Seroquel Xr 400mg Uzaltılmış Salımlı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

Sinir Sistemi » Psikoleptikler (Psikolojik İlaçlar) » Antipsikotikler » Diazepinler, Oksazepinler ve Tiyazepinler » Ketiapin

1/23

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

SEROQUEL XR 400 mg uzatılmış salimli tablet

2. KALİTATİF ve KANTİTATİF BİLEŞİMİ Etkin madde:

Ketiapın (ketiapin fumarat olarak) 400 mg

Yardımcı madde:

Laktoz (anhidr olarak) 15 mg Sodyum sitrat 100 mg
Yardımcı maddeler için 6.1 'e bakınız

3. FARMASÖTİK FORMU

Uzatılmış salimli tablet
SEROQUEL XR 400 mg tabletler beyaz renklidir. Tabletlerin bir yüzünde XR 400 basılıdır.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlan

SEROQUEL XR şizofreni tedavisinde endikedir.
SEROQUEL XR, SEROQUEL XR idame tedavisi gören, stabil şizofreni hastalarında nükslerin önlenmesinde etkilidir.
SEROQUEL XR orta- ileri derece mani ataklarının tedavisinde endikedir.
SEROQUEL XR bipolar bozukluğa eşlik eden depresif atakların tedavisinde endikedir.
SEROQUEL XR bipolar bozukluktaki manik veya depresif atakları ketiapin tedavisine cevap vermiş hastalarda rekürrenslerin önlenmesinde endikedir.
SEROQUEL XR majör depresif nöbet tedavisinde, diğer antidepresan tedavilere cevap alınamayan durumlarda endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Erişkinler:

Şizofreni tedavisinde ve bipolar bozukluğa eşlik eden orta - ileri derece manik atakların tedavisinde:
SEROQUEL XR yemeklerden en az 1 saat önce verilmelidir.
Tedavi başlangıcındaki günlük dozlar; birinci gün 300 mg, ikinci gün 600 mg'dır Önerilen günlük doz 600 mg olmasına rağmen eğer klinik olarak gerekli ise günlük doz 800 mg'a çıkılabilir.
Kullanılan doz, alınan klinik yanıta ve hastanın tolerabilitesine bağlı olarak, günde 400-800 mg arasında değişen etkili doz sınırlan arasında kalacak şekilde ayarlanmalıdır. Şizofrenideki idame tedavisinde, doz ayarlanmasına ihtiyaç yoktur.
Bipolar bozukluğa eşlik eden depresif atakların tedavisinde:
SEROQUEL XR yatarken alınmalıdır.
Tedavinin ilk 4 gününde alınacak toplam günlük dozlar 1. gün 50 mg, 2. gün 100 mg,
3. gün 200 mg ve 4. gün 300 mg'dır. Önerilen günlük doz 300 mg'dır.
Klinik çalışmalarda, 300 mg grubu ile karşılaştırıldığında 600 mg grubunda ilave bir fayda gözlenmemiştir.(bakımz bölüm 5.1) Bireysel olarak hastalar 600 mg dozdan fayda görebilir. 300 mg'dan yüksek dozlar, bipolar bozukluk konusunda deneyimli doktorlar tarafından başlatılmalıdır. Bireysel olarak hastalarda, torensla ilgili olaylar olması durumunda, klinik çalışmalarda minimum 200 mg'a kadar doz azaltılmasının değerlendiri 1 ebileceği belirtilmiştir.
Bipolar bozuklukta nükslerin önlenmesi tedavisinde:
Akut tedavide SEROQUEL XR'ye cevap vermiş hastalarda, bipolar bozukluğun manik, karma veya depresif ataklardaki rekürrenslerin Önlenmesi için, yatmadan önce aynı dozda SEROQUEL XR uygulanmasına devam edilmelidir. SEROQUEL XR dozu, her bir hastanın kl

inik

cevabına ve toleransına bağlı olarak günde 300-800 mg'lık doz aralığında değişebilir. İdame tedavisi için en düşük etkin dozun kullanılması önemlidir.
Majör depresif bozukluğun tedavisinde:
SEROQUEL XR gece kullanılmalıdır.
Başlangıç dozu olarak 1. ve 2. gün 50 mg ile başlanmalı ve 3. ile 4. gün 150 mg'a çıkılmalıdır. Daha sonra her bir hastanın klinik cevabına ve toleransına bağlı olarak 50 ila 300 mg'lık doz aralığında aşağı veya yukan başka ayarlamalar yapılabilir.
SEROQUEL çabuk-salımlı tabletlerden geçiş:
SEROQUEL film tablet (çabuk salimli Seroquel tablet) kullanarak tedavileri devam eden hastalarda kullanım kolaylığı sağlamak için, kullandıktan günlük toplam doz kadar SEROQUEL XR verilerek tedavilenne devam edilebilir.
Bireysel doz ayarlamalarına ihtiyaç duyulabilir.

