Tarbetax 250mg Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

Antineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar » İmmünsupresif Ajanlar » İmmünsupresif Ajanlar » Selektif Immünosüpresanlar » Mikofenolat Mofetil

KISA ÜRÜN BİLGİSİ
1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI TARBETAX 250 mg kapsül
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:
Bir kapsül 250 mg mikofenolat mofetil içerir.
Yardımcı maddeler:
Kroskarmeloz sodyum 12 mg
Yardımcı maddeler için 6.1 'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Kapsül
TARBETAX kapsüller; beyaz-beyazımsı renkte toz içeren, mavi-turuncu renkte kapsül şeklindedir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. Terapötik endikasyonlar
TARBETAX, allojen böbrek nakli alıcısı hastalarda, akut organ reddinin profil; veya refrakter organ reddi tedavisinde endikedir.

TARBETAX, allojen kalp nakli yapılan hastalarda, akut organ reddinin prc endikedir. Tedavi edilen popülasyonda MMF, transplantasyondan sonraki ilk yılc iyileştirmiştir.
TARBETAX, allojen karaciğer nakli yapılan hastalarda akut organ reddinin prc endikedir.
TARBETAX siklosporin ve kortikosteroidlerle aynı anda kullanılmalıdır.
4.2. Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi:
Yetişkinler:
Böbrek reddi profil aksi s inde standart dozu
Böbrek transplantasyonu yapılan hastalarda kullanım için oral ya da int SAATTEN AZ OLMAYAN süreyle), günde iki kere 1 g'lık doz (günlük doz 2 Klinik çalışmalarda günde iki kere 1.5 g'lık doz (günlük doz 3 g) kul lanı lmasınır etkin olduğu kanıtlanmasına karşın böbrek transplantasyonu yapılan hastalar

açısından hiçbir avantaj gösterilememiştir. Günde 2 g mikofenolat mofetil alaiı hastalarda, günde 3 g mikofenolat mofetil alan hastalara kıyasla, genel güvenlilik profili] ıin daha iyi olduğu gösterilmiştir.
Kalp reddi profılaksisinde standart dozu
Kalp transplantasyonu yapılan hastalarda kullanım için oral ya da intravenöz (2 SAATTEN AZ OLMAYAN süreyle), günde iki kere 1.5 g'hk doz (günlük doz 3 g) önerilir.
Karaciğer reddi profılaksisinde standart dozu

Karaciğer transplantasyonu yapılan hastalarda kullanım için günde iki kere i SAATTEN AZ OLMAYAN süreyle) 1 g'lık doz (günlük doz 2 g) ya da günde 1.5 g'hk doz (günlük 3 g) önerilir.
ilk veya refrakter böbrek reddi tedavisinde standart dozu
İlk veya refrakter red tedavisinde oral ya da intravenöz (2 SAATTEN AZ süreyle) günde iki kere (günlük doz 3 g) 1.5 g'lık doz önerilir.


TARBETAX'ın başlangıç dozu; böbrek, kalp veya karaciğer transplantasyon mümkün olan en kısa sürede verilmelidir.

Uygulama şekli:

Oral kullanım içindir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalar
Ağır kronik böbrek işlev yetmezliği olan böbrek transplantasyonu hastalarında (glomerüler
2
fİltrasyon hızı <25 mL/dak/1.73 m ) böbrek transplantasyonundan hemen sonrıki dönemin dışında veya akut ya da refrakter red tedavisinden sonra, günde iki kere 1 g'dan fazla dozların uygulanmasından kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4. ve Bölüm 5.2.).

Ciddi kronik böbrek yetmezliği olan kalp veya karaciğer transplantasyonu hasti herhangi bir veri yoktur.
Transplantasyondan sonra böbrek greft işlevi geciken hastalar
Operasyondan sonra böbrek greft işlevi geciken hastalarda hiçbir doz ayarlanmasına gerek yoktur (Bkz. Bölüm 4.4. ve Bölüm 5.2.).

Karaciğer yetmezliği:

Ciddi hepatik parenkim karaciğer hastalığı olan böbrek transplantasyonu hastalarında doz ayarlamasına gerek yoktur (Bkz. Bölüm 5.2.).
Ciddi hepatik parenkim karaciğer hastalığı olan kalp transplantasyonu hastaları içjn herhangi bir veri yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

Böbrek reddi profılaksisinde standart dozu
3 aylıktan 18 yaşa kadar olan pediyatrik hastalarda vücut yüzey alanı 1.25'ten|1.5 m 'ye kadar olan hastalara günde iki kez 750 mg (günlük doz 1500 mg) TARBET^pC kapsül reçetelenebilir.
Kalp reddi profılaksisinde standart dozu
Pediyatrik kalp transplantasyonu hastaları için veri mevcut değildir. Karaciğer reddi profılaksisinde standart dozu
Pediyatrik karaciğer transplantasyonu hastaları için veri mevcut değildir. İlk veya refrakter böbrek reddi tedavisinde standart dozu
Pediyatrik böbrek transplantasyonu hastalarında, ilk veya refrakter böbrek reddi ||için veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon (> 65):

Böbrek transplantasyon hastalarında önerilen günde iki kez 1 g'lık doz ve kalp veya karaciğer transplantasyon hastalarında önerilen günde iki kez 1.5 g'lık doz yaşlı hasfalar için uygundur (Bkz. Bölüm 4.4.).
Diğer:
Nötropenik hastalar: Nötropeni gelişirse (mutlak nötrofıl sayısı <1.3 x 10 /mL) TAR^ETAX uygulamasına ara verilmeli veya doz azaltılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4.).

4.3. Kontrendikasyonlar

TARBETAX'a karşı alerjik reaksiyonlar gözlenmiştir.
TARBETAX;
• Etkin madde mikofenolat mofetile, mikofenolik aside veya ilacın içerdiği diğer yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda,
• Laktasyonda, kontrendikedir.

%H9

İmmunosupresyon, artmış enfeksiyon duyarlılığına ve olası lenfoma gelişimine 4ol açabilir. Yalnızca, immünsupresif tedavi ve transplantasyon hastalarının tedavisinde deneyimli olan hekimler TARBETAX uygulamalıdır. İlacı alan hastalar, yeterli laboratuar, destekleyici tıbbi ilaçlar ve personel ile donatılmış tesislerde tedavi edilmelidir. İdame tedavisincfen sorumlu olan hekim, hastanın takibi için gerekli olan eksiksiz bilgiye sahip olmalıdır.





İlaç kombinasyonları içeren immünsupresif tedavi uygulanan tüm hastalarda immünsupresif tedavinin bir parçası olarak TARBETAX alan hastalar, lenfoma deride olmak üzere, diğer malignitelerİn gelişimi açısından artmış risk altın Bölüm 4.8.). Bu risk, herhangi bir spesifik ajanın kullanılmasından çok, immüno yoğunluk ve süresi ile ilişkili görünmektedir.


Deri kanseri açısından artmış risk altında olan tüm hastalarda olduğu gibi, güne? ışığına ve UV ışınlara maruz kalınması, koruyucu giysiler giyilerek ve koruma faktörü yükşek kremler kullanılarak sınırlanmalıdır.
TARBETAX alan hastalara, herhangi bir enfeksiyon belirtisi, beklenmedik çürükler, kanama ya da kemik iliği depresyonuna ilişkin başka belirtiler ortaya çıktığında, buoİarı derhal bildirmeleri gerektiği açıklanmalıdır.
Bağışıklık sisteminin aşırı baskılanması da fırsatçı enfeksiyonlar, ölümcül enfel sepsis gibi enfeksiyonlara eğilimi arttırabilir.

Polyomavirüslerin sebep olduğu gibi, bu tür enfeksiyonlar latent viral reaktivasyofiu içerirler. Mikofenolat mofetil ile tedavi edilen hastalarda, JC (John Cunningham) virüs! ile ilişkili, bazen ölümcül olabilen Progresif Multifokal Lökoensefalopati (PML) vakaları b ldirilmiştir. Bildirilen vakalarda, immün sistem yetersizliği ve immünosupresan tedaviler gibi PML için risk faktörleri mevcuttur. İmmün sistemi baskılanmış hastalarda doktorlar, nörolojik belirtiler
gösteren hastalarda ayırıcı tanı için PML'yi dikkate almalı ve klinikte belirtildiği

