Duloxx 30mg Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

Sinir Sistemi » Psikoanaleptikler » Antidepresanlar » Diğer Antidepresanlar » Duloksetin

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

DULOXX 30 mg kapsül

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:

30 mg Duloksetin'e eşdeğer 33,70 mg Duloksetin Hidroklorür içerir.

Yardımcı maddeler:

Şeker pelleti 66,50 mg
Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Kapsül.
Opak mavi renkli kapak, opak beyaz renkli gövde, No:3 sert jelatin kapsüller içerisinde krem-beyaz ya da beyazımsı küresel pelletler içerir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

DULOXX, 18 yaş ve üzeri yetişkinlerde, majör depresif bozukluk (MDB), genel Imksiyete bozukluğu (GAB), diyabetik periferal nöropatık ağrı (DPNA), fibromiyaiji (FM), kj onik kas iskelet ağrısı (KA), kronik bel ağrısı ve osteoartrite bağlı kronik ağrısı olan İastalann tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinler

Majör depresif bozukluk (MDB)
Başlangıç ve önerilen idame dozu öğünleri dikkate almaksızın günde 60 mg'dır. Gjünde tek doz 60 mg'm üzerindeki maksimum günde 120 mg'a kadar doz klinik çalışmalarda gjüvenlilik açısından değerlendirilmiştir. Ancak başlangıçta önerilen doza cevap vermeyen hastaların doz artırımından yararlanacağına dair klinik kanıt bulunmamaktadır.
Terapötik cevap tedavinin 2-4 haftasında görülmektedir. Antıdepresif ; cevabın konsolidasyonundan sonra relapsm önlenmesi için tedaviye birkaç ay devam edilmes önerilir. Duloksetine cevap veren ve de majör depresyonun tekrarlanan epizod geçmişi olan pastalarda günde 60-120 mg dozda uzun süreli tedavi düşünülmelidir.
Genel Anksiyete Bozukluğu (GAB):

Genel anksiyete bozukluğu olan hastalarda öğünleri dikkate almaksızın önerilen dozu günde tek doz 30 mg'dır. Yetersiz cevap alan hastalarda doz, çoğu hastada id; olan 60 mg'a çıkarılmalıdır.
Eşlik eden majör depresif bozukluğu olan hastalarda başlangıç ve idame dozu günd 60 mg'dır (Yukarıdaki doz önerisine de bakınız).
Klinik çalışmalarda güvenlilik perspektifi açısından değerlendirildiğinde günde kadar olan dozların etkili olduğu gösterilmiş ve klinik araştırmalarda güvenlilik açısından değerlendirilmiştir. 60 mg'a yetersiz cevap veren hastalarda dozun 90 120 mg'a yükseltilmesi düşünülmelidir. Doz artırımı klinik cevaba ve tolerabilit olmalıdır. Cevabın konsolidasyonundan sonra, relapsın önlenmesi için tedaviye devam edilmesi önerilir.


Diyabetik Periferal Nöropatik Ağrı (DPNA)
Başlangıç ve önerilen idame dozu öğünleri dikkate almaksızın 60 mg'dır. Günde

tik

doz 60 mg'ın üzerindeki maksimum günde 120 mg'a kadar doz, hatta bölünmüş dozlar klinik çalışmalarda güvenlilik açısından değerlendirilmiştir. Duloksetinin plazma konsantrasyonu geniş bireysel değişkenlik gösterir (bkz. bölüm 5.2). Bu nedenle 60 mg'a yetersiz ceVap veren hastalar daha yüksek dozlardan yarar görebilirler.
Tedaviye yanıt 2 ay sonra değerlendirilmelidir. Yetersiz başlangıç yanıtı olan hastjılarda bu süreden sonra ilave yanıt beklenmez. Terapötik yanıt düzenli olarak değerlendirilmelidir (en azından her 3 ayda bir) (bkz. bölüm 5.1).
Fibromiyalji (FM)
DULOXX'un önerilen dozu günde tek doz 60 mg'dır. Tedavide günde tek doz çıkılmadan önce, ilaca uyum sağlamak için tedaviye bir hafta boyunca günde tek do ile başlanabilir. Günde bir kez 60 mg'ın üzerindeki dozların hatta 60 mg'lık di alınamaması durumunda olan hastalara bile ek yarar sağladığına dair bulunmamaktadır. Yüksek dozlar ayrıca yüksek oranda advers reaksiyonlarla ilişkilidi:


Fibromiyalji kronik bir durum olarak kabul edilmiştir. DULOXX'un fibromiyalji idame tedavisindeki etkinliği üç aya kadar olan sürede plasebo kontrollü çalışmalarda gösterilmiştir. DULOXX'un daha uzun süreli çalışmalarda etkililiği araştırılmamıştır. Ancak devam eden tedaviler bireysel hasta yanıtına dayandırılmalıdır.
Kronik kas iskelet ağrısı (KA)
DULOXX'un önerilen dozu günde tek doz 60 mg'dır. Tedavide günde tek doz |60 mg'a çıkılmadan önce, ilaca uyum sağlamak için tedaviye bir hafta boyunca günde tek d<j>z 30 mg ile başlanabilir. Günde bir kez 60 mg'ın üzerindeki dozların hatta 60 mg'lık d<j>za yanıt alınamaması durumunda olan hastalara bile ek yarar sağladığına dair tjir kanıt bulunmamaktadır. Yüksek dozlar ayrıca yüksek oranda advers reaksiyonlarla ilişkilidir*
Duloksetinin 13 haftanın ötesindeki etkililiği plasebo kontrollü çalışmalarda gösterilnjLemiştir.

Uygulama şekli

DULOXX bütün olarak yutulmak ve çiğnenmemeli veya ezilmemeli, içeriği yiyecekler üzerine serpilmemeli veya sıvılarla karıştırılmamalıdır. Tüm bunlar enterik (b|ağırşakta çözünen) kaplamayı etkileyebilir. DULOXX öğünleri dikkate almaksızın kullanılabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek / Karaciğer yetmezliği

Hafif ve orta derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 30-80 ml/dak) olan t doz ayarlaması gerekmez. DULOXX ağır böbrek yetmezliği bulunan 1 kullanılmamalıdır (kreatinin klirensi <30mL/dakika; bkz. bölüm 4.3).

DULOXX herhangi bir karaciğer yetmezliği ile sonuçlanan karaciğer hastalığı hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.3 ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon

Duloksetin güvenlilik ve etkililiğe ait yetersiz veri nedeniyle çocuklar ve 18 yaşın ergenlerde kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Geriyatrik popülasyon

Yaşlı hastalar için yaşa bakarak bir doz ayarlaması önerilmemektedir. Tüm ilaçlarda olduğu gibi, veri sınırlı olduğu için özellikle majör depresif bozuklukta DULOXX günde 1^0 mg ile yaşlıları tedavi ederken dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2). Dozu yaşlı Hastalarda kişiye göre ayarlarken, dozu artırırken özel dikkat gösterilmelidir.

Gebe kadınların üçüncü trimester sırasında tedavileri

Üçüncü trimesterin sonlarında SSRTlar veya SNRTlara maruz kalan yeni doğanlajrda uzun süreli hastanede kalış, solunum desteği ve tüple beslenmeyi gerektiren komplikasyonlar gelişmiştir (bkz. bölüm 4.4). Gebe bir kadını üçüncü trimester sırasında DULOXX İle tedavi ederken, hekim tedavinin potansiyel riskleri ve yararlarını dikkatle göz önüne kılmalıdır. Hekim üçüncü trimesterde DULOXX'u azaltarak kesmeyi düşünebilir.

Emziren anneler

En az 12 hafta post-partum (loğusa) olan 6 hastada duloksetinin dağılımı incelerini, gün süreyle günde iki kez 40 mg duloksetin verilmiştir. Laktasyon farmakokinetiğini etkilememiştir. Pek çok diğer ilaç gibi duloksetin de anne saptanmıştır ve anne sütündeki sabit durum konsantrasyonları plazmadakinin kadardır. Anne sütünde günde iki kez 40 mg dozda duloksetin miktarı 7 (a, Duloksetin metabolitlerinin anne sütüne geçişi incelenmemiştir. Bebeklerde dul| güvenliği bilinmediği için DULOXX emziren kişilere önerilmemektedir (bkz, bölüm

Tedavinin kesilmesi

Tedavi aniden kesilmemelidir. DULOXX ile tedaviye son verilirken yoksunluk reaksiyonlarının riskini azaltmak için doz tedricen en az 1-2 hafta süresince azaltılmjalı (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8) Dozun azaltılması veya tedavinin kesilmesi sonrasında tolere edilemeyecek semptomlar ortaya çıkacak olursa, daha önce önerilen doza geri dönülmesi düşünülebilir. Bunun ardından hekim dozu daha yavaş bir hızda düşürmeye devam edebilir.

DULOXX'dan monoamin oksidaz inhibitörüne geçiş ya da monoamin inhibitöründen DULOXX'a geçiş

MAOİ tedavisi kesildikten sonra DULOXX tedavisine başlamak için en az beklenmelidir. Ayrıca, DULOXX tedavisi kesildikten sonra MAOİ tedavisine başlı en az 5 günlük süre geçmesine izin verilmelidir (bkz. bölüm 4.3 ve bölüm 4.4).

4.3. Kontrendikasyonlar

Asın duyarlılık:

DULOXX, duloksetine veya formülündeki diğer maddelerden birine karşı bilinen aşın duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

Monoamin oksidaz inhibitörleri:

Selektif olmayan geri dönüşümsüz monoamid inhibitörü (MAOİ) kullanan hastalarda eşzamanlı duloksetin kullanımı serotonerjikj ciddi, bazen ölümcül ilaç etkileşmeleri nedeniyle kontrendikedir (bkz. bölüm 4.4.).

Karaciğer hastalığı sonucu karaciğer yetmezliği:

DULOXX, karaciğer hastalığjı sonucu karaciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir (bkz. bölüm 5.2).

Fluvoksamin. siprofloksasin veya enoksasin:

DULOXX ile fluvoksamin, siprofloksjısin veya enoksasin (örn. Potent CYP1A2 inhibitörleri)'nin kombine kullanımı duloksetinijı plazma konsantrasyonlanm artırdığı için birlikte kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.5).

Kontrol altında olmayan dar acılı glokom:

Klinik çalışmalarda duloksetin kullanımı midriyazis riskini artırmıştır; bu nedenle kontrol altında bulunmayan dar açılıj glokom vakalarında kullanımından kaçınılmalıdır.
Hipertansif kriz oluşturması nedeniyle kontrol edilemeyen hipertansiyonu olan pastalarda DULOXX ile başlangıç tedavisi kontrendikedir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8).
Ciddi böbrek bozukluğu olanlarda (kreatinin klirensi <30 ml/dk) kullanılmamalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleriUyarılar:_

Antidepresan ilaçların çocuklar ve 24 yaşına kadar olan gençlerdeki kullanımlarındı, intihar düşünce ya da davranışlarını artırma olasılığı bulunmaktadır. Bu nedenle Özellikle edavinin başlangıcı ve ilk aylarda ilaç dozunun artırılma,/azaltılma ya da kesilme dönemlerinde hastanın gösterebileceği huzursuzluk, aşırı hareketlilik gibi beklenmedik|davranış değişiklikleri ya da intihar olasılığı gibi nedenlerle hastanın gerek ailesi gerekle tedavi edicilerce yakinen izlenmesi gereklidir.

Mani ve nöbetler

DULOXX mani veya bipolar bozukluk teşhisi ve/veya nöbet geçmişi olan hastalardfl| dikkatle kullanılmalıdır.

Midriyazis:

Duloksetinle ilişkili olarak midriyazis rapor edilmiştir. O nedenle artan inoküler baimcı olan ya da akut dar açılı glokom hastalarına DULOXX reçete edilirken dikkatli olunmalıdir.

Kan basıncı ve kalp atım hızı

Duloksetin bazı hastalarda kan basıncında artış ve klinik olarak anlamlı hipert, ilişkilidir. Bu duloksetinin nonadrenerjik etkisi nedeniyle olabilir. Duloksetinle hi kriz vakaları özellikle daha önce hipertansiyonu olan hastalarda rapor edilmiştir. Bu özellikle tedavinin ilk ayında bilinen hipertansiyonu ve/veya diğer kardiyak hasüp hastalarda kan basıncının izlenmesi önerilir. Duloksetin artan kalp hızı veya kan artışla durumları tehlikeye giren hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. D metabolizmasını bozan tıbbi ürünler kullanılırken de dikkatli olunmalıdır (bkz. böl


Duloksetin alırken kan basıncında sürekli artış gören hastalarda doz azaltımı ya da jkademeli olarak ilacın bırakılması düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.8). Kontrol edilemeyen hipertansiyonu olan hastalarda duloksetin başlatılmamalıdır (bkz. bölüm 4.3).

Böbrek yetmezliği

Hemodiyaliz sırasında ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda duloksetininj plazma konsantrasyonlarında (kreatinin klerens <30 ml/dak) artış meydana gelir. Ağı): böbrek yetmezliği olan hastalar için bölüm 4.3 'e, hafif veya orta şiddette böbrek yetmekliği olan hastalara ait bilgiler için ise bölüm 4.2'ye bakınız.

Antidepresaniarla kullanımı

DULOXX'un antidepresaniarla birlikte kullanımında dikkatli olunmalıdır. Özelli! geri dönüşümlü MAOİ'lerle birlikte kullanımı önerilmemektedir.

Sarı kantaron

DULOXX'un sarı kantaron (St. John's wort (Hypericum perforatum)) içeren preparatlarla birlikte kullanımında advers reaksiyonlar daha sık görülebilir.

İntihar

Majör depresif bozukluk ve genel anksiyete bozukluğu:

Depresyon, intihar düşüncesijıde artış, kendine zarar verme ve intiharda (intiharla ilişkili olaylar) artışla ilişkilidir. Bu risl: anlamlı remisyon oluncaya kadar sürmektedir. Tedavinin ilk birkaç haftası veya daha fazla bir sürede gelişme olmazsa hastalar bu gelişme oluncaya kadar yakinen izlenmelidir. Geneljie klinik deneyime göre intihar riski iyileşmenin ilk evrelerinde artmaktadır.
DULOXX'un reçete edildiği diğer psikiyatrik durumlarda intiharla ilişkili olayların artma riskiyle ilişkili olabilir. Ayrıca bu durumlar majör depresif bozukluğa eşlik edebiljir. Majör depresif bozukluğu olan hastaların tedavisinde gözlenen aynı önlemler, diğer psikiyatrik bozuklukları olan hastaların tedavilerinde de gözlenecektir.
İntiharla ilişkili olaylar geçmişi olan veya tedavinin başlangıcında anlamlı derecede intihar düşüncesi gösteren hastalar, intihar düşüncesi veya intihar davranışı açısından bi.yük risk altında olduğu bilinip tedavi sırasında dikkatli bir gözlem altında tutulmalıdır. Psikiyatrik bozukluklarda antidepresan ilaçların plasebo-kontrollü klinik çalışmaların meta analizinde plasebo ile karşılaştırıldığında antidepresanla birlikte intihar davranışında 25 yaş altjnda artış riski olduğunu göstermiştir.

j

Duloksetin tedavisi ya da tedaviyi kestikten hemen sonra intihar düşüncesi vj; intihar davranışları vakaları rapor edilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Özellikle tedavinin başlang çında ve doz değişikliklerinden sonra hastaların özellikle yüksek riskte olanların yakın takibi gerekmektedir. Hastalar (ve hastaların bakıcıları) klinik olarak kötüleşme, intihar İiavranışı veya düşüncesi ve davranışta alışılmadık değişiklikler olduğunda gözlenmesi konusunda uyarılmalı ve bu belirtiler olduğunda hemen doktora danışılmalıdır.

j

Diyabetik Periferai Nöropatik Ağrı:

Benzer farmakolojik etkisi (antidepresanlar) otan diğer tıbbi ürünlerde olduğu gibi duloksetin tedavisi sırasında veya tedavinin kes] İmesinin başlangıcında izole intihar düşüncesi ve davranışı rapor edilmiştir. Depresyonda intihar eğilimi için risk faktörleri konusunda yukanya bakımz. Hekimler üzücü düşünceler ve duygular konusunda hastalan rapor etmek için teşvik etmelidir.

Çocuklar ve 18 yaş altındaki ergenlerde kullanımı

Pediyatrik popülasyonda duloksetinle yürütülen klinik çalışma bulunmamaktadır. Iİ>UL0XX çocuk ve 18 yaş altındaki ergenlerin tedavisinde kullanılmamalıdır. İntiharla ilişkili davranışlar (intihara teşebbüs ve intihar düşünceleri) ve düşmanlık (ağırlıklı olarak jıgresyon, muhalif davranış ve öfke) plasebo ile tedavi edilenlere göre antidepresanlarla tedavi edilen çocuk ve ergenlerde yapılan klinik çalışmalarda daha sıklıkla gözlenmiştir. Eğer klinik ihtiyaca göre yine de tedavi kararı alınmışsa, hasta intihar belirtilerinin ortayd çıkması açısından dikkatle izlenmelidir. Çocuklarda ve ergenlerde büyüme, olgunlaşma, k<j>gnitif ve davranışsal gelişime ait uzun süreli güvenlilik verisi eksiktir.

Hemoraji

Selektif serotonin gerialım inhibitörleri (SSRTlar) ve duloksetin dahil serotonin/noıjadrenalin geri alım inhibitörleri (SNRA'lar) ile ekimoz, purpura ve gastrointestinal hemoraji gibi kanama anormallikleri rapor edilmiştir. Antikoagülanlar ve/veya trombosit fonksiyonunu etkileyen tıbbi ilaçlar (örn. NSAID'ler veya asetil salisilik asit (ASA) kullanan haspalarda ve bilinen kanama yatkınlığı olan hastalarda dikkatli olunması tavsiye edilir.

Hiponatremi

Duloksetin uygularken serum sodyumu 110 mmol/L'den düşük vakalar dahil hiponatremi rapor edilmiştir. Hiponatremi uygun olmayan antidiüretik hormon salgılanması seıj.dromuna (SIADH) bağlı olabilir. Hiponatremi vakalarının çoğu özellikle yeni öyküsü ya da sıvı dengesindeki değişikliğe zemin hazırlayan bir durumla karşılaştığında yaşlılarda görülür. Yaşlı, sirotik veya dehidrate hastalar veya diüretiklerle tedavi edilen hastalar gitii yüksek hiponatremi riski olan hastalarda dikkatli olunması gerekir.

Tedavinin kesilmesi

Tedavi kesildiğinde özellikle eğer aniden olmuşsa yoksunluk belirtileri yaygın görCjlür (bkz. bölüm 4.8).
Klinik çalışmalarda tedavi aniden kesildiğinde görülen advers oalylar plasebo alan hajstalarda %23 iken, duloksetin ile tedavi gören hastalann yaklaşık %45'inde meydana gelmiştir. SSRI ve SNRTlarda görülen yoksunluk belirtilerinin riski süre ve tedavide kullanılan dqz ve doz azaltma hızının dahil olduğu birçok faktöre bağlıdır.
En yaygın rapor edilen reaksiyonlar bölüm 4.8 de İistelenmiştir. Genelde bu belirtile]^- hafif ila orta derecededir ancak bazı hastalarda yoğunluk çoktur. Genelde tedaviyi kestikten sonraki ilk birkaç günde oluşur, ancak bu gibi belirtilen yanlışlıkla doz atlanan hastalarda <jok nadir görülmektedir. Bu belirtiler genelde kendi kendini sınırlamakta olup iki hafja içinde düzelmektedir. Bazı hastalarda bu süre uzayabilir (2-3 aya veya daha uzun) o nedeıjle tedavi kesilirken duloksetin yavaş yavaş 2 haftadan az olmayacak şekilde hastanın ihtiyacına göre azaltılır (bkz bölüm 4.2).

Yaşlılar

Duloksetin 120 mg kullanan majör depresif bozukluğu olan yaşlı hastalardan eldle edilen veriler sınırlıdır. Bu nedenle maksimum dozda yaşlıları tedavi ederken dikkatli ohınmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2). Duloksetinin genel anksiyete bozukluğu olan hastalarda kullanımına ait veriler sınırlıdır.

Akatizi/psikomotor huzursuzluk

Duloksetin kullanımı istenmeyen veya acı veren huzursuzluk ve oturup kalkmada yetersizlikle karakterize akatizi gelişimi ile ilişkilidir. Bu daha çok tedavinin ilk birkaç haftasındaIfmeydana gelir. Bu belirtileri gösteren hastalarda doz artırımı zarar verir.

Duloksetin içeren tıbbi ürünler

Duloksetin, değişik ticari markalar ve endikasyonlarda (DPNP, MDB, GAB ve stılese bağlı
kullanılmaktadır. Bu ürünlerin birden fazlasının birlikte kullajıımından

Hepatitkaraciğer enzimlerinin artması

Karaciğer enzimlerinde ciddi artış (normalin üst sınırının >10 misli) hepatit ve sariliğin dahil olduğu karaciğer hasarı vakaları duloksetinle birlikte rapor edilmiştir (bkz. bölüm 4. ?). Çoğu, tedavinin ilk aylarında oluşmaktadır. Karaciğere zararın modeli ağırlıkl olarak hepatoselülerdir. Hepatik zararla ilişkili diğer tıbbi ürünlerle tedavi edilen Hastalarda duloksetin dikkatle kullanılmalıdır.

Şeker

DULOXX yardımcı madde olarak şeker içermektedir. Nadir kalıtımsal fruktoz ibtolerans problemi (örneğin glukoz-galaktoz malabsorsiyonu) olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Monoamin oksidaz inhibitörleri (MAOİ):

Serotonin sendromu riski nedeniyle, seçici geri dönüşümsüz monoamin oksidaz inhibitörleriyle (MAOİ) veya en az 14 g tedaviyi bırakma sırasında duloksetin MAOİ ile birlikte kullanılmamalıdır. Dulokse ömrü nedeniyle, DULOXX'u bıraktıktan sonra ve MAOİ'ye başlamadan önce en az verilmelidir (bkz. bölüm 4.3).


Moklobemid gibi seçici, geri dönüşümlü MAOİ'leri için serotonin sendromu riski Ancak DULOXX'un seçici geri dönüşümlü MAOİ'leri ile birlikte önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.4).

CYP1A2 inhibitörleri:

CYP1A2 duloksetin metabolizmasına dahil olduğu için dulbksetinin CYPlA2'nin potent inhibitörleriyle birlikte kullanımı sonucu duloksetinin yüksek konsantrasyonlara ulaşması muhtemeldir. CYP1A2 potent inhibitörü olan fluvoksamin (günde tek doz 100 mg) duloksetinin görünür plazma klerensini %77 azaltırken EAAİ0-1 6 kat artırır. Bu nedenle DULOXX fluvoksamin gibi CYP1 A2'nin potent inhibitörleriylji birlikte kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.3).
ait

MSS ilaçlan:

Duloksetinin diğer MSS-aktif tıbbi ürünlerle birlikte kullanımına bölümde açıklanan durumlar haricinde sistematik olarak değerlendirilmemiştir. Bu alkol ve sedatif tıbbi ürünler (örn. benzodiyazepinler, morfınomimetikler, antip fenobarbital, sedatif antihistaminikler) dahil diğer merkezi etkili tıbbi ürün ve birlikte DULOXX kullanılırken dikkatli olunmalıdır.

Serotonin sendromu:

Nadir vakalarda S SRİ (örn. paroksetin, fluoksetin) ile birlikte serotoneıjik tıbbi ürünleri kullanan hastalarda serotonin sendromu rapor edilmiştir. E ULOXX SSRTlar gibi serotoneıjik antidepresanlar, klomipromin veya amitriptilin gibi trisiklikler san kantaron (St John's wort (Hypericum perforatum)), venlafaksin veya triptofanlar, petidin ve triptanlarla birlikte kullanıldığında dikkatli olunmalıdır.

Duloksetinin diğer tıbbi ürünler üzerine etkisi

CYPİA2 ile metabolize olan tıbbi ürünler:

CYP1A2 substratı olan teofilinin farmaljokinetiği birlikte kullanılan duloksetin (günde 2 kez 60 mg) ile anlamlı olarak etkilenmemiştir]

CYP2D6 ile metabolize olan tıbbi ürünler:

Duloksetin CYP2D6'mn orta derecedeki inhibitörüdür. Günde 2 kez 60 mg dozunda duloksetinin CYP2D6 substratı olarj tek doz desipraminle birlikte uygulanmasında, desipraminin EAA'sı 3 katı artmıştır. Dulojcsetin ile (günde 2 kez 40 mg) birlikte kullanılan tolterodinin (günde 2 kez 2 mg) E AA karar jı durumu %71 artar ancak, aktif 5 hidroksil metabolitinin farmakokinetiği etkilenmez ve doz ayarlaması gerekmemektedir. DULOXX ağırlıklı olarak CYP2D6 ile metabolize olan tıbbi jürünlerle (risperidon, nortriptilin, amitriptilin ve imipramin gibi trisiklik antidepresanlaıi (TCA)) birlikte kullanılırken özellikle flekainid, propafenon ve metoprolol gibi dar terapötijc indeksi olan ürünlere dikkatli olunmalıdır. !

Oral kontraseptifler ve diğer steroidal ajanlar: In vitro

çalışmaların sonuçlan dul|oksetinin CYP3A'nm katalitik etkinliğini tetiklemediğini göstermiştir. Özel in vivo ilaç jetkileşim çalışmaları yapılmamıştır,

Antikoagülanlar ve antitrombosit ajanlar:

Farmakodinamik etkileşime dayanarak duloksetin oral antikoagülanlar veya antitrombosit ajanlarla kombine edildiğinde artan kanama riski potansiyeli nedeniyle dikkat edilmelidir. Ayrıca varfarinle tedavi edilen hastalarda djuloksetin uygulandığında INR değerlerinde artış rapor edilmiştir. Ancak duloksetinin karaıjlı durum koşullarında sağlıklı gönüllülerde klinik farmakolojik çalışmanın bir parçası olarak yarfarinle birlikte kullanılması, başlangıç değere göre INR'de ya da R veya S-yarfarinin farmakokinetiğinde klinik olarak anlamlı bir değişiklikle sonuçlanmamıştır.

Duloksetine diğer tıbbi ürünlerin etkisi:

Antasidler ve H2 antagonistleri: 40 mg oral doz uygulanmasından sonra dulbksetinin alüminyum ve magnezyum içeren antiasidlerle veya duloksetinin famotidin il^ birlikte kullanımının duloksetin emiliminin oranı veya kapsamı üzerine anlamlı bir etkisi olniamıştır.

CYPJA2 indükleyiciler:

Popülasyon farmakokinetik analizleri sigara içenlerin içmeyenlere oranla %50 düşük duloksetin plazma konsantrasyonları olduğunu göstermiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyojn)

Doğıım döneminde duloksetin, ancak potansiyel yararlar fetusun maruz kajabileceği potansiyel risklerden fazla olduğu sürece kullanılmalıdır. Tedavi sırasında gebe ka|an ya da gebe kalmayı planlayan hastaların bu durumu hekimlerine bildirmeleri önerilmelidir.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda duloksetinin kullanımına ait yeterli veri bulunmamaktadır. H üzerinde yapılan çalışmalar duloksetinin sistemik maruziyet seviyelerindeki (E toksisitesi maksimum klinik maruziyete göre daha düşüktür. İnsanlar için potan bilinmemektedir. Epidemiyolojki veriler, gebelikte SSRTlann özellikle geç kullanımı sonucu yeni doğanda kalıcı pulmoner hipertansiyon riskini artırdığı göste Yeni doğanda kalıcı pulmoner hipertansiyonun SNRI tedavisiyle ilgisini araştıran bijr yapılmadığından bu potansiyel riskin ilgili etki mekanizmasını dikkate alarak (serotp alım inhibisyonu) duloksetinle olduğu göz ardı edilemez.


Diğer serotoneıjik tıbbi ürünlerde olduğu gibi, yakın dönemde matemal djuloksetin kullanımından sonra bebekte kesilme semptomları oluşabilir. Duloksetinle görüleri kesilme semptomları hipotoni, tremor, heyecanlılık, beslenme güçlüğü, solunum sıkıntısı vejnöbetleri içerebilir. Vakaların çoğu ya doğum sırasında ya da doğumu takiben ilk birkaç günde meydana gelir.

Laktasyon dönemi

Çocuklarını emzirmeyen 6 emziren hasta üzerinde yapılan bir çalışmaya göre duloksetin insan sütüne çok zayıf olarak salgılanmaktadır. Tahmini günlük mg/kg bazında bebek dozu yaklaşık matemal dozun % 0.14'ü kadardır, (bkz. bölüm 5.2). Bebeklerde duloksetinin gftvenliliği bilinmediğinden emzirme sırasında DULOXX kullanımı önerilmemektedir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Çiftleşme öncesinde ve çiftleşme boyunca erkek veya dişi sıçanlara, 45 mg/kg/gübe varan dozlarda (önerilen azami insan dozu olan 60 mg/günün 7 katı ve mg/m temel| nde 120 mg/günlük insan dozunun 4 katı) oral olarak uygulanan duloksetin çiftleşme veya 'ertiliteyi değiştirmemiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler konusunda bir çalışma gerçekleştirilinemiştir. DULOXX sedasyon ve baş dönmesi ile ilişkili olabilir. Hastalar sedasyon ya da başj dönmesi ile karşılaştıklarında araba ve makine kullanma gibi potansiyel tehlikeli işlerden kaçınmaları için eğitilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Duloksetin ile tedavi edilen hastalarda rapor edilen en yaygın görülen advers etkilef bulantı, baş ağrısı, ağız kuruluğu, somnolans, ve baş dönmesidir. Ancak yaygın advers reaksiyonların çoğunluğu hafif ve orta derecede olup tedavinin başlangıcında görülüp çoğunlukla tedavi devam ettikçe azalır.
Diyabetik Periferal Nöropatik Ağrı - Duloksetin ile tedavi edilen hastalarda en sık advers reaksiyonlar (yukarıda açıklandığı gibi) bulantı, somnolans, iştah azalması, hiperhidroz ve ağız kuruluğudur.

Fibromiyalji - Duloksetin ile tedavi edilen hastalarda en sık gözlenen advers reajksiyonlar (yukarıda açıklandığı gibi) bulantı, ağız kuruluğu, kabızlık, somnolans, iştah Azalması, hiperhidroz ve ajitasyondur.
Osteoartrite bağlı kronik ağn - Duloksetin ile tedavi edilen hastalarda en sık gözlenen advers reaksiyonlar (yukarıda açıklandığı gibi) bulantı, yorgunluk ve kabızlıktır.
Kronik bel ağrısı - Duloksetin ile tedavi edilen hastalarda en sık gözlenen advers reaksiyonlar (yukarıda açıklandığı gibi) bulantı, ağız kuruluğu, uykusuzluk, somnolans, kabjzlık, baş dönmesi ve yorgunluktur.
Aşağıda belirtilen advers reaksiyonlar plasebo kontrollü çalışmalarda (4823'ü dulokj.etinle ve 2996'sı plasebo ile tedavi edilmiş toplam 7819 hastayı içeren) majör depresif bozukl|uk, genel anksiyete bozukluğu ve diyabetik periferal nöropatik ağn endikasyonlarmdai yapılan raporlamalar sonucu gözlenmiştir. '
Advers reaksiyonlar
Sıklık derecesi: Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (^ 1/1,000 ila <1/100); seyrek (> 1/10,000 ila <1/1,000); çok seyrek (<1/10,000), sıklık bjilinmiyor (spontan rapor verilerinden).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonları:

Yaygın olmayan: Larenjit

Bağışıklık sistemi hastalıkları;

Seyrek: Anafilaktik reaksiyon, aşın duyarlılık

Endokrin hastalıkları:

Seyrek: Hipotiroidizm

Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

Yaygın: İştah azalması
Yaygın olmayan: Hiperglisemi (özellikle diyabetik hastalarda rapor edilmiştir) Seyrek: Dehidrasyon, hiponatremi, SIADH (anti-diüretik hormonun yetersiz sendromu)⁶

Psikiyatrik hastalıklar:

Yaygın: Uykusuzluk, ajitasyon, libido azalması, anksiyete, anormal orgazm, anormaljrüyalar Yaygın olmayan: İntihar düşüncesi^5,7, uyku bozukluğu, bruksizm, oryantasyon btjzukluğu, apati
Seyrek: İntihar davranışı^5,7, mani, halüsinasyonlar, agresyon ve kızgınlık⁴

Sinir sistemi hastalıkları:

Çok yaygın: Baş ağnsı (%14.4), somnolans (%10.4)
Yaygın: Baş dönmesi, letaıji, tremor, parestezi
Yaygın olmayan: Miyoklonus, akatizi⁷, sinirlilik, dikkat bozukluğu, disguzi, (jiiskinezi,
huzursuz bacak sendromu, düşük uyku kalitesi
6 1 6 İl Seyrek: Serotonin sendromu, konvülziyon, psikomotor rahatsızlık, ekstrapiramidal
semptomlar⁶

Göz hastalıkları:

Yaygın: Bulanık görme
Yaygın olmayan: Midriyazis, görme bozukluğu Seyrek: Glokom

Kulak ve iç kulak hastalıkları:

Yaygın: Tinnitus¹
Yaygın olmayan: Vertigo, kulak ağnsı

Kardiyak hastalıklar:

Yaygm: Palpitasyonlar
Yaygın olmayan: Taşikardi, supraventriküler aritmi, genel olarak atriyal fibrilasyon

Vasküler hastalıklar:

Yaygın: Kan basıncı artışı , sıcak basması
Yaygm olmayan: Senkop²,hipertansiyon³'⁷, ortostatik hipotansiyon², periferal soğuklıjık Seyrek: Hipertansif kriz'^{6 1}

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediyastinai hastalıklar

Yaygm: Esneme
Yaygm olmayan: Boğazda baskı hissi, epistaksis

Gastrointestinal hastalıklar:

Çok yaygın: Bulantı (%24.1), ağız kuruluğu (% 13.1)
Yaygm: Konstipasyon, diyare, karın ağrısı, kusma, dispepsi, flatulans Yaygm olmayan: Gastrointestinal hemoraji⁷, gastroenterit, geğirme, gastrit Seyrek: Stomatit, hematokezi, nefes kokusu

Hepatobiliyer hastalıklar:

Yaygın olmayan: Hepatit³, karaciğer enzim düzeylerinde yükselme (ALT, ASTj, alkalen fosfataz), akut karaciğer haşan Seyrek: Hepatik yetmezlik⁶, sanlık⁶

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Yaygm: Terlemede artış, döküntü
Yaygm olmayan: Gece terlemeleri, ürtiker, kontakt dermatit, soğuk terleme, ışığa (fuyarlılık reaksiyonları, çürüme eğiliminde artış Seyrek: Stevens-Johnson sendromu⁶, anjiyonörotik ödem⁶

Kas iskelet hastalıkları ve bağ doku ve kemik hastalıkları:

Yaygm: Kas iskelet ağnsı, kas spazmı Yaygm olmayan: Kas sertliği, kas çekilmesi Seyrek: Trismus

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları:

Yaygm: Disüri
Yaygın olmayan: Üriner retansiyon, üriner tutukluk, noktüri, poliüri, idrar akışında

scj

Seyrek: Anormal idrar kokusu

Üreme sistemi ve meme hastalıkları:

Yaygm: Erektil disfonksiyon, ejakülasyon bozukluğu, ejakülasyon gecikmesi
11
Yaygın olmayan: Jinekolojik hemoraji, menstrüal bozukluk, cinsel işlev bozukluğu Seyrek: Menopozal semptomlar, galaktore, hiperprolaktinemi

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

Yaygın: Yorgunluk
Yaygın olmayan: Göğüs ağrısı⁷, düşmeler⁸, anormai hissetme, soğuk hissetme, titreme, halsizlik, sıcak hissetme, duruş bozukluğu

Araştırmalar:

Yaygın: Kilo azalması
Yaygın olmayan: Kilo artışı, kan kreatin fosfokinaz artışı, kan potasyum artışı Seyrek: Kolesterol artışı
Konvülziyon ve tinnitus vakaları tedavi kesildikten sonra da rapor edilmiştir.
Özellikle tedavinin başlangıcında ortostatik hipotansiyon ve senkop vakaları rapor edilmiştir.
³ Bkz bölüm 4.4.
⁴ özellikle tedavinin başlangıcında ya da tedavinin kesilmesinden sonra agresyon ve kızgınlık val aları rapor edilmiştir.
⁵ Duloksetinle tedavi sırasında ya da tedavinin kesilmesinden hemen sonra intihar düşüncesi i ve intihar davranışları rapor edilmiştir.
⁶ Pazarlama sonrası gözlemde raporlanan advers reaksiyonların tahmini sıklığı; plasebo kontrollü klinik çalışmalarda gözlenmemiştir.
Plasebodan ististiksel olarak anlamlı değil
g
Düşmeler yaşlılarda daha yaygın görülmüştür (>65 yaş)
Duloksetinin özellikle aniden kesilmesi genellikle yoksunluk sendromuna yol açabilir. Baş dönmesi, duyusal rahatsızlıklar (parestezi dahil), uyku bozuklukları (uykusuzluk ve yoğun rüyalar gibi), yorgunluk, somnolans, ajitasyon veya anksiyete, bulantı ve/veya kusma, tremor, baş ağrısı, iritabilite, diyare, hiperhidroz ve vertigo çok sıklıkla rapor edilen reaksiyonlardır.
Genel olarak, SSRI'lar ve SNRTlar için bu olaylar hafiften orta dereceye kadar cjeğişir ve kişiye Özeldir, ancak bazı hastalarda ciddi ve/veya uzamış olabilir. Bu nedenle duloksetinle tedaviye gerek duyulmadığında, kademeli olarak doz azaltılmalıdır (bkz. bölüm 4.2 vb 4.4).
Duloksetinle yapılan 12 haftalık 3 klinik çalışmanın akut fazında diyabetik periferik nöropatik ağrılı olan hastalarda açlık kan şekeri düzeyinin az ama anlamlı olarak arttığı göz erimiştir. HbAlc düzeyi hem duloksetin verilen hem de plasebo verilen hastalarda değişmemiştir. Bu çalışmaların 52 haftaya kadar süren uzatma fazında hem duloksetin verilen hem| de rutin bakım yapılan hastalarda HbAlc de artış görülmüştür, ancak ortalama artış dujoksetinle tedavi edilen grupta % 0.3 daha fazladır. Duloksetinle tedavi edilen grupta açlık kan sekerinde ve total kolesterolde küçük bir değişiklik görülürken, laboratuvar testleri bu rutjn bakım yapılan hastalarda hafif bir azalma meydana getirmiştir.
Duloksetinle tedavi edilen hastalarda düzeltilmiş kalp atım hızı QT intervali plasebo İle tedavi edilen hastalarda değişmemiştir. Duloksetinle ve plasebo ile tedavi edilen hastalar arasında QT, PR, QRS veya QTcB ölçümlerinde hiçbir klinik olarak anlamlı 4^egişiklik gözlenmemiştir.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Duloksetinle 5400 mg'a kadar tek başına ya da diğer tıbbi ürünlerle doz aşımı vaka edilmiştir. Özellikle karışık aşın dozlarda ve yaklaşık 1000 mg duloksetinle baz] meydana gelmiştir. Doz aşımı belirti ve bulgulan (tek başına duloksetin ya da dj ger tıbbi ürünlerle kombinasyon şeklinde) somnolans, koma, serotonin sendromu, nöbetler, kusma ve taşikardidir.

Doz aşınunın tedavisi

Duloksetinin spesifik bir antidotu bulunmamaktadır fakat serotonin sendromu görülürse spesifik tedavi (siproheptadin ve/veya sıcaklık kontrolü gibi) düşünülmelidir. Hava

yolu

açık tutulmalıdır.
Kardiyak ve vital belirtilerin izlenmesi semptomatik ve destekleyici önlemleri^ önerilir. İlacın alımından hemen sonra veya semptomatik hastalarda gast uygulanabilir. Aktif kömür emilimi sınırlamak için yararlı olabilir. Duloksetini|ı hacim dağılımı ve zorlu diürezi olduğu için hemoperfıizyon ve kan değişimi per yararlı olma olasılığı düşüktür.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer Antidepresanlar ATC kodu: N06AX21

Etki mekanizması:

Duloksetin serotonin (5-HT) ve noradrenalin (NA) geri alım inhibitörü kombinasyonudur. Dopamin geri alimim zayıf bir şekilde inhibe ederken histaminerjik, dopamineıjik, kolineıjik ve adrenerjik reseptörlerle anlamlı derecede bir afınite göstermemiştir. Duloksetin doza-bağımlı olarak hayvanlann değişik beyin bölgelerinde serotonin ve noradrenalinin ekstraselüler düzeylerini artınr.

Farmakodinamik etkiler:

Duloksetin birçok nöropatik ve enflamatuvar ağrının birçok preklinik modelibde ağn eşiklerini ve kalıcı ağn modelinde azalmış ağn davranışını normalize etmiştir. Dubksetinin ağn inhibe edici etkisinin merkezi sinir sistemindeki azalan inhibe edici ağn yojaklarının potansiyelizasyonunun sonucu olduğuna inanılmaktadır.

Klinik etkililik ve güveniilik:

Majör Depresif Bozukluk:

Duloksetin majör depresyon için DSM-IV kriterini karşılaman 3158 hastada (1285 hasta-yıl maruziyeti) yapılan klinik programda çalışılmıştır. Duloksetinin önerilen günde tek dozu olan 60 mg'daki etkililiği majör depresif bozukluğu olar ayaktan tedavi edilen yetişkin hastalarda yapılan 3 randomize, çift-kör, plasebo kontrollü jabit doz akut çalışmalanmn 3'ünde de gösterilmiştir. Genel olarak Duloksetinin 60-120 m? günlük dozlardaki etkinliği olan ayaktan tedavi edilen yetişkin majör depresif bozuk hastjalarm da yapılan yedi randomize, çift-kör, plasebo kontrollü, sabit doz akut çalışmasınış toplam beşinde gösterilmiştir.
Duloksetinin plaseboya karşı istatistiksel olarak üstünlüğü Hamilton Depresyon Derecelendirme Ölçeğinde (HAM-D) toplam skorun (depresyonun duygudurum ve somatik semptomları dahil) 17 maddesindeki düzelme ile gösterilmiştir. Cevap ve remisycn hızlan açısından plasebo ile karşılaştırdığında duloksetinin cevabı ve remisyon oram istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulunmuştur. Pivotal klinik çalışmalara yalnız küçük bir oranda ağır depresyonlu hasta (taban HAM-D>25) dahil edilmiştir.
Relaps önleme çalışmasında günde 1 kez 60 mg açık etiketli duloksetin ile 12 haf:alık akut tedaviye cevap veren hastalar, günde 1 kez duloksetin 60 mg ya da plaseboyla

tj

52 haftalık plasebo-kontrollü çift-kör tedavide nükseden MDB'si olan duloksetiıjle tedavi edilen hastalar plasebo ile randomize edilen hastalarla karşılaştırıldığında anlamlı b ir şekilde uzun semptomsuz bir dönem (p<0.001) geçirmişlerdir. Tüm hastalar daha öne; 60-120 mg/gün dozunda açık etiketli duloksetin tedavisi esnasında (28-34 hafta) duloksetine cevap vermiştir. 52 haftalık plasebo kontrollü çift-kör tedavi fazında duloksetinle tedavi edilen hastaların %14.4'ü ve plasebo ile tedavi edilen hastaların % 33.Tinde depresif belirtilerin (p<0.001) geri döndüğü tecrübe edilmiştir.
Depresif yaşlı hastalarda (>65 yaş) günde tek doz duloksetin 60 mg'ın etkisi öz çalışmada incelenmiş ve plasebo ile karşılaştırılan duloksetinle tedavi edilen HAMDI 7 skorunun azaltılmasında istatistiksel olarak anlamlı farklılıklar gösterilmiş t hastalarda günde tek doz duloksetin 60 mg'ın tolerabilitesi genç ye karşılaştırılabilirdi. Ancak maksimum doza (günde 120 mg) maruz olan yaşlı hastal edilen veriler sınırlı olup bu nedenle bu popülasyonu tedavi ederken dikkatli önerilir.

Genel Anksiyete Bozukluğu:

Duloksetin plaseboya karşı yapılan 5 çalışmanın :i'inde (4
randomize, çift-kör plasebo kontrollü akut çalışmalar ve bir genel anksiyete bozuk

yetişkin hastalarda relaps önleyici çalışma) istatistiksel olarak anlamlı üstünlük göste iniştir.
Duloksetin plaseboya karşı Hamilton Anksiyete Ölçüsünde (HAM-A) toplam skord; ı ve Sheehan Yeti Yitimi Ölçeği (SYYÖ) global fonksiyonel yetersizlik skorunda

i

gibi istatistiksel olarak anlamlı üstünlük göstermiştir. Cevap ve remisyon or; plaseboyla karşılaştırıldığında duloksetin ile daha yüksek bulunmuştur. Duloksetin total skorunda gelişmeler açısından venlafaksinle karşılaştırılabilir etkililik göstermiştir.

Relaps önleyici çalışmada 6 aylık açık etiketli duloksetin ile akut tedaviye ce hastalar ya duloksetin ya da plasebo ile 6 ay daha randomize edilmiştir. Günde duloksetin 60 mg - 120 mg relapsın önlenmesinde plasebo ile karşılaştırıldığında relaps zamanı ile ölçülen istatistiksel olarak anlamlı üstünlük göstemiştir. 6 aylı! takip süresindeki relaps insidansı duloksetin ile %14 iken plasebo ile %42'dir.



hastaların %40'ında en az %30 ağrı azaldığı belirtilmiştir. En az %50 ağrı azaltın!una karşı gelen rakamlar sırasıyla %50 ve %26'dır. Hastanın tedavi sırasında somnolani yaşayıp yaşamaması açısından klinik cevap oranlan (ağrıda %50 veya daha fazla geliştin) analiz edilmiştir. Somnolans yaşamayan hastalarda klinik cevap duloksetinle tedavi edilenlerde %47 iken plasebo ile tedavi edilenlerde %27 bulunmuştur. Somnolans yaşayan hastalarda klinik cevap oranı duloksetinle %60 iken plasebo ile %30'dur. 60 günlük tedavi süresinpe ağrıda %30 azalma göstermeyen hastalar tedavi uzatıldığında bu düzeye erişememektedir.
Açık etiketli uzun-süreli kontrolsüz çalışmada 8 haftalık günde tek doz dukosetin i60 mg'la akut tedavi alan hastalardaki ağrı azalması ilave 6 aylık sürede ölçülen 24 saatlik IjCısa Ağrı Envanteri (BPI) ortalama ağn öğesindeki değişiklikle korunmuştur.

5.2. Farmakokinetik özellikler Genel Özellikler

Duloksetin tek enantiyomer olarak uygulanır. Duloksetin konjugasyondan sonra büyük oranda oksidatif enzimlerle (CYP1A2 ve polimerik CTP2D6) metabolize olur. Duİoksetinin farmakokinetiği kısmen cins, yaş, sigara içme durumu ve CYP2D6 metaboi izasyonu durumuna bağlı olarak deneklerarası değişkenlik (genellikle %50-60) gösterir.

Emilim

Duloksetin oral uygulamadan sonra maksimum plazma konsantrasyonlarına (C|_naks) doz alındıktan 6 saat sonra ulaşarak iyi emilir. Duİoksetinin mutlak oral biyoyararlanimı %32-%80 (ortalama %50) arasındadır. Yiyecekler pik konsantrasyona ulaşıncaya kacjar geçen süreyi 6 saatten 10 saate çıkanr ve emilim miktarını (yaklaşık %11) azaltır. Bu değişikliklerin klinik olarak anlamı yoktur.

Dağılım

Duloksetin insanlarda plazma proteinlerine yaklaşık %96 oranında bağlanır. Dİuloksetin albumin ve alfa-1 asit glikoproteinlerine bağlamr. Protein bağlanması böbrek veya karaciğer yetmezliğinden etkilenmez.

Bivotransformasvon

Duloksetin büyük oranda metabolize olur ve metabolitler başlıca idrarla atılır. Sitokrtj» 2D6 ve 1A2 iki majör metabolit olan 4-hidroksi duloksetinin glukuronid konjugjn hidroksi 6-metoksi duloksetinin sülfat konjugatımn oluşumunu katalize ederler, çalışmalara göre duloksetinin dolaşımdaki metabolitleri farmakolojik olarak CYP2D6 yönünden zayıf metabolize eden hastalarda duloksetinin farmakokinetiği ö araştırılmamıştır. Sınırlı veriler bu hastalarda duloksetin plazma düzeylerinin yüksel^ bilgisini vermektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet

Kadınlar ve erkekler arasındaki (kadınlarda plazma klerensi yaklaşık %50 daha düşük) farmakokinetik farklılıklar tespit edilmiştir. Klerensteki örtüşmeye dayanarak cinsiyete bağlı farmakokinetik farklılıklar kadın hastalarda düşük doz önerilmesini haklı çıkarmaz.

Yas

Değişikliklerin boyutu doz ayarlaması için yeteri kadar haklı çıkarmadığı halde dahi genç ve yaşlı kadınlarda (>65 yaş) farmakokinetik farklılıklar tespit edilmiştir (EAA %25 daljLa yüksek ve yan ömrü

%25

daha uzun). Genel bir tavsiye olarak yaşlılan tedavi ederkeıi. dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).

Böbrek Yetmezliği

Diyaliz uygulanan son dönem böbrek hastalığı (SDBH) hastalarının sağlıklı denekleje oranla duloksetin C_maks ve EAA değerleri 2 katı yüksektir. Hafif veya orta derecedeki böbrek yetmezliği olan hastalann duloksetin farmakokinetik verileri sınırlıdır.

Karaciğer Yetmezliği

Orta derece karaciğer hastalığı (Child Pugh Sınıf B) duloksetin farmakokinetiğirji etkiler. Sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında orta derecede karaciğer hastalığı olan pastalarda duloksetinin görünür plazma klerensi %79 düşük, görünür terminal yan ömrü 2-3 kajt uzun ve EAA 3.7 kat yüksektir.
Duloksetinin ve metabolitlerinin farmakokinetiği hafif veya şiddetli karaciğer yetmekliği olan hastalarda araştınlmamıştır.

Emziren anneler

En az 12 hafta post-partum (loğusa) olan 6 hastada duloksetinin dağılımı incelenmiştir. Duloksetin anne sütünde tespit edilmiştir ve anne sütündeki kararlı-durum konsantıjasyonlan plazmadakinin dörtte biri kadardır. Günde 2 kez 40 mg dozda verildiğinde anne iütündeki duloksetin miktan yaklaşık 7 fig/gün dür. Laktasyon duloksetin farmako|:inetiğini etkilememektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Yapılan bir dizi standart test sonucu duloksetinin genotoksik olmadığı ve sıçaıilarda da karsinojenik olmadığı bulunmuştur.
Karsinojenik Etki:
Sıçanlarda yapılan karsinojenik çalışmada diğer histopatolojik değişikliklerin yolduğunda karaciğerde çoklu çekirdekli hücreler görülmüştür. Altta yatan mekanizma ve klinik ilişkisi

zda (144 İpeydana olarak
Fertilite Üzerindeki Etkisi:
Çiftleşmeden önce ve çiftleşme sırasında ve erken gebelikte duloksetin (45 m^/kg/gün) uygulanan dişi sıçanlarda matemal yiyecek alımında ve vücüt ağırlığında düşme), östrus siklusu bozulması, canlı doğum indisinin ve döl sağ kalımının azalması ve sistemik rjıaruziyet düzeylerinde döl büyüme geriliğinin daha çok maksimum klinik maruziyette (EAAj) olduğu
tahmin edilmektedir. Tavşanlarda yapılan embriyotoksisite çalışmasında maksim maruziyetin (EAA) altında olan sistemik maruziyet düzeylerinde yüksek kardiyovasküler ve iskelet malformasyonlan gözlenmiştir. Duloksetinin değişik yüksek dozlarında yapılan diğer çalışmada malformasyonlar gözlenmemiştir, yapılan prenatal/postnatal toksisite çalışmalannda duloksetin yavrularda maksimi maruziyet (EAA) altında advers davranışsal etkileri indüklemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLERİ

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Pellet bileşimi:
Şeker pelleti Polisorbat-80 Krospovidon Hipromelloz 6 CPS Talk
Hipromelloz asetat süksinat Trietil sitrat
Kapsül bileşimi:
Titanyum dioksit (El71)
Jelatin
FD&C Mavi 2/İndigo karmin (El32)

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3. Raf ömrü

24 aydır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25 ° C'nin altındaki oda sıcaklığında, ambalajında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

28 ve 56 kapsül içeren, PVC/PE/PVDC/A1 folyo blister ile ambalajlanmıştır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da artık materyaller “ Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği' ve “ Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği” ne uygun olarak imha edilrjıelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Santa Farma İlaç San. A.Ş.
Okmeydanı, Boruçiçeği Sok. No: 16 34382 Şişli-İSTANBUL 0212 220 64 00 0212 222 57 59

8. RUHSAT NUMARASI (LARI)

255/45

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 26/12/2013 Ruhsat yenileme tarihi: —

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

18