhibitörleri ile eşzamanlı uygulama valsartana sistemik maruziyeti artırabilir.
Valsartan ile monoterapi sırasında aşağıdaki ilaçlarla, klinik önemi olan herhangi etkileşimi bildirilmemiştir: Simetidin, varfarin, furosemid, digoksın, atenolol ind hidroklorotiyazid, amlodipin, glibenklamid.

Hidroklorotiyazid

Aşağıdaki potansiyel ilaç etkileşimleri, VALTENSİN PLUS'ın tiyazid bileşeni gelişebilir.
Lityum: ADE inhibitörleri ve tiyazid grubu diüretikler ile birlikte kullanılması sırasnjıda serum lityum konsantrasyonlarında geri dönüşlü artışlar ve toksisite bildirilmiştir. Valsartan iH lityumun birlikte kullanılması konusunda herhangi bir deneyim olmadığından, böyle bir pygulama sırasında serum lityum konsantrasyonlarının izlenmesi önerilir.
Diğer antihipertansif ilaçlar: Tiyazidler, diğer antihipertansif ilaçların antihipertansjif etkisini artırabilir [örn. guanitidin, metildopa, beta blokörler, vazodilatörler, kalsiyum kanal j)lokörleri, ADE inhibitörleri, anjiyotensin reseptör blokörleri (ARB) ve direkt renin inhibitörleri (ŞRI)].
İskelet kası gevşeticileri: Hidroklorotiyazid dahil tiyazidler, kürar türevleri gibi is gevşeticilerinin etkisini artırabilir. j

Serum potasyum seviyelerini etkileyen tıbbi ürünler: Diüretiklerin hipokalemik etkisi ieşzamanlı diüretikler, kortikosteroidler, ACTH, amfoterisin, karbenoksolon, penisilin G, satsilik asit türevleri veya antiaritmiklerin uygulamasıyla artabilir (Bkz. Bölüm 4.4.).
Torsades de pointes'i indükleyebilecek tıbbi ürünler:
• Sınıf la antiaritmikler (örneğin kinidin, hıdrokinidin, disopiramid),
• Sınıf III antiaritmikler (örneğin amiodaron, sotalol, dofetılid, ibutilid)
• Bazı antipsikotikler (örneğin tioridazin, klorpromazin, levomepromazin, trifliıoperazın, siyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, dropcridol)
• Diğerleri (örneğin bepridil, sisaprid, difemanil, eritromisin i.v., halofantrin, lfetanserin, mizolastin, pentamidin, sparfloksasin, terfenadin, vinkamin i.v.)
Hipokalemi riski nedeniyle, torsades de pointes'i indükleyebilecek tıbbı ürünleri durumlarda hidroklorotiyazid dikkatle uygulanmalıdır.
Serum sodyum seviyelerini etkileyen tıbbi ürünler: Diüretiklerin hiponatrerrl antidepresanlar, antipsikotikler, antiepileptikler gibi ilaçların eşzamanlı uygulamasıyla Bu ilaçların uzun vadeli uygulamasında dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4.).


Antidiyabetik ajanlar: Herhangi bir tiyazid ile tedavi glukoz toleransım etkileyebilir.; İnsülinin veya oral antidiyabetik ajanların dozajını ayarlamak gerekebilir. Hidroklorotiyazid e li ağlı olası fonksiyonel böbrek yetmezliğiyle indüklenen laktik asidoz riski nedeniyle metformiş dikkatle kul lam İmalıdır.
Dijitalis glikozidleri: İstenmeyen etki olarak gelişebilen, tiyazidlere bağlı hipokaljsmı veya hipomagnezemi, digitalise bağlı kalp aritmilerinin başlamasını kolaylaştırabilir (Bkp. Bölüm
4.4.).
NSAli'ler ve Seçici COX-2 İnhibitörleri: Salisilik asit türevleri, indometazin gibi n antiinflamatuvar ilaçların birlikte kullanılması, VALTENSİN PLUS'ın tiyazid komjiı diüretik ve antihipertansif etkilerini zayıflatabilir. Aynı zamanda mevcut hipovolemi, ak yetersizliğini başlatabilir.

O ti;
allb
Gut tedavisinde kullanılan tıbbi ürünler (probenesid, sülfınpirazon ve Hidroklorotiyazid serum ürik asit düzeyini yükseltebileceğinden, ürikozürik ilaç ayarlaması gerekebilir. Probenesid ya da sülfınpirazon dozunun artırılması gerekebili diüretiklerin (hidroklorotiyazid dahil) eşzamanlı uygulaması, allopurinole karşı aşırı reaksiyonlarının insidansını artırabilir.