i

şekilde bir nöroloğa danışılması da göz önünde bulundurulmalıdır. i
Böbrek transplantasyonu yapılmış hastalarda mikofenolat mofetil kullanımı sırasında, BK virüs ile ilişkili nefropati görülmüştür. Bu enfeksiyon bazen renal greft kaybına yol laçan ciddi sonuçlar ile ilişkili olabilir. Hastaların izlenmesi, BK virüs ile ilişkili nefropati ri.^ki taşıyan hastaları tespit etmeye yardımcı olabilir. BK virüs ile ilişkili nefropati belirtileı|i gösteren hastalar için immünosupresyonun azaltılması göz önünde bulundurulmalıdır.
Mikofenolat mofetil'i diğer immünosupresan ajanlarla kombinasyon halinde! kullanan hastalarda saf kırmızı hücre aplazisi (PRCA) vakaları raporlanmıştır. Mikofeno iat mofetil kaynaklı PRCA'nın mekanizması bilinmemektedir; bir immünosupresyon küründeki diğer immünosupresanların ve kombinasyonlarının rölatif katkıları da bilinmemektedir. Bazı vakalarda doz azaltılması veya TARBETAX tedavisinin kesilmesi durumunda FRCA'ntn geri dönüşümlü olduğu gözlemlenmiştir. Bununla birlikte nakil hastalarında azalmış immünosupresyon grefti riske atabilir.
Hastalara, TARBETAX tedavisi sırasında aşıların daha az etkili olacağı ve canlı zayıflatılmış aşı kullanımından kaçınılması gerektiği söylenmelidir (Bkz. Bölüm 4.5.). İnfluıinza aşısı yararlı olabilir; ilacı reçeteleyen hekimler influenza aşısı için ulusal rehberlere başvurmalıdır.
TARBETAX, nadir olgularda sindirim sisteminde gastrointestinal kanal ülserksyonları, kanama ve perforasyonu içeren advers olayların sıklığındaki bir artışla bağlantılı ol<Juğu için, aktif sindirim sistemi hastalığı olanlarda dikkatle uygulanmalıdır.
TARBETAX, bir IMPDH (inozin monofostat dehidrogenaz) inhibitörü olduğundijn; teorik olarak, ender kalıtsal hipoksantin-guanin fosforibozil-transferaz (HGPRT) eksikliği olan (Lesch-Nyhan ve Kelley-Seegmiller sendromu gibi) hastalarda kullanılmamalıdır.
TARBETAX'ın azatioprinle aynı anda uygulanması önerilmez, bunun nedeni ikjsinin de kemik iliğini baskılama potansiyeli bulunması ve bu tip birlikte uygulamalar üzerinde henüz çalışılmamış olmasıdır.
Mikofenolik asit (MPA) eğri altındaki alanında (EAA) kolestiramin ile görülen azalma dikkate alındığında, TARBETAX'ın etkinliğini azaltma potansiyeline sahip nedeniyle enterohepatik resirkülasyonu etkileyebilecek olan ilaçlarla TARBETA^'m aynı anda kullanımı dikkat gerektirir (Bkz. Bölüm 4.5.).

Ciddi kronik böbrek yetmezliği olan hastalara günde iki kez 1 g'dan daha yüksek jdozların uygulanmasından kaçınılması gerekir (Bkz. Bölüm 5.2. ve Bölüm 4.2. Pozoloji).
Gecikmiş böbrek greft fonksiyonlu transplantasyon sonrası hastalara doz ayarlaması edilmemektedir, fakat hastalar dikkatle takip edilmelidir (Bkz. Bölüm 5.2. ve Bolü Ciddi böbrek yetmezliği olan kalp ve karaciğer transplantasyonu hastalarına d bulunmamaktadır.

Yaşlı hastalar genç bireylere oranla, advers olaylar açısından daha yüksek risk altındadırlar (Bkz. Bölüm 4.4.).
Laboratuvar takibi
TARBETAX alan hastalar tedavinin ilk ayı boyunca her hafta, ikinci ve üçüncü avlarda ayda iki kez ve birinci yıl boyunca da her ay tam kan sayımı yaptırmalıdırlar. TARBBTAX alan hastalar Özellikle nötropeni açısından takip edilmelidirler. Nötropeni gelişimi TARBETAX'a, birlikte kullanılan ilaçlara, viral enfeksiyona veya bu bedenlerin kombinasyonuna bağlı olabilir (Bkz. Bölüm 4.2.). Eğer nötropeni gelişirse (mutlak nötrofıl
sayısı <1.3 x 10 /jıL), TARBETAX kullanımına ara verilmeli veya doz düşürülmefi ve hasta dikkatle takip edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.2.).
Yardımcı maddeler:
TARBETAX, 12 mg kroskarmeloz sodyum içermektedir. Dozu nedeniyle sodyuma bağlı herhangi bir yan etki beklenmemektedir.
4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri Asiklovir:
Mikofenolat mofetil asiklovir ile birlikte uygulandığında, MPAG (MPA'nııİ fenolik glukronidi) ve asiklovir plazma konsantrasyonlarının, her iki ilacın ayrı uygulanması ile görülenden daha yüksek olduğu saptanmıştır. Böbrek yetmezliğinde, hem MPAG v£ hem de asiklovir plazma konsantrasyonları arttığından, mikofenolat mofetilin ve asiklov rin veya öncül ilaçlarının (örn. valasiklovir) tübüler sekresyon için birbiri ile yarışması v^ her iki ilacın konsantrasyonlarının daha da artma potansiyeli vardır.
Magnezyum ve alüminyum hidroksit içeren antiasitler:
Antiasitlerle birlikte uygulandığında mikofenolat mofetilin absorbsiyonu azalır. Kolestiramin:
4 gün, günde üç kez 4 g kolestiramin uygulanmış olan normal, sağlıklı gönüllülere 1.5 g mikofenolat mofetilin tek doz uygulanmasından sonra, MPA'nın EAA'sında %40| azalma saptanmıştır. Birlikte kullanım sırasında veya enterohepatik sirkülasyon ile etkİIeşefı ilaçlar alınırken dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4.).
Siklosporin A:
Mikofenolat mofetil, siklosporin A (CsA) farmakokin etiğin i etkilememiştir. Ancakj böbrek transplantasyonu hastalarında, mikofenolat mofetil ve CsA'nın birlikte kullanımı, si^olimus ve benzer dozlarda mikofenolat mofetil alan hastalara kıyasla, MPA maruziyetinde ^o30-50 oranında azalma ile sonuçlanmıştır.
Gansiklovir:
Oral mikofenolat mofetilin ve i.v. gansiklovirin tavsiye edilen dozlarının tek doz uygulanması ile yapılan çalışmanın sonuçlarına ve mikofenolat mofetil (MMF) (Bkz. Bölüm 5.2. ve Bölüm 4.4.) ile gansiklovirin farmakokinetiği üzerine renal bozukluğutı bilinen etkilerine dayanarak; renal tübüler sekresyon mekanizması için yarışan bu iki ajanın birlikte kullanılmasının MPAG ve gansiklovir konsantrasyonlarının artmasına sebep olacağı görüşüne varılmıştır. MPA farmakokinetiğinin önemli ölçüde değişmesi beklenmez ive MMF doz ayarlamasına gerek yoktur. MMF ve gansiklovirin veya öncül ilaçlarının (örn. valgansiklovir) birlikte kullanıldığı böbrek yetmezliği olan hastalar dikkatlice izlenmelidir.
Oral kontraseptifler:
Oral kontraseptiflerin farmakokinetiği, TARBETAX uygulamasından etkilenmez. Üç menstrüel siklus boyunca mikofenolat mofetil (günde iki kere 1 g) ile etinilÖstradi|ol (0.02-
0.04 mg) ve levonorgestrel (0.05-0.20 mg), desogestrel (0.15 mg) veya gestoden (0.05-0.10 mg) içeren oral kontraseptiflerin birlikte uygulandığı psöriasisli 18 kadında yakılan bir çalışma mikofenolat mofetilinin serum progesteron, LH ve FSH düzeylerine klinik hiçbir etkide bulunmadığını göstermiştir. Bu, mikofenolat mofetil'in oral kontraseptiflerin ovülasyonu baskılayıcı etkisini değiştirmediğini gösterir (Bkz. Bölüm 4.6.).
Rifampisin:
Doz için yapılan düzeltmenin ardından, tek kalp-akciğer transplantasyonu hastasında rifampisinin birlikte alımı İle MPA maruziyetinde (EAA 0-12 saat)

%

70j azalma gözlenmiştir. Bu nedenle ilaçlar birlikte kullanılırken, MPA maruziyet seviyelerinin izlenmesi ve klinik etkinlik sağlanması amacıyla TARBETAX dozlarının ayaklanması önerilmektedir.
Takrolimus:
Mikofenolat mofetil ile birlikte alınan takrolimus maruziyetinin, karaciğer transplantasyonu alıcılarında MPA EAA veya C_mak_S'ına etkisi olmamıştır. Benzer bulgu,

jj

Böbrek transplantasyonu hastalarında takrolimus konsantrasyonunun mikofenolat mofetil ile değişmediği gösterilmiştir. Ancak karaciğer transplantasyonu hastalarında, takroIin|ıus alan
hastalara çoklu mikofenolat mofetil dozları uygulandığında, takrolimus EAA'ında

%

20 azalma olmuştur.

Trimetoprim/sülfametoksazol, norfloksasin ve metronidazol:
Mikofenolat mofetil bir antibiyotik ile birlikte ayrı olarak uygulandığında, MPA'nın maruziyetine etkisi olduğu gözlenmemiştir. Buna karşılık, norfloksasin ve metr kombinasyonu, tek doz mikofenolat mofetil sonrasında MPA EAA^'ını

%

30
azaltmıştır.
Siprofloksasin ve amoksisilİn/klavulanik asit:
Oral siprofloksasin veya amoksisilin/klavulanik asit başlanmasından hemen sonrak

j

günlerde böbrek nakli hastalarında ön-doz MPA konsantrasyonlarında % 54 oranınla düşüş bildirilmiştir. Bu etkiler, antibiyotik kullanımına devam edilmesi ile azalmış, aıtibiyotik kullanımının bırakılmasıyla kesilmiştir. Ön-doz seviyesindeki değişiklikler tt m MPA maruziyetindeki değişiklikleri tam olarak temsil edemeyeceği için bu gözlemlejin klinik ilgisi net değildir.
Diğer etkileşmeler:
Maymunlarda, probenesidin mikofenolat mofetil ile birlikte kullanımı MPAG'nıjı plazma EAA'ını 3 kat arttırmıştır. Böbrekten tübüler sekresyonla atıldığı bilinen diğer ilaçlar MPAG ile yarışabilir ve MPAG'nin veya tübüler sekresyonla atılan diğer ilacın! plazma konsantrasyonlarını arttırabilir.
Sevelamer ve mikofenolat mofetilin erişkinlerde ve pediyatrik hastalarda birlikte alılfnı, MPA Cmaks ve EAAo-i2'ını sırasıyla

%

30 ve %25 azaltmıştır. Bu veriler, MPA emilimin^ etkisini minimize etmek amacıyla, sevelamer ve diğer kalsiyumsuz fosfat bağlayıcılarının; tercihen mikofenolat mofetil alımından 2 saat sonra verilmesi gerektiğini göstermektedir.
Canlı aşılar:
Yetersiz bağışıklık yanıtı olan hastalara canlı aşılar verilmemelidir. Diğer aşılani antikor yanıtı da azalmış olabilir (Bkz. Bölüm 4.4.).
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir etkileşim çalışması yürütülmemiştir.
Pediyatrik popülasyon:
Pediyatrik popülasyona ilişkin hiçbir etkileşim çalışması yürütülmemiştir.
4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye Gebelik kategorisi: D
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyori)
Mikofenolat mofetil'in gebelik ve fetus üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. Hastaya yönelik potansiyel yarar, fetusa yönelik potansiyel riskten fazla olmadıkla, gebe kadınlarda TARBETAX kullanılmamalıdır. I
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınların, tedaviye başlanmadan 1 hafta öncekt serum ya da idrar gebelik testlerinin, en az 50 mlU/mL duyarlılıkla negatif olması gerekir. İNegatif gebelik testi sonucunu gösteren bir rapor olmaksızın, hekim TARBETAX i başlamamalıdır.
Histerektomi dışında kısırlık öyküsü bulunsa bile TARBETAX tedavisinin başlangıcında, tedavi sırasında ve tedavi kesildikten 6 hafta sonrasına kadar etkili kor|trasepsiyon uygulanmalıdır. Seçilen yöntem, cinsel ilişkinin tamamen bırakılması değilse ilp güvenilir kontrasepsiyon metodu aynı anda kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5), Gebelik, tedavi sırasında meydana gelirse hekim ve hasta gebeliği sonlandırmanın gerekliliği üzerinde görtjşerek karar vermelidir.

Hekimler, kadın hastaları gebelik sırasında TARBETAX kullanımının artari oranlarda gebelik kaybı ve konjenital malformasyonla ilişkili olduğu konusunda bilgilendirmelidir.
Gebelik dönemi
TARBETAX'ın gebelik sırasında kullanımı, ilk üç aylık dönemde gebelik kaybında ve
konjenital malformasyonda risk artışı, özellikle dış kulak ve yarık dudak ile yarık

içeren yüz anomalileri ve distal ekstremite, kalp, özofagus ve böbrek anorfıalİleri ile ilişkilendirilmiştir. Pazarlama sonrası verilerde gözlemlenen pozitif fetal risk kar ABD Ulusal Transplantasyon Gebelik Kayıtlarına dayanarak gebelik kategorisi değiştirilmiştir. Bu durum, hayvanlarda yapılan üreme toksikolojisi çalışmalarınca görülen malformasyonlarla benzerlik göstermektedir.

Gebe fare ve tavşanlara organogenez sırasında doz verildiğinde, fetal gelişimde ad^ers etkiler (sakatlık dahil) oluşmuştur. Bu yanıtlar, matemal toksisite ile ilişkili dozlardan d|aha düşük dozlarda ve böbrek, kalp ve karaciğer trasplantasyonu için klinik çalışmalardfı önerilen dozlardan daha düşük dozlarda olmuştur. Gebe kadınlara İlişkin yeterli ve kontrûllü hiçbir çalışma yoktur. Ancak, hayvanlarda teratojenik etkileri olduğu gösterildiğinden, T/|RBETAX gebe kadınlara uygulandığında, fetal hasara neden olabilir. Bu nedenle hastaca yönelik potansiyel yarar, fetusa yönelik potansiyel riskten fazla olmadıkça, gebe kadınlarda TARBETAX kullanılmamalıdır.
Laktasyon dönemi
Mikofenolat mofetiPin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanla

\

üzerinde yapılan çalışmalar, mikofenolat mofetilin sütle atıldığını göstermektedir.
Emzirilen bebeklerdeki mikofenolat mofetile karşı oluşabilecek potansiyel advers nedeniyle TARBETAX emziren annelerde kontrendikedir.

Üreme yeteneği/ Fertilite
Üreme yeteneği üzerine etkileri için bakınız Bölüm 5.3.
4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkisi üzerine herhangi bir çalışma yapılmamıştır.
İmmün süpresif ilaçlara bağlı advers olay profilinin oluşturulması, altta yatan varlığı ve başka birçok ilacın aynı anda kullanımı nedeniyle genellikle zordur.
Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ile <1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ile <1/100); seyrek (> 1/10.000 ile <1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Aşağıdaki yan etkiler klinik çalışmalardan elde edilen verilere dayanmaktadır.
Mikofenolat mofetil'in böbrek, kalp ve karaciğer transplantasyonunda orgijn reddinin

jişkili temel 3rn. fırsatçı
Refrakter böbrek transplantasyonu reddi İçin tedavi edilen hastalarda mikofenolat mofetil'in güvenilirlik profili, günlük 3 g dozda böbrek reddinin engellenmesi için yapılan ijç kontrollü çalışmada gözlenen ile benzer olmuştur. Mikofenolat mofetil uygulanan hasılalarda, i.v. kortikosteroid uygulanan hastalarla karşılaştırıldığında daha sık görülen yan etkiler; anemi, mide bulantısı, abdominal ağrı, sepsis, kusma ve bulantı ve dispepsi ile devam

edip

diyare ve lökopenidir.

Maligniteler:

İlaç kombinasyonları içeren immünsupresif tedavi uygulanan tüm hastalarda olduğu gibi, immün süpresif tedavinin bir parçası olarak mikofenolat mofetil alan hastalar, enfoma ve özellikle deride olmak üzere, diğer malignitelerin gelişimi açısından artmış rislt altındadır (Bkz. Bölüm 4.4.).
En az bir yıl boyunca takip edilen, diğer İmmün süpresanlarla birlikte mikofenolat mofetil (günlük 2 g veya 3 g) alan kontrollü klinik çalışmalardaki böbrek, kalp v*j karaciğer transplantasyonu hastalarının %0.4 (yaygın olmayan) ile %1'İnde (yaygın) lenfciproliferatif hastalık veya lenfoma gelişmiştir.
Hastaların %1.6 ile %3.2'sinde (yaygın) melanom harici deri karsinomu, ve %0 olmayan) ile %2.1'inde (yaygın) değişik tipte maligniteler ortaya çıkmıştır. Böbşı transplantasyonu hastalarında üç yıllık güvenlik verileri malignite sıklığında 1 y oranla beklenmedik bir değişiklik göstermemiştir. Karaciğer transplantasyonu üç yıl boyunca takip edilmiştir. Tedavinin kontrollü klinik çalışmalarında, refratyt reddi tedavisinde ortalama 42 aylık takip sonunda lenfoma oram %3.9'dur (yaygın

Fırsatçı enfeksiyonlar:

Bütün transplantasyon hastaları artmış fırsatçı enfeksiyon riski altındadır ve r|sk toplam immün süpresif yüke göre artar (Bkz. Bölüm 4.4.). En az bir yıl boyunca takip ec|ilen, diğer immün süpresanlarla birlikte mikofenolat mofetil (günlük 2 g veya 3 g) alan böbrek (2 g
verileri), kalp ve karaciğer transplantasyonu hastalarında en sık görülen fırsatçı enfeksiyonlar mukokütanöz kandida, CMV viremi/sendromu ve Herpes simpleksltir. CMV viremi/sendromlu hastaların oranı %13.5'tir (çok yaygın).
TARBETAX oral uygulamasını takiben güvenlik profili
Böbrek transplantasyonu sonrası reddin önlenmesi amacı ile yapılan kontrollü çalışmaların (3 çalışma, günlük 2 g ve 3 g dozda), kontrollü kalp transplantasyonu ve kontrollü karaciğer transplantasyonu çalışmalarının sonuçlarına göre, >%10 (çok yaygın) ve %3-<%l;0 (yaygın) olarak rapor edilen advers olaylar aşağıda açıklanmıştır.

Klinik Deneylerde Siklosporin ve Kortikosteroidlerle Birlikte Kullanıldığında Mikofenolat Mofetil ile Tedavi Edilen Hastalarda >%10 (Çok yaygın) ve %3-<%10 (Yaygın) Olarak Rapor Edilen Advers Olaylar

Sistem Organ Sınıfı	Böbrek Transplantasyon Hastalarında Bildirilen Advers Olaylar (n=991)*		Kalp Transplantasyon Hastalarında Bildirilen Advers Olaylar (n=289)**	Kara Transpii Hasta 1 Bildiril*] Olsi: (n=2'f	ciğer ıntasyon arında ı Advers ylar
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Çok yaygın (>%10)	• anemi (hipokromik anemi dahil), • lökosıtoz, • Iökopeni, • trombositopeni	• anemi (hipokromik anemi dahil), • ekimoz, • Iökositoz, • Iökopeni, • trombositopeni	• anemf (hipokrorh anemi dal •• lökopen • trombos	ik il), r 9 topeni
	Yaygın (%3-<%10)	* ekimoz, • polisitemi	• peteşi, • protrombin zamanında artış, • tromboplastin zamanında artış	• ekimoz, • pansitop «protromi zamanındi	mi, in [artış
Endokrin sistemi bozuklukları	Çok yaygın (>%10)
	Yaygın (%3-<%10)	• diabetes mellitus, • paratiroid bozukluğu (yükselmiş PTH seviyesi)	• diabetes mellitus, • Cushing sendromu, • hipotiroidizm	• diabetes	ılnellitus

Metabolizma

beslenme

bozuklukları

Çok yaygın (>%10)
hiperkolesterole
mi,
• hiperglisemi,
• hiperkalemi,
• hipokalemi,
• hipofosfatemi
• asidoz (metabolik ya da solunum),
• bilirubinemi,
• yükselmiş BUN,
• yükselmiş kreatinin,
• yükselmiş enzim seviyeleri (laktik dehidrogenaz, AST ve ALT),
• hiperkolesterolemi,
• hiperglisemi,
• hiperkalemi,
• hiperlipidemi,
• hiperürisemi
• hipervolemi
• hipokalemi,
• hipomagnezemi,
• hiponatremi,
• kilo artışı
• bilirubinemi,
• yükse jmiş BUN,
• yüksel imiş kreatiniiı,
• anormal iyileşme,
• hiperglisemi,
• hiperkalemi,
• hipokajlsemi,
• hipokajemi,
• hipoglijsemi,
• hipomsignezemi,
• hipofojjfatemi,
• hipoproteinemi
• asidoz (metabolik
ya da solunum),
• alkali fosfataz yükselmesi,
• dehidratasyon,
• enzim seviyelerinde artış (gama glutamil transpeptidaz, laktik
dehidrogenaz, AST ve ALT),
• kreatinin artışı,
• hiperkalsemi,
• hiperlipidemi,
• hipervolemi,
• hipokalsemi,
• hipoglisemi,
•
hipoproteinemi,
• hiperürisemi,

• ağırlık artışı

• anormal iyileşme,

• alkali fosfataz yükselmesi,
• alkaloz,
• dehidrasyon, •gut,
• hipokalsemi,
• hipokloremi,
• hipoglisemi,
• hipoproteinemi,
• hipofosfatemi,

• hipovolemi,
• hipoksi,
• solunum asidozu,
• susuzluk hissi,
• kilo kaybı
• asidoz {metabolik ya da solılmum),
• alkali fcisfataz yükselmejsi,
• dehidrasyon,
• yükselniiş enzim seviyeleril (AST ve ALT), i
•
hiperkolesterolemi,
hiperlipi hiperfos hipervolemi hiponatremi, hipoksi, j hipovolehıi, kilo artışı, kilo kaytjı

Sinir

sistemi

bozuklukları

Çok yaygın

(>%)

baş dönmesi,
uykusuzluk,
titreme
• ajitasyon,
• anksiyete,

• konfuzyon,
• depresyon,
• baş dönmesi,
• hipertoni,
• uykusuzluk,
• parestezi,
• somnolans,
• titreme
anksiyet konfuzyıj) depresycj baş dönrjı uykusuz parestez^ titreme

	Yaygın (%3- <%10)	• anjina pektoris, • atriyal fıbrilasyon, • hipotansiyon, • postural hipotansiyon, • taşikardi, • tromboz, • vazodilatasyon	• anjina pektoris, • aritmiler (supraventriküler ve ventriküler ekstrasistol, atriyal flutter, supraventriküler ve ventriküler taşikardiyi de içerir), •atriyal fıbrilasyon, • kalp durması, • konjestif kalp yetmezliği, • postural hipotansiyon, • pulmoner hipertansiyon, • senkop, • vazospazm, • venöz basınçta artma	• arteriyel 1 • atriyal fıbrilasyoıi • aritmi, • bradikarıj • vazodilaıj •senkop	tromboz, i i, asyon
Solunum sistemi bozuklukları	Çok yaygın (>%10)	• artmış öksürük, • dispne, • farenjit, • pnömoni, • bronşit	• astım, • artmış öksürük, • dispne, • farenjit, • plevral efüzyon, • pnömoni, • rinit, • sinüzit	• atelektaz • artmış ök • dispne, • farenjit, • plevral efiizyon, • pnömoni, • sinüzit	> >ürük,
	Yaygın (%3-<%10)	• astım, • plevral efüzyon, • pulmoner ödem, • rinit, • sinüzit	• apne, • atelektazi, • bronşit, • burun kanaması, • kan tükürme, • hıçkırık, • neoplazm, • pnömotoraks, • pulmoner ödem, • artmış balgam, • ses değişikliği	• astım, • bronşit, • burun kar • hipervent • pnömotoı • pulmoner • solunum moniliyazı • rinit	laması, lasyon, aks, ödem, i

Gastrointestinal bozukluklar	Çok yaygın (>%10)	• kabızlık, • diyare, • dispepsi, • bulantı ve kusma, • oral moniliyaz	• kabızlık, • diyare, • dispepsi, • flatulans, • bulantı ve kusma, • oral moniliyaz	• yükselmi karaciğer J testleri (A dahil), • anoreksi, • kolanjit, • kolestatil • kabızlık, • diyare, • dispepsi, • flatulans, • hepatit, • bulantı v< • oral mon:	bnksiyon ST, ALT sarılık, i kusma, liyaz
	Yaygın (%3-<%10)	• yükselmiş karaciğer fonksiyon testleri (AST, ALT dahil), • anoreksi, • flatulans, • gastroenterit, • gastrointestinal hemoraji, • gastrointestinal moniliyaz, • diş eti iltihabı, • diş eti hiperplazisi, • hepatit, • ileus, • özofajit, • stomatit	• yükselmiş karaciğer fonksiyon testleri (AST, ALT dahil), • anoreksi, • disfaji, • gastroenterit, • diş eti iltihabı, • dişeti hiperplazisi, • sarılık, • melena, • özofajit, • stomatit	• disfaji, • gastrit, • gastroint< hemoraji, • ileus, • sanlık, • melena, • ağız ülseı • özofajit, • rektal rah • mide üls*	stinal i, alsızlık, ri
Deri ve deri altı doku bozuklukları	Çok yaygın (>%10)	• akne, • Herpes simpleks	• akne, • Herpes simpleks, • Herpes zoster, • döküntü	• kaşıntı, • döküntü, • terleme

	Yaygın (%3-<%10)	• alopesi, • derinin selim neoplazmı, • fungal dermatit, • Herpes zoster, • kili anma, • kaşıntı, • deri karsinomu, • deri hipertrofısi (aktinik keratoz dahil), • terleme, • deri ülseri, • döküntü	• derinin selim neoplazmı, • fungal dermatit, • hemoraji, • kaşıntı, • deri karsinomu, • deri hipertrofısi, • deri ülseri, • terleme	• akne, • fungal de • hemoraji, • Herpes si • Herpes z< • kıllarıma, • derinin se neoplazmı, • deri ülser • vesikülob • döküntü	ıjmatit, ıjnpleks, :jster, :}im tillöz
Kas iskelet sistemi, bağ doku ve kemik	Çok yaygın (>%10)	• _	• bacak krampları, • miyalji, • miyasteni	• _
	Yaygın (%3-<%10)	• artralji, • bacak kramplan, • miyalji, • miyasteni	• artralji	• artralji, • bacak kn • miyalji, • miyasten • osteopon	mpları, > İZ
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları	Çok yaygın (>%10)	• hematüri, • renal tübüler nekroz, • idrar yolu enfeksiyonu	• anormal böbrek fonksiyonu (renal fonksiyonda azalma, yükselmiş serum kreatinini), • oligüri, • idrar yolu enfeksiyonu	• anormal 1 fonksiyonv fonksiyom azalma, yü serum kre1 • oligüri, • idrar yolı enfeksiyor	)öbrek ı (renal ia kselmiş tinini), ı u
	Yaygın (%3-<%l 0)	• albuminüri, • dizüri, • hidronefroz, • impotans, • piyelonefrit, • sık idrara çıkma	• dizüri, • hematüri, • impotans, • noktüri, • böbrek yetmezliği, • sık idrara çıkma, • idrar kaçırma, • idrar retansiyonu	• akut böb yetmezliği • dizüri, • hematüri •böbrek y( • skrotal ö • sık İdrar; • idrar kaç	rek tmezlİği, İem, çıkma, rma

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin etkiler

Çok yaygın

(>%)

• asteni,
• ateş,
• baş ağrısı,
• enfeksiyon,
• ağrı (karın, sırt ve göğüs dahil),
• Ödem,
• sepsis
• asteni,
• ateş,
• titreme,
• baş ağrısı,
• enfeksiyon,
• ağrı (karın, sırt ve göğüs dahil),
• ödem,
• sepsis
• asit,
• asteni,
• titreme,
• karında genişleme,
• ateş,
• baş ağrısı,
• fıtık,
• enfeksiyon
• ağrı (karın göğüs dahil)

• ödem,
• peritonit,
• sepsis
• kistler (lenfosel

ve hidrosel de dahil),
¦karında
genişleme,
• yüz ödemi,
• grip sendromu,
• hemorajİ,
• fıtık,
• kırıklık,
• pelvik ağrı
• selülit,
• kistler (lenfosel ve hidrosel de dahil),
• karında genişleme,
• yüz ödemi,
• grip sendromu,
• hemoraji,
• fıtık,
• kırıklık,
• boyun ağrısı,
• solgunluk,
• pelvik ağrı
• abse,
• selülit,
• kistler (lenfikel ve hidrose dahil),

• grip sendrorfıu,
• hemoraji,
• kırıklık,
• boyun ağrısı

Gastrointestinal sistem bozuklukları:

• Kolit (sitomegalovirüs kaynaklı olabilir),
• Pankreatit,
• İzole olgularda intestinal villus atrofisi.

Konjenital ve kalıtımsal/genetik bozukluklar:

• Hamilelikleri sırasında diğer immünosupresanlarla kombine olarak MMF'e m^ruz kalan hastaların bebeklerinde, kulak şekil bozuklukları da dahil olmak üzere jconjenital bozukluklar bildirilmiştir.
Karşılaşılan diğer advers etkiler; kontrollü böbrek, kalp ve karaciğer transplantasyonu çalışmalarında görülenlere benzerdir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon (3 ay-18 yaş arası):

2
Günde iki kez oral yoldan 600 mg/m mikofenolat mofetil verilen, 3 aydan 18 yaşa Hadar 100 pediatrik hastanın katıldığı bir klinik çalışmada gözlenen yan etkilerin sıklığı ve ti j)i, günde iki kez 1 g mikofenolat mofetil verilen yetişkin hastalar ile genel olarak benzerdir. Fakat yukarıda yer alan tedaviye bağlı advers olaylar, çocuklarda, özellikle 6 yaşın ialtındaki çocuklar olmak üzere, >%10 sıklıkla görülmüştür ve pediatrik topluluklarda, yetişkinlerle karşılaştırıldığında daha sık görülen advers olaylar şunlardır: Diyare, lökopenij, sepsis, enfeksiyon, anemi.

Geriyatrik popülasyon (> 65 yaş):

Bir immünsupresif kombinasyon tedavisinin bir parçası olarak mikofenolat mofetil £jlan yaşlı hastalar genç bireylerle karşılaştırıldığında bazı enfeksiyonlar (sitomegalovirüs dokıi invaziv hastalığı dahil), gastrointestinal kanama ve pulmoner ödem açısından daha fazla ris k altında olabilirler (Bkz. Bölüm 4.4.).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Mikofenolat mofetilin doz aşımı raporları, klinik çalışmalardan ve pazarlama; sonrası deneyim süresince alınmıştır. Bu vakaların çoğunda, herhangi bir advejs olay bildirilmemiştir. Advers olayların bildirildiği doz aşımı durumlarında ise olaylar ilacın bilinen güvenilirlik profili ile uyumlu olmuştur.
Mikofenolat mofetil doz aşımının, bağışıklık sisteminin aşırı baskılanması ve enfeksiyon ve kemik iliği baskılanma eğiliminin artması ile sonuçlanması beklenmektedir (Bkz.i Bölüm
4.4.). Eğer nötropeni gelişirse, TARBETAX kullanımı kesilmeli veya doz azaltılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4.).
MPA hemodiyaliz ile uzaklaştın lam az. Ancak, yüksek MPAG plazma konsantrasyonlarında (>100fig/ml), küçük miktarlardaki MPAG uzaklaştırılabilir. Kolestiramin gibi safra asidi sekestranları, ilacın atılımını artırarak MPA'yı uzaklaştırabilir (Bkz. Bölüm 5.2.).

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Selektif immünosüpresif ilaçlar. ATC kodu: L04AA06

Etki mekanizması

Mikofenolat mofetil (MMF), mikofenolik asidin (MPA) 2-morfolinoetil esteridiir. MPA, inozİn monofosfat dehidrogenazın (IMPDH) güçlü, selektif, kompetetif olmayarj ve geri dönüşlü bir inhibitörüdür ve böylelikle guanozin nükleotid sentezinin

de novode novode novo

sentezine kritik derecede bağımlıyken, ötcjki hücre tipleri başka yollar kullanabilirler.

Klinik etkinlik ve güvenlilik

Mikofenolat mofetil klinik çalışmalarda aşağıdaki ajanlarla birlikte böbrek, kalp ve Itaraciğer red olaylarını önlemek için uygulanmıştır: Antitimosit globülin, OKT3, siklosjj^orin ve kortikosteroidler. Mikofenolat mofetil ayrıca siklosporİn ve kortikosteroidlerle i birlikte refrakter böbrek red olaylarının tedavisinde uygulanmıştır. Mikofenolat mofetil ile tedaviden önce hastalar antilenfosit globülin, antitimosit globülin ve OKT3 almış da olabilirler. Mikofenolat mofetil ayrıca klinik deneylerde daklizumab ve takrolimus ile

i

birlikte kullanılmıştır.
Organ reddinin önlenmesi Yetişkinler:
Mikofenolat mofetilin kortikosteroidler ve siklosporin ile birlikte kombine i olarak kullanıldığındaki güvenilirlik ve etkinliği; böbrek transplantasyonu hastalarıhda üç randomize, çift-kör, çok merkezli çalışmada, kalp transplantasyonu hastalarımda bir randomize çift-kör, çok merkezli çalışmada ve karaciğer transplantasyonu hastalarjnda bir randomize çift-kör çok merkezli çalışmada değerlendirilmiştir.
Pediyatrik hastalar:
Pediyatrik böbrek transplantasyonunda organ reddinin önlenmesi için mikofenolat mofetil'in kortikosteroidler ve siklosporin ile kombine kullanımının güvenliliği, farmakokijnetiği ve etkinliği, 100 hastanın (3 ay ve 18 yaş arası) katıldığı, açık etiketli, çok merkezli bir çalışmada değerlendirilmiştir.
Böbrek transplantasyonu
Yetişkinler:
Akut red olaylarım önlemek üzere yapılan üç çalışmada, siklosporin ve kortikosfcfcroidlerle kombine olarak uygulanan oral mikofenolat mofetilin iki doz seviyesi (günde iki kbz 1 g ve günde iki kez 1.5 g), azatioprin (iki çalışma) veya plasebo (bir çalışma) ile karşılaştırmıştır. Birincil etkinlik sonlanım noktası, her bir tedavi grubunda transplantasyondan sonra ki ilk altı ay içinde tedavi başarısızlığı yaşayan hastaların oranıdır (tedavide biyopsiyle doğrulanan akut red ya da ölüm meydana gelmesi, greftin kaybedilmesi ya da önceden bjyopsiyle doğrulanan red dışındaki herhangi bir nedenle çalışmanın erkenden sonlandırılmş$ı olarak tanımlanır).
Mikofenolat mofetil aşağıdaki üç tedavi rejiminde çalışılmıştır:
(1) antitimosit globulin indüksiyonu / MMF ya da azatioprin/siklosporin/kortikosteroidler,
(2) MMF ya da azatioprin/siklosporin/kortikosteroidler ve
(3) MMF ya da plasebo/siklosporin/kortikosteroidler.
Mikofenolat mofetil, kortikosteroidler ve siklosporinle kombine olarak uygulaş transplantasyondan sonraki ilk 6 ay içinde tedavi başarısızlığını (istatistiksel olar; seviyesinde anlamlı) azaltmıştır. Aşağıdaki tablolar bu çalışmaların so özetlemektedir. Tedaviyi erken bırakan hastalar, ölüm ya da greftin kaybedilmesi izlenmiş, kümülatif greft kaybı ve ölüm oranları ayrı ayrı özetlenmiştir. Tedavi|y bırakan hastalar, sonlandırmadan sonraki akut red açısından izlenmemiştir. En yüks g/gün mikofenolat mofetil grubunda olmak üzere, mikofenolat mofetil alan (önceden biyopsiyle doğrulanmış red, ölüm ya da greftin kaybı olmaksızın) tedaviyi hasta sayısı, kontrol gruplarında tedaviyi bırakanlardan daha fazla olmuştur. Bu akut red oranları özellikle 3 g/gün mikofenolat mofetil grubunda gerçekte olduğun<| az hesaplanmış olabilir.

Böbrek Trar Tedavi Bi (Biyopsiyle Doğrulanmış Red veya Ht	ısplantasyonu Çalışmaları ışarısızlı İdarin in Oranı ;rhangi Bir Nedenle Erken Sonlandırma) !
ABD çalışması* (N=499 hasta)	Mikofenolat mofetil 2 g/gün (n=167 hasta)	Mikofenolat mofetil 3 g/gün (n=166 hasta)	Az: mg, ('! 1	ıtioprin 1-2 kg/gün ı=166 asta)
Tüm tedavi başarısızlıkları	%31.1	%31.3	0	o47.6
Önceden akut red olmaksızın erken sonlandırma**	%9.6	%12.7	*	1 o\ o
Tedavide biyopsiyle doğrulanmış red olayı	% 19.8	%17.5	°,	İ38.0
*antitimosit globulin indüksiyonu/MMF veya azatioprin/siklosporin/kortikosteroid
Avrupa/Kanada/Avustralya çalışması (N=503 hasta)*	Mikofenolat mofetil 2 g/gün (n=173 hasta)	Mikofenolat mofetil 3 g/gün (n=164 hasta)	Azs ıc m (i h	tioprin 0-150 ?/gün =166 ısta)
Tüm tedavi başarısızlıkları	%38.2	%34.8	o/	.50.0
Önceden akut red olmaksızın erken sonlandırma**	%13.9	%15.2	°/	\\0.2
Tedavide biyopsiyle doğrulanmış rec olayı	%19.7	%15.9	°/	>35.5
* MMF ya da azatioprin/siklosporin/kortikosteroidler
Avrupa çalışması (N=491 hasta)*	Mikofenolat mofetil 2 g/gün (n^löS hasta)	Mikofenolat mofetil 3 g/gün (n=160 hasta)	p ( 1	asebo k=166 asta)
Tüm tedavi başarısızlıkları	%30.3	%38.8	0	İ56.0
Önceden akut red olmaksızın erken sonlandırma**	%11.5	%22.5		y07.2
Tedavide biyopsiyle doğrulanmış red olayı	%17.0	%13.8	c	M6.4
* MMF ya da plasebo/ siklosporin/kortikosteroidler ** Erken sonlandırma nedeni olarak ölüm ve greft reddini içermemektedir. Greft kaybının ve Ölen hastaların 12 aylık kümülatif insidansı aşağıda sunul mu ştı kaybı ve ölen hastalar açısından mikofenolat mofetil ile avantaj sağlanmamıştır olarak, 2 g/gün ve 3 g/gün mikofenolat mofetil alan hastalarda, her üç çalışmada di grubuna göre daha iyi sonuçlar alınmıştır. Üç çalışmanın ikisinde 2 g/gün TARBET hastalarda, 3 g/gün mikofenolat mofetil alanlardan daha iyi sonuçlar görülmüştür. T				uir. Greft ! Sayısal ij kontrol ÂX alan (Idavinin :fı/29

erken sonlandırıldığı tüm tedavi gruplarındaki hastalarda, greft kaybı ve bir yıldjaki ölüm açısından daha kötü sonuçlar alınmıştır.
Böbrek Transplantasyonu Çalışmaları

Çalışma	Mikofenolat mofetil 2 g/gün	Mikofenolat mofetil 3 g/gün	Kontı (Azatiopri plaset	ol n veya o)
ABD	%8.5	%11.5	%12.	k
Avrupa/Kanada/Avustralya	%11.7	%11.0	%13.	5
Avrupa	%8.5	%10.0	%11.	5

Pediyatrik hastalar (3 aydan 18 yaşa kadar):
ABD, Avrupa ve Avustralya'daki merkezlerde, böbrek allogreft reddinin önler mikofenolat mofetil süspansiyonun siklosporin ve kortikosteroidlerle birlikte kul 100 pediyatrik hastanın katıldığı (3 ay- 18 yaş arası) güvenlilik, farmakokinetik ve değerlendirildiği açık etiketli bir çalışma yapılmıştır. Mikofenolat mofetil gruplarında günde iki kez 600 mg/m2 (günde iki kez 1 g'a kadar) dozda kullap Primer etkinlik sonlanım noktası olan transplantasyondan sonraki ilk 6 ayda akut yaşayan hastaların oranı (biyopsi ile doğrulanmış red), tüm yaş gruplarında ben£ aydan <6 yaşa kadar, 6 yaştan <12 yaşa kadar, 12 yaştan 18 yaşa kadar). 6 aylık ç biyopsi ile doğrulanmış red genel oranları, yetişkinlerle karşılaştırılabilir düi Transplantasyondan 12 ay sonraki greft kaybı (% 5) ve hasta ölümü (% 2) sıklığı yetişkin böbrek transplantasyon hastalarıyla benzerdir.

Kalp transplantasyonu:
Primer kalp transplantasyonu yapılan hastalarda, çift-kör, randomize, karşılaştırmalı, jparalel-gruplu, çok merkezli bir çalışma gerçekleştirilmiştir. Katılan hasta sayısı 650'dir; banlardan 72 tanesi çalışma ilacı almamış, 578 tanesi çalışma ilacı almışlardır. Hastalaj' idame immünsupresif tedavi olarak, siklosporin ve kortikosteroidlerle kombine günde iki kbz 1.5 g mikofenolat mofetil (n=289) veya 1.5-3.0 mg/kg/gün azatioprin (n=289) almışlardır. İki primer etkinlik sonlanım noktası şunlardır; (1) Transplantasyondan sonraki ilk altı a^ içinde en az bir kez endomiyokardial biyopsiyle doğrulanmış red ve hemodinamik bozuklukj oluşan, ya da yeniden transplantasyon yapılan veya ölüm meydana gelen hastaların oranı saptanmıştır. (2) Transplantasyonu izleyen 12 ay içinde, ölen ya da yeniden transplaintasyon yapılan hastaların oranı saptanmıştır. Tedaviyi erken bırakan hastalar, 6 aylık sürede ^Ilogreft reddi oluşması ve bir yıl içinde ölüm meydana gelmesi açısından izlenmiştir.
1. Red:
Aşağıda gösterildiği gibi, hemodinamik bozukluğun gözlendiği biyopsiyle doğrulajian red açısından mikofenolat mofetil ile azatioprin (AZA) arasında bir fark saptanmamıştır:

	Tüm hastalar		Tedavi edilen hasta}			ar
	AZA N=323	Mikofenolat mofetil N=327	AZA N=289		Mikolji mof N=£	snolat etil >89
Hemodinamik bozukluğun* gözlendiği biyopsiyle doğrulanan red	121 (%38)	120 (%37)	100 (%35)		92 (<\	&32)
* Aşağıdaki kriterlerden herh Pulmoner kapiller vvedge ba l/dak/m2 ya da %25 azalır satürasyonu <%60 ya da %1 veya %25 azalmış; klinik dur 2. Sağkalım: Çalışmaya katılan hastalarda, da yeniden transplantasyon gösterildiği gibi, çalışma ilaç farklılığın %97.5 güven aral AZA'dan üstün olduğunu ort 1. Yılda <	angi birinin varlığında hemodinaı sıncı >20 mm (Hg) ya da %25 uş; ejeksiyon fraksiyonu <%30 15 azalmış; yeni S3 gallop varlıg umun düzeltilmesi için inotropik MMF ve AZA'ya randomize ed açısından istatistiksel olarak anh ini alan hastalarda, ölüm ve yeni iğinin alt sınırının 1 yılda 0.9 ol aya koymaktadır. ^lüm ya da Yeniden Transplani			nik bozukluk ortaya ç artmış; kardiyak indi ; pulmoner arterdeki ;ı ; fraksiyonel kısaln destek gerekli olmuşsi ilen hastalar arasında, imli fark olmamıştır, den transplantasyon aı ması, MMF'nin bu hi tasyon		km ıştır: iks <2.0 oksijen a <%20 ölüm ya Aşağıda asındaki ıstalarda
	Tüm hastalar			Tedavi ed	en hast	ılar
	AZA N=323	Mikofenolat mofetil N=327		AZA N=289	Miko mo N=	enolat "etil 289
Ölüm ya da yeniden transplantasyon	49 (%15.2)	42 (%12.8)		33 (% 11.4)	18	46.2)
Ağırlıklı tedavi farkı	%2.6			%5.3
%97.5 tek taraflı güven aralığının alt sınırı	% -2.5			% +0.9
Karaciğer transplantasyonu: ABD'de 16, Kanada*da 2, Avrupa'da 4 ve Avustralya'da bir merkezde primer k transplantasyonu yapılan hastalarda çift kör, randomize, karşılaştırmalı, paralel gru merkezli bir çalışma yapılmıştır. Katılan hasta sayısı 565'tir ve bu hastaların 564'ü a ilacını almışlardır. Hastalar idame immünsupresif tedavi olarak, kortikosteroi siklosporinle kombine olarak ya 14 gün süresince günde iki kez 1 g intravenöz mik mofetil ve devamında günde iki kez 1.5 g oral mikofenolat mofetil veya intrave mg/kg/gün azatioprin sonrası 1-2 mg/kg/gün oral azatioprin almışlardır. İki primer s						iraciğer |Mu, çok 1 aştırma ıjiler ve ıj>fenoIat ijıöz 1-2 <|>nlanım 2İ3/29

noktası şunlardır: (1) Transplantasyondan sonraki 6 ayda bir veya daha fazla, tjyopsiyle kanıtlanmış ve tedavi edilmiş red veya ölüm/yeniden transplantasyon durumundaki Hastaların oranı, ve (2) transplantasyondan sonraki 12 ayda greft kaybına (ölüm/ yeniden transplantasyon) uğrayan hastaların oranı. Tedaviyi zamanından önce bırakan

i

hastalar, allogreft red oluşumu ve greft kaybı (ölüm/ yeniden transplantasyon) açısından 1 iyıl takip edilmişlerdir. Bu çalışma sonucunda; primer (tedavi amaçlı) analizlerde mikofenolat mofetilin kortikosteroidler ve siklosporinlerle birlikte kombine olarak, akut red oluşumunun önlenmesi açısından azatioprinden üstün (p = 0.025), hayatta kalma açısından ise! eşdeğer olduğu gözlenmiştir.

6 avda red/ 1 yılda Ölüm veva yeniden transplantasyon

	AZA N=287	Mikofenolat mofe N = 278	itil
6 ayda biyopsiyle kanıtlanmış, tedavi edilmiş red	137 (%47.7)	107 (%38.5)
1 yılda ölüm veya yeniden transplantasyon	42 (%14.6)	41 (% 14.7)

Refrakter Organ Reddinin Tedavisi:
Refrakter, akut, selüler allogreft reddi olan 150 böbrek transplantasyonu alıcısında, j^ünlük 3 g MMF ve intravenöz kortikosteroidleri karşılaştıran randomize, açık etiketli bir!çalışma yapılmıştır. Çalışmanın primer sonlamm noktası, çalışmaya katıldıktan 6 ay sonra çalışan bir greftle hayatta olan hastaların oranını bulmaktadır. Sonuçta; kontrol grubunda grdft kayıp oranı beklenmedik derecede düşük olmuştur ve ardışık olasılık oranına dayanan illf: analiz, MMF grubunda daha iyi greft sağkalımına doğru bir eğilim göstermiştir (p=0.081). (iochran-Mantel-Haenzel testini (ardışık izleme için ayarlanmamış) kullanan ikinci bir analifc, MMF kolunda, çalışmaya girdikten 6 ay sonra greft kaybı veya Ölüm sıklığında %45| azalma göstermiştir (p-0.062).

6 Av Sonra Greft Kavbı ve Ölüm

	IV Steroidler N = 73	Mikofenolat r N = 7/	fıofetil
6 ay sonra Greft kaybı veya ölüm	19 (%26.0)	11 (%14.

5.2. Farmakokinetik özellikler Genel özellikler

MMF'nin farmakokinetiği böbrek, kalp ve karaciğer transplantasyonu hastalarında incelenmiştir. Genelde MPA'nın farmakokinetik profili böbrek ve kalp transplantasyonu hastalarında benzerdir. Erken transplantasyon periyodunda, 1.5 g oral MMF dozu
i.v. MMF dozu alan karaciğer transplantasyonu hastalan, 1 g oral veya i.v. MMF al transplantasyonu hastalarıyla karşılaştırıldığında, benzer MPA seviyeleri gözlenmişt|r.

Emilim:

Oral ve intravenöz uygulamanın ardından, mikofenolat mofetil hızlı ve yaygın biçimde emilir ve aktif metabolit olan MPA'ya presistemik metabolizasyonu tamamlanır. MPA E/|A'ı esas alındığında, oral mikofenolat mofetilin ortalama biyoyararlanımı, i.v. mikofenolat jmofetile göre %94'tür. Mikofenolat mofetil intravenöz uygulama sırasında sistemik olarak ölçülebilir, ancak oral uygulamadan sonra düzeyler ölçüm sınırlarının altındadır (0.4 (ig/mL). Transplantasyondan hemen sonraki (<40 gün) böbrek, kalp ve karaciğer transplantasyonu hastalarında, geç nakil dönemiyle (nakilden 3-6 ay sonra) karşılaştırıldığında, Ij/IPA'nın EAA'ı yaklaşık %30, C_maks'ı (maksimum konsantrasyon) ise yaklaşık %40 daha (jüşüktür. Böbrek hastalarında, transplantasyondan hemen sonraki dönemde önerilen infuzyoni hızında, günde iki kez 1 g intravenöz mikofenolat mofetil uygulamasının ardından elde edilen MPA EAA değerleri, oral dozların ardından gözlenen ile benzerdir. Karaciğer nakli hastalarında, günde iki kez 1 g intravenöz mikofenolat mofetil uygulamasının ardından, günde ik[ kez 1.5 g oral mikofenolat mofetil uygulanması, günde iki kez 1 g oral mikofenolat mofbtil alan böbrek nakli hastalarıyla benzer MPA EAA değerlerine yol açmıştır.

Dağılım:

Plazma MPA konsantrasyonlarındaki ikincil artışlar, enterohepatik resirkülasyonl^ dolaşım) uyumlu biçimde, genellikle doz uygulamasından yaklaşık 6-12 saat sonra MPA'nm EAA'ındaki yaklaşık %40'lık azalma, enterohepatik resirkülasyonun uğramasıyla uyumlu biçimde, kolestiraminin (günde üç kez 4 g) birlikte uygular) bağlantılıdır.


Klinik olarak anlamlı konsantrasyonlarda, MPA plazma albüminine %97 oranında b

Biyotransformasyon:
MPA, farmakolojik olarak aktif olmayan fenolik glukuronid MPA'yı (MPAG) oluşturacak biçimde, öncelikle glukuronil transferaz ile konjuge olur.

In vivo

koşullarda, MPAG enterohepatik resirkülasyon yoluyla serbest MPA'ya dönüşür.
Eliminasyon:
Radyoaktif olarak işaretlenmiş mikofenolat mofetilin oral yolla uygulanması, u dozun idrarla %93 ve feçesle %6'lık oranlarda tamamen atılması ile sonuçlanır. B^ çoğu (yaklaşık %87'si) idrarla MPAG olarak atılır. İhmal edilebilir miktarda ilaç <%ri), idrarla MPA olarak atılır.
ygula

Klinikte karşılaşılan konsantrasyonlarda MPA ve MPAG hemodiyaliz ile uzaklaştırılmaz; ancak yüksek MPAG konsantrasyonlarında (>100 fig/m L), küçük miktarlarda İMPAG uzaklaştırılır. Safra asidi sekestranları (örn. Kolestiramin), ilacın enterohepatik dolaşımıyla etkileşerek MPA'nm EAA'ını azaltır (Bkz. Bölüm 4.9).
Doğrusallık/ doğrusal olmayan durum:
Böbrek transplantasyonu yapılan hastalarda, günde iki kez 1,5 g dozunda uygulanan mikofenolat mofetil in emilim miktarı (MPA EAA) üzerine, besinlerin hiçtfir etkisi olmamıştır. Ancak besin varlığında, MPA'nın C 'ı %40 kadar azalmıştır.
maks
Biyoeşdeğerlik
Mikofenolat mofetil oral dozaj formlarının biyoeşdeğerliği değerlendirilmiştir,

i

İki 500 mg'lık film kaplı tabletin, dört 250 mg kapsüle biyoeşdeğer olduğu gösterilmiştir. Aynı şekilde, mikofenolat mofetil oral süspansiyon için hazırlanmış tozun 1 g/5 mL'sinirj de, dört 250 mg kapsüle biyoeşdeğer olduğu gösterilmiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:
Bir tek-doz çalışmasında (her grupta 6 denek), ağır böbrek işlev bozukluğu olan (gl|)merüler
2 ; fıltrasyon hızı <25 mL/dak/1.73 m ) olgularda, oral dozdan sonraki ortalama plazrfıa MPA
EAA'ları, normal sağlıklı olgularda veya böbrek işlev bozukluğu daha az derecede (ilanlarda
gözlenenden %28-75 daha fazla olmuştur. Ancak ağır böbrek bozukluğu olan olgu jarda tek
doz ortalama MPAG EAA'ı, böbrek işlev bozukluğu hafif derecede olan olgukirdan ve
normal sağlıklı bireylerden 3-6 kat daha fazla olmuştur. Bu, MPAG'nin bilinen renal
eliminasyonuyla uyumludur. Ağır kronik böbrek işlev bozukluğu olan haştalarda,
mikofenolat mofetilin çoklu dozlaması henüz çalışılmamıştır.
Transplantasyondan sonra böbrek greft işlevi geciken hastalar

Transplantasyondan sonra böbrek greft işlevi geciken hastalarda ortalama MPA E
böbrek greft işlevi gecikmemiş transplantasyon sonrası hastalardaki ile benzer dü2j< Gecikmiş böbrek greft fonksiyonu olan hastalarda, MPA'nın plazma serbest fraksi^ konsantrasyonunda geçici bir artış olabilir. TARBETAX dozunun ayarlanmasınla olmadığı gözükmektedir (Bkz. Bölüm 4.2). Ortalama plazma MPAG EAAo-12'1, böbf işlevi gecikmemiş, transplantasyon yapılan hastalardakinden 2-3 kat yüksektir.

Böbrek transplantasyonundan sonra primer greft işlevsizliği olan hastalarda, plazm^ MPAG konsantrasyonlarında birikme gözlenir; MPA birikimi (eğer varsa) ise daha azdır.

Karaciğer yetmezliği:

Oral ya da intravenöz MMF alan alkolik sirozu olan gönüllülerde, genel olarak PjdPA ve MPAG farmakokinetikleri parenkimal karaciğer hastalığından göreceli ! olarak etkilenmemiştir. Karaciğer hastalığının bu süreçlere etkileri, büyük olasılıkla (tzel bir hastalığa bağlıdır. Ağırlıklı olarak biliyer hasarın olduğu karaciğer hastalığı (primeıf biliyer siroz gibi), farklı bir etki gösterebilir.

Pediyatrik hastalar C<18 yas)

Günde iki kez oral yoldan, 600 mg/m (maksimum günde 2 kez 1 g'a kadar) mi mofetil verilen 55 pediatrik böbrek transplantasyon hastasında (1 ila 18 farmakokinetik parametreler değerlendirilmiştir. Bu dozla, erken ve geç transp sonrası dönemde, günde 2 kez 1 g mikofenolat mofetil alan yetişkin böbrek hastalat benzer bir MPA EAA'ına ulaşılmıştır. Farklı yaş gruplarındaki MPA EAA değerler ve geç transplantasyon sonrası dönemde benzer olmuştur.

Gerivatrik hastalar(>65 vasi

Yaşlılardaki farmakokinetik özellikler resmi olarak değerlendirilmemiştir,

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hematopoietik ve lenfoid sistemler, mikofenolat mofetil ile sıçanlarda, farelerde, kcjpeklerde ve maymunlarda yürütülen toksikolojik çalışmalarda etkilenen primer organlardır. Bu etkiler, böbrek tranplantasyon alıcılarında önerilen 2 g/gün'lük dozdaki klinik maruziyete <fcşit veya daha az sİstemik maruziyet seviyelerinde oluşmuştur. Gastrointestinal etkiler, köpeklerde önerilen dozlardaki klinik maruziyete eşit veya daha az sistemik maruziyet seviyelerinde gözlenmiştir. Gastrointestinal ve böbrek etkileri dehidrasyon ile tutarlı olarak, maymunlarda en yüksek dozda gözlenmiştir (klinik maruziyete eşit veya daha az sistemik niaruziyet seviyeleri). Mikofenolat mofetilİn klinik olmayan toksisite profili, artık hasta poputeisyonuna daha ilişkili güvenilirlik verileri sağlayan insan klinik çalışmalarında gözlenen adverfc olaylar ile uyumludur (Bkz. Bölüm 4.8).
Fertilitenin bozulması:
20 mg/kg/gün'e kadar oral dozlarda mikofenolat mofetil'in erkek farelerin fertiliteleri üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır. Bu dozdaki sistemik maruziyet, böbrek transplantasyonu

ve kalp
transplantasyonu hastalarına tavsiye edilen 3g/gün'lük klinik dozdaki klinik maruziyfetin 1.3-2 katıdır. Farelerde yapılan bir dişi üreme ve fertilite çalışmasında 4.5 m/kg/günlük ioral doz ile anneye bağlı toksisite gelişmezken, birinci kuşak yavrularda bozukluklara ( aı[oftalmi,
agnatia ve hidrosefali) neden olmuştur. Bu dozdaki sistemik maruziyet,

transplantasyonu hastalarına tavsiye edilen 2g/gün'lük klinik dozdaki klinik marusjiyetin 2 katıdır ve kalp transplantasyonu hastalarına tavsiye edilen 3g/gün'lük klinik dozdalçi klinik maruziyetin 0.3 katıdır. Üreme ve fertilite parametreleri üzerinde bireyde veya .sonraki nesillerde hiçbir etkiye rastlanmamıştır.
Teratojenisite:
Farelerde ve tavşanlarda yapılan teratoloji çalışmalarında, annede toksisite gelişmedi];i halde, farelerde 6 mg/kg/gün dozda (anoftalmi, agnati, hidrosefali) ve tavşanlarda 90 m^kg/gün dozda (ektopia cordis ve ektopik böbrek gibi kardiyovasküler ve renal anomaliler, diafragmatik ve umbilikal hemi) malformasyonlar ve fetal rezorpsiyonlar gerçekleşmiştir.
Bu dozdaki sistemik maruziyet, böbrek transplantasyonu hastalarına tavsiyp edilen 2g/gün'lük klinik dozdaki klinik maruziyete eşittir veya 0.5 katından daha azdııj ve kalp transplantasyonu hastalarına tavsiye edilen 3g/gün'lük klinik dozdaki klinik maruziyetin yaklaşık 0.3 katına eşittir. (Bkz. Bölüm 4.6).
Diğer:
Deneysel çalışmalarda, mikofenolat mofetil tümorojenik olmamıştır. Hayvanlardaki karsinojenisite çalışmalarında test edilen en yüksek dozlar, böbrek transplantasyonu hastalarına tavsiye edilen 2g/gün'lük klinik dozdaki klinik maruziyetİn (EAA veya C

katı ve kalp transplantasyonu hastalarına tavsiye edilen 3g/gün¹ lük klinik dozda
maruziyetin (EAA veya C ) l .3-2 katı ile sonuçlanmıştır. İki genotoksisite ana
maks
lenfoma/timidin kinaz analizi ve fare mikronükleus sapma analizi) mikofenolat mofe|tilin ağır
sitotoksik seviyelerde kromozomal istikrarsızlığa neden olma potansiyeli (

göstermiştir. Diğer genotoksisite testleri (bakteriyel mutasyon analizi, maya mitptik gen konversiyon analizi veya Çin hamster över hücresi krozomal anormalliği analizi) ırjutojenik aktivite göstermemiştir.
6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.1. Yardımcı maddelerin listesi
Prejelatinize nişasta Kroskarmeloz sodyum Povidon (K-90F) Magnezyum stearat
Kapsül boyar maddeleri:
Titanyum dioksit (E 171) İndigo karmin (E 132) Demir oksit kırmızı (E 172) Demir oksit sarı (E 172) Jelatin
6.2. Geçimsizlikler
Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.
6.3. Raf ömrü 36 ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

o
25 C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.
Nemden korumak için orijinal ambalajında saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

TARBETAX 250 mg kapsül, şeffaf PVC/PE/PVDC/Alu blister ambalajlarda 10(j ve 300 kapsül olacak şekilde piyasaya sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer önlemler

Mikofenolat mofetil tavşanlarda ve farelerde teratojenik etkilere neden olduğundan, TARBETAX kapsüller açılmamalı ve ezilmemelidir. TARBETAX kapsül içindeki toz solunmamalıdır, ciltle veya mukoz membranlarla temas ettirilmemelidir. Bu gibi tjir temas olduğunda, temas edilen bölge su ve sabunla yıkanmalıdır. Gözler sadece su ile yıkarimalıdır.
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Ürünlerin Kontrolü Yönetmeliği' ve 'Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri'ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Sandoz İlaç San. ve Tic. A.Ş.
Küçükbakkalköy Mah.
Şehit Şakir Elkovan Cad. No:2 34750 Kadıköy / İstanbul Tel: 0216 570 95 00 Faks :0216 570 95 12

8. RUHSAT NUMARASI

137/23

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 26.12.2013 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

219/29
¹
Mikofenolat mofetil ile tedavi edilen hastalarda, BK virüs ile ilişkili nefr0pati görülmüştür. Bu enfeksiyon bazen ren al greft kaybına yol açan ciddi sonuçlar ile ilişkili olabilir.
• Mikofenolat mofetilİ diğer immünosupresan ajanlarla kombinasyon halinde kullanan hastalarda saf kırmızı hücre aplazisi (PRCA) vakaları raporlanmıştır.