Valtensin Plus 160/12.5mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi

Kalp Damar Sistemi » Renin - Anjiyotensin Sistemi » Anjiyotesin II Antagonistleri Kombinasyonları » Anjiyotensin II Antagonistleri ve Diüretik » Valsartan ve Hidroklorotiyazid

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

VALTENSİN PLUS 160 mg/12.5 mg film tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin maddeler:

Valsartan...................160 mg
Hidroklorotiyazid........12.5 mg

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat.......71,94 mg
Kroskarmelloz sodyum.... 21,60 mg
Diğer yardımcı maddeler için 6.1 'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.
Kırmızı, oval, bikonveks, bir tarafında “V” diğer tarafında “H” logosu basılı film kaplı tablettir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

• Hipertansiyon tedavisi
• VALTENSİN PLUS, kan basıncı monoterapiyle yeterince kontrol altına alınamayan hastalardaki hipertansiyonun tedavisinde endikedir. Bu sabit doz kombinasyonu, ikinci basamak tedavisi olarak kullanılmalıdır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji:

Doktor tarafından başka bir şekilde tavsiye edilmediği takdirde önerilen VALTENS dozu, günde 1 film kaplı tablettir.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Klinik olarak uygun olduğunda 80 mg valsartan/12.5 mg hidroklorotiyazid veya 160 mg valsartan/12.5 mg hidroklorotiyazid ya da 320 mg valsartan/12.5 mg hidroklorotiyazid kullanılabilir. Gerektiğinde 160 mg valsartan/25 mg hidroklorotiyazid veya 320 mg valsartan/25 mg hidroklorotiyazid kullanılabilir. Maksimal antihipertansif etki, 2-4 hafta içerisinde gprülür.

Uygulama şekli:

VALTENSİN PLUS besinlerle birlikte ya da tek başına su ile birlikte alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Hafıf-orta şiddetteki böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi>30 ml/dalçika) dozaj ayarlamasına ihtiyaç yoktur. Hidroklorotiyazid bileşeni nedeniyle VALTENSİN PLIİJS anürisi olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3.) ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (GFR<30 ml/dk) dikkatle kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4.). Tiyazid diüretikleri, şiddetli böbrek yetmezliğinde (GFR<30 ml/dk) monoterapi olarak etkili değildirler ancak bir kıvrım diüretiği ile birlikte dikkatle kullanıldığında GFR<30 ml/dk olan hastalarda bile yararlı olabilir.

Karaciğer yetmezliği:

Kolestazm eşlik etmediği hafıf-orta şiddette karaciğer yetersizliği olan hastalarda doi, 80 mg'ı aşmamalıdır. Valsartan bileşeni nedeniyle şiddetli karaciğer yetmezliği ya da safra i sirozu ve kolestazı bulunan hastalarda VALTENSİN PLUS kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3., 4.4 ive 5.2.).

Pediyatrik popülasyon:

VALTENSİN PLUS'ın güvenlilik ve etkililik verilerinin olmaması sebebiyle 18 ya^ çocuklarda kullanımı önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş veya üzerindeki hastalarda, valsartanm etkililiği ve güvenliliğinde bir fark gözle Ancak bu popülasyonda, tedavide daha fazla hassasiyet gösterilmesi göz ardı edilmeme

4.3. Kontrendikasyonlar

TENSİN
• Valsartan, hidroklorotiyazid, diğer sülfonamid kökenli tıbbi ürünler veya VAi PLUS'ın içerdiği diğer maddelerden herhangi birine karşı bilinen aşırı duyarlılıkta,
• Gebelikte (Bkz. Bölüm 4.4. ve 4.6.),
• Şiddetli karaciğer yetmezliği, safra sirozu ve kolestazda,
• Hidroklorotiyazid nedeniyle VALTENSİN PLUS anürisi olan hastalarda,
• Refrakter hipokalemi, hiponatremi, hiperkalsemi ve semptomatik hipefürisemide kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Serum elektrolit değişiklikleri:
Potasyum takviyesi, potasyum tutucu diüretikler, potasyum içeren yapay tuzlar veya!potasyum düzeylerini artıran heparin vs. gibi diğer ilaçlar VALTENSİN PLUS ile birlikte dikkatle kullanılmalıdır. Tiyazid diüretikleri, yeni başlayan hipokalemiyi hızlandırabilir ya dil önceden mevcut hipokalemiyi şiddetlendirebilir. Tiyazid diüretikleri, örneğin tuz kaybettirici nbfropatiler ve böbrek fonsiyonunun prerenal (kardiyojenik) bozukluğu gibi ilerlemiş potasyum kaybının bulunduğu koşullara sahip hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Eğer hipokalemiye klinijk bulgular eşlik ediyor ise (örn. kas zayıflığı, parezi ya da EKG değişiklikleri) VALTENSİN PLUS kullanımına son verilmelidir. Tiyazidlere başlamadan önce hipokaleminin ve öşlik eden hipomagnezeminin düzeltilmesi tavsiye edilir. Potasyum ve magnezyum serum konsantrasyonları periyodik olarak kontrol edilmelidir. Tiyazid diüretiklerini kullanmakta olan tün) hastalar, elektrolit dengesizlikleri (özellikle potasyum) açısından izlenmelidir.
Tiyazid diüretikleri, yeni başlayan hiponatremi ve hipokloremik alkalozu hızlandıratii önceden mevcut hiponatremiyi şiddetlendirebilir. İzole vakalarda nörolojik belirtileri^ progresif oryantasyon bozukluğu) eşlik ettiği hiponatremi gözlemlenmiştir. Serum konsantrasyonlarının düzenli takibi tavsiye edilir.
Sodyum ve/veya hacim açığı olan hastalar:

Hidroklorotiyazid dahil olmak üzere tiyazid diüretik alan hastalar sıvı ya da dengesizliği ile klinik belirtiler açısından gözlenmelidir.

Yüksek doz diüretik kullananlarda olduğu gibi ileri derecede sodyum ve/veya hacim jaçığı olan hastalarda VALTENSİN PLUS tedavisine başlanmasından sonra nadir de olsa sernptomatik hipotansiyon görülebilir. VALTENSİN PLUS, sadece önceden varolan sodyum ve/v*;ya hacim açığı düzeltme yapıldıktan sonra kullanılmalıdır aksi durumda tedaviye yakın tıbty gözetim altında başlanmalıdır.

