Tarbetax 500mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi

Antineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar » İmmünsupresif Ajanlar » İmmünsupresif Ajanlar » Selektif Immünosüpresanlar » Mikofenolat Mofetil

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

TARBETAX 500 mg film tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:

Bir film kaplı tablet 500 mg mikofenolat mofetil içerir.

Yardımcı maddeler:

Kroskarmelloz sodyum 30 mg
Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.
TARBETAX tabletler, lavanta renkli, film kaplı bikonveks tabletler şeklindedir.

4.KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasy onlar

TARBETAX, allojen böbrek nakli alıcısı hastalarda, akut organ reddinin proülaksisi ve ilk veya refrakter organ reddi tedavisinde endikedir.
TARBETAX, allojen kalp nakli yapılan hastalarda, akut organ reddinin prof laksisinde endikedir. Tedavi edilen popülasyonda MMF, transplantasyondan sonraki ilk yılda sağkalımı iyileştirmiştir.
TARBETAX, allojen karaciğer nakli yapılan hastalarda akut organ reddinin profılaksisinde endikedir.
TARBETAX siklosporin ve kortikosteroidlerle aynı anda kullanılmalıdır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinler:
Böbrek reddi profılaksisinde standart dozu
Böbrek transplantasyonu yapılan hastalarda kullanım için oral ya da intrâvenöz (2 SAATTEN AZ OLMAYAN süreyle), günde iki kere 1 g'lık doz (günlük doz 2 g) Önerilir. Klinik çalışmalarda günde iki kere 1.5 g'lık doz (günlük tloz 3 g) kullanılmasının, güvenli ve etkin olduğu kanıtlanmasına karşın böbrek transplantasyonu yapılan hastalarda etkinlik açısından hiçbir avantaj gösterilememiştir. Günde 2 mikofenolat mofetil alan hastalarda, günde 3 g mikofenolat mofetil alan hastala :a kıyasla, genel güvenlilik profilinin daha iyi olduğu gösterilmiştir.
Kalp reddi profılaksisinde standart dozu
Kalp transplantasyonu yapılan hastalarda kullanım için oral ya da intıavenöz (2 SAATTEN AZ OLMAYAN süreyle), günde iki kere 1.5 gTık doz (günlük doz 3 g) önerilir.
Karaciğer reddi profılaksisinde standart dozu
Karaciğer transplantasyonu yapılan hastalarda kullanım için günde iki kere intravenöz (2 SAATTEN AZ OLMAYAN süreyle) 1 g'lık doz (günlük doz 2 g) ya da güı .de iki kez oral 1.5 g'lık doz (günlük 3 g) önerilir.
ilk veya refrakter böbrek reddi tedavisinde standart dozu
İlk veya refrakter red tedavisinde oral ya da intravenöz (2 SAATTEN AZ O süreyle) günde iki kere (günlük doz 3 g) 1.5 g'lık doz önerilir.

TARBETAX'ın başlangıç dozu; böbrek, kalp veya karaciğer transplantasyonuıdan sonra mümkün olan en kısa sürede verilmelidir.

Uygulama şekli:

Oral kullanım içindir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalar
Ağır kronik böbrek işlev yetmezliği olan böbrek transplantasyonu h, ıstalannda (glomerüler filtrasyon hızı <25 mL/dak/1.73 m²) böbrek transplantasyonum: an hemen sonraki dönemin dışında veya akut ya da refrakter red tedavisinden sonra, gün le iki kere 1 g'dan fazla dozların uygulanmasından kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4. ve Bölüm 5.2.). Ciddi kronik böbrek yetmezliği olan kalp veya karaciğer transplantasyonu hastaları ile ilgili herhangi bir veri yoktur.
Transplantasyondan sonra böbrek greft işlevi geciken hastalar
Operasyondan sonra böbrek greft işlevi geciken hastalarda hiçbir doz ayarlarm yoktur (Bkz. Bölüm 4.4. ve Bölüm 5.2.).

Karaciğer yetmezliği:

Ciddi hepatik parenkim karaciğer hastalığı olan böbrek transplantasyonu hastalarında doz ayarlamasına gerek yoktur (Bkz. Bölüm 5.2.).
Ciddi hepatik parenkim karaciğer hastalığı olan kalp transplantasyonu hastaları için herhangi bir veri yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

Böbrek reddi profil aksi sinde standart dozu
3 aylıktan 18 yaşa kadar olan pediyatrik hastalarda, vücut yüzey alanı 1.5 m²Jden büyük olan hastalara günde iki kez 1 g (günlük doz 2 g) TARBETAX film kjaplı tablet reçetelenebilir.
Kalp reddi profilaksisinde standart dozu
Pediyatrik kalp transplantasyonu hastaları için veri mevcut değildir.
Karaciğer reddi profilaksisinde standart dozu
Pediyatrik karaciğer transplantasyonu hastalan için veri mevcut değildir.
İlk veya refrakter böbrek reddi tedavisinde standart dozu
Pediyatrik böbrek transplantasyonu hastalarında, ilk veya refrakter böbrek redfli için veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon (> 65):

Böbrek transplantasyon hastalarında önerilen günde iki kez 1 g'lık doz ve kalp veya karaciğer transplantasyon hastalarında önerilen günde iki kez 1.5 g'lık doz ya;ili hastalar için uygundur (Bkz. Bölüm 4.4.).
Diğer:
Nötropenik hastalar: Nötropeni gelişirse (mutlak nötrofıl sayısı <1.3 i 10³/mL) TARBETAX uygulamasına ara verilmeli veya doz azaltılmalıdır (Bkz. Bölüm ^ .4.).

4.3. Kontrendikasyonlar

TARBETAX'a karşı alerjik reaksiyonlar gözlenmiştir.
TARBETAX;
• Etkin madde mikofenolat mofetile, mikofenolik aside veya ilacın içeıjiiği diğer yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen pastalarda,
• Laktasyonda, kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Immunosupresyon, artmış enfeksiyon duyarlılığına ve olası lenfoma gelişlimine yol açabilir. Yalnızca, immünsupresif tedavi ve transplantasyon hastalarının tedavisinde deneyimli olan hekimler TARBETAX uygulamalıdır. İlacı alan hastalar, yeterli laboratuar, destekleyici tıbbi ilaçlar ve personel ile donatılmış tesislerle tedavi edilmelidir. idame tedavisinden sorumlu olan hekim, hastanın takibi için gerekli olan eksiksiz bilgiye sahip olmalıdır.
Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadın hastalar doğum kontrol yöntemleri kullanmalıdır. Hekimler, kadın hastalan gebelik sırasında TARBETAX kullanımının artan oranlarda gebelik kaybı ve konjenital mal formasyonla ilişkili olduğu konusunda bilgilendirmelidir.
Mikofenolat mofetil'in gebelik sırasında' kullanımı, ilk üç aylık dönemle gebelik kaybında ve konjenital malformasyonda risk artışı, özellikle dış kulak ve yarıl; dudak ile yarık damağı da içeren yüz anomalileri ve distal ekstremite, kalp, özofagus ve böbrek anomalileri ile ilişkilendirilmiştir. Pazarlama sonrası verilerde gözlemlenen pozitif fetal risk kanıtlarına ve ABD Ulusal Transplantasyon Gebelik Kayıtlan'na dayanaıak gebelik kategorisi “D” olarak değiştirilmiştir. Bu durum, hayvanlarda yapılan üreme tcksikolojisi çalışmalarında görülen malformasyonlarla benzerlik göstermektedir.
Hamilelik durumunun negatif olduğunun ispat edilmesi koşuluyla kadın hastalarda kullanılabilir. TARBETAX kullanan kadın hastalarda hamilelik testi negatif olduğu gösterildikten sonra, ilaç kullanımı süresince etkili doğum kontrol yöntemleri uygulanması önerilir. İlaç kesildikten sonra hasta 6 hafta süre ile hamile kalmar nalıdır.
İlaç kombinasyonları içeren immünsupresif tedavi uygulanan tüm hastalarda o duğu gibi, immünsupresif tedavinin bir parçası olarak TARBETAX alan hastalar, Unfoma ve özellikle deride olmak üzere, diğer malignitelerin gelişimi açısından artmış risl altındadır (Bkz. Bölüm 4.8.). Bu risk, herhangi bir spesifik ajanın kullanılmasından çok, immünosupresyonun yoğunluk ve süresi ile ilişkili görünmektedir.
Deri kanseri açısından artmış risk altında olan tüm hastalarda olduğu gibi, güneş ışığına
ve UV ışınlara maruz kalınması, koruyucu giysiler giyilerek ve koruma faktc kremler kullanılarak sınırlanmalıdır.