Uygulama şekli:

SEROQUEL XR. günde bir defa aç kamına alınmalıdır, yemeklerle beraber kullanılmamalıdır.
Tabletler bütün olarak yutulmalı. bölünmemeli, çiğnenmemeli ya da ezilmemelidır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/karaciğer yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlanmasına ihtiyaç yoktur.
Ketiapin. yaygın olarak karaciğerde metabolize edilir. Bu nedenle SEROQUEL XR, karaciğer yetmezliği olduğu bilinen hastalarda, özellikle tedavinin başlangıç döneminde dikkatli kullanılmalıdır. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda tedaviye, günde 50 mg ile başlanmalıdır. Daha sonra doz, alınan klinik yanıta ve hastanın tolerabilitesine bağlı olarak, günde 50 mg'lık artışlarla, etkili doza yükseltilebilir.
Ciddi karaciğer yetmezliğinde kullanılmamalıdır.

Pedivatrik popülasyon:

SEROQUEL XR'nin güvenliliği ve etkililiği, bipolar depresyonu olan çocuk ve adolesan hastalarda {10 ila 17 yaş arası) 8 haftalık bir çalışma ile değerlendirilmiştir. Bu çalışmada etkililik belirlenmemiştir (Bkz. Bölüm 4.8).

Geriyatrik popülasyon:

Diğer antipsikotikler gibi SEROQUEL XR de yaşlılarda, özellikle tedavinin başlangıç döneminde dikkatle kullanılmalıdır. Yaşlı hastalarda (> 65 yaş) SEROQUEL XR doz titrasyonunun, genç hastalardakinden daha yavaş yapılması ve günlük terapötik dozun daha düşük tutulması gerekebilir. Ketiapinin yaşlı hastalardaki ortalama plazma klerensı, gençlerdekine kıyasla % 30-50 arasında değişebilen oranlarda azalmıştır. Yaşlı hastalarda tedaviye, günde 50 mg ile başlanmalıdır. Daha sonra doz, alman klinik yanıta ve hastanın tolerabilitesine bağlı olarak, günde 50 mg'Iık artışlarla, etkili doza yükseltilebilir.
Bipolar bozukluk çerçevesinde 65 yaş üzeri hastalardaki depresif ataklarda etkinlik ve güvenlilik değerlendirilmemiştir.
Majör depresif bozukluğu olan yaşlı hastalarda tedaviye 1-3 günler 50 mg ile başlanmalı, 4 gün doz 100 mg'a ve 8.gün 150 mg'a yükseltilebilir. 8 günden itibaren hastanın klinik cevabına ve tolerabilitesine bağlı olarak doz 300 mg'a kadar artırılabilir (Bkz. Bölüm 5.1)

4.3 Kon trend ikasyonlar

SEROQUEL XR, formülasyonunda bulunan etkin maddeye veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşın duyarlılıkda kontrendikedir.
SEROQUEL XR, ciddi merkezi sinir sistemi depresyonunda, kemik iliği baskılanması, kan diskrazileri, ciddi karaciğer hastalığı ve koma durumunda kontrendikedir.
SEROQUEL XR'nin HIV-proteaz inhibitörleri, azol sınıfı antifungal ilaçlar, eritromisin, klaritromisin ve nefazodon gibi, sitokrom P450 3A4 İnhibitörleriyle birlikte kullanılması kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.5).

4.4 Özel kullanım uyarılan ve önlemleri

SEROQUEL XR demansa bağlı psikoz tedavisinde onaylı değildir. Konvansiyone! ve atipik antipsikotik ilaçlar, demansa bağlı psikozu olan yaşlı hastaların tedavisinde kullanıldığında ölüm riskinde artışa neden olmaktadır.

Atipik antipsikotik ilaçların meta analizinde, demansa bağlı psikozu olan yaşlı hastaların ölüm nskinde plasebo ile kıyasla artış olduğu raporlanmıştır. Bununla birlikte aynı hasta popülasyonundakı (n=710); ortalama yaş: 83, aralık 56-99 yaş), iki adet 10 haftalık plasebo kontrollü SEROQUEL çalışmasında, SEROQUEL ile tedavi edilen hastalarda mortalite görülme sıklığı % 5.5 iken plasebo grubunda % 3.2 olmuştur. Bu çalışmalarda çeşitli sebeplerden dolayı ölen hastalar, bu hasta popülasyonundakı beklentiler ile uyumluluk göstermişlerdir. Bu veriler demanslı yaşlı hastaların ölümü ile SEROQUEL tedavisi arasında sebepsel bir ilişki ol uşturm am aktadır.

Antidepresan ilaçların çocuklar ve 24 yaşma kadar otan gençlerdeki kullanımlarının intihar düşünce ya da davranışlarını artırma olasılığı bulunmaktadır. Bu nedenle, özellikle tedavinin başlangıcı veya ilk aylarında ilaç dozunun artırılma/azaltılma ya da kesilme dönemlerinde hastanın gösterebileceği huzursuzluk, aşırı hareketlilik gibi beklenmedik davranış değişiklikleri ya da intihar olasılığı gibi nedenlerle hastanın gerek ailesi gerekse tedavi edicilerle yakinen izlenmesi gereklidir.

SEROQUEL XR'in 18 yaşın altındaki hastalarda kullanımı önerilmez.