Hipotansiyon görülürse hasta sırtüstü yatırılmalı ve gerekirse intravenöz serum infüzyonu uygulanmalıdır. Kan basıncı stabilize olduktan sonra, tedaviye devam
Şiddetli kronik kalp yetmezliği/ post-miyokardiyal infarktüsü ya da renin-anjiyotensin-ildosteron sisteminin stimülasyonu ile ilgili başka rahatsızlıkları olan hastalar:
Böbrek fonksiyonu renin-anjiyotensin-aldosteron sistemine bağlı olabilecek hastalarda (örneğin şiddetli konjestif kalp yetmezliği olan hastalar) anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri ya da anjiyotensin reseptör antagonistleri ile tedavi oligüri ve/veya progresif azotemi ve nadir vakalarda akut böbrek yetmezliği ve/veya ölümle ilişkili bulunmuştur. Kalp yetmezliiği ya da post-miyokardiyal infarktüsü olan hastaların değerlendirmesi, her zaman böbrek fonksiyonu değerlendirmesini de kapsamalıdır.
Şiddetli kronik kalp yetmezliği olan hastalarda VALTENSİN PLUS kullanımı ile (lgilİ bilgi bulunmamaktadır.
Bu nedenle, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin inhibisyonu nedeniyle, VALTENSİN PLUS uygulamasının böbrek fonksiyonunun bozulmasıyla da ilişkili olma olasılığı dışlanamimaktadır. VALTENSİN PLUS bu hastalarda kullanılmamalıdır.
Böbrek arter stenozu:
Bir veya her iki börek arterinde stenoz mevcut olan hastalarda ya da böbrek arterirjde stenoz gelişmiş olan, tek böbrekli hastalarda kandaki üre ve kreatinin düzeyleri yükselebileceğinden VALTENSİN PLUS kullanılmamalıdır.
Primer hiperaldosteronizm:


Primer hiperaldosteronizmi olan hastalar, renin-anjiyotensin sistemlerinin olmaması nedeniyle, VALTENSİN PLUS ile tedavi edilmemelidir.
Aortik ve mitral kapakçık stenozu, hipertrofik obstrüktif kardiyomiyopati:
Diğer tüm vazodilatörlerde olduğu gibi, aortik ve mitral kapakçık stenozu ya da İıipertrofık obstrüktif kardiyomiyopatisi (HOCM) olan hastalarda özel dikkat gerekmektedir.
Böbrek yetmezliği:
Hafif ila orta şiddette böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi >30ml/dakika) olan hastdlarda doz ayarlaması gerekmez. Hidroklorotiyazid bileşeni nedeniyle VALTENSİN PLUS şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (GFR<30ml/dk) dikkatle kullanılmalıdır. Tiyazid diüretikleri, kronik böbrek hastalığı olanlarda azotemiyi tetikleyebilir. Tiyazid diüretikleri, şiddetli! böbrek yetmezliğinde (GFR<30ml/dk) monoterapi olarak etkili değildirler ancak bir kıvrım dijiretiği ile birlikte dikkatle kullanıldığında GFR<30ml/dk olan hastalarda bile yararlı olabilir (Bkz. Bölüm
4.2. ve 5.2.). Böbrek yetmezliği olan hastalarda VALTENSİN PLUS kullanılırken serum potasyum, kreatinin ve ürik asit düzeylerinin periyodik olarak izlenmesi önerilir.
Böbrek transplantasyonu:
Yakın zamanda böbrek transplantasyonu yapılmış olan hastalarda VALTENSİN PLUS' kullanımı ile ilgili olarak herhangi bir deneyim mevcut değildir.

Karaciğer yetmezliği:
Kolestazın eşlik etmediği, hafif-orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalard^ dikkatle kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2. ve 5.2.).
Anjiyoödem:
Valsartan ile tedavi edilmiş hastalarda, larinks ve glotisin şişmesi dahil olmak üzerd solunum yolu obstrüksiyonu ve/veya yüz, dudaklar, farinks ve/veya dilin şişmesine neden olan aıijiyoödem bildirilmiştir; bu hastaların bazıları, ADE inhibitörleri dahil olmak üzere diğer ilaçlarla da anjiyoödem yaşamıştır. VALTENSİN PLUS anjiyoödem geliştiren hastalarqa acilen bırakılmalıdır ve bu hastalara VALTENSİN PLUS yeniden uygulanmamalıdır.
Sistemik lupus eritematozus
Hidroklorotiyazidin de dahil olduğu tiyazid grubu diüretiklerin sistemik lupus eritematdzusu aktif duruma geçirebildiği veya şiddetlendirebildiği bildirilmiştir.
Diğer metabolik bozukluklar:
Hidroklorotiyazidin de dahil olduğu tiyazid grubu diüretikler, glukoz toleransını değiştirebilir;

kolesterol ve trigliserit düzeylerini yükseltebilir, hipoglisemik ajanlarda doz ayarlamaları gerekebilir.
Diğer diüretikler gibi hidroklorotiyazid de azalmış ürik asit klerensinden Ötürü serunk ürik asit seviyesini yükseltebilir veya hiperürisemiye yol açabilir veya hiperürisemiyi alevlencfirebilir ve duyarlı bireylerde gutu tetikleyebilir. Bilinen kalsiyum metabolizması bozukluklarımı! olmadığı durumlarda, tiyazidler idrarla kalsiyum atılımını azaltarak serum kalsiyum düzeylerinde aralıklı ve hafif artışlara neden olabilir. Hidroklorotiyazid, serum kalsiyum konsantrasyonlarını artırabildiğinden dolayı, hiperkalsemili hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Tiyazidin kesilmesine ya da >12mg/dl düzeyinde olmasına yanıt vermeyen belirgin hiperkalsemi a]tta yatan hiperparatiroidizmin göstergesi olabilir. Paratiroid fonksiyonu için yapılan testlerden önce tiyazidler kesilmelidir.
Hiperkalsemi ve hipo fosfat emi li hastalarda uzun süreli tiyazid tedavisi altındaki birkaç hastada paratiroid bezinin patolojik değişiklikleri gözlenmiştir. Eğer hiperkalsemi görülürse İlaha fazla tanısal tetkik gerekmektedir.
Işığa duyarlılık (fotosensiiivite): j
Tiyazid diüretiklerin kullanımında ışığa duyarlılık reaksiyonlarıyla ilgili vakalar bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8.). Tedavi sırasında ışığa duyarlılık reaksiyonu meydana geldiği takdirde tedavinin durdurulması önerilir. Diüretiğin yeniden uygulanması gerekli görüldüğü takdirde, güneşe ya da suni UVA'ya (ultraviole ışınlarına) maruz kalan bölgelerin korunması önerilir.
j
jı
Gebelik: j
Anjiyotensin II Reseptör Antagonistleri (AIIRA⁵lar) tedavisine gebelik j sırasında başlanmamalıdır. AIIRA tedavisine devam edilmesinin mutlaka gerekli görüldüğü j durumlar haricinde, gebe kalmayı planlayan hastalarda gebelikte kullanım için güvenlillk profili kanıtlanmış alternatif antihipertansif tedavilere geçilmelidir. Gebelik saptandığında, AIIRA tedavisi derhal kesilmeli ve eğer uygunsa alternatif tedaviye başlanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.3. ve 4.6.). !
Genel:
Diğer anjiyotensin II reseptör antagonistlerine daha önce aşırı duyarlılık gösteımiş olan hastalarda dikkatli olunmalıdır. Alerjisi ve astımı olan hastalarda hidroklorotiya^ide aşırı duyarlılık reaksiyonlarının meydana gelme olasılığı daha yüksektir.
Akut dar açılı glokom:
Bir sülfonamid olan hidroklorotiyazid, akut geçici miyop ve akut dar açılı glokom ile sonuçlanan idiyosenkratik reaksiyonla ilişkilendirilmiştir. Semptomlar arasında görsel keskinlik azalmasının akut olarak başlaması veya göz ağnsı bulunmaktadır ve genellikle ilacın başlamasıiıı takiben saatler içinde ortaya çıkmaktadır. Tedavi edilmeyen dar açılı glokom, kalıcı görme kaybına yol açabilmektedir.
Ana tedavi, hidroklorotiyazid tedavisinin bir an önce sonlandırılmasıdır. Göz içi basınç kontrol altına alınamadığı takdirde hemen tıbbi veya cerrahi tedavi gerekebilmektedir. Akuı dar açılı glokom oluşumundaki risk faktörleri arasında sülfonamide veya penisiline karşı aleıjji öyküsü bulunmaktadır. j
Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da gliko^-galaktoz malabsorbsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.
Bu tıbbi ürün lesitin içermektedir. Fıstık ya da soyaya alerjisi olan hastalar bu tı kullanmamalıdır.

Bu tıbbi ürün sodyum içermektedir; dozu nedeniyle herhangi bir uyarı gerektirmemekte

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Valsartan
Potasyum: Potasyum takviyesi, potasyum tutucu diüretikler, potasyum içeren yapay tıiızlar veya potasyum düzeylerini artıran heparin vs. gibi diğer ilaçlarla birlikte dikkatle ve serum [potasyum düzeyleri sık aralıklarla izlenerek kullanılmalıdır.
Seçici sikIooksijenaz-2 inhibitörleri (C0X-2 İnhibitörleri) dahil inflamatuvar ajanlar |(NSAID): Anjiyotensin II antagonistleri NSAID ile eşzamanlı uygulandığında, antihipertansif etkinin hafiflemesi yönünde bir etki ortaya çıkabilir. Ayrıca hacim-açığı olan (diüretik tedavi alanlar dahil) yaşlı hastalarda veya böbrek fonksiyonu bozulmuş olan hastalarda eşzamanlı aıijiyotensin II antagonistleri ve NSAID kullanımı böbrek fonksiyonlarının kötüleşme riskini Artırabilir. Dolayısıyla, valsartan ve eşzamanlı olarak NSAID alan hastaların tedavisine başlajrken veya modifıye ederken böbrek fonksiyonlarının takip edilmesi önerilmektedir.

j

Taşıyıcılar: İnsan karaciğer dokusu ile yapılan

in vitro

çalışmadan elde edileni bulgular, valsartanın hepatik alım taşıyıcısı OATP1B1 ve hepatik akış taşıyıcısı MRP2'nin bif substratı olduğunu göstermiştir. Alım taşıyıcısı (rifampin, siklosporin) veya akış taşıyıcısı ^ritonavir) inhibitörleri ile eşzamanlı uygulama valsartana sistemik maruziyeti artırabilir.
Valsartan ile monoterapi sırasında aşağıdaki ilaçlarla, klinik önemi olan herhandi bir ilaç etkileşimi bildirilmemiştir: Simetidin, varfarin, furosemid, digoksin, atenolol inŞometasİn, hidroklorotiyazid, amlodipin, glibenklamid.

Hidroklorotiyazid

Aşağıdaki potansiyel ilaç etkileşimleri, VALTENSİN PLUS'm tiyazid bileşeni gelişebilir.

Lityum: ADE inhibitörleri ve tiyazid grubu diüretikler ile birlikte kullanılması sırasıhda serum lityum konsantrasyonlarında geri dönüşlü artışlar ve toksisite bildirilmiştir. Valsartan ile lityumun birlikte kullanılması konusunda herhangi bir deneyim olmadığından, böyle bir i uygulama sırasında serum lityum konsantrasyonlarının izlenmesi önerilir.
Diğer antihipertansif ilaçlar: Tiyazidler, diğer antihipertansif ilaçların antihipertansif etkisini artırabilir [örn. guanitidin, metildopa, beta blokörler, vazodilatörler, kalsiyum kanal iblokörleri, ADE inhibitörleri, anjiyotensin reseptör blokörleri (ARB) ve direkt renin inhibitörleri (1)RI)].
İskelet kası gevşeticileri: Hidroklorotiyazid dahil tiyazidler, kürar türevleri gibi is gevşeticilerinin etkisini artırabilir.

Serum potasyum seviyelerini etkileyen tıbbi ürünler: Diüretiklerin hipokalemik etkisi diüretikler, kortikosteroidler, ACTH, amfoterisin, karbenoksolon, penisilin G, sa türevleri veya antiaritmiklerin uygulamasıyla artabilir (Bkz. Bölüm 4.4.).
Torsades de pointes'i indükleyebilecek' tıbbi ürünler:
• Sınıf la antiaritmikler (örneğin kinidin, hidrokinidin, disopiramid),
• Sınıf III antiaritmikler (örneğin amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid)
• Bazı antipsikotikler (örneğin tioridazin, klorpromazin, levomepromazin, trifl¹ siyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, drop

• Diğerleri (örneğin bepridil, sisaprid, difemanil, eritromisin i.v., halofantrin mizolastin, pentamidin, sparfloksasin, terfenadin, vinkamin i.v.)
Hipokalemi riski nedeniyle, torsades de pointes'i indükleyebilecek tıbbi ürünlerle ilişkili durumlarda hidroklorotiyazid dikkatle uygulanmalıdır.
Serum sodyum seviyelerini etkileyen tıbbi ürünler: Diüretiklerin hiponatrenj.ik etkisi antidepresanlar, antipsikotikler, antiepileptikler gibi ilaçların eşzamanlı uygulamasıydı artabilir. Bu ilaçların uzun vadeli uygulamasında dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4.).
Antidiyabetık ajanlar: Herhangi bir tiyazid ile tedavi glukoz toleransını etkileyebilir

\

İnsülinin veya oral antidiyabetik ajanların dozajını ayarlamak gerekebilir. Hidroklorotiyazide fcağlı olası fonksiyonel böbrek yetmezliğiyle indüklenen laktik asidoz riski nedeniyle metformijı dikkatle kullanılmalıdır.
Dijitalis glikozidleri: İstenmeyen etki olarak gelişebilen, tiyazidlere bağlı hipokafemi veya hipomagnezemi, digitalise bağlı kalp aritmilerinin başlamasını kolaylaştırabilir (Bkz. Bölüm
4.4.).
NSAİİ'ler ve Seçici COX-2 İnhibitörleri: Salisilik asit türevleri, indometazin gibi nonsteroidal antiinflamatuvar ilaçların birlikte kullanılması, VALTENSİN PLUS'ın tiyazid komponentinin diüretik ve antihipertansif etkilerini zayıflatabilir. Aynı zamanda mevcut hipovolemi, atyut böbrek yetersizliğini başlatabilir.
Gut tedavisinde kullanılan tıbbi ürünler (probenesid, sülfinpirazon ve allopurinol) Hidroklorotiyazid serum ürik asit düzeyini yükseltebileceğinden, ürikozürik ilaçlarda doz ayarlaması gerekebilir. Probenesid ya da sülfinpirazon dozunun artırılması gerekebilip. Tiyazid diüretiklerin (hidroklorotiyazid dahil) eşzamanlı uygulaması, allopurinole karşı aşırı jıassasiyet reaksiyonlarının insidansını artırabilir.
Amantadin: Tiyazid diüretiklerin (hidroklorotiyazid dahil) eşzamanlı uygulaması ariantadinin advers etki riskini yükseltebilir.
Antineoplastik ajanlar (mesela siklofosfamid, metotreksat): Tiyazid diüretikleriyle jsşzamanlı uygulanması sitotoksik ajanların böbreklerden atılımını azaltabilir ve miyelosupresif etkileri artabilir. j
Antikolinerjik ajanlar: Tiyazid-tipi diüretiklerin biyoyararlanımı antikolinerjik ajanlar|a (mesela atropin, biperiden) artabilir. Muhtemelen bunun nedeni gastrointestinal motilitenini ve mide boşalma hızının azalmasıdır. Tam tersine sisaprid gibi prokinetik ilaçlar tiyazid-tipi di|iretiklerin biyoyararlanımmı azaltabilir.
İyon değiştirici reçineler: Hidroklorotiyazid dahil tiyazid diüretiklerinin emilimi, kdlestiramin veya kolestipol ile azalmaktadır. Bununla birlikte, hidroklorotiyazid ve reçine dozajı ayarlanarak reçinenin uygulanmasından en az dört saat önce veya 4-6 saat sonra hidrokl urotiyazid uygulanması etkileşim ihtimalini minimum seviyeye indirecektir.
D vitamini: Hidroklorotiyazidin de dahil olduğu tiyazid grubu diüretiklerin D vitaşıını veya kalsiyum tuzlarıyla birlikte verilmesi, serum kalsiyumundaki yükselmeyi artırabilir.
Siklosporin: Siklosporin ile birlikte kullanılması, hiperürisemi ve gut-tipi komplikasyojı gelişme riskini artırabilir.
Kalsiyum tuzları: Tiyazid-tipi diüretikleriyle eşzamanlı kullanım tübüler kalsiyuırj yeniden emilimini artırarak hiperkalsemiye yol açabilir.
Diazoksit: Tiyazid diüretikleri diazoksidin hiperglisemik etkisini artırabilir.
Betablokörler: Hidroklorotiyazid dahil olmak üzere tiyazid diüretiklerin beta blokprlerle eş zamanlı kullanımı, hiperglisemi riskini artırabilir.
Metildopa: Literatürde, hidroklorotiyazid ve metildopanın birlikte kullanılmasından kaynaklanan hemolitik anemi vakaları vardır.
Alkol, barbitüratlar veya narkotikler: Tiyazid-tipi diüretikleriyle eşzamanlı alkol, baj-bitüratlar veya narkotikler kullanımı ortostatik hipotansiyonu artırabilir.
Pressör aminler: Hidroklorotiyazid, noradrenalin gibi uyarıcı aminlere yanıtı azaltabilir. Bu etkinin klinik anlamı belirsizdir ve kullanım önünde bir engel oluşturmak açısından yetersizdir.
İyotlu kontrast madde: Diüretikle indüklenen dehidrasyon durumunda, özellikle de yüksek dozlarda iyotlu ürün kullanımıyla, akut böbrek yetmezliği riski artmaktadır. Uygulamadan önce hastalar rehidrate edilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi, D'dır.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

VALTENSİN PLUS'ın gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakoloj bulunmaktadır.

RAAS üzerine doğrudan etkili diğer ilaçlarda olduğu gibi VALTENSİN PLUS gebji kalmayı planlayan kadınlarda kullanılmamalıdır. RAAS üzerinde etkili bir ilaç reçete eden hekiıjnler, gebe kalma potansiyeli olan kadınlara bu gruptaki ilaçların gebelik süresince ortaya ç kabilecek potansiyel riskleri konusunda bilgi vermelidirler.

Gebelik dönemi

RAAS üzerine doğrudan etkili diğer ilaçlarda olduğu gibi VALTENSİN PLUS sırasında (Bkz. Bölüm 4.3.) kullanılmamalıdır.

Anjiyotensin II antagonistlerin etki mekanizması nedeniyle, fetus için bir risk olacafeı göz ardı edilemez. Gebeliğin ikinci ve son üç aylık dönemlerindeki kadınlara anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörlerinin (renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi - RAAS üzeninde etkili spesifik bir ilaç grubu) verilmesi sonucu bu bileşiklere

in üter o

maruz kalmasının, i gelişmekte olan fetusa zarar verdiği (azalmış böbrek fonksiyonu, kafatası kemikleşmesinde gecikme) ve fetus ölümlerine (hipotansiyon, hiperkalemi) neden olduğu bildirilmiştir. Ayrıca retrospektif verilerde, gebeliğin ilk trimesterinde ADE inhibitörlerinin kullanımı potansiyel doğunjı defektleri riski ile ilişkilendirilmiştir. İstemeyerek valsartan kullanan gebe kadınlarda sponi.an düşük, oligohidramniyon ve yenidoğan böbrek bozukluğu vakaları bildirilmiştir. Anjiyotensin II Reseptör Antagonistlerine (AIIRA'lara) maruziyetin gebeliğin ikinci trimesterind^n itibaren gerçekleşmesi durumunda, böbrek fonksiyonunun ve kafatasının ultrason ile kontrofü önerilir. Anneleri AIIRA almış olan bebekler hipotansiyon açısından yakından izlenmelidir.
AIIRA tedavisine devam edilmesinin mutlaka gerekli görüldüğü durumlar haricinde, gebe kalmayı planlayan hastalarda gebelikte kullanım için güvenlilik profili kanıtlanmıj; alternatif antıhipertansif tedavilere geçilmelidir. Tedavi sırasında gebelik fark edilecek olursa, VALTENSİN PLUS kullanımı mümkün olan en kısa zamanda durdurulmalıdır.
Hidroklorotiyazidin de dahil olduğu tiyazid grubu diüretiklere intrauterin ola*ak maruz kalınmasına fetal veya neonatal sarılık ya da trombositopeniye eşlik eder ve erişkinlerde görülen diğer advers reaksiyonlarla birlikte görülebilir.
Gebelik sırasında, özellikle de ilk trimester sırasında hidroklorotiyazid kullanııi deneyimler sınırlıdır. Hayvanlar üzerindeki çalışmalar yetersizdir. Hidroklorotiyazid geçer. Hidroklorotiyazidin farmakolojik etki mekanizmasına dayanarak, ikinci trimester sırasında hidroklorotiyazid kullanımı föto-plasental perfıizyonu tehlikeye sarılık, elektrolit dengesinde bozulma gibi fötal ve neonatal etkilere neden olabilir.

Laktasyon dönemi

Valsartanın insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlar üzerine) e yapılan çalışmalar, emziren sıçanlarda valsartanın sütle atıldığını göstermektedir. Hidroklorotiyazid, plasentaya geçer ve anne sütü ile atılmaktadır. Bu nedenle VALTENSİN PLUS'ın! laktasyon döneminde kullanımı önerilmemektedir. İ
Özellikle yenidoğanın ya da prematüre bebeklerin emzirilmesi sırasında, emzirmed^ kullanım için güvenlilik profilinin daha iyi olduğu kanıtlanmış alternatif tedaviler tercih edilebili: \

Üreme yeteneği / Fertilite

Valsartanın ya da hidroklorotiyazidin insan fertilitesi üzerindeki etkilerine dajir bilgiler bulunmamaktadır. Sıçanlar üzerinde gerçekleştirilen çalışmalar, valsartanınj ya da hidroklorotiyazidin fertilite üzerindeki etkilerine işaret etmemiştir (Bkz. Bölüm 5.3.).
VALTENSİN PLUS'ın araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkisi ile ilgili herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Araç veya makine kullanılırken, zaman zaman baş dönmpsi ya da bitkinlik olabileceği göz önünde bulundurulmalıdır.
Diğer antihipertansif ilaçlarla olduğu gibi, araç veya makine kullanırken dikkatli! olunması önerilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Plasebo ile karşılaştırıldığında valsartan + hidroklorotiyazid ile daha sık meydana gelen, klinik çalışmalarda bildirilmiş advers ilaç reaksiyonları ve laboratuar bulgulan sistem org^tn sınıfına göre aşağıda sunulmaktadır. Bireysel olarak verilen her bir bileşenle meydana geldiği bilinen, fakat klinik çalışmalarda gözlenmemiş advers reaksiyonlar, valsartan/hidroklorotiyazj d tedavisi sırasında meydana gelebilir.
Advers ilaç reaksiyonları, en sık olan başta olmak üzere sıklığa göre aşağıdaki staıjdart terim kullanılarak sıralanmaktadır: çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (mevcut veriler kullanılarak hesaplanamaz). Her bir sıklık gruplaması içinde advers rdaksiyonlar azalan ciddiyet sırasına göre sıralanmaktadır.

Valsartan/hidroklorotiyazid ile advers ilaç reaksiyonlarının sıklığı:

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan: Dehidrasyon

Sinir sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Baş dönmesi Yaygın olmayan: Parestezi Bilinmiyor: Senkop

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Bulanık görme

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Kulak çınlaması

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: Hipotansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Öksürük
Bilinmiyor: Kardiyojenik olmayan pulmoner ödem

Gastrointestinal hastalıklar

Çok seyrek: Diyare

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Miyalji.
Çok seyrek: Artralji

Böbrek ve idrar hastalıkları

Bilinmiyor: Bozulmuş böbrek fonksiyonu

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan: Yorgunluk

Araştırmalar

Bilinmiyor: Serum ürik asit düzeyinde artış, serum bilirubin ve serum kreatinin düzeyfnde artış, hipokalemi, hiponatremi, kan üre azotunda yükselme, nötropeni.
Çalışma ilacıyla nedensel ilişkisinden bağımsız olarak hipertansif hastalarda klinik Çalışmalar sırasında aşağıdaki olaylar gözlenmiştir: Abdominal ağrı, üst abdominal ağrı, anksiyiite, artrit, asteni, sırt ağrısı, bronşit, akut bronşit, göğüs ağrısı, postüral baş dönmesi, dispepsi, dijıpne, ağız kuruması, epistaksi, erektil fonksiyon bozukluğu, gastroenterit, baş ağrısı, htyerhidroz, hipoestezi, grip, uykusuzluk, eklem bağı burkulması, kas spazmları, kas gerginlisi, burun tıkanıklığı, nazofarenjit, mide bulantısı, boyun ağrısı, ödem, periferik ödem, otitjs media, uzuvlarda ağn, palpitasyonlar, faringolaringeal ağrı, pollakiüri, pireksi, sinüzit, sinüs tıkanıklığı, uyku basması, taşikardi, üst solunum yolu enfeksiyonları, idrar yolu enfeksiyonları, baş; dönmesi, viral enfeksiyonlar, görme bozukluğu.
Bireysel bileşenlerle ilgili ilave bilgiler:
Bireysel bileşenlerin birisi ile daha Önce bildirilmiş advers reaksiyonlar, klinik çalışmalar ya da pazarlama sonrası dönemde gözlenmemiş olsa bile VALTENSİN PLUS'ın da potansiyel istenmeyen etkileri olabilir.

Valsartan ile advers ilaç reaksiyonlarının sıklığı:

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Hemoglobinde azalma; hematokritte azalma; trombositopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Serum hastalığı dahil diğer aşırı duyarlılık/alerjik reaksiyonlar

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Bilinmiyor: Serum potasyum artışı, hiponatremi

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Baş dönmesi

Vasküler hastalıklar

Bilinmiyor: Vaskülit

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Abdominal ağrı

Hepato-bilier hastalıklar

Bilinmiyor: Karaciğer fonksiyon değerlerinin yükselmesi

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Bilinmiyor: Anjiyödem, deri döküntüsü, prurit

Böbrek ve idrar hastalıkları

Bilinmiyor: Böbrek yetmezliği
Çalışma ilacıyla nedensel ilişkisinden bağımsız olarak hipertansif hastalarda klinik Çalışmalar sırasında aşağıdaki olaylar gözlenmiştir: Artralji, asteni, sırt ağrısı, ishal, baş dönmesi, jsaş ağrısı, uykusuzluk, libido azalması, mide bulantısı, ödem, farenjit, rinit, sinüzit, üst solünüm yolu enfeksiyonu, viral enfeksiyonlar.

Hidroklorotiyazid ile advers reaksiyonların sıklığı:

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Seyrek: Kimi zaman purpura ile birlikte trombositopeni Çok seyrek: Lökopeni, agranülositoz, kemik iliği yetmezliği ve hemolitik anemi Bilinmiyor: Aplastik anemi

Bağışıklık sistemi bozuklukları hastalıkları

Çok seyrek: Aşırı duyarlılık reaksiyonları - pnömonit ve pulmoner ödem dahil olrl|ıak üzere solunum güçlüğü

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: Büyük oranda yüksek dozlarda kan lipidlerinde artış Yaygın: Hiponatremi, hipomagnezemi ve hiperürisemi
Seyrek: Hiperkalsemi, hiperglisemi, glikozüri ve diyabetik metabolik durumun ağırlaşması Çok seyrek: Hipokloremik alkolozis

Sinir sistemi hastalıkları

Seyrek: Baş ağrısı, baş dönmesi, uyku bozuklukları, depresyon ve parestezi

Göz hastalıkları

Seyrek: Özellikle tedavinin ilk birkaç haftasında görme bozukluğu Bilinmiyor: Akut açı kapanması glokomu

Kardiyak bozukluklar

Seyrek: Aritmiler

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Alkol, anestezikler ya da sedatiflerle artabilen ortostatik hipertansiyon

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Azalmış apetit, hafif mide bulantısı ve kusma Seyrek: Abdominal rahatsızlık, kabızlık ve ishal Çok seyrek: Pankreatit

Hepato-bilier hastalıklar

Seyrek: Kolestaz ya da sanlık

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Ürtiker ve diğer deri döküntüsü formları Seyrek: Işığa duyarlılık reaksiyonu
Çok seyrek: Nekrotizan vaskülit ve toksik epidermal nekroliz, kutanöz lupus erijematozus benzeri reaksiyonlar, kutanöz lupus eritematozus reaktivasyonu Bilimiyor: Eritem multiforme

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Bilinmiyor: Kas spazmları

Böbrek ve idrar hastalıkları

Bilinmiyor: Akut böbrek yetmezliği, böbrek fonksiyon bozukluğu

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Bilinmiyor: Pireksi, asteni

Genito-üriner sistem bozuklukları

Yaygın: İmpotans

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Valsartan ile doz aşımı bilinç bulanıklığı, dolaşım kollapsı ve/veya şoka yol açabilejı hipotansiyonla sonuçlanabilir. Ayrıca, hidroklorotiyazid bileşeninin doz aşımına bağlı belirti ve semptomlar ortaya çıkabilir: bulantı, somnolans, hipovolemi, kardiyak aritmi spazmlarıyla ilişkili elektrolit bozuklukları.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin II antagonistleri (valsartan)-diüretikler (hidroklc kombinasyonudur.

ATC kodu: C09D A03
Renin-anj iyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) aktif hormonu, ADE (anjiyotensin dönüştürücü enzim) etkisiyle anjiyotensin I(ATı)'den meydana getirilen anjiyotensin IIj(AT2)'dir. Anjiyotensin II çeşitli dokuların hücre membranlarındaki spesifik reseptörlere bağlanırj Özellikle kan basıncının hem doğrudan, hem de dolaylı yoldan düzenlenmesi olmak üzere, ^:ok çeşitli fizyolojik etkilere sahip olan anjiyotensin II, güçlü vazokonstriktör etkisi nedeniyle! doğrudan pressör cevaba yol açar. Ayrıca vücutta sodyum tutulmasını ve aldosteron salgılanmasını teşvik eder. ;
Valsartan, ağızdan alındığında aktif olan, spesifik bir anjiyotensin II (Ang II] reseptör antagonistidir. Özellikle, kendisinin bilinen etkilerinden sorumlu olan ATı reseptör alt-tipi üzerinde selektif etki gösterir. ATı reseptörünün Valsartan ile blokajını takiben artan pljazma Ang II düzeyleri, bloke olmamış AT2 reseptörünü uyarabilir ve bu durum da ATı reseptörünün etkisini dengeliyor gibi görünmektedir. ATı reseptöründe hiçbir kısmi agonist etkisi olmayan Yalsartanın bu reseptöre olan afınitesi, AT2 reseptörüne olanın yaklaşık 20.000 katıdır.

j

Valsartan, aynı zamanda kininaz II adıyla da bilinen, anjiyotensin I'i anjiyotensin Il'ye dönüştüren ve bradikinini parçalayan bir enzim olan anjiyotensin dönüştürücü enzimi (ADE) inhj.be etmez. Bradikininle ilgili yan etkilerin güçlenmesi, valsartan tedavisi sırasında beklenmez. \jalsartamn
bir ADE inhibitörü ile karşılaştırıldığı klinik çalışmalarda, valsartan ile tedavi edilen

kuru öksürük görülme sıklığının, ADE inhibitörü ile tedavi edilen hastalardan anlamlı <j larak (p <0.05) az olduğu gözlenmiştir (sırasıyla % 2.6'ya karşı % 7.9). ADE inhibitor tedavisi süresince kuru öksürük öyküsü olan hastalar ile yapılan bir klinik çalışmada, valsartan alan

j

hastaların %19.5'i ve tiyazid diüretiği alan hastaların %19.0'unda öksürük görülürken, ADE inhibitor tedavisi görenlerin %68.5'inde öksürük görülmüştür. ( p <0.05).
Valsartan, diğer hormon reseptörlerine veya kardiyovasküler düzenlemede önemli bilinen iyon kanallarına bağlanmaz ya da bunları bloke etmez.

Tiyazid grubu diüretikler öncelikle, renal distal tübülde etkilidir. Böbrek korteksinde, t diüretik etkilerim ve distal tübülde NaCl transportu üzerindeki inhibe edici etkilerini göstermek üzere öncelikle bağlandığı, afınitesi yüksek bir reseptörün mevcut olduğu gösterilmişJir.Tiyazid grubu diüretikler, Na⁺Cf ortak taşıyıcısını inhibe ederek etki gösterirler; burada o lası 1 iyonunun geri emildiği noktası için kompetisyona girerek elektrolit geri emilim mekanizmasının etkilenmesi söz konusudur: böylece doğrudan etkiyle sodyum ve klorür iyonlarınıjn atılması yaklaşık eşit miktarlarda artırılır; dolaylı olarak da diüretik etki plazma hacmini azaltarak, plazma renin aktivitesinin ve aldosteron salgısının artmasına, idrar ile daha fazla potasyum ijaybına ve serum potasyum düzeyinin azalmasına yol açar. Renin-aldosteron bağlantısını kuran, ajıgiotensin
yazidlerin
Ii'dir; bu nedenle tiyazid grubu bir diüretikle birlikte bir angiotensin II reseptör antagonistinin verilmesi, bu diüretiklerin kullanımı ile ilişkili potasyum kaybını önleme eğilimi gösterir
Hipertansiyon hastalarına valsartan verilmesi sonucunda, nabız hızı değişmeksizin k^n basıncı azalır.
Hastaların çoğunda, bir tek oral doz uygulamasını takiben, 2 saat içinde antihipertansif iitki başlar ve 4 ila 6 saat içinde kan basıncındaki azalma en üst noktaya erişir. Antihipertansif ^tki dozun verilmesinden sonra 24 saat boyunca devam eder. Tekrarlanan dozlar kullanıldığı zaman maksimal kan basıncı azalması, hangi doz kullanılırsa kullanılsın genellikle 2-4 hafta elde edilir ve uzun süreli tedavi sırasında aynı şekilde devam eder. Valsartanın hidrok ile birlikte kullanılması, kan basıncında önemli bir ilave azalma sağlar.

160/12.5 mg doz ile başlayan, valsartan/ hidroklorotiyazid kombinasyonu ile başlangıi tedavisi, şiddetli hipertansiyonu (oturur durumda diyastolik kan basıncı 110 mmHg ve sistolik kjın basıncı 140 mmHg) olan hastalarda 160 mg doz ile başlayan valsartan monoteiapisi ile karşılaştırıldığında kan basıncında anlamlı oranda daha yüksek azalmalara yol açmıştır. Diğer çalışmalarda, sistolik ve diyastolik kan basıncı kontrolüne ulaşma olasılığı, tüm başliangıç kan basıncı düzeylerinde valsartan ve hidroklorotiyazid monoterapisi ile karşılaştırıldığında! başlangıç kombinasyon tedavisi ile daha yüksek olmuştur.

5.2. Farmakokinetik özellikler Genel özellikler

Valsartanla birlikte verilen hidroklorotiyazidin sistemik biyoyararlanımı %30 kacjar azalır. Valsartan kinetiği ise, hidroklorotiyazidin birlikte verilmesinden belirgin şekilde eskilenmez. Kontrollü klinik çalışmalar bu kombinasyonun, her bir etkili maddenin ayrı ayrı verilmesine veya plaseboya kıyasla daha fazla antihipertansif etkiye sahip olduğunu gösterdiğinden, gözlenmiş olan bu etkileşim, valsartan ve hidroklorotiyazidin kombine kullanımını etkilemez.

Valsartan

Emilim:

Tek başına valsartanın oral uygulamasını takiben, valsartanın pik plazma konsantrasyor saat içinde ulaşılmaktadır. Valsartan için ortalama mutlak biyoyararlanım %23'tür. yemeklerle birlikte alındığında, plazma konsantrasyonu/zaman eğrisi altındaki alan (E^ %48 kadar azalır, ama dozdan 8 saat sonraki plazma valsartan konsantrasyonları, ilacı ve tok kamına alan gruplar arasında benzerdir. EAA değerindeki bu azalmaya, terapc klinik önemi olan bir azalma eşlik etmez.

Dağılım:

Valsartan, başlıca serum albümini olmak üzere serum proteinlerine yüksek oranda bağlanır. İntravenöz uygulamadan sonra valsartanın kararlı durum dağılım hacmi y: litredir ve valsartanın dokulara kapsamlı bir şekilde dağılmadığına işaret etmektedir.

Eliminasvon:

Valsartan, çok üslü bir yıkılma kinetiğine sahiptir (t 1/2 alfa <1 saat ve t_1/2 beta yakla Valsartan temelde dışkı (dozun yaklaşık %83'ü) ve idrar (dozun yaklaşık %13'ü) yolutl oranda değişmemiş ilaç olarak atılır. İntravenöz uygulamayı takiben, valsartanın plaznj yaklaşık 2 L/s'tir ve renal klerensi 0.62 L/s'tir (total klerensin yaklaşık %30'u). Valsaft ömrü 6 saattir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Valsartanın farmakokinetiği, test edilen doz aralığında lineerdir. Tekrarlanan kullanımda valsartanın farmakokinetiğinde değişiklik olmaz ve günde tek doz alındığında, pek a}: birikime neden olur. Erkeklerdeki ve kadınlardaki plazma konsantrasyonlarının benzeir olduğu gözlenmiştir.

Hidroklorotiyazid

Emilim:

Oral doz sonrasında hidroklorotiyazidin emilimi hızlıdır (T_max yaklaşık 2 saat). Yiyeceklerle birlikte uygulanmasının hidroklorotiyazidin sistemik yararlanımı açlık durumuni nazaran artırdığı ve azalttığı bildirilmiştir. Bu etkilerin şiddeti küçüktür ve klinik önemi akdır. Oral uygulama sonrasında hidroklorotiyazidin mutlak biyoyararlanımı yüzde 70 olarak bulurlpıuştur

Dağılım:

Dağılım ve eliminasyon kinetiği genellikle bi-eksponansiyel bozunma fonksiyonu olarak tanımlanmıştır. Görünen dağılım hacmi 4-8 L/kg olarak bulunmuştur. Dolaşımdaki hidroklorotiyazid başta serum albümin olmak üzere serum proteinlerine bağlıdır j'%40-70). Hidroklorotiyazid aynı zamanda plazmadaki seviyesinin üç misli kadar seviyede eritrositlerde birikmektedir.

Biyotransformasyon:

Hidroklorotiyazid ağırlıklı olarak değişmemiş ilaç şeklinde atılmaktadır.

Eliminasyon:

Hidroklorotiyazid terminal eliminasyon fazında ortalama 6 ila 15 saat arasındaki yarılanma ömrü ile plazmadan atılmaktadır. Tekrarlayan dozlarda hidroklorotiyazid kinetiği değişmemiştir ve günde bir kere uygulandığında birikim minimal seviyededir. Emilen dozun yüzde 95'tjpn fazlası değişmemiş bileşik olarak idrarla atılmaktadır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Ortalama EAA artışı doğrusaldır ve terapötik aralıkta dozla orantılıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Glomerüler Filtrasyon Hızı 30-70 ml/dakika olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez.
Şiddetli böbrek yetmezliği (GFR<30ml/dakika) ve diyaliz uygulanan hastalarda VALTENSİN PLUS kullanımıyla ilgili herhangi bir veri mevcut değildir. Valsartan, plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır ve bu yüzden, diyalizle vücuttan uzaklaştınlamaz. Bund karşılık, hidroklorotiyazid vücuttan diyaliz ile uzaklaştırılabilir.
Böbrek yetmezliği durumunda, hidroklorotİyazidin ortalama doruk plazma seviyeleri ve EAA değerleri artmaktadır ve idrarla atılım hızı azalmaktadır. Hafif ila orta dereceli böbrek yetmezliği olan hastalarda, ortalama eliminasyon yanlanma ömrü neredeyse ikiye katlanmıştır. Hidroklorotİyazidin renal klerensi de böbrek fonksiyonları normal olan, 300 mL/dakikai civarında renal klerense sahip hastalara nazaran büyük miktarda azalmaktadır. Bundaki dolayı, VALTENSİN PLUS şiddetli böbrek yetmezliği olan (GFR<30mL/dakika) hastalarda dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4.).

Karaciğer yetmezliği

Hafif (n=6) ila orta (n=5) şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda yapılan bir farm^kokinetik çalışmada, valsartanın plazmada kalış süresinin, sağlıklı gönüllülerdekinin yaklaşık iki katı olduğu bulunmuştur.
Valsartanın şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılması konusunda heıihangi bir veri yoktur. Karaciğer hastalığı hidroklorotiyazid farmakokinetiğini anlamlı şekilde etkiilemez ve bu hastalarda hidroklorotiyazid dozunun azaltılmasının gerekli olduğu düşünülmejz. Ancak VALTENSİN PLUS, şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda ve biliyer obstrüjktifı olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4.).

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik popülasyonda farmakokinetik veri yoktur.

Geriyatrik popülasvon

Bazı yaşlı hastalardaki valsartanın sistemik varlığının, gençlere kıyasla biraz daha yüksek olduğu gözlenmiştir ama bunun, klinikte önem taşıdığı gösterilmemiştir.
Sınırlı veriler hidroklorotİyazidin sistemik klirensinin, ileri yaştaki hem sağlıklı hem de hipertansif kişilerde, sağlıklı genç gönüllülere kıyasla azaldığı izlenimini vermektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Valsartan-.hidroklorotiyazid

Çeşitli hayvan türleri kullanılarak yapılan ve ilaç emniyetim araştıran çeşitli klirlik-öncesi çalışmalarda, insanlarda terapötik dozlarda valsartan:hidroklorotiyazid kullanımını engelleyecek bulgulara ulaşılmamıştır. Sıçanlarda yüksek doz (100:31.25 - 600:187.5 mg/kg) valsartan + hidroklorotiyazid, eritrosit parametrelerinde (sayı, hemoglobin, hematokrit) azalmaya e böbrek hemodinamiğinde değişiklik kanıtlarının (plazma üre düzeyinde orta-ileri derecede plazma potasyum ve magnezyum düzeylerinde artış, idrar hacminde ve idrjı elektrolitlerde hafif bir artış, en yüksek dozlarda minimal-hafıf tübüler bazofıli ve affere hipertrofısi) ortaya çıkmasına neden olmuştur. Marmosetlerde (30:9.375 - 400:125 m benzer değişiklikler, özellikle yüksek dozlarda olmak üzere daha şiddetli bir şekilde nefropati sonucu üre ve kreatinin düzeyleri yükselmiştir. Marmosetlerde 30:9.373 mg/kg'da gastrointestinal mukozal değişiklikler meydana gelmiştir.


Ayrıca sıçanlar ve marmosetlerde de böbrek jukstaglomerüler hücrelerde hipertrofı gö Bütün bu değişiklikler, valsartan + hidroklorotiyazid kombinasyonunun özellikle ma: olmak üzere uzun süreli hipotansiyona yol açmak bakımından aditif değil de sinerjik farmakolojik etkisine bağlanmıştır (bu kombinasyonun hipotansif etkisi, monoterapisindekinin yaklaşık 10 katıdır). Valsartan + hidroklorotiyazidin insanlardaki, dozlarında, böbrek jukstaglomerüler hücrelerde hipertrofı herhangi bir öne gözükmemektedir. Klinik-öncesindeki başlıca ilaç emniyeti bulguları, aralarında etkilejş olmaksızın sinerjik etki sergileyen iki bileşiğin farmakolojik etkisine bağlanmıştır, klinikteki etkileri aditif karakterdedir ve sözü edilen klinik öncesi bulguların herhangi önem taşıdığı gösterilmemiştir.



Valsartan + hidroklorotiyazid kombinasyonunun mutajen, klastojen ve karsiriojen etki olasılıkları, iki bileşik arasında herhangi bir etkileşim kanıtı bulunmaması nedşıiyle test edilmemiştir.

Valsartan

Valsartan mutajen, klastojen, üreme performansı ve karsinojen etki bakımından değerlendirilmiş ve negatif sonuç alınmıştır.

Hidroklorotiyazid

Hidroklorotiyazid mutajen, klastojen, üreme performansı ve karsinojen etki bakımından değerlendirilmiş ve negatif sonuç alınmıştır.

6. FARMASOTIK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat Mikrokristalin selüloz (Avicel pH 102)
Kroskarmelloz sodyum Polivinilpirolidon (povidon)
Talk
Magnezyum stearat
Kolloidal silikondioksit (Aerosil 200)
Opadryll 85G25455 Kırmızı Polivinil Alkol - Talk
Makrogol 3350
Titanyum dioksit
Kırmızı demir oksit
Sunset sarısı (Aluminyum lake)
Lesitin

6.2. Geçimsizlikler

Yoktur.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında ve ambalajında saklayınız. Nemden koruyunuz.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

PVC/PE/PVDC- Alüminyum blister 28 film tablet içeren blister ambalaj.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetriıeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Actavis İlaçları A.Ş.
Gültepe Mah. Polat İş Merkezi 34394 Levent/Şişli - İSTANBUL

8. RUHSAT NUMARASI

255/47

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 26.12.2013 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