Amantadin: Tiyazid diüretiklerin (hidroklorotiyazid dahil) eşzamanlı uygulaması anjantadinin advers etki riskini yükseltebilir.
Antineoplastik ajanlar (mesela siklofosfamid, metotreksat): Tiyazid diüretikleriyle Eşzamanlı uygulanması sitotoksik ajanların böbreklerden atılımını azaltabilir ve miyelosuprestf etkileri artabilir.
Antikolinerjik ajanlar: Tiyazid-tipi diüretiklerin biyoyararlanımı antikolineıjik ajanlarla (mesela atropin, biperiden) artabilir. Muhtemelen bunun nedeni gastrointestinal motilitenini ve mide boşalma hızının azalmasıdır. Tam tersine sisaprid gibi prokinetik ilaçlar tiyazid-tipi diüretiklerin biyoyararlammını azaltabilir.
İyon değiştirici reçineler: Hidroklorotiyazid dahil tiyazid diüretiklerinin emilimi, kolestiramin veya kolestipol ile azalmaktadır. Bununla birlikte, hidroklorotiyazid ve reçine dozajı ayarlanarak reçinenin uygulanmasından en az dört saat önce veya 4-6 saat sonra hidroklprotiyazid uygulanması etkileşim ihtimalini minimum seviyeye indirecektir.
D vitamini: Hidroklorotiyazidin de dahil olduğu tiyazid grubu diüretiklerin D vitamini veya kalsiyum tuzlarıyla birlikte verilmesi, serum kalsiyumundaki yükselmeyi artırabilir.
Siklosporin: Siklosporin ile birlikte kullanılması, hiperürisemi ve gut-tipi komplikasyon gelişme riskini artırabilir.
Kalsiyum tuzlan: Tiyazid-tipi diüretikleriyle eşzamanlı kullanım tübüler kalsiyuni emilimini artırarak hiperkalsemiye yol açabilir.

Diazoksit: Tiyazid diüretikleri diazoksidin hiperglisemik etkisini artırabilir.
Betablokörler: Hidroklorotiyazid dahil olmak üzere tiyazid diüretiklerin beta blokprlerle eş zamanlı kullanımı, hiperglisemi riskini artırabilir.
Metildopa: Literatürde, hidroklorotiyazid ve metildopanın birlikte kullanılmasından ka hemolitik anemi vakaları vardır.

Alkol, barbitüratlar veya narkotikler: Tiyazid-tipi diüretikleriyle eşzamanlı alkol, baf*bitüratlar veya narkotikler kullanımı ortostatik hipotansiyonu artırabilir.
Pressör aminler: Hidroklorotiyazid, noradrenalin gibi uyarıcı aminlere yanıtı azaltabilir. Bu etkinin klinik anlamı belirsizdir ve kullanım önünde bir engel oluşturmak açısından yetersizdir.
İyotlu kontrast madde: Diüretikle indüklenen dehidrasyon durumunda, özellikle de yüksek dozlarda iyotlu ürün kullanımıyla, akut böbrek yetmezliği riski artmaktadır. Uygulamadan önce hastalar rehidrate edilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin hiçbir klinik etkileşim i çalışması yürütülmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Gebelik kategorisi, D'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

VALTENSİN PLUS'ın gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.
RAAS üzerine doğrudan etkili'diğer ilaçlarda olduğu gibi VALTENSİN PLUS gebi; kalmayı planlayan kadınlarda kullanılmamalıdır. RAAS üzerinde etkili bir ilaç reçete eden hekMer, gebe kalma potansiyeli olan kadınlara bu gruptaki ilaçların gebelik süresince ortaya çikabilecek potansiyel riskleri konusunda bilgi vermelidirler.

Gebelik dönemi

RAAS üzerine doğrudan etkili diğer ilaçlarda olduğu gibi VALTENSİN PLUS cja gebelik sırasında (Bkz. Bölüm 4.3.) kullanılmamalıdır.
Anjiyotensin II antagonistlerin etki mekanizması nedeniyle, fetus için bir risk olacağ edilemez. Gebeliğin ikinci ve son üç aylık dönemlerindeki kadınlara anjiyotensin enzim (ADE) inhibitörlerinin (renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi - RAAS üzeri spesifik bir ilaç grubu) verilmesi sonucu bu bileşiklere

in utero

maruz kalmasının, olan fetusa zarar verdiği (azalmış böbrek fonksiyonu, kafatası kemikleşmesinde ge fetus ölümlerine (hipotansiyon, hiperkalemi) neden olduğu bildirilmiştir. Aynca r verilerde, gebeliğin ilk trimesterinde ADE inhibitörlerinin kullanımı potansiyel doğum riski ile ilişkilendirilmiştir. İstemeyerek valsartan kullanan gebe kadınlarda spont oligohidramniyon ve yenidoğan böbrek bozukluğu vakaları bildirilmiştir. Anjiydt Reseptör Antagonistlerine (AIIRA'lara) maruziyetin gebeliğin ikinci trimesterinden gerçekleşmesi durumunda, böbrek fonksiyonunun ve kafatasının ultrason ile kontrolü Anneleri AIIRA almış olan bebekler hipotansiyon açısından yakından izlenmelidir.