İntihar / intihar düşüncesi veya klinik kötüleşme:
Depresyon, intihar düşüncesi, kendine zarar verme ve intihar (intihar ile ilgili olaylar) riskinin artması ile ilişkilendirilmektedir. Bu risk anlamlı remisyon oluşana kadar devam eder. Düzelme tedavinin ilk birkaç haftasında veya daha sonrasında olmayabileceğinden, düzelme görülene kadar hastalar yakından takip edilmelidir. İntihar riskinin iyileşmenin erken evrelerinde artabileceği genel bir klinik deneyimdir.
Bipolar bozuklukta majör depresif atakları olan hastalarla yapılan klinik çalışmalarda, ketiapin ile tedavi edilen 25 yaş altı genç yetişkinlerde plasebo ile tedavi edilenlerle kıyaslandığında intihar ile ilgili olaylar riskinde artış gözlenmiştir, (sırasıyla % 3.0 ve % 0)
Buna ek olarak, tedavi edilen hastalık için bilinen risk faktörlerinden dolayı, doktorlar ketiapin tedavisinin aniden kesilmesi sonrasında intiharla ilgili olaylar konusunda olası riskleri değerlendirmelidir.
Somnolans:
Ketiapin tedavisi sedasyon gibi somnolans ve ilgili semptomlarla ilişkilendirilmiştir. {Bkz. Bölüm 4.8) Bipolar depresyonlu hastaların tedavisi için yapılan klinik çalışmalarda, başlangıç genellikle tedavinin ilk 3 gününde olur ve baskın olarak hafif ila orta yoğunluktadır. Şiddetli yoğunlukta somnolans deneyimleyen bipolar depresyon hastalan, somnolansın başlangıcından itibaren minimum 2 hafta veya semptomlar iyileşene kadar daha sık temasa gerek duyabilir ya da tedavinin kesilmesinin değerlendirilmesi gerekebilir.
Kardı yovaskül er:
Ketiapin; bilinen kardiyovasküler hastalığı, serebrovasküler hastalığı veya hipotansiyona zemin hazırlayan diğer koşullan bulunan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Ketiapin, özellikle başlangıç doz titrasyon döneminde olmak üzere ortostatik hipotansiyona neden olabildiğinden böyle bir durum karşısında dozun azaltılması ya da doz titrasyonunun daha yavaş yapılması düşünülmelidir. Kardivasküler hastalığı olanlarda (MI, iskemik kalp hastalığı, kalp yetmezliği veya kalp iletim bozukluklan) düşük titrasyon ile tedavi düşünülmelidir.
Konvülsiyonlar:
Kontrollü klinik çalışmalarda konvülsiyon insidansı bakımından ketiapin veya plasebo verilen hastalar arasında hiçbir fark görülmemiştir. Diğer antıpsikotiklerde de olduğu gibi, konvülsiyon anamnezİ olan hastaların tedavisinde dikkatli olunması Önenlmektedır (Bkz. Bölüm 4.8).
Ekstrapiramidal semptomlar:
Plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, bipolar bozukluğa eşlik eden majör depresif ataklan olan hastalarda, plasebo ile karşılaştınldığında ketiapin ekstrapiramidal semptomlarda (EPS) artış ile ilişkİlendirilmiştir.
Majör depresif bozukluğu olan hastalarla yapılan, plasebo kontrollü klinik çalışmalarda ketiapin kullanan hastalardaki ekstrapiramidal semptom insidansı, plasebo verilen hastalardakinden daha yüksek bulunmuştur (tüm endikasyonlarda gözlenen ekstrapiramidal semptom sıklığı için bkz. Bölüm 4.8).
Tardif diskinezi:
Tardif diskinezi belirtileri ve semptomları gelişirse, ketiapin dozunun azaltılması veya kullanımına son verilmesi düşünülmelidir (Bkz. Bölüm 4.8).
Nöroleptik Malign Sendrom:
Nöroleptik Malign Sendromun, ketiapin dahil antipsikotık ilaç tedavisine eşlik edebildiği bilinmektedir (Bkz. Bölüm 4.8 ). Hipertermi, mental durum değişikliği, kas rijiditesi, otonom instabilite ve kreatinin fosfokinaz düzeylerinin yükselmesi gibi, bu sendroma ait klinik belirtiler gelişirse, ketiapin tedavisi durdurulmalı ve gereken tıbbi tedavi uygulanmalıdır.
Ciddi nötropeni:
Ketiapin ile yapılan klinik çalışmalannda ciddi nötropeni (< 0,5 x 10/L) nadiren rapor edilmiştir. Ciddi nötropeni vakalannın birçoğu ketiapin ile tedaviye başlanmasından sonraki ilk birkaç ay içinde gelişmiştir. Doz ile belirgin bir ilişki yoktur. Pazarlama sonrası deneyimlerde, ketiapin tedavisinin kesilmesini takiben lökopeni ve/veya nötropeni düzelmiştir. Olası nötropeni risk faktörleri, önceden mevcut düşük lökosit sayımı (WBC) ve ilaçla indüklenen nötropeniyi kapsamaktadır. Nötrofil sayımı <I,0xl0⁹/L olan hastalarda ketiapin tedavisi kesilmelidir. Bu hastalar enfeksiyon belirti ve semptomlan açısından değerlendirilmeli ve nötrofil sayımı takip edilmelidir (1,5x10⁹/L'yİ aşana kadar) (Bkz. Bölüm 5.1).