TARBETAX alan hastalara, herhangi bir enfeksiyon belirtisi, beklenmedik! çürükler, kanama ya da kemik iliği depresyonuna ilişkin başka belirtiler ortaya çıktığında, bunları derhal bildirmeleri gerektiği açıklanmalıdır. j
Bağışıklık sisteminin aşırı baskılanması da fırsatçı enfeksiyonlar, ölümcül enfeksiyonlar ve sepsis gibi enfeksiyonlara eğilimi arttırabilir.
Polyomavirüslerin sebep olduğu gibi, bu tür enfeksiyonlar latent viral real :tivasyonu içerirler. Mikofenolat mofetil ile tedavi edilen hastalarda, JC (John Cunningham) virüs ile ilişkili, bazen ölümcül olabilen, Progresif Multifokal Lökoensefalopati (PMI ) vakaları bildirilmiştir. Bildirilen vakalarda, immün sistem yetersizliği ve immür osupresan tedaviler gibi PML için risk faktörleri mevcuttur. İmmün sistemi baskılanmış hastalarda doktorlar, nörolojik belirtiler gösteren hastalarda ayırıcı tanı için PML'yi dikkate almalı ve klinikte belirtildiği şekilde bir nöroloğa danışılması da göz önünde bulundur ılmahdır. Böbrek transplantasyonu yapılmış hastalarda mikofenolat mofetil kullanımı sırasında, BK virüs ile ilişkili nefropati görülmüştür. Bu enfeksiyon bazen renal greft kaybın ı yol açan ciddi sonuçlar ile ilişkili olabilir. Hastaların izlenmesi, BK virüs ile ilişkili nefr spati riski taşıyan hastalan tespit etmeye yardımcı olabilir. BK virüs ile ilişkili nefropati belirtileri gösteren hastalar için immünosupresyonun azaltılması göz önünde bulundurulmalıdır.
Mikofenolat mofetil'i diğer immünosupresan ajanlarla kombinasyon halinde kullanan hastalarda saf kırmızı hücre aplazisi (PRCA) vakaları raporlanmıştır. Mikofeno at mofetil kaynaklı PRCA'nın mekanizması bilinmemektedir; bir immünosupresyon küründeki diğer immünosupresanların ve kombinasyonlarının rölatif katkıları da bilinrriemektedir. Bazı vakalarda doz azaltılması veya TARBETAX tedavisinin kesilmesi durumunda PRCA'mn geri dönüşümlü olduğu gözlemlenmiştir. Bununla birlikte nakil hastalarında azalmış immünosupresyon grefti riske atabilir.
Hastalara, TARBETAX tedavisi sırasında aşıların daha az etkili olacağı ve canlı zayıflatılmış aşı kullanımından kaçınılması gerektiği söylenmelidir (Bkz. Bolüm 4.5.). İnfluenza aşısı yararlı olabilir; ilacı reçeteleyen hekimler influenza aşısı Jçin ulusal rehberlere başvurmalıdır.
TARBETAX, nadir olgularda sindirim sisteminde gastrointestinal kanal ülserasyonlan, kanama ve perforasyonu içeren advers olayların sıklığındaki bir artışla bağlantılı olduğu için, aktif sindirim sistemi hastalığı olanlarda dikkatle uygulanmalıdır.
)l|puğundan; eksikliği

olan (Lesch-Nyhan ve Kelley-Seegmiller sendromu gibi) hastalarda kullanılmamalıdır.
TARBETAX'ın azatioprinle aynı anda uygulanması önerilmez, bunun nedeni ikisinin de kemik iliğini baskılama potansiyeli bulunması ve bu tip birlikte uygulamalar üzerinde henüz çalışılmamış olmasıdır.
Mikofenolik asit (MPA) eğri altındaki alanında (EAA) kolestiramin ile görül azalma dikkate alındığında, TARBETAX^,m etkinliğini azaltma potansiye olmaları nedeniyle enterohepatik resirkülasyonu etkileyebilecek olan TARBETAX'ın aynı anda kullanımı dikkat gerektirir (Bkz. Bölüm 4.5.).

Ciddi kronik böbrek yetmezliği olan hastalara günde iki kez 1 g'dan daha yüksek dozların uygulanmasından kaçınılması gerekir (Bkz. Bölüm 5.2. ve Bölüm 4.2.).
Gecikmiş böbrek greft fonksiyonlu transplantasyon sonrası hastalara doz Ayarlaması tavsiye edilmemektedir, fakat hastalar dikkatle takip edilmelidir (Bkz. Bölüm 5.2. ve Bölüm 4.2.). Ciddi böbrek yetmezliği olan kalp ve karaciğer transplantasyonu fıastalarına dair veri bulunmamaktadır.
Yaşlı hastalar genç bireylere oranla, advers olaylar açısından daha yulksek risk altındadırlar (Bkz. Bölüm 4.4.).
Laboratuvar takibi
TARBETAX alan hastalar tedavinin ilk ayı boyunca her hafta, ikinci ve üçünpü aylarda ayda iki kez ve birinci yıl boyunca da her ay tam kan sayımı yaptırmalıdırlar. TARBETAX alan hastalar özellikle nötropeni açısından takip edilmelidirler. Nötropeni gelişimi TARBETAX'a, birlikte kullanılan ilaçlara, viral enfeksiyona veya bu iıedenlerin kombinasyonuna bağlı olabilir (Bkz. Bölüm 4.2.). Eğer nötropeni gelişirsp (mutlak nötrofil sayısı <1.3 x 10³/jıL), TARBETAX kullanımına ara verilmeli jveya doz düşürülmeli ve hasta dikkatle takip edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.2.).
TARBETAX, 30 mg kroskarmeloz sodyum içermektedir. Dozu nedeniyle sodyuma bağlı herhangi bir yan etki beklenmemektedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Asiklovir:
Mikofenolat mofetil asiklovir ile birlikte uygulandığında, MPAG (MPA'riın fenolik glukronidi) ve asiklovir plazma konsantrasyonlarının, her iki ilacın ayrı uygu anması ile görülenden daha yüksek olduğu saptanmıştır. Böbrek yetmezliğinde, hem MPAG ve hem de asiklovir plazma konsantrasyonları arttığından, mikofenolat mofetilin ve asiklovirin veya öncül ilaçlarının (örn. valasiklovir) tübüler sekresyon için birbiri ile yanşnası ve her iki ilacın konsantrasyonlarının daha da artma potansiyeli vardır.
Magnezyum ve alüminyum hidroksit içeren antiasitler:
Antiasitlerle birlikte uygulandığında mikofenolat mofetilin absorbsiyonu azalır Kolestiramin:
4 gün, günde üç kez 4 g kolestiramin uygulanmış olan normal, sağlıklı gönüll ilere 1.5 g mikofenolat mofetilin tek doz uygulanmasından sonra, MPA'mn EAA'sında

°A

40 azalma saptanmıştır. Birlikte kullanım sırasında veya enterohepatik sirkülasyon ik etkileşen ilaçlar alınırken dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4.).
Siklosporin A:
Mikofenolat mofetil, siklosporin A (CsA) farmakokinetiğini etkilememişi ir. Ancak böbrek transplantasyonu hastalarında, mikofenolat mofetil ve CsA'nın birlikte kullanımı, sirolimus ve benzer dozlarda mikofenolat mofetil alan hastalara kıyaşla, MPA maruziyetinde %30-50 oranında azalma ile sonuçlanmıştır.
Gansiklovir:
Oral mikofenolat mofetilin ve i.v. gansiklovirin tavsiye edilen dozlarımı ı tek doz uygulanması ile yapılan çalışmanın sonuçlarına ve mikofenolat mofetil (MMF) (Bkz. Bölüm 5.2. ve Bölüm 4.4.) ile gansiklovirin farmakokinetiği üzerine renal bozukluğun bilinen etkilerine dayanarak; renal tübüler sekresyon mekanizması için yarıian bu iki ajanın birlikte kullanılmasının MPAG ve gansiklovir konsantrasyonlarının artmasına sebep olacağı görüşüne varılmıştır. MPA farmakokinetiğinin önemli Ölçüde değişmesi beklenmez ve MMF doz ayarlamasına gerek yoktur. MMF ve gansiklovirin veya öncül ilaçlarının (örn. valgansiklovir) birlikte kullanıldığı böbrek yetmezliği olaı hastalar dikkatlice izlenmelidir.
Oral kontraseptifler:

Oral kontraseptiflerin farmakokinetiği, TARBETAX uygulamasından etkile menstrüel siklus boyunca mikofenolat mofetil (günde iki kere 1 g) ile etini (0.02-0.04 mg) ve levonorgestrel (0.05-0.20 mg), desogestrel (0.15 mg) veya gestoden (0.05-0.10 mg) içeren oral kontraseptiflerin birlikte uygulandığı psöriasisli .8 kadında yapılan bir çalışma mikofenolat mofetilin serum progesteron, LH ve FSH düzeylerine klinik hiçbir etkide bulunmadığını göstermiştir. Bu, mikofenolat mofttil'in oral kontraseptiflerin ovülasyonu baskılayıcı etkisini değiştirmediğini gösterir (Hkz. Bölüm
4.6.).
Rifampisin:
Doz için yapılan düzeltmenin ardından, tek kalp-akciğer transplantasyonu i hastasında rifampisinin birlikte alımı ile MPA maruziyetinde (EAA 0-12 saat) % 70 azalma gözlenmiştir. Bu nedenle ilaçlar birlikte kullanılırken, MPA maruziyet seviyelerinin izlenmesi ve klinik etkinlik sağlanması amacıyla TARBETAX dozlarının acarlanması Önerilmektedir.
Takrolimus:
Mikofenolat mofetil ile birlikte alman takrolimus maruziyetinin, karaciğer transplantasyonu alıcılarında MPA EAA veya Cmaks'ına etkisi olmamıştır. Benzer bulgu, böbrek transplantasyonu alıcılarında gerçekleştirilen son çalışmada da gözlenmiştir. Böbrek transplantasyonu hastalarında takrolimus konsantrasyonunun mikofenc lat mofetil ile değişmediği gösterilmiştir. Ancak karaciğer transplantasyonu hastalarında, takrolimus alan hastalara çoklu mikofenolat mofetil dozları uygulandığında, takrolimus EAA'ında yaklaşık % 20 azalma olmuştur.
Trimetoprim/sülfametoksazol, norfloksasin ve metronidazol:
Mikofenolat mofetil bir antibiyotik ile birlikte ayrı olarak uygulandığında, sistemik maruziyetine etkisi olduğu gözlenmemiştir. Buna karşılık, norflc metronidazol kombinasyonu, tek doz mikofenolat mofetil sonrasında MPA EA 30 oranında azaltmıştır.

Siprofloksasin ve amoksisilin/klavulanik asit:
Oral siprofloksasin veya amoksisilin/klavulanik asit başlanmasından hemen sonraki günlerde böbrek nakli hastalarında Ön-doz MPA konsantrasyonlarında % 5^- oranında düşüş bildirilmiştir. Bu etkiler, antibiyotik kullanımına devam edilmesi il; azalmış, antibiyotik kullanımının bırakılmasıyla kesilmiştir. Ön-doz seviyesindeki değişiklikler tüm MPA maruziyetindeki değişiklikleri tam olarak temsil edemeyeceği için bu gözlemlerin klinik ilgisi net değildir.
Diğer etkileşmeler:
Maymunlarda, probenesidin mikofenolat mofetil ile birlikte kullanımı MPAG'r in plazma

*er ilaçlar m plazma
kte alımı, emilimine
etkisini minimize etmek amacıyla, sevelamer ve diğer kalsiyumsuz fosfat bağ! tercihen mikofenolat mofetil alımmdan 2 saat sonra verilmesi gerektiğini göste:
Canlı aşılar:

Yetersiz bağışıklık yanıtı olan hastalara canlı aşılar verilmemelidir. Diğer aşıl yanıtı da azalmış olabilir (Bkz. Bölüm 4.4.).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin hiçbir etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

etkileri
Mikofenolat mofetilin gebelik ve fetus üzerinde zararlı farmakoloji bulunmaktadır.
Hastaya yönelik potansiyel yarar, fetusa yönelik potansiyel riskten fazla olmac kadınlarda TARBETAX kullanılmamalıdır.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınların, tedaviye başlanmadan 1 h; serum ya da idrar gebelik testlerinin, en az 50 mlU/mL duyarlılıkla neg; gerekir. Negatif gebelik testi sonucunu gösteren bir rapor olmaksız: TARBETAX ile tedaviye başlamamalıdır.

Histerektomi dışında kısırlık öyküsü bulunsa bile TARBETAX tedavisinin başlangıcında, tedavi sırasında ve tedavi kesildikten 6 hafta sonrasına kadar etkili kont asepsiyon uygulanmalıdır. Seçilen yöntem, cinsel ilişkinin tamamen bırakılması değilse iki güvenilir kontrasepsiyon metodu aynı anda kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5.]. Gebelik, tedavi sırasında meydana gelirse hekim ve hasta gebeliği sonlandırmanın gerekliliği üzerinde görüşerek karar vermelidir.
Hekimler, kadın hastaları gebelik sırasında TARBETAX kullanımının artan gebelik kaybı ve konjenital malformasyonla ilişkili olduğu konusunda bilgilend

Gebelik dönemi

TARBETAX'ın gebelik sırasında kullanımı, ilk üç aylık dönemde gebelik kalybında ve konjenital mal formasyonda risk artışı, özellikle dış kulak ve yarık dudak ile yaıık damağı da içeren yüz anomalileri ve distal ekstremite, kalp, özofagus ve böbrek anonalileri ile i li şkilendiri İmi ştir. Pazarlama sonrası verilerde gözlemlenen pozitif fetal risk tanıtlarına ve ABD Ulusal Transplantasyon Gebelik Kayıtları'na dayanarak gebelik kategorisi “D' olarak değiştirilmiştir. Bu durum, hayvanlarda yapılan üreme toksikolojisi çalışmalarında görülen malformasyonlarla benzerlik göstermektedir.
Gebe fare ve tavşanlara organogenez sırasında doz verildiğinde, fetal gelişimde advers etkiler (sakatlık dahil) oluşmuştur. Bu yanıtlar, matemal toksisite ile ilişkili dozlardan daha düşük dozlarda ve böbrek, kalp ve karaciğer trasplantasyonu için klinik ç< lışmalarda önerilen dozlardan daha düşük dozlarda olmuştur. Gebe kadınlara ilişkin yeterli ve kontrollü hiçbir çalışma yoktur. Ancak, hayvanlarda teratojenik etkileri olduğu gösterildiğinden, TARBETAX gebe kadınlara uygulandığında, fetal hasara ned;n olabilir. Bu nedenle hastaya yönelik potansiyel yarar, fetusa yönelik potansiyel risikten fazla olmadıkça, gebe kadınlarda TARBETAX kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Mikofenolat mofetil'in insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir.

üzerinde yapılan çalışmalar, mikofenolat mofetil'in sütle atıldığını göstermektedir.
Emzirilen bebeklerdeki mikofenolat mofetil'e karşı oluşabilecek potansiyel idvers etki riski nedeniyle TARBETAX emziren annelerde kontrendikedir.

Üreme yeteneği/ Fertilite

Üreme yeteneği üzerine etkileri için bakınız Bölüm 5.3.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkisi üzerine herhangi bir çalışma yapılrrjamıştır.

4.8. İstenmeyen etkiler

İmmün süpresif ilaçlara bağlı advers olay profilinin oluşturulması, gutta yatan
hastalıkların varlığı ve başka birçok ilacın aynı anda kullanımı nedeniyle zordur.

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ile <1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ile <1/100); seyrek (> 1/10.000 ile <1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
Aşağıdaki yan etkiler klinik çalışmalardan elde edilen verilere dayanmaktadır. Mikofenolat mofetil'in böbrek, kalp ve karaciğer transplantasyonunda orgaiı reddinin önlenmesinde siklosporin ve kortikosteroidler ile kombine olarak kullanımıyla ilişkili temel yan etkiler diyare, lökopeni, sepsis ve kusmayı içerir; bazı enfeksiyon tiplerinin (örn. fırsatçı enfeksiyonlar) görülme sıklığında artma gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.4.).
Refrakter böbrek transplantasyonu reddi için tedavi edilen hastalarda mofetil'in güvenilirlik profili, günlük 3 g dozda böbrek reddinin engeller yapılan üç kontrollü çalışmada gözlenen ile benzer olmuştur. Mikofenolk uygulanan hastalarda, i.v. kortikosteroid uygulanan hastalarla karşılaştırıldığında görülen yan etkiler; anemi, mide bulantısı, abdominal ağrı, sepsis, kusma ve dispepsi ile devam eden diyare ve lökopeni'dir.

mı
İlaç kombinasyonları içeren immünsupresif tedavi uygulanan tüm hastalarda immün supresif tedavinin bir parçası olarak mikofenolat mofetil alan hastalar, özellikle deride olmak üzere, diğer malignitelerin gelişimi açısından artmış ris (Bkz. Bölüm 4.4.).
En az bir yıl boyunca takip edilen, diğer immün süpresanlarla birlikte mikofenolat mofetil (günlük 2 g veya 3 g) alan kontrollü klinik çalışmalardaki böbrek, kalp v<: karaciğer transplantasyonu hastalarının %0.4 (yaygın olmayan) ile %1'inde (yaygın) lenfoproliferatif hastalık veya lenfoma gelişmiştir.

Hastaların %1.6 ile %3

.T

sinde (yaygın) melanom harici deri karsinomu, ve %0.7 (yaygın olmayan) ile %2.1'inde (yaygın) değişik tipte maligniteler ortaya çıkmıştır. Böbrek ve kalp transplantasyonu hastalarında üç yıllık güvenlik verileri malignite sıklığıı da 1 yıllık verilere oranla beklenmedik bir değişiklik göstermemiştir. Karaciğer transplantasyonu hastaları bir ile üç yıl boyunca takip edilmiştir. Tedavinin kontrollü klinik çalışmalarında, refrakter böbrek reddi tedavisinde ortalama 42 aylık takip sonunda lenfpma oranı %3.9'dur (yaygın).

Fırsatçı enfeksiyonlar

:
Bütün transplantasyon hastaları artmış fırsatçı enfeksiyon riski altındadır ve risk toplam immün süpresif yüke göre artar (Bkz. Bölüm 4.4.). En az bir yıl boyunca ta cip edilen, diğer immün süpresanlarla birlikte mikofenolat mofetil (günlük 2 g veya 3 g) a lan böbrek (2 g verileri), kalp ve karaciğer transplantasyonu hastalarında en sık görülen fırsatçı enfeksiyonlar mukokütanöz kandida, CMV viremi/sendromu ve Herpes sijnpleks'tir. CMV viremi/sendromlu hastaların oranı %13.5'tir (çok yaygın).
TARBETAX oral uygulamasını takiben güvenlik profili
Böbrek transplantasyonu sonrası reddin Önlenmesi amacı ile yapılan kontrollü çalışmaların (3 çalışma, günlük 2 g ve 3 g dozda), kontrollü kalp transplantasyonu ve kontrollü karaciğer transplantasyonu çalışmalarının sonuçlarına göre, >%10 (ç^)k yaygın) ve %3-<%10 (yaygın) olarak rapor edilen advers olaylar aşağıda açıklanmıştır:

Klinik Deneylerde Siklosporin ve Kortikosteroidlerle Birlikte Kulla Mikofenolat Mofetil ile Tedavi Edilen Hastalarda >%10 (Çok yaygın) ve (Yaygın) Olarak Rapor Edilen Advers Olaylar					nıldığında #
Sistem Organ Sınıfı		Böbrek T ransplantasyon Hastalarında Bildirilen Advers Olaylar (n=991)*	Kalp T ransplantasyon Hastalarında Bildirilen Advers Olaylar (n=289)**	Ki Trans Has Bildir	raciğer plantasyon alarmda len Advers laylar 277)***
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Çok yaygın (>%10)	• anemi (hipokromik anemi dahil), • lökositoz, • lökopeni, • trombositopeni	• anemi (hipokromik anemi dahil), • ekimoz, • lökositoz, • lökopeni, • trombositopeni	• anem (hipok anemi • lökos • iökori • tromi	•omik dahil), itoz, eni, »ositopeni
	Yaygın (%3- <%10)	• ekimoz, • polisitemi	• peteşi, • protrombin zamanında artış, • tromboplastin zamanında artış	• ekimi • pansu • protn zaman	)Z, topeni, )mbin nda artış
Endokrin sistemi bozuklukları	Çok yaygın (>%10)
	Yaygın (%3- <%10)	* diabetes mellitus, • paratiroid bozukluğu (yükselmiş PTH seviyesi)	• diabetes mellitus, • Cushing sendromu, • hipotiroidizm	• diabe	tes mellitus
Metabolizma ve beslenme bozuklukları	Çok yaygın (>%10)	• hiperkolesterolemi, • hipergİisemi, • hiperkalemi, • hipokalemi, • hipofosfatemi	• asidoz (metabolik ya da solunum), • bilirubinemi, • yükselmiş BUN, • yükselmiş kreatinin, • yükselmiş enzim seviyeleri (laktik dehidrogenaz, AST ve ALT), • hiperkolesterolemi, • hipergİisemi, • hiperkalemi, • hiperlipidemi, • hiperürisemi • hipervolemi • hipokalemi, • hipomagnezemi, • hiponatremi, • kilo artışı	• biliru • yükse • yükse kreatin • anorn iyileşir • hiperj • h i peri • hipok • hipok • hipog • hipon • hipofi • hipop	sinemi, İmiş BUN, İmiş n, ıal e, 'lisemi, Lalemi, alsemi, alemi, lisemi, lagnezemi, >sfatemi, roteinemi
					11/28

• asidoz (metabolik ya da solunum),
• alkali fosfataz yükselmesi,

• dehidratasyon,
• enzim
seviyelerinde artış (gama glutamil transpeptidaz, laktik dehidrogenaz, AST ve ALT),
• kreatinin artışı,
• hiperkalsemi,
• hiperlipidemi,
• hipervoİemi,
• hipokalsemi,
• hipoglisemi,
• hipoproteinemi,
• hiperürisemi,
• ağırlık artışı
• anormal iyileşme,
• alkali fosfataz yükselmesi,
• alkaloz,
• dehidrasyon,

• gut,
• hipokalsemi,
• hipokloremi,
• hipoglisemi,
• hipoproteinemi,
• hipofosfatemi,
¦ hipovolemı,
• hipoksi,
• solunum asidozu,
• susuzluk hissi,
• kilo kaybı
• asidoz (metabolik ya da solunum),
• alkali fc sfataz yükselmesi,
• dehidrafyon,
ış enzim (AST ve
esterolemi,
• hiperlip demi,
• hiperfoşfatemi,
• hipervoİemi,
• hiponatsemi,
• hipoksi,
• hipovolcmi,
• kilo artısı,
• kilo kay 3i

Sinir sistemi bozuklukları

baş dönmesi,

uykusuzluk,
titreme ajitasyon,
anksiyete,

konfüzyon,
depresyon,
baş dönmesi,
hipertoni,
uykusuzluk,
parestezi,
somnolans,
titreme
anksiyete konfuzy 51 depresy|> baş dön uykusuz parestez| titreme

Kardiyak bozukluklar	Çok yaygın (>%10)	•hipertansiyon	• aritmi, • bradikardi, • kalp yetmezliği, • hipertansiyon, • hipotansiyon, • perikardiyal efıizyon	• hipertaıj • hipotanj • taşikardi	siyon, iyon,
	Yaygın (%3- <%10)	• anjina pektoris, • atriyal fıbrilasyon, • hipotansiyon, • postural hipotansiyon, • taşikardi, • tromboz, • vazodilatasyon	• anjina pektoris, • aritmiler (supraventriküler ve ventriküler ekstrasistol, atriyal flütler, supraventriküler ve ventriküler taşikardiyi de içerir), • atriyal fıbrilasyon, • kalp durması, • konjestif kalp yetmezliği, • postural hipotansiyon, • pulmoner hipertansiyon, • senkop, • vazospazm, • venöz basınçta artma	• arteriyel • atriyal fıbrilasyc • aritmi, • bradikaı • vazodik •senkop	tromboz, n, di, tasyon
Solunum sistemi bozuklukları	Çok yaygın (>%10)	• artmış öksürük, • dispne, • farenjit, • pnömoni, • bronşit	• astım, • artmış Öksürük, • dispne, • farenjit, • plevral efüzyon, • pnömoni, • rinit, • sinüzit	• atelekta; • artmış ö - dispne, • farenjit, • plevral efüzyon, • pnömon • sinüzit	i, csürük,
	Yaygın (%3- <%10)	• astım, • plevral efıizyon, • pulmoner ödem, • rinit, • sinüzit	• apne, • atelektazi, • bronşit, • burun kanaması, • kan tükürme, • hıçkırık, • neoplazm, • pnömotoraks, • pulmoner ödem, • artmış balgam, • ses değişikliği	• astım, • bronşit, • burun ki • hiperver • pnömot( • pulmone • solunum monilİyaz • rinit	naması, tilasyon, raks, r ödem,

Gastroin- testinal bozukluklar	Çok yaygın (>%10)	• kabızlık, • diyare, • dispepsi, • bulantı ve kusma, • oral moniliyaz	• kabızlık, • diyare, • dispepsi, • flatulans, • bulantı ve kusma, • oral moniliyaz	• yükselrr karaciğer testleri (A dahil), • anoreks • kolanjiti • kol e stat • kabızlık • diyare, i • dispepsj • flatulan^ • hepatit, • bulantı ^ • oral moı	İŞ fonksiyon ST, ALT k sarılık, re kusma, liliyaz
	Yaygın (%3- <%10)	• yükselmiş karaciğer fonksiyon testleri (AST, ALT dahil), • anoreksi, • flatulans, • gastroenterit, • gastrointestinal hemoraj i, • gastrointestinal moniliyaz, • diş eti iltihabı, • diş eti hiperplazisi, • hepatit, • ileus, • özofajit, • stomatit	• yükselmiş karaciğer fonksiyon testleri (AST, ALT dahil), • anoreksi, • disfaji, • gastroenterit, • diş eti iltihabı, • dişeti hiperplazisi, • sarılık, • meiena, • özofajit, • stomatit	• disfaji, • gastrit, • gastroin hemoraj i, • ileus, • sarılık, • melena, • ağız üls< • özofajit, • rektal ra • mide üls	estinal ri, latsızlık, eri
Deri ve deri altı doku bozuklukları	Çok yaygın (>%10)	• akne, • Herpes simpleks	• akne, • Herpes simpleks, • Herpes zoster, • döküntü	• kaşıntı, • döküntü • terleme
	Yaygın (%3- <%10)	• alopesi, • derinin selim neoplazmı, • fungal dermatit, • Herpes zoster, • kili anma, • kaşıntı, • deri karsinomu, • deri hipertrofısi (aktinik keratoz dahil), • terleme, • deri ülseri, • döküntü	• derinin selim neoplazmı, • fungal dermatit, • hemoraj i, • kaşıntı, • deri karsinomu, • deri hipertrofısi, • deri ülseri, • terleme	• akne, • fungal d • hemoraj • Herpes s • Herpes 2 • kıllanma • derinin s neoplazm • deri ülse • vesikülo • döküntü	irmatit, impleks, oster, elim 5 İ 3ÜİİÖZ

Kas iskelet sistemi, bağ doku ve kemik	Çok yaygın (>%10)	* _	• bacak krampları, • miyaiji, • miyasteni	• _ (
	Yaygın (%3- <%10)	• artralji, • bacak krampları • miyaiji, • miyasteni	• artralji	• artralji, • bacak k • miyaiji, • miyaste • osteopo	•ampları, 1İ, oz
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları	Çok yaygın (>%10)	• hematüri, • renal tübüler nekroz, • idrar yolu enfeksiyonu	• anormal böbrek fonksiyonu (renal fonksiyonda azalma, yükselmiş serum kreatinini), • oligüri, • idrar yolu enfeksiyonu	• anorma fonksiyoı fonksiyoı yükselmi kreatinini • oligüri, • idrar yo enfeksiyo	böbrek u (renal da azalma, serum ), u nu
	Yaygın (%3- <%10)	• albuminürİ, • dizüri, • hidronefroz, • impotans, • piyelonefrit, • sık idrara çıkma	• dizüri, • hematüri, • impotans, • noktüri, • böbrek yetmezliği, • sık idrara çıkma, • idrar kaçırma, • idrar retansiyonu	• akut böl yetmezli| • dizüri, • hematür • böbrek } • skrotal ( • sık idraı • idrar ka<	rek i, i, etmezliği, dem, a çıkma, ırma
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin etkiler	Çok yaygın (>%10)	• asteni, • ateş, • baş ağrısı, • enfeksiyon, • ağrı (karın, sırt ve göğüs dahil), • Ödem, • sepsis	• asteni, • ateş, • titreme, • baş ağrısı, • enfeksiyon, • ağrı (karın, sırt ve göğüs dahil), • ödem, • sepsis	• asit, • asteni, • titreme, • karında • ateş, • baş ağrı: • fıtık, • enfeksiy • ağrı (kat göğüs d ah • ödem, • peritonit • sepsis	— ı, on, ın, sırt ve il),

• kistler (lenfosel
ve hidrosel de dahil),

• karında genişleme,
• yüz ödemi,
• grip sendromu,
• hemoraji,
• fıtık,
• kırıklık,
• pelvik ağrı
• selülit,
• kistler (lenfosel ve hidrosel de dahil),

• karında genişleme,
• yüz ödemi,
• grip sendromu,
• hemoraji,
• fıtık,
• kırıklık,
• boyun ağrısı,
• solgunluk,
• pelvik ağrı enfosel de dahil), iromu,
irisi

(toplam n=1.483) **(toplam n=578) ***(toplam n=564)

Böbrek transplantasyonu sonrası reddin önlenmesi amacı ile yapılan üç çalışmada, günde 2 g mikofenolat mofetil alan hastalar, 3 g mikofenol^ alanlardan daha iyi bir güvenilirlik profili göstermişlerdir.

Aşağıdaki yan etkiler pazarlama sonrası deneyimlerden elde ediler dayanmaktadır.

Bağışıklık sisteminin baskılanması sonucu görülen bozukluklar:

• Bazen menenjit ve endokardit gibi ciddi hayatı tehdit edici enfeksiyonlar bi ve tüberküloz ve atipik mikrobakteriyal enfeksiyon gibi bazı enfeksiyon görülme sıklığında artış vardır.

• Mikofenolat mofetil ile tedavi edilen hastalarda, bazen ölümcül olabile Multifokal Lökoensefalopati (PML) vakaları bildirilmiştir. Bildirilen immün sistem yetersizliği ve immünosupresan tedaviler gibi PML için ris mevcuttur.
• Mikofenolat mofetil ile tedavi edilen hastalarda, BK virüs ile ilişkili görülmüştür. Bu enfeksiyon bazen renal greft kaybına yol açan ciddi s ilişkili olabilir.
• Mikofenolat mofetili diğer immünosupresan ajanlarla kombinasyon halind hastalarda saf kırmızı hücre aplazisi (PRC A) vakaları raporlanmıştır.

Gastrointestinal sistem bozuklukları:

• Kolit (sitomegalovirüs kaynaklı olabilir),
• Pankreatit,
• İzole olgularda intestinal villus atrofısi.

Konjenital ve kalıtımsal/genetik bozukluklar:

• Hamilelikleri sırasında diğer immünosupresanlarla kombine olarak MM kalan hastaların bebeklerinde, kulak şekil bozuklukları da dahil olmak üzere bozukluklar bildirilmiştir.

Karşılaşılan diğer advers etkiler; kontrollü böbrek, kalp ve karaciğer transplantasyonu çalışmalarında görülenlere benzerdir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon (3 ay-18 yaş arası):

Günde iki kez oral yoldan 600 mg/m² mikofenolat mofetil verilen, 3 aydan 18 yaşa kadar 100 pediatrik hastanın katıldığı bir klinik çalışmada gözlenen yan etkilerin sıklığı ve tipi, günde iki kez 1 g mikofenolat mofetil verilen yetişkin hastalar ile genel olarak benzerdir. Fakat yukarıda yer alan tedaviye bağlı advers olaylar, çocuklarda, özellikle 6 yaşın altındaki çocuklar olmak üzere, >%10 sıklıkla görülmüştür ve pediatrik topluluklarda, yetişkinlerle karşılaştırıldığında daha sık görülen advers olaylar şunlard r: Diyare, lökopeni, sepsis, enfeksiyon, anemi.

Geriyatrik popülasyon (> 65 yaş):

Bir immünsupresif kombinasyon tedavisinin bir parçası olarak mikofenolat nİLofetil alan yaşlı hastalar genç bireylerle karşılaştınldığında bazı enfeksiyonlar (sitomegalci virüs doku invaziv hastalığı dahil), gastrointestinal kanama ve pulmoner ödem açısından [daha fazla risk altında olabilirler (Bkz. Bölüm 4.4.).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Mikofenolat mofetilin doz aşımı raporları, klinik çalışmalardan ve pazarlaina sonrası deneyim süresince alınmıştır. Bu vakaların çoğunda, herhangi bir advers olay bildirilmemiştir. Advers olayların bildirildiği doz aşımı durumlarında ise olcjylar ilacın bilinen güvenilirlik profili ile uyumlu olmuştur.
Mikofenolat mofetil doz aşımının, bağışıklık sisteminin aşırı baskılanması ve enfeksiyon ve kemik iliği baskılanma eğiliminin artması ile sonuçlanması beklenmektpdir (Bkz. Bölüm 4.4.). Eğer nötropeni gelişirse, TARBETAX kullanımı kesilmeli ] veya doz azaltılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4.).
MPA hemodiyaliz ile uzaklaştırılamaz. Ancak, yüksek MPAGj konsantrasyonlarında (>100jıg/ml), küçük miktarlardaki MPAG uzakld Kolestiramin gibi safra asidi sekestranlan, ilacın atılımım artırarak; uzaklaştırabilir (Bkz. Bölüm 5.2.). I

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Selektif immünosüpresif ilaçlar.
ATC kodu: L04AA06

Etki mekanizması

Mikofenolat mofetil (MMF), mikofenolik asidin (MPA) 2-morfolinoetil esteri inozin monofosfat dehidrogenazın (IMPDH) güçlü, selektif, kompetetif olmayim dönüşlü bir inhibitörüdür ve böylelikle guanozin nükleotid sentezinin

de no '

inhibe eder. MPA'nın IMPDH'ın enzimatik aktivitesine yönelik inhibisyon mel; MPA'nın yapısal olarak nikotinamid adenin dinükleotid kofaktörünü ve bir kk
ildir molekülünü taklit etmesiyle ilişkilidir. Bu,

de novode novo

sentezine kritik derecede bağımlıyken, öteki hücre tipleri başka yollar kullanabilirler.

Klinik etkinlik ve güvenlilik

Mikofenolat mofetil klinik çalışmalarda aşağıdaki ajanlarla birlikte böbrek karaciğer red olaylarını önlemek için uygulanmıştır: Antitimosit globülin siklosporin ve kortikosteroidler. Mikofenolat mofetil aynca siklo kortikosteroidlerle birlikte refrakter böbrek red olaylarının tedavisinde uyg Mikofenolat mofetil ile tedaviden önce hastalar antilenfosit globülin, antitimo ve OKT3 almış da olabilirler. Mikofenolat mofetil ayrıca klinik deneylerde ve takrolimus ile birlikte kullanılmıştır.


Organ reddinin önlenmesi
Yetişkinler:
Mikofenolat mofetilin kortikosteroidler ve siklosporin ile birlikte kombine olarak kullanıldığındaki güvenilirlik ve etkinliği; böbrek transplantasyonu hastalarında üç randomize, çift-kör, çok merkezli çalışmada, kalp transplantasyonu hastalarında bir randomize çift-kör, çok merkezli çalışmada ve karaciğer transplantasyonu hastalarında bir randomize çift-kör çok merkezli çalışmada değerlendirilmiştir.
Pediyatrik hastalar:
Pediyatrik böbrek transplantasyonunda organ reddinin önlenmesi için ir ikofenolat mofetil'in kortikosteroidler ve siklosporin ile kombine kullanımının güvenliliği, farmakokinetiği ve etkinliği, 100 hastanın (3 ay ve 18 yaş arası) katıldığı, aç|k etiketli, çok merkezli bir çalışmada değerlendirilmiştir.
Böbrek transplantasyonu

Avrupa çalışması (N=491 hasta)*		Mikofenolat mofetil 2 g/gün (n=165 hasta)		Mikofenolat mofetil 3 g/gün (n=160 hasta)		'lasebo (n=166 hasta)
Tüm tedavi başarısızlıkları		%30.3		%38.8		%56.0
Önceden akut red olmaksızın erken sonlandırma**		%11.5		%22.5		%7.2
Tedavide biyopsiyle doğrulanmış red olayı		%İ7.0		%13.8		%46.4
* MMF ya da plasebo/ siklospori ** Erken sonlandırma nedeni ola Greft kaybının ve Ölen hastaların kaybı ve ölen hastalar açısından olarak, 2 g/gün ve 3 g/gün mi] kontrol grubuna göre daha iyi mikofenolat mofetil alan hastal sonuçlar görülmüştür. Tedaviı hastalarda, greft kaybı ve bir yıld Böbrek Ti 12 Ayda Kombine Grel	n/kortikosteroidler rak ölüm ve greft rec 12 aylık kümülatif mikofenolat mofeti' cofenolat mofetil al sonuçlar alınmıştır arda, 3 g/gün miko lin erken sonland aki ölüm açısından c -ansplantasyonu't Kaybı ve Hasta C		idini içermemektedir. tnsidansı aşağıda sunulmı ile avantaj sağlanmamış an hastalarda, her üç çal . Üç çalışmanın ikisind fenolat mofetil alanlarda] irildiği tüm tedavi gn aha kötü sonuçlar alınmış ılışmaları lüm Kümülatif Oranı			ştur. Greft ır. Sayısal ışmada da 5 2 g/gün ı daha iyi plarındaki tır.
Çalışma	Mikofenolat mofetil 2 g/gün		Mikofenolat mofetil 3 g/gün		I (A vey	[ontrol tatioprin ı plasebo)
ABD	%8.5		%11.5			%12.2
Avrupa/Kanada/Avustralya	%11.7		%ıı.o			yol 3.6
Avrupa	%8.5		%10.0			%11.5
Pediyatrik hastalar (3 aydan 18 yaşa kadar) ABD, Avrupa ve Avustralya'daki merkezlerde, böbrek allogreft reddinin önl mikofenolat mofetil süspansiyonun siklosporin ve kortikosteroidlerle birlikte kı 100 pediyatrik hastanın katıldığı (3 ay- 18 yaş arası) güvenlilik, farmako etkinliğin değerlendirildiği açık etiketli bir çalışma yapılmıştır. Mikofenolat n yaş gruplarında günde iki kez 600 mg/m2 (günde iki kez 1 g'a kadar) dozda kul! Primer etkinlik sonlanım noktası olan transplantasyondan sonraki ilk 6 ayd« olayı yaşayan hastaların oranı (biyopsi ile doğrulanmış red), tüm yaş g benzerdir (3 aydan <6 yaşa kadar, 6 yaştan <12 yaşa kadar, 12 yaştan 18 yaş; aylık çocukların, biyopsi ile doğrulanmış red genel oranları, yetişkinlerle karşık düzeydedir. Transplantasyondan 12 ay sonraki greft kaybı (% 5) ve hasta öli sıklığı toplamı, yetişkin böbrek transplantasyon hastalarıyla benzerdir.						Mimesinde ıllanıldığı, dnetik ve ofetil tüm anılmıştır, ı akut red ruplarında kadar). 6 ştırılabilir mü (% 2)

Kalp transplantasyonu
Primer kalp transplantasyonu yapılan hastalarda, çift-kör, randomize, karşılaştırmalı, paralel-gruplu, çok merkezli bir çalışma gerçekleştirilmiştir. Katılan hasta sayı »ı 650'dir; bunlardan 72 tanesi çalışma ilacı almamış, 578 tanesi çalışma ilacı almışlardır. Hastalar
idame immünsupresif tedavi olarak, siklosporin ve kortikosteroidierle kombine günde iki kez 1.5 g mikofenolat mofetil (n=289) veya 1.5-3.0 mg/kg/gün azatioprin (n=289) almışlardır. İki primer etkinlik sonlanım noktası şunlardır; (1) Transplantasyondan sonraki ilk altı ay içinde en az bir kez endomiyokardial biyopsiyle doğrularmış red ve hemodinamik bozukluk oluşan, ya da yeniden transplantasyon yapılan veya ölüm meydana gelen hastaların oranı saptanmıştır. (2) Transplantasyonu izleyen 12 ay içinde, ölen ya da yeniden transplantasyon yapılan hastaların oram saptanmıştır. Tedaviyi erken bırakan hastalar, 6 aylık sürede allogreft reddi oluşması ve bir yıl içinde ölüm meydana gelmesi açısından izlenmiştir.
1. Red:
Aşağıda gösterildiği gibi, hemodinamik bozukluğun gözlendiği biyopsiyle doğı ulanan red açısından mikofenolat mofetil ile azatioprin (AZA) arasında bir fark saptanmamıştır:

6 Ayda Red

Tedavi edilen hastalar










* Aşağıdaki kriterlerden herhangi birinin varlığında hemodinamik bozuk çıkmıştır:

Pulmoner kapiller wedge basıncı >20 mm (Hg) ya da %25 artmış; kardiyak iıjıdeks <2.0 1/dak/m² ya da %25 azalmış; ejeksiyon fraksiyonu <%30; pulmoner arterdeki oksijen satürasyonu <%60 ya da %25 azalmış; yeni Ss gallop varlığı ; fraksiyonel kısa İma <%20 veya %25 azalmış; klinik durumun düzeltilmesi için inotropik destek gerekli olı nuşsa
2. Sağkalım:
Çalışmaya katılan hastalarda, MMF ve AZA'ya randomize edilen hastalar aras ya da yeniden transplantasyon açısından istatistiksel olarak anlamlı fark Aşağıda gösterildiği gibi, çalışma ilacını alan hastalarda, Ölüm ¹ transplantasyon arasındaki farklılığın %97.5 güven aralığının alt sınırının olması, MMF'nin bu hastalarda AZA'dan üstün olduğunu ortaya koymaktadır.

1. Yılda Ölüm ya da Yeniden Transplantasyon

	Tüm hastalar		Tedavi edilen h^		stalar
	AZA N-323	Mikofenolat mofetil N=327	AZA N=289	Mi	cofenolat lofetil J=289
Ölüm ya da yeniden transplantasyon	49 (%15.2)	42 (%12.8)	33 (%11.4)	li	(%6.2)
Ağırlıklı tedavi farkı	%2.6		%5.3
%97.5 tek taraflı güven aralığının alt sının	% -2.5		% +0.9

Karaciğer transplantasyonu
ABD'de 16, Kanada'da 2, Avrupa'da 4 ve Avustralya'da bir merkezde prime - karaciğer transplantasyonu yapılan hastalarda çift kör, randomize, karşılaştırmalı, paralel gruplu, çok merkezli bir çalışma yapılmıştır. Katılan hasta sayısı 565'tir ve bu hastaların 564'ü araştırma ilacını almışlardır. Hastalar idame immünsupresif tedavi olarak, kortikosteroıdler ve siklosporinle kombine olarak ya 14 gün süresince günde ki kez 1 g intravenöz mikofenolat mofetil ve devamında günde iki kez 1.5 g oral nikofenolat mofetil veya intravenöz 1-2 mg/kg/gün azatioprin sonrası 1-2 mg/kg/gün oral azatioprin almışlardır. İki primer sonlanım noktası şunlardır: (1) Transplantasyondan somaki 6 ayda bir veya daha fazla, biyopsiyle kanıtlanmış ve tedavi edilmiş red veya ölüm/yeniden transplantasyon durumundaki hastaların oranı, ve (2) transplantasyondan sonraki 12 ayda greft kaybına (ölüm/ yeniden transplantasyon) uğrayan hastaların oranı. Tedaviyi zamanından önce bırakan hastalar, allogreft red oluşumu ve greft kaybı (ölürp yeniden transplantasyon) açısından 1 yıl takip edilmişlerdir. Bu çalışma sonucunda; primer (tedavi amaçlı) analizlerde mikofenolat mofetilin kortikosteroidler ve siklosporinleı le birlikte kombine olarak, akut red oluşumunun önlenmesi açısından azatioprinden ifstün (p = 0.025), hayatta kalma açısından ise eşdeğer olduğu gözlenmiştir.

6 avda red/ 1 yılda ölüm veva yeniden transplantasyon

	AZA N = 287	Mikofenol N = :	ıt mofetil m
6 ayda biyopsiyle kanıtlanmış, tedavi edilmiş red	137 (%47.7)	107 (û	38.5)
1 yılda ölüm veya yeniden transplantasyon	42 (%14.6)	41 (%	.4.7)

Refrakter Organ Reddinin Tedavisi
Refrakter, akut, selüler allogreft reddi olan 150 böbrek transplantasyonu günlük 3 g MMF ve intravenöz kortikosteroidleri karşılaştıran randomize, açık çalışma yapılmıştır. Çalışmanın primer sonlanım noktası, çalışmaya katıldıktan (5 çalışan bir greftle hayatta olan hastaların oranını bulmaktadır. Sonuçta; kontrol greft kayıp oranı beklenmedik derecede düşük olmuştur ve ardışık olasıl


dayanan ilk analiz, MMF grubunda daha iyi greft sağkalımına doğru göstermiştir (p=0.081). Cochran-Mantel-Haenzel testini (ardışık iz ayarlanmamış) kullanan ikinci bir analiz, MMF kolunda, çalışmaya girdikten greft kaybı veya ölüm sıklığında %45 azalma göstermiştir (p=0.062).

6 Av Sonra Greft Kavbı ve Ölüm

	IV Steroidler N = 73	Mikofenolat N = 71	nofetil
6 ay sonra Greft kaybı veya ölüm	19 (%26.0)	11 (%14	3)

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

MMF'nin farmakokinetiği böbrek, kalp ve karaciğer transplantasyonu hastalarında incelenmiştir. Genelde MPA'nın farmakokinetik profili böbrek ve kalp transp antasyonu hastalarında benzerdir. Erken transplantasyon periyodunda, 1.5 g oral MMF dozu veya 1 g i.v. MMF dozu alan karaciğer transplantasyonu hastaları, 1 g oral veya i.v. VIMF alan böbrek transplantasyonu hastalarıyla karşılaştırıldığında, benzer MPA seviyeleri gözlenmiştir.

Emiliro:

Oral ve intravenöz uygulamanın ardından, mikofenolat mofetii hızlı ve yaygın biçimde emilir ve aktif metabolit olan MPA'ya presistemik metabolizasyonu tamamliınır. MPA EAA'ı esas alındığında, orai mikofenolat mofetilin ortalama biyoyararlcmmı, i.v. mikofenolat mofetile göre %94'tür. Mikofenolat mofetil intravenöz uygulama sırasında sistemik olarak ölçülebilir, ancak oral uygulamadan sonra düzeyler ölçüm iımrlannın altındadır (0.4 |ig/mL).
Transplantasyondan hemen sonraki (<40 gün) böbrek, kalp ve karaciğer transp hastalarında, geç nakil dönemiyle (nakilden 3-6 ay sonra) karşılaştınldığında,

EAA'ıCmaks'ıMPA E AAMPA EAA

değerlerine yol açmıştır.

Dağılım:

Plazma MPA konsantrasyonlarındaki ikincil artışlar, enterohepatik resirkülasyo ila (ikinci dolaşım) uyumlu biçimde, genellikle doz uygulamasından yaklaşık 6-12 iaat sonra görülür. MPA'nın EAA'ındaki yaklaşık %40'lık azalma, enterohepatik re s irk alasyonun
kesintiye uğramasıyla uyumlu biçimde, kolestiraminin (günde üç kez 4 jg) birlikte uygulanmasıyla bağlantılıdır.
Klinik olarak anlamlı konsantrasyonlarda, MPA plazma albüminine %9İ oranında bağlanır.

Biyotransformasvon:

MPA, farmakolojik olarak aktif olmayan fenolik giukuronid MPA'yıj (MPAG) oluşturacak biçimde, öncelikle glukuronil transferaz ile konjuge olur.

İn vivo

koşullarda, MPAG enterohepatik resirkülasyon yoluyla serbest MPA'ya dönüşür.

Eliminasvon:

Radyoaktif olarak işaretlenmiş mikofenolat mofetilin oral yolla uygulanması, Iuygulanan dozun idrarla %93 ve feçesle %6'lık oranlarda tamamen atılması ile sonuçlanır Bu dozun çoğu (yaklaşık %87'si) idrarla MPAG olarak atılır. İhmal edilebilir miktarda ijiaç (dozun <%1 'i), idrarla MPA olarak atılır.
Klinikte karşılaşılan konsantrasyonlarda MPA ve MPAG hemodiyaliz ile uzaklaştırılmaz; ancak yüksek MPAG konsantrasyonlarında (>100 jug/mL), küçük miktarlar la MPAG uzaklaştırılır. Safra asidi sekestranlan (örn. Kolestiramin), ilacın entprohepatik dolaşımıyla etkileşerek MPA'nın EAA'ını azaltır (Bkz. Bölüm 4.9.).

Doğrusallık/ doğrusal olmayan durum:

Böbrek transplantasyonu yapılan hastalarda, günde iki kez 1,5 g dozunda uygulanan mikofenolat mofetilin emilim miktarı (MPA EAA) üzerine, besinlerin hiçbir etkisi olmamıştır. Ancak besin varlığında, MPA'nın

Cmaks'ı

%40 kadar azalmıştır.
Biyoeşdeğerlik
Mikofenolat mofetil oral dozaj formlarının biyoeşdeğerliği değerlendirilmiştir. İki 500 mg'lık film kaplı tabletin, dört 250 mg kapsüle biyoeşdeğer olduğu gösterilmiştir. Aynı şekilde, mikofenolat mofetil oral süspansiyon için hazırlanmış tozun 1 g/5 mlj/sinin de, dört 250 mg kapsüle biyoeşdeğer olduğu gösterilmiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Bir tek-doz çalışmasında (her grupta 6 denek), ağır böbrek işlev bozulduğu olan (glomerüler fıltrasyon hızı <25 mL/dak/1.73 m²) olgularda, oral dozdan sonraki ortalama plazma MPA EAA'lan, normal sağlıklı olgularda veya böbrek işlev bozuklu|u daha az derecede olanlarda gözlenenden %28-75 daha fazla olmuştur. Ancak ağır böbrek bozukluğu olan olgularda tek doz ortalama MPAG EAA'ı, böbrek işlev bozulduğu hafif
derecede olan olgulardan ve normal sağlıklı bireylerden 3-6 kat daha fazla olrr MPAG'nin bilinen renal eliminasyonuyla uyumludur. Ağır kronik böl

bozukluğu olan hastalarda, mikofenolat mofetilin çoklu dozlaması henüz çalışıl] namıştır.
Transplantasyondan sonra böbrek greft işlevi geciken hastalar
Transplantasyondan sonra böbrek greft işlevi geciken hastalarda ortalama MPA EAAo-
12*1, böbrek greft işlevi gecikmemiş transplantasyon sonrası hastalardaki

düzeydedir. Gecikmiş böbrek greft fonksiyonu olan hastalarda, MPA'nın plazjma serbest
fraksiyonu ve konsantrasyonunda geçici bir artış olabilir. TARBETA^

ayarlanmasına gerek olmadığı gözükmektedir (Bkz. Bölüm 4.2.). Ortalama plazma MPAG EAAo.12'1, böbrek greft işlevi gecikmemiş, transplantasyon yapılan hastalardakinden 2-3 kat yüksektir.
Böbrek transplantasyonundan sonra primer greft işlevsizliği olan hastalarca, plazma MPAG konsantrasyonlarında birikme gözlenir; MPA birikimi (eğer varsa) ise daha azdır.

Karaciğer yetmezliği:

Oral ya da intravenöz MMF alan alkolik sirozu olan gönüllülerde, genel olara c MPA ve MPAG farmakokinetikleri parenkimal karaciğer hastalığından göreceli olarak etkilenmemiştir. Karaciğer hastalığının bu süreçlere etkileri, büyük olasılıkla özel bir hastalığa bağlıdır. Ağırlıklı olarak biliyer hasarın olduğu karaciğer hastalı |ı (primer biliyer siroz gibi), farklı bir etki gösterebilir.

Pedivatrik hastalar r< 18 yaş)

Günde iki kez oral yoldan, 600 mg/m² (maksimum günde 2 kez 1 g'a kadar) niikofenolat mofetil verilen 55 pediatrik böbrek transplantasyon hastasında (1 ila 18 yaş arası) farmakokinetik parametreler değerlendirilmiştir. Bu dozla, erken ve geç transplantasyon sonrası dönemde, günde 2 kez 1 g mikofenolat mofetil alan yetişk n böbrek hastalarınınkine benzer bir MPA EAA'ına ulaşılmıştır. Farklı yaş grupların laki MPA EAA değerleri, erken ve geç transplantasyon sonrası dönemde benzer olmuştur,

Gerivatrik hastalar (> 65 yaş)

Yaşlılardaki farmakokinetik özellikler resmi olarak değerlendirilmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hematopoietik ve lenfoid sistemler, mikofenolat mofetil ile sıçanlarda, j farelerde, köpeklerde ve maymunlarda yürütülen toksikolojik çalışmalarda etkilenen primer organlardır. Bu etkiler, böbrek tranplantasyon alıcılarında önerilen 2g/günTük dozdaki klinik maruziyete eşit veya daha az sistemik maruziyet seviyelerinde oluşmuştur. Gastrointestinal etkiler, köpeklerde önerilen dozlardaki klinik maruziyete eşit veya daha az sistemik maruziyet seviyelerinde gözlenmiştir. Gastrointestinal ve böbrek etkileri dehidrasyon ile tutarlı olarak, maymunlarda en yüksek dozda gözlenmiştir (klinik maruziyete eşit veya daha az sistemik maruziyet seviyeleri). Mikofenolat mofe ilin klinik olmayan toksisite profili, artık hasta populasyonuna daha ilişkili güvenilirlik verileri sağlayan insan klinik çalışmalarında gözlenen advers olaylar ile uyumludur (B cz. Bölüm
4.8.).
Fertilitenin bozulması:
20 mg/kg/gün'e kadar oral dozlarda mikofenolat mofetil'in erkek farelerin üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır. Bu dozdaki sistemik maruziye transplantasyonu hastalarına tavsiye edilen 2g/gün'lük klinik dozdaki klinik 2-3 katıdır ve kalp transplantasyonu hastalarına tavsiye edilen 3g/gün'lük klinfi klinik maruziyetin 1.3-2 katıdır. Farelerde yapılan bir dişi üreme ve fertilite ç 4.5 m/kg/günlük oral doz ile anneye bağlı toksisite gelişmezken, birinci kuşak bozukluklara (anoftalmi, agnatia ve hidrosefali) neden olmuştur. Bu dozdaki maruziyet, böbrek transplantasyonu hastalarına tavsiye edilen 2g/gün'lük klinj klinik maruziyetin 2 katıdır ve kalp transplantasyonu hastalarına 3g/gün'lük klinik dozdaki klinik maruziyetin 0.3 katıdır. Üreme ve fertilite pa üzerinde bireyde veya sonraki nesillerde hiçbir etkiye rastlanmamıştır.


Teratojenisite:
Farelerde ve tavşanlarda yapılan teratoloji çalışmalarında, annede toksisite gelişmediği halde, farelerde 6 mg/kg/gün dozda (anoftalmi, agnati, hidrosefali) ve tavş;ınlarda 90 mg/kg/gün dozda (ektopia cordis ve ektopik böbrek gibi kardiyovasküleı ve renal anomaliler, diafragmatik ve umbilikal hemi) mal formasyonlar ve fetal reze rpsiyonlar gerçekleşmiştir.
Bu dozdaki sistemik maruziyet, böbrek transplantasyonu hastalarına tavs ye edilen 2g/gün^!lük klinik dozdaki klinik maruziyete eşittir veya 0.5 katından daha azdır ve kalp transplantasyonu hastalarına tavsiye edilen 3 g/gün'lük klinik dozdaki klinik nLaruziyetin yaklaşık 0.3 katına eşittir (Bkz. Bölüm 4.6.).
Diğer:
Deneysel çalışmalarda, mikofenolat mofetil tümorojenik olmamıştır. Hay} karsinoj eni site çalışmalarında test edilen en yüksek dozlar, böbrek transp hastalarına tavsiye edilen 2g/gün'lük klinik dozdaki klinik maruziyetin

(EAA(EAACmaks)

1.3-2 katı ile sonuçlanmıştır. İki ge analizi (fare lenfoma/timidin kinaz analizi ve fare mikronükleus sapmi^ mikofenolat mofetil in ağır sitotoksik seviyelerde kromozomal istikrarsızlığa n potansiyeli olduğunu göstermiştir. Diğer genotoksisite testleri (bakteriyel analizi, maya mitotik gen konversiyon analizi veya Çin hamster över hücresi anormalliği analizi) mutajenik aktivite göstermemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi j

|

Mikrokristalin selüloz
Povidon j|
Talk
Kroskarmeloz sodyum Magnezyum stearat Hipromelloz
Titanyum dioksit (El71)
Makrogol 400 Siyah demir oksit (El 72)
Kırmızı demir oksit (E 172)
Hidroksipropil selüloz

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.
1

6.3. Raf ömrü

24 ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.
Işıktan korunmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

TARBETAX 500 mg film tablet, şeffaf PVC/PE/PVDC (90 gsm)/sert tavlanmış alüminyum folyo (20|am) blister ambalajda 50 ve 150 tablet olacak şekild^ piyasaya sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer önlemler

Mikofenolat mofetil tavşanlarda ve farelerde teratojenik etkilere neden olduğundan, TARBETAX film kaplı tabletler ezilmemelidir. Ezilmiş film kaplı tablellerin tozu sokulmamalıdır, ciltle veya mukoz membranlarla temas ettirilmemelidir. Bu gibi bir temas olduğunda, temas edilen bölge su ve sabunla yıkanmalıdır. Gözler sac ece su ile yıkanmalıdır.
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Ürünlerini Kontrolü Yönetmeliği' ve 'Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerij'ne uygun olarak imha edilmelidir.
7.

RUHSAT SAHİBİ

Sandoz İlaç San. ve Tic. A.Ş.
Küçükbakkalköy Mah.
Şehit Şakir Elkovan Cad. No:2 34750 Kadıköy - İstanbul
Tel: (0 216) 570 95 00 Faks: (0 216) 570 95 12

8. RUHSAT NUMARASI

137/24

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 26.12.2013 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