AIIRA tedavisine devam edilmesinin mutlaka gerekli görüldüğü durumlar haricijıde, gebe kalmayı planlayan hastalarda gebelikte kullanım için güvenlilik profili kanıtlanmış; alternatif antihipertansif tedavilere geçilmelidir. Tedavi sırasında gebelik fark edilecejc olursa, VALTENSİN PLUS kullanımı mümkün olan en kısa zamanda durdurulmalıdır.
Hidroklorotiyazidin de dahil olduğu tiyazid grubu diüretiklere intrauterin olariık maruz kalınmasına fetal veya neonatal sarılık ya da trombositopeniye eşlik eder ve erişkinlerce görülen diğer advers reaksiyonlarla birlikte görülebilir.
Gebelik sırasında, özellikle de ilk trimester sırasında hidroklorotiyazid kullanmayla ilgili deneyimler sınırlıdır. Hayvanlar üzerindeki çalışmalar yetersizdir. Hidroklorotiyazid plasentadan geçer. Hidroklorotiyazidin farmakolojik etki mekanizmasına dayanarak, ikinci Ve üçüncü trimester sırasında hidroklorotiyazid kullanımı foto-plasental perfıizyonu tehlikeye atabilir ve sanlık, elektrolit dengesinde bozulma gibi fötal ve neonatal etkilere neden olabilir.

Laktasyon dönemi

Valsartanın insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlar üzerindik yapılan çalışmalar, emziren sıçanlarda valsartanın sütle atıldığını göstermektedir. Hidroklorotiyazid, plasentaya geçer ve anne sütü ile atılmaktadır. Bu nedenle VALTENSİN PLUS'ıni laktasyon döneminde kullanımı önerilmemektedir.
Özellikle yenidoğanın ya da prematüre bebeklerin emzirilmesi sırasında, emzirmed^ için güvenlilik profilinin daha iyi olduğu kanıtlanmış alternatif tedaviler tercih edilebilii'

Üreme yeteneği / Fertilite

Valsartanın ya da hidroklorotiyazidin insan fertilitesi üzerindeki etkilerine dajr bulunmamaktadır. Sıçanlar üzerinde gerçekleştirilen çalışmalar, valsartanın hidroklorotiyazidin fertilite üzerindeki etkilerine işaret etmemiştir (Bkz. Bölüm 5.3.).

VALTENSİN PLUS'ın araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkisi ile ilgili hqr çalışma yapılmamıştır. Araç veya makine kullanılırken, zaman zaman baş dönmji bitkinlik olabileceği göz önünde bulundurulmalıdır.
Diğer antihipertansif ilaçlarla olduğu gibi, araç veya makine kullanırken dikkatli önerilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Plasebo ile karşılaştırıldığında valsartan + hidroklorotiyazid ile daha sık meydana gelen, klinik çalışmalarda bildirilmiş advers ilaç reaksiyonları ve laboratuar bulgulan sistem org^n sınıfına göre aşağıda sunulmaktadır. Bireysel olarak verilen her bir bileşenle meydana geldigi bilinen, fakat klinik çalışmalarda gözlenmemiş advers reaksiyonlar, valsartan/hidroklorotiyazid tedavisi sırasında meydana gelebilir.
Advers ilaç reaksiyonları, en sık olan başta olmak üzere sıklığa göre aşağıdaki staddart terim kullanılarak sıralanmaktadır: çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygııjı olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (mevcut veriler kullanılarak hesaplanamaz). Her bir sıklık gruplaması içinde advers reaksiyonlar azalan ciddiyet sırasına göre sıralanmaktadır.

Valsartan/hidroklorotiyazid ile advers ilaç reaksivonlannın sıklığı:

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan: Dehidrasyon

Sinir sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Baş dönmesi Yaygın olmayan: Parestezi Bilinmiyor: Senkop

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Bulanık görme

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Kulak çınlaması

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: Hipotansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Öksürük
Bilinmiyor: Kardiyojenik olmayan pulmoner ödem

Gastrointestinal hastalıklar

Çok seyrek: Diyare

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Miyalji Çok seyrek: Artralji

Böbrek ve idrar hastalıkları

Bilinmiyor: Bozulmuş böbrek fonksiyonu

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan: Yorgunluk

Araştırmalar

Bilinmiyor: Serum ürik asit düzeyinde artış, serum bilirubin ve serum kreatinin düzey hipokalemi, hiponatremi, kan üre azotunda yükselme, nötropeni.

Çalışma ilacıyla nedensel ilişkisinden bağımsız olarak hipertansif hastalarda klinik Çalışmalar sırasında aşağıdaki olaylar gözlenmiştir: Abdominal ağrı, üst abdominal ağrı, anksiyjite, artrit, asteni, sırt ağrısı, bronşit, akut bronşit, göğüs ağnsı, postüral baş dönmesi, dispepsi, diispne, ağız kuruması, epistaksi, erektil fonksiyon bozukluğu, gastroenterit, baş ağnsı, hiperhidroz, hipoestezi, grip, uykusuzluk, eklem bağı burkulması, kas spazmları, kas gerginlisi, burun tıkanıklığı, nazofarenjit, mide bulantısı, boyun ağrısı, ödem, periferik ödem, otitjis media, uzuvlarda ağrı, palpitasyonlar, faringolaringeal ağrı, pollakiüri, pireksi, sinüzit, sinüs tıkanıklığı, uyku basması, taşikardi, üst solunum yolu enfeksiyonları, idrar yolu enfeksiyonları, baş dönmesi, viral enfeksiyonlar, görme bozukluğu.
Bireysel bileşenlerle ilgili ilave bilgiler:
Bireysel bileşenlerin birisi ile daha önce bildirilmiş advers reaksiyonlar, klinik çalışmjılar ya da pazarlama sonrası dönemde gözlenmemiş olsa bile VALTENSİN PLUS'ın da potansiyel istenmeyen etkileri olabilir.

Valsartan ile advers ilaç reaksiyonlarının sıklığı:

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Hemoglobinde azalma; hematokritte azalma; trombositopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Serum hastalığı dahil diğer aşırı duyarlılık/alerjik reaksiyonlar

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Bilinmiyor: Serum potasyum artışı, hiponatremi

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Baş dönmesi

Vasküler hastalıklar

Bilinmiyor: Vaskülit

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygm olmayan: Abdominal ağrı

Hepato-bilier hastalıklar

Bilinmiyor: Karaciğer fonksiyon değerlerinin yükselmesi

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Bilinmiyor: Anjiyödem, deri döküntüsü, prurit

Böbrek ve idrar hastalıkları

Bilinmiyor: Böbrek yetmezliği
Çalışma ilacıyla nedensel ilişkisinden bağımsız olarak hipertansif hastalarda klinik sırasında aşağıdaki olaylar gözlenmiştir: Artralji, asteni, sırt ağrısı, ishal, baş dönmesi, uykusuzluk, libido azalması, mide bulantısı, ödem, farenjit, rinit, sinüzit, üst solı enfeksiyonu, viral enfeksiyonlar.

Hidroklorotiyazid ile advers reaksiyonların sıklığı:

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Seyrek: Kimi zaman purpura ile birlikte trombositopeni
Çok seyrek: Lökopeni, agranülositoz, kemik iliği yetmezliği ve hemolitik anemi Bilinmiyor: Aplastik anemi

Bağışıklık sistemi bozuklukları hastalıkları

Çok seyrek: Aşırı duyarlılık reaksiyonları - pnömonit ve pulmoner ödem dahil olılnak üzere solunum güçlüğü

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygm: Büyük oranda yüksek dozlarda kan lipidlerinde artış Yaygın: Hiponatremi, hipomagnezemi ve hiperürisemi
Seyrek: Hiperkalsemi, hiperglisemi, glikozüri ve diyabetik metabolik durumun ağırlaşılası Çok seyrek: Hipokloremik alkolozis

Sinir sistemi hastalıkları

Seyrek: Baş ağrısı, baş dönmesi, uyku bozuklukları, depresyon ve parestezi

Göz hastalıkları

Seyrek: Özellikle tedavinin ilk birkaç haftasında görme bozukluğu Bilinmiyor: Akut açı kapanması glokomu

Kardiyak bozukluklar

Seyrek: Aritmiler

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Alkol, anestezikler ya da sedatiflerle artabilen ortostatik hipertansiyon

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Azalmış apetit, hafif mide bulantısı ve kusma Seyrek: Abdominal rahatsızlık, kabızlık ve ishal Çok seyrek: Pankreatit

Hepato-bilier hastalıklar

Seyrek: Kolestaz ya da sarılık

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Ürtiker ve diğer deri döküntüsü formları Seyrek: Işığa duyarlılık reaksiyonu
Çok seyrek: Nekrotizan vaskülit ve toksik epidermal nekroliz, kutanöz lupus eri benzeri reaksiyonlar, kutanöz lupus eritematozus reaktivasyonu Bilimiyor: Eritem multiforme

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Bilinmiyor: Kas spazmları

Böbrek ve idrar hastalıkları

Bilinmiyor: Akut böbrek yetmezliği, böbrek fonksiyon bozukluğu

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Bilinmiyor: Pireksi, asteni

Genito-üriner sistem bozuklukları

Yaygın: impotans

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Valsartan ile doz aşımı bilinç bulanıklığı, dolaşım kollapsı ve/veya şoka yol açabile; hipotansiyonla sonuçlanabilir. Ayrıca, hidroklorotiyazid bileşeninin doz aşımına bağlı belirti ve semptomlar ortaya çıkabilir: bulantı, somnolans, hipovolemi, kardiyak aritm spazmlarıyla ilişkili elektrolit bozuklukları.
Terapötik tedbirler, yutma zamanına ve semptomların tipine ve şiddetine bağlıdır; birincil öncelik dolaşım durumunun stabilizasyonu olmalıdır. Hipotansiyon görüldüğü takdirde, hast^ı sırt üstü yatırılmalı ve tuz ve hacim desteği hızla verilmelidir.
Eğer hasta ilacı yeni almışsa kusturulmalıdır. Aksi taktirde intravenöz yoldan serum infuzyonu uygulanır.

Valsartan plazma proteinlerine güçlü bir şekilde bağlandığından, hemodiyaliz yoluyla vücuttan uzaklaştırılamaz, hidroklorotiyazid ise diyalizle vücuttan uzaklaştırılabilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin II antagonistleri (valsartan)-diüretikler (hidroklo kombinasyonudur.

ATC kodu: C09D A03
Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) aktif hormonu, ADE (an dönüştürücü enzim) etkisiyle anjiyotensin I(ATı)'den meydana getirilen anjiyotensin II Anjiyotensin

II

çeşitli dokuların hücre membranlanndaki spesifik reseptörlere bağlanır, kan basıncının hem doğrudan, hem de dolaylı yoldan düzenlenmesi olmak üzere, fizyolojik etkilere sahip olan anjiyotensin II, güçlü vazokonstriktör etkisi nedeniyle pressör cevaba yol açar. Ayrıca vücutta sodyum tutulmasını ve aldosteron salgılanmas eder.


Valsartan, ağızdan alındığında aktif olan, spesifik bir anjiyotensin II (Ang II) antagonistidir. Özellikle, kendisinin bilinen etkilerinden sorumlu olan ATı reseptC üzerinde selektif etki gösterir. ATı reseptörünün Valsartan ile blokajım takiben artan plâzma Ang

II

düzeyleri, bloke olmamış AT2 reseptörünü uyarabilir ve bu durum da ATı reseptörünün etkisini dengeliyor gibi görünmektedir. ATı reseptöründe hiçbir kısmi agonist etkisi olmayan vplsartanm bu reseptöre olan afınitesi, AT2 reseptörüne olanın yaklaşık 20.000 katıdır.

Valsartan, aynı zamanda kininaz II adıyla da bilinen, anjiyotensin I'i anjiyotensin Il'ye ve bradikinini parçalayan bir enzim olan anjiyotensin dönüştürücü enzimi (ADE) inhi Bradikininle ilgili yan etkilerin güçlenmesi, valsartan tedavisi sırasında beklenmez, bir ADE inhibitörü ile karşılaştırıldığı klinik çalışmalarda, valsartan ile tedavi edilen kuru öksürük görülme sıklığının, ADE inhibitörü ile tedavi edilen hastalardan anlamlı o 0.05) az olduğu gözlenmiştir (sırasıyla % 2.6'ya karşı

% 1.9).

ADE inhibitor tedavisi kuru öksürük öyküsü olan hastalar ile yapılan bir klinik çalışmada, valsartan alan %19.5'i ve tiyazid diüretiği alan hastaların %19.0'unda öksürük görülürken, ADE tedavisi görenlerin %68.5'inde öksürük görülmüştür. ( p <0.05).
Valsartan, diğer hormon reseptörlerine veya kardiyovasküler düzenlemede önemli bilinen iyon kanallarına bağlanmaz ya da bunları bloke etmez.
dtf








Il'dir; bu nedenle tiyazid grubu bir diüretikle birlikte bir angiotensin II reseptör antakonistinin verilmesi, bu diüretiklerin kullanımı ile ilişkili potasyum kaybını önleme eğilimi gösterir
Hipertansiyon hastalarına valsartan verilmesi sonucunda, nabız hızı değişmeksizin kan basıncı azalır.
Hastaların çoğunda, bir tek oral doz uygulamasını takiben, 2 saat içinde antihipertansif etki başlar ve 4 ila 6 saat içinde kan basıncındaki azalma en üst noktaya erişir. Antihipertansif ötki dozun verilmesinden sonra 24 saat boyunca devam eder. Tekrarlanan dozlar kullanıldığı zaman, maksimal kan basıncı azalması, hangi doz kullanılırsa kullanılsın genellikle 2-4 hafta içerisinde elde edilir ve uzun süreli tedavi sırasında aynı şekilde devam eder. Valsartanın hidroklorotiyazid ile birlikte kullanılması, kan basıncında önemli bir ilave azalma sağlar.
160/12.5 mg doz ile başlayan, valsartan/ hidroklorotiyazid kombinasyonu ile başlangı^ şiddetli hipertansiyonu (oturur durumda diyastolik kan basıncı 110 mmHg ve sistolik k 140 mmHg) olan hastalarda 160 mg doz ile başlayan valsartan monotetf; karşılaştırıldığında kan basıncında anlamlı oranda daha yüksek azalmalara yol açm çalışmalarda, sistolik ve diyastolik kan basıncı kontrolüne ulaşma olasılığı, tüm başl basıncı düzeylerinde valsartan ve hidroklorotiyazid monoterapisi ile karşılaştırıldığında kombinasyon tedavisi ile daha yüksek olmuştur.

5.2. Farmakokinetik Özellikler

Genel özellikler

Valsartanla birlikte verilen hidroklorotiyazidin sistemik bıyoyararlanımı %30 kadar azalır. Valsartan kinetiği ise, hidroklorotiyazidin birlikte verilmesinden belirgin şekilde eskilenmez. Kontrollü klinik çalışmalar bu kombinasyonun, her bir etkili maddenin ayrı ayrı verilmesine veya plaseboya kıyasla daha fazla antihipertansif etkiye sahip olduğunu gösterdiğinden, gözlenmiş olan bu etkileşim, valsartan ve hidroklorotiyazidin kombine kullanımını etkilemez.

Valsartan

Emilim:
Tek başına valsartanın oral uygulamasını takiben, valsartanın pik plazma konsantrasyorjl saat içinde ulaşılmaktadır. Valsartan için ortalama mutlak biyoyararlanım %23'tür. yemeklerle birlikte alındığında, plazma konsantrasyonu/zaman eğrisi altındaki alan (E %48 kadar azalır, ama dozdan 8 saat sonraki plazma valsartan konsantrasyonları, ilacı ve tok kamına alan gruplar arasında benzerdir. EAA değerindeki bu azalmaya, terapc klinik önemi olan bir azalma eşlik etmez.

Biyotransformasyon:

Valsartan yüksek oranda biyotransformasyona uğramaz; yalnızca dozun %20'si mkabolitler olarak geri kazanılmaktadır. Plazmada düşük konsantrasyonlarda bir hidroksi inetaboliti tanımlanmıştır (valsartan'ın EAA'nin %10'undan daha az). Bu metabolit farmakolojik olarak inaktiftir.

Eliminasyon:

Valsartan, çok üslü bir yıkılma kinetiğine sahiptir

{\\n

alfa <1 saat ve 11/2 beta yaklaşık 9 saat). Valsartan temelde dışkı (dozun yaklaşık %83'ü) ve idrar (dozun yaklaşık %13'ü) yolukla, büyük oranda değişmemiş ilaç olarak atılır. İntravenöz uygulamayı takiben, valsartanın plazrrta klerensi yaklaşık 2 L/s'tir ve renal klerensi 0.62 L/s'tir (total klerensin yaklaşık %30'u). Valsartanın yan Ömrü 6 saattir.

Dogrusallık/Dogrusal olmayan durum:

Valsartanın farmakokinetiği, test edilen doz aralığında lineerdir. Tekrarlanan kullanımda valsartanın farmakokinetiğinde değişiklik olmaz ve günde tek doz alındığında, pek a^; birikime neden olur. Erkeklerdeki ve kadınlardaki plazma konsantrasyonlarının benze}" olduğu gözlenmiştir.

Hidroklorotiyazid

Emilim:

Oral doz sonrasında hidroklorotiyazidin emilimi hızlıdır (T^ yaklaşık 2 saat). Yiyeceklerle birlikte uygulanmasının hidroklorotiyazidin sistemik yararlanımı açlık durumuna artırdığı ve azalttığı bildirilmiştir. Bu etkilerin şiddeti küçüktür ve klinik önemi uygulama sonrasında hidroklorotiyazidin mutlak bi yo yararlanımı yüzde 70 olarak bul

Dağılım:

Dağılım ve eliminasyon kinetiği genellikle bi-eksponansiyel bozunma fonksiyonu olarak tanımlanmıştır. Görünen dağılım hacmi 4-8 L/kg olarak bulunmuştur. Dolaşımdaki hidroklorotiyazid başta serum albümin olmak üzere serum proteinlerine bağlıdır (%40-70). Hidroklorotiyazid aynı zamanda plazmadaki seviyesinin üç misli kadar seviyede eritrositlerde birikmektedir.

Biyotransformasyon:

Hidroklorotiyazid ağırlıklı olarak değişmemiş ilaç şeklinde atılmaktadır.

Eliminasyon:

Hidroklorotiyazid terminal eliminasyon fazında ortalama 6 ila 15 saat arasındaki yarıl ile plazmadan atılmaktadır. Tekrarlayan dozlarda hidroklorotiyazid kinetiği değişmej günde bir kere uygulandığında birikim minimal seviyededir. Emilen dozun yüzde 95 değişmemiş bileşik olarak idrarla atılmaktadır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Ortalama EAA artışı doğrusaldır ve terapötik aralıkta dozla orantılıdır.

Böbrek yetmezliği:

Glomerüler Filtrasyon Hızı 30-70 ml/dakika olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez.
Şiddetli böbrek yetmezliği (GFR<30ml/dakika) ve diyaliz uygulanan hastalarda VAjLTENSİN PLUS kullanımıyla ilgili herhangi bir veri mevcut değildir. Valsartan, plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır ve bu yüzden, diyalizle vücuttan uzaklaştırılamaz. Bun| karşılık, hidroklorotiyazid vücuttan diyaliz ile uzaklaştırılabilir.
Böbrek yetmezliği durumunda, hidroklorotiyazidin ortalama doruk plazma seviyeler değerleri artmaktadır ve idrarla atılım hızı azalmaktadır. Hafif ila orta dereceli böbrek j olan hastalarda, ortalama eliminasyon yanlanma ömrü neredeyse ikiye Hidroklorotiyazidin renal klerensi de böbrek fonksiyonları normal olan, 300 mL/dakikg renal klerense sahip hastalara nazaran büyük miktarda azalmaktadır. Bundan VALTENSİN PLUS şiddetli böbrek yetmezliği olan (GFR<30mL/dakika) hastalarda şekilde kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4.).

Karaciğer yetmezliği

Hafif (n=6) ila orta (n=5) şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda yapılan bir farmjıkokinetik çalışmada, valsartanın plazmada kalış süresinin, sağlıklı gönüllülerdekinin yaklaşık iki katı olduğu bulunmuştur.
Valsartanın şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılması konusunda hejrhangi bir veri yoktur. Karaciğer hastalığı hidroklorotiyazid farmakokinetiğini anlamlı şekilde etkilemez ve bu hastalarda hidroklorotiyazid dozunun azaltılmasının gerekli olduğu düşünülmez. Ancak VALTENSİN PLUS, şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda ve biliyer obstriİktifi olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4.).

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik popülasyonda farmakokinetik veri yoktur.

Geriyatrik popülasyon

Bazı yaşlı hastalardaki valsartanın sistemik varlığının, gençlere kıyasla biraz daha yüks|ek olduğu gözlenmiştir ama bunun, klinikte önem taşıdığı gösterilmemiştir.
Sınırlı veriler hidroklorotiyazidin sistemik klirensinin, ileri yaştaki hem sağlıklı hipertansif kişilerde, sağlıklı genç gönüllülere kıyasla azaldığı izlenimini vermektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri Valsartan: hidroklorotiyazid

Çeşitli hayvan türleri kullanılarak yapılan ve ilaç emniyetini araştıran çeşitli kİ i çalışmalarda, insanlarda terapötik dozlarda valsartan:hidroklorotiyazid kullanımını en bulgulara ulaşılmamıştır. Sıçanlarda yüksek doz (100:31.25 - 600:187.5 mg/kg) \ hidroklorotiyazid, eritrosit parametrelerinde (sayı, hemoglobin, hematokrit) azalmaya
ilıik-





Ayrıca sıçanlar ve marmosetlerde de böbrek jukstaglomerüler hücrelerde hipertrofı göiıilmüştür. Bütün bu değişiklikler, valsartan + hidroklorotiyazid kombinasyonunun özellikle maniıosetlerde olmak üzere uzun süreli hipotansiyona yol açmak bakımından aditif değil de sinerjik initelikteki farmakolojik etkisine bağlanmıştır (bu kombinasyonun hipotansif etkisi, i valsartan monoterapisindekinin yaklaşık 10 katıdır). Valsartan + hidroklorotiyazidin insanlardaki terapötik dozlarında, böbrek jukstaglomerüler hücrelerde hipertrofı herhangi bir öneriıe sahip gözükmemektedir. Klinik-öncesindeki başlıca ilaç emniyeti bulgulan, aralarında etkiledim kanıtı
olmaksızın sinerjik etki sergileyen iki bileşiğin farmakolojik etkisine bağlanmıştır. Ik klinikteki etkileri aditif karakterdedir ve sözü edilen klinik öncesi bulguların herhangi önem taşıdığı gösterilmemiştir.

Valsartan + hidroklorotiyazid kombinasyonunun mutajen, klastojen ve karsinpjen etki olasılıkları, iki bileşik arasında herhangi bir etkileşim kanıtı bulunmaması nedeniyle test edilmemiştir.

Valsartan

Valsartan mutajen, klastojen, üreme performansı ve karsinojen etki bakımından değerlendirilmiş ve negatif sonuç alınmıştır.
Birçok hayvan türü üzerinde yürütülen klinik öncesi güvenlilik çalışmalarında, terapötik dozlarda valsartan kullanımım engelleyecek bulgulara ulaşılmamıştır. Kliıii güvenlilik çalışmalarında yüksek dozlarda valsartan (200 ila 600 mg/kg vücut ağırlığı) eritrosit hücre parametrelerinde bir azalmaya (eritrositler, hemoglobin, hematokrit) hemodinamiğinde değişikliklere (biraz yükselmiş plazma üresi ve erkeklerde ren hiperplazi ve bazofıli) neden olmuştur. Sıçanlardaki bu dozlar (200 ve 600 mg/kg/gt temelinde önerilen maksimum insan dozunun yaklaşık 6 ila 18 katıdır (hesaplamalar 3 oral doz ve 60 kg'lık bir hastayı varsaymıştır). Marmosetlerde benzer dozlarda benzer şiddetli değişiklikler meydana gelmiştir; özellikle böbreklerde, artmış üre ve kreati olmak üzere değişiklikler nefropatiye doğru ilerlemiştir. Her iki türde de renal jukstagl hücrelerde hipertrofı gözlenmiştir. Tüm değişikliklerin, özellikle marmosterlerde uzun süreli hipotansiyon oluşturan valsartanın farmakolojik etkisinden kayjji; düşünülmüştür. İnsanlarda valsartanın terapötik dozları için renal jukstaglomerular hipertrofınin bağlantısı yok gibi görünmektedir. Fareler, sıçanlar ve tavşanlardaki eır gelişim çalışmalarında (Segment II), sıçanlarda >200 mg/kg/gün valsartan doz tavşanlarda >10 mg/kg/gün dozlarda matemal toksisite ile bağlantılı fetotoksisite gö Peri ve postnatal gelişim toksisitesi (segment III) çalışmalarında son trimester ve sırasında 600 mg/kg verilen sıçan yavruları biraz azalmış sağkalım oram ve ha gecikmesi sergilemiştir.

Hidroklorotiyazid

Hidroklorotiyazid mutajen, klastojen, üreme performansı ve karsinojen etki bakımından değerlendirilmiş ve negatif sonuç alınmıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat Mikrokristalin selüloz (Avicel pH 102) Kroskarmelloz sodyum Polivinilpirolidon (povidon)
Talk
Magnezyum stearat Kolloidal silikondioksit (Aerosil 200) Opadry II 85G23675 Turuncu Polivinil Alkol - Talk
Makrogol 3350 Titanyum dioksit Kırmızı demir oksit Sarı demir oksit Siyah demir oksit Lesitin

6.2. Geçimsizlikler

Yoktur.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik Özel tedbirler

25°C^,nin altındaki oda sıcaklığında ve ambalajında saklayınız. Nemden koruyunuz.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

PVC/PE/PVDC- Alüminyum blister 28 film tablet içeren blister ambalaj.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliğine uygun olarak imha edilmezdir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Actavis İlaçları A,Ş.
Gültepe Mah. Polat İş Merkezi 34394 Levent/Şişli - İSTANBUL

8. RUHSAT NUMARASI

255/50

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 26.12.2013 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