Venöz tromboembolizm:
Antipsikotik ilaçlann kullanımlan sırasında venöz tromboembolizm (VTE) vakalan raporlanmıştır. Antipsıkotikler ile tedavi edilen hastalann çoğu kez VTE için risk faktörlen taşımalanndan ötürü, ketiapin İle tedavi öncesinde ve sırasında VTE için olası tüm risk faktörleri belirlenmeli ve gerekli önlemler alınmalıdır.
Hiperglisemi:
Ketiapin tedavisi sırasında hiperglisemi gelişmesi veya önceden mevcut diyabetin şiddetlenmesi bildirilmiştir. Diyabet hastalarının ve diabetes mellitus risk faktörleri bulunan hastalann, klinikte gereken şekilde izlenmesi önerilir (Bkz. Bölüm 4.8).
Hipotiroidizm:
Ketiapin ile yürütülen klinik çalışmalarda, ketiapin verilen hastalann % 0.5'ine (4/806) karşı, plasebo verilen %0 (0/262) hastada serbest tiroksin azalması ve % 2.7 (21/786) ketiapin kullanılan hastaya karşı, plasebo verilen % 1.2 (3/256) hastada TSH artışı görülmesine rağmen hiçbir hastada klinik olarak önemli olan tiroksin azalması veya TSH artışı birlikte görülmemiştir Hiçbir hastada hipotirodizm reaksiyonu yoktur.
Ketiapin ile yapılan klinik çalışmalar, terapötik doz aralığının üst ucundaki dozlarda toplam ve serbest tiroksin (T4) düzeylerinde doza bağlı olarak yaklaşık %20'lik bir düşüş olduğunu, bu etkinin tedavinin ilk 2 ila 4 haftasında en yüksek düzeyde seyrettiğini ve daha uzun süreli tedavide herhangi bir adaptasyon veya progresyon olmaksızın devam ettiğini göstermiştir. Genel olarak bu değişiklikler klinik olarak anlamlı olmayıp hastaların çoğunda TSH değişmemiş, TBG düzeyleri etkilenmemiştir. Neredeyse tüm vakalarda, tedavinin süresine bakılmaksızın toplam ve serbest T4 düzeyleri tedavinin kesilmesiyle birlikte tedavi öncesi düzeylere dönmüştür. Ketiapin alan hastaların yaklaşık % 0.4'ü (12/2791) monoterapi çalışmaları sırasında TSH'de artış yaşamıştır. TSH artışı görülen hastaların altısında tiroid replasman tedavisi gerekmiştir.
Disfaji:
Antipsikotik ilaç kullanımı sırasında özofageal dismotilite ve aspirasyon görülebilmektedir. Başta ilerlemiş Alzheimer hastalığı olanlar olmak üzere, yaşlı hastalarda aspirasyon pnömonisi sık karşılaşılan bir morbidite ve mortalite nedenidir. Aspirasyon pnömonisi riski bulunan hastalarda ketiapin ve diğer antipsikotik ilaçlar dikkatli şekilde kullanılmalıdır.
Lipid düzeylerinde yükselmeler:
Trigliserid ve kolesterol düzeylerinin yükselmesi ketiapin ile yürütülen klinik çalışmalarda gözlenmiştir.
Lipid düzeylerindeki yükselmeler, klinikle uyumlu olarak tedavi edilmelidir. Metabolik risk:
Klinik çalışmalarda gözlenen kilo, kan şekeri (bakınız hiperglisemi) ve lipid değişiklikleri değerlendirildiğinde, hastaların (başlangıçta normal değerleri olanlar dahil) metabolik risk profillerinde kötüleşme olabileceği dikkate alınmalı ve klinikle uyumlu olarak tedavi edilmelidir. (Bkz. Bölüm 4.8)
Pankreatit:
Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyim süresince pankreatit bildirilmiş. Pazarlama sonrası raporlarda tüm vakalar risk faktörleri ile ilişkilendirilemezken, çoğu hastada pankreatitle ilişkili olabileceği bilinen, trigliserid düzeylerinde yükselme (Bkz. Bölüm 4.4 Lipidler), safra kesesi taşlan ve alkol tüketimi gibi faktörlerin olduğu belirlenmiştir.
Transaminaz düzeylerinde yükselmeler:
Serum transam i nazlarında (başta ALT olmak üzere) asemptomatik, geçici ve geri dönüşümlü yükselmeler bildirilmiştir. Şizofreni çalışmalarında, 6 haftalık plasebo kontrollü çalışmalara katılan tüm hastalarda transaminaz düzeylerinde normal referans aralığın üst sınırının 3 katından fazla artış görülen hasta oranı, SEROQUEL XR kullanan hastalarda yaklaşık %1 iken plasebo grubunda %2 olmuştur.
Şizofreni çalışmalarında, 3-6 haftalık plasebo kontrollü veriler, transaminaz düzeylerinde normal referans aralığın üst sınırının 3 katından fazla artış görülen hasta oranı, SEROQUEL XR kullanan hastalarda yaklaşık %6 iken plasebo grubunda

%\

olduğunu göstermektedir. Karaciğer enzim düzeylerindeki bu artışlar genelde tedavinin ilk 3 haftası içinde görülmüş ve devam eden ketiapin tedavisi sırasında çalışma öncesi düzeylere hemen dönmüştür.
Katarakt:
Uzun süreli ketiapin tedavisi sırasında bazı hastalarda lens değişiklikleri gözlenmiş ancak nedensellik ilişkisi gösterilmemiştir.
Tedavinin başlangıcında, tedaviden kısa bir süre sonra ve her 6 ayda bir, katarakt oluşumunu tespit etmek üzere göz kontrollerinin yapılması önerilmektedir.
QT aralığının uzaması:
Klinik çalışmalarda ve Kısa Ürün Bilgisi'ne uygun olarak kullanıldığında ketiapin. mutlak QT aralığının devamlı uzun olması ile ilişkili değildir. Bununla birlikte doz aşımında (Bkz. Bölüm 4.9) QT uzaması gözlenmiştir. Diğer antipsikotiklerde de olduğu gibi ketiapin de, kalp hastalığı olanlar veya ailelerinde QT uzaması hikayesi olan hastalarda dikkatle reçete edilmelidir. Ayrıca, özellikle yaşlı hastalarda, QTc aralığını uzattığı bilinen ilaçlarla ve nöroleptiklerle birlikte kullanımda, konjenital uzun QT sendromu olan hastalarda, konjestif kalp yetmezliğinde, kalp hipertrofisi, hipokalemi veya hipomagnesemide reçete edildiğinde dikkatli olmak gerekir (Bkz. Bölüm 4.5)
Yoksunluk semptomları:
Ketiapin dahil antipsikotik ilaçların kullanılmasına aniden son verilmesine uykusuzluk, bulantı, baş ağnsı, diyare, kusma, sersemlik, aşın duyarlılık gibi çekilme semptomlarının eşlik edebildiği bildirilmiştir. Tedaviye yavaş yavaş son verilmesi önerilir. {Bkz. Bölüm 4.8)
Demansla-ilişkili psikozu olan, yaşlı hastalar:
Ketiapinin demansla-ilişkili psikoz tedavisinde kullanılması onaylı değildir.
Demansı olan hasta popülasyonlannda bazı atipik antipsikotiklerle yapılan, randomize, plasebo-kontrollü çalışmalarda serebrovasküler advers olay riskinin yaklaşık 3-kat arttığı görülmüştür. Bu risk artışının mekanizması bilinmemektedir. Risk artış olasılığı, diğer antipsikotiklerde veya diğer hasta popülasyonlannda göz ardı edilemez. Ketiapin, inme risk faktörleri olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.
Atipik antipsikotik ilaçlara ait bir meta-analizde, atipik antipsikotiklerin, demansla ilişkili psikozu olan yaşlı hastalarda, plaseboya kıyasla ölüm riskinde artışa neden olma olasılığı taşıdığı rapor edilmiştir. Bununla birlikte aynı hasta popülasyonunda (n=710; ortalama yaş 83, yaş aralığı 56-99) ketiapin kullanılarak yapılan, 10-haftalık, plasebo-kontrollü iki çalışmada mortalite insidansı, ketiapinle tedavi edilen hastalarda % 5.5, plasebo verilen hastalarda % 3.2 olarak bildirilmiştir. Bu çalışmalara katılan hastalar, söz konusu popülasyonda beklenen nedenlerle ölmüştür. Bu veriler, demansı olan yaşlı hastalarda ketiapin tedavisiyle mortalite arasında nedensel bir ilişki olduğunu göstermemektedir.
Kilo artışı:
Ketiapin kullanan hastalarda, kilo artışı bildirilmiştir. Bu hastaların, antipsikotik kılavuzlarına uygun olarak klinik açıdan uygunluğu gözlemlenmeli ve yönetilmelidir.
Laktoz:
SEROQUEL XR tabletler laktoz içerir. Galaktoz intoleransı, lapp laktaz yetmezliği veya glükoz-galaktoz malabsorpsiyonu gibi nadir genetik problemli hastalar bu ilacı kullanmamalıdır.
Sodj'um sitrat:
SEROQUEL XR tabletler 100 mg sodyum sitrat içerir. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri

Ketiapin öncelikle merkezi sinir sisteminde etkili bir ilaç olduğundan, ketiapin, yine merkezi sinir sitemini etkileyen diğer ilaçlarla ve alkolle birlikte dikkatle kullanılmalıdır.
Sitokrom P450 (CYP) 3A4, ketiapinin sitokrom P450 enzim sistemi aracılığıyla gerçekleşen metabolizmasından sorumlu başlıca enzimdir. Sağlıklı gönüllülerdeki etkileşim çalışmalarında 25 mg ketiapinin, bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazol ile birlikte kullanılması, ketiapin EAA değerinin 5-8 kat artmasıyla sonuçlanmıştır. Ketiapinin CYP3A4 inhibitörleriyle birlikte kullanılması, bu nedenle kontrendikedir. Ketiapinin aynca, greyfurt suyuyla alınması da önerilmemektedir.
Azol sınıfı antifimgal ilaçlar, klaritromisin, diklofenak, doksisiklin, eritromisin, imatinib, izoniazid. nefazodon, nikardipin, propofol, protease inhibitörleri kinidin, telitromisin ve verapamil gibi güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte kullanılan ketiapinin plazma konsantrasyonları, klinik çalışmalar sırasında hastalarda gözlenenden önemli ölçüde daha yüksek olabilir. Böyle bir durumda daha düşük ketiapin dozları kullanılmalıdır. Yaşlılar ve fiziksel durumu iyi olamayan hastaları özellikle düşünmek gerekir. Risk- fayda oranı her hasta için ayrı değerlendirilmelidir.
Bilinen bir karaciğer enzim indükleyicisi olan karbamazepin tedavisi öncesinde ve sırasında verilen ketiapin farmakokinetiğinin değerlendirildiği çok dozlu çalışmada, karbamazepinle birlikte kullanımın, ketiapin klerensini önemli ölçüde artırdığı görülmüştür. Klerensteki bu artışla, EAA değeriyle ölçülen, sistemik ketiapin etkisi, normal ketiapin uygulamasına göre, karbamezin ile birlikte kullanılan ketiapinde ortalama % 13'e düşer ancak bu düşüş, bazı hastalarda çok daha yüksek oranda gerçekleşmiştir. Bu etkileşimin bir sonucu olarak plazmadaki ketiapin konsantrasyonları azalabilir ve ketiapin tedavisinin etkinliği azalabilir. Ketiapinin, bir diğer mikrozomal enzim indükleyicisi olan fenitoinle birlikte verilmesi, ketiapin klerensinin çok yüksek oranda (% 450) artmasına sebep olmuştur. Karaciğer enzim indükleyicisi kullanmakta olan hastalarda ketiapin tedavisine başlanması sadece hekimin, ketiapin tedavisinin faydalarının, karaciğer enzim ındüktörü tedavisine son verilmesinden doğacak risklerden fazla olduğunu düşündüğü takdirde başlanmalıdır, tndükleyici ilaçta yapılacak herhangi bir değişiklik, yavaş yavaş gerçekleştirilmeli ve gerekirse bunun yerine, karaciğer enzim indükleyicisi olmayan bir ilaca (ömeğin sodyum valproata) geçilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).
Ketiapin farmakokinetiği, bilinen bir CYP 2D6 inhibitörü olan antidepresan imipramin veya bilinen bir CYP 3A4 ve CYP 2D6 inhibitörü olan fluoksetinle birlikte verildiğinde, önemli ölçüde değişmemiştir.
Birer antipsikotik olan risperidon veya haloperidol ile birlikte kullanılması, ketiapinin farmakokinetiğinde önemli değişikliklere neden olmamıştır. Ketiapin ve tiyoridazinin birlikte kullanılması, ketiapin klerensini yaklaşık %70 oranında arttırmıştır.
Simetidin ile birlikte kullanımı takiben ketiapinin farmakokinetiğinde değişiklik olmamıştır.
Ketiapinle birlikte kullanıldığında lityumun farmakokinetiği, değişmemiştir.
Orta-ileri derece mani ataklarında ketiapinin divalproeksle veya lityumla birlikte kullanılmasına ait veriler sınırlıdır; ancak bu kombine tedaviler iyi tolere edilmiştir (bkz. bölüm 4.8 ve 5.1). Veriler, üçüncü haftada aditif etki olduğunu göstermiştir. İkinci bir çalışmada altıncı haftada herhangi bir aditif etki görülmemiştir.
Birlikte kullanılan sodyum valproat ve ketiapinin farmakokinetikleri, klinikte önem taşıyacak şekilde değişmemiştir.
Hipotansiyonu indükleme potansiyeli olduğundan ketiapin bazı antihipertansif ilaçların etkilerini artırabilir.
Ketiapin, elektrolit dengesizliğine veya QTc aralığının uzamasına sebep olduğu bilinen ilaçlarla birlikte dikkatle kullanılmalıdır.
Ketiapin alan hastalarda metadon ve trisiklik antidepresanlar için enzim immünoanalizlerinde yalancı pozitif sonuçlar rapor edilmiştir. Uygun bir kromatografik teknik ile şüpheli immünoanaliz tarama sonuçlarının doğrulanması tavsiye edilmektedir.

4.6 Gebelik ve taktasyon Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü(Kontrasepsiyon)

Ketiapinin kullanılmış olduğu gebelikleri takiben, neonatal yoksunluk semptomları gözlenmiştir. Gebeliğin üçüncü trimesteri sırasında antipsikotiklere (ketiapin dahil) maruz kalan yeni doğanlar, ekstrapiramidal semptomlar ve/veya yoksunluk semptomları dahil olmak üzere, doğumu takiben şiddeti değişebilen advers reaksiyonlar açısından risk altındadır. Ajitasyon, hipertoni, hipotoni, tremor, somnolans, respiratuar distres ve beslenme bozukluğu bildirimleri olmuştur. Bu nedenle yenidoğanlar dikkatle izlenmelidir.

Gebelik dönemi

Ketiapinin gebe kadınlardaki etkinlik ve güvenilirliliği, henüz gösterilmemiştir. Ketiapinin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri yoktur. Hayvanlarla yapılan çalışmalarda üreme toksisitesi görülmüştür {Bkz. Bölüm 5.3). Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik ve-veya embriyonel/fetal gelişim ve/veya doğum ve/veya doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (Bkz. Bölüm 5.3). Gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır. İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Ketiapin gebe kadınlarda yalnızca; beklenen faydalar, doğabilecek risklerden açıkça daha fazlaysa kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Ketiapinin insanlarda anne sütüne geçtiğini gösteren yayımlanmış raporlar mevcuttur; ancak anne sütüne geçen miktarla ilgili veriler tutarlı olmadığından bebeklerini emziren anneler, ketiapin kullandıkları süre boyunca emzirmeyi durdurmalıdır.

Üreme veteneği/Fertilite

Sıçanlarda prolaktın seviyelerindeki artışla ilgili etkiler (erkek fertilitesinde belirgin azalma ve yalancı gebelik, uzamış diöstrus dönemleri, artmış prekoital aralık ve azalmış gebelik oranı) görülmüş olmasına rağmen, türler arasındaki hormonal üreme kontrolü farklılıkları yüzünden bu etkiler doğrudan insanlarla ilişkili değildir. İnsanlarda üreme yeteneği/fertilite üzerinde herhangi bir etkisinin olduğu düşünülmemektedir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Santral sinir sistemi üzerindeki primer etkilerinden dolayı ketiapin zihinsel dikkatin gerekli olduğu aktivitelerde karışıklığa neden olabilir. Bu nedenle hastalara, bu konudaki bireysel yatkınlıkları bilininceye kadar, araç ya da makine kullanmamaları önerilmelidir.

4.8 İstenmeyen Etkiler

Somnolans, göz kararması, ağız kuruluğu, hafif asteni, kabızlık, taşikardi, ortostatik hipotansiyon ve dispepsi ketiapin tedavisinde en sık bildirilen advers ilaç reaksiyonlarıdır.
KJlo artışı, senkop, nöroleptik malin sendrom, lökopeni, nötropeni ve periferik ödem diğer antipsikotiklerde de olduğu gibi ketiapin tedavisine de eşlik edebilir.
Ketiapin tedavisine eşlik eden advers ilaç reaksiyonları aşağıda sıklık şeklinde listelenmiştir.
Sıklıklar şu şekilde tanımlanır:
Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (> 1/1,000 ila <1 /100); seyrek (> 1/10,000 ila <1/1,000), çok seyrek {< 1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Hemoglobinde azalma""'
Yaygın: Lökopeni¹*²⁹, nötrofil sayısında azalma, eozinofilde artış²⁸
Yaygın olmayan: Trombositopeni, anemi, platelet sayısında azalma¹⁴ Seyrek: Agranülositoz²⁷
Bilinmiyor: Nötropeni¹

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Aşın duyarlılık (alerjik deri reaksiyonları da dahil)
Çok seyrek: Anaflaktik reaksiyon⁶

Endokrin hastalıkları

Yaygın: Hıperprolaktinemi¹⁶, total T^de azalma²⁵, serbest T₄'de
azalma²⁵, total T₃'de azalma²⁵. TSH'da artış²⁵
25 * - 22
Yaygın olmayan: Serbest Ti'de azalma* , hipotiroidism"
Çok seyrek: Uygunsuz antidiüretik hormon sekresyonu

Psikiyatrik hastalıkları

Yaygın: Anormal rüyalar ve kabuslar, intihar düşüncesi ve intihara
eğilimli davranışlar²¹
Seyrek: Uyurgezerlik ve uykuda konuşma uyku ile ilişkili yeme
bozuklukları diğer ilişkili olaylar

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş dönmesi^{4 n}, somnolans²¹ \ baş ağrısı
Yaygın: Senkop⁴ '⁷, ekstrapiramidal semptomlar¹", disartri
Yaygın olmayan: Nöbet', huzursuz bacak sendromu, tardif diskenezi^{1 6}

Göz hastalıkları

Yaygın: Bulanık görme

Kardivak hastalıklar

Yaygın: Taşikardi*, çarpını
Yaygın olmayan: QT uzaması¹'¹ '¹⁹, bradikardi³³

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Ortostatik hipotansiyon⁴¹
Seyrek: Venöz tromboembolizm¹

Solunum sistemi hastalıkları

Yaygın: Rinit, Dispne~⁴

Gastrointestinal hastalıkları

Çok yaygın: Ağız kuruluğu
Yaygın: Kabızlık, dispepsi, kusma²⁶
Yaygın olmayan: Disfaji*
Seyrek: Pankreatit¹

Hepato-bilier hastalıkları ^

Yaygın: Serum transaminaz (ALT, AST) düzeylerinde yükselme ,
Gamma-GT düzeylerinin yükselmesi^-'
Seyrek: Sanlık⁶, hepatit

Deri ve deri-altı dokusu hastalıkları

Çok seyrek: Anjiyoödem⁶, Stevens-Johnson sendromu⁶
Bilinmiyor: Toksik epidermal nekroliz, eritema multiforme

Kas-iskelet hastalıkları

Çok seyrek: Rabdomiyoliz

Gebelik, puerperiyum ve perinatal durumlar

Bilinmiyor: Yenidoğan ilaç yoksunluk sendromu³'

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: Seksüel aktivıtede bozukluk
Seyrek: Priapizm, galaktorea, göğüste şişme, adet bozukluğu

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Yoksunluk (ilaç kesilme) semptomlan^{1 10}
Yaygın: Hafif asteni, periferik ödem, intabilite, pireksi
Seyrek: Nöroleptik maling sendrom¹, hipotermi

Laboratuvar bulguları

Seyrek: Kan kreatinin fosfokinaz seviyelerinde artış¹'
(1) Bkz. Bölüm 4.4
(2) Özellikle tedavinin ilk iki haftası somnolans gözlenir ve genellikle ketiapin uygulamasının kesilmesiyle etkisi geçer.
(3) Ketiapin uygulanan bazı hastalarda serum transaminaz (ALT, AST), veya gama-GT düzeylerinde asemptomatik yükselmeler (herhangi bir zamanda normalden >3X ULN'ye geçiş) gözlenmiştir. Bu yükselmeler genellikle devam eden ketiapin tedavisinde düzelmiştir.
(4) Alfa-I adrenerjik blokör aktivitesine sahip diğer antipsikotikler gibi ketiapin de; özellikle başlangıçtaki doz titrasyon döneminde olmak üzere göz kararması, taşikardi ve bazı hastalarda senkop ve ortostatik hipotansiyona neden olabilmektedir (bkz bölüm 4.4 ).
(5) Önceden mevcut diyabetin şiddetlenmesi, çok nadir vakalarda bildirilmiştir.
(6) Bu advers ilaç reaksiyonlarının sıklığı, ketiapin film tablet (çabuk salimli tablet) formül as yonunun pazara verilme sonrası kullanım verileri temel alınarak hesaplanmıştır.
(7) En az bir kez açlık kan şekerinin >126 mg/dL {> 7.0 mmol/L) veya tokluk kan şekerinin >200 mg/dL {>11.1 mmol/L) ölçülmesi
(8) Plaseboya karşı ketiapin ile disfaji sıklığındaki artış sadece bipolar depresyon için yapılan klinik çalışmalarda görülmüştür.
(9) Başlangıca göre % 7'den fazla kilo artışı baz alınır. Özellikle tedavinin ilk haftalarında ortaya çıkar.
(10) Aşağıdaki yoksunluk semptomları sıklıkla tedavi kesilmesi semptomlarının değerlendirildiği akut plasebo kontrollü, monoterapi klinik çalışmalarda gözlenmiştir, bu semptomlar uykusuzluk, bulantı, baş ağnsı, ishal, kusma, baş dönmesi ve irri tabilitedir. Bu reaksiyonların görülme sıklığı, tedavinin kesilmesinden 1 hafta sonra belirgin derecede düşmüştür.
(11) Trigliseridin en az bir defa >200 mg/dL (> 2.258 mmol/L) olarak ölçülmesi
(12) Kolesterolün en az bir defa >240 mg/dL (> 6.2064 mmol/L) olarak ölçülmesi.
(13) Aşağıdaki metine bakınız.
(14) Plateletlerin en az bir defa <100

\

10^g/L olarak ölçülmesi
(15) Kan kreatinin fosfokinazın klinik çalışma advers olay raporlarının nöroleptik malign sendrom ile bağlantılı olmaması baz alınmıştır.
(16) Herhangi bir zamandaki prolaktin düzeyleri {18 yaş üzeri hastalarda): >20 jıg/L (> 869.56 pmol/L) erkekler; >30 j-ig'L (> 1304.34 pmol/L) kadınlar
(17) Düşüşlere neden olabilir.
(18) Herhangi bir zamanda HDL kolesterol: <40 mg/dL (1.025 mmol/L) erkeklerde;
< 50 mg/dL (1.282 mmol/L) kadınlarda
(19) QTC değerinde, >30 milisaniyelik artışla <450 milisaniyeden >450 milisaniyeye sapması olan hastaların insidansı, Ketiapin ile gerçekleştirilen plasebo kontrollü çalışmalarda, ortalama değişiklik ve klinik olarak anlamlı düzeye sapma gösteren hastaların insidansı ketiapin ile plasebo arasında benzerdir.
(20) En za bir defa >132 mmol/Lden <132 mmol/Lye geçiş.
(21) SEROQUEL XR ketiapin tedavisi sırasında ya da tedavi kesildikten sonraki erken dönemde intihar düşüncesi ve intihar davranışları olguları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).
(22) Bkz Bölüm 5.1
(23) Açık etiketli ekstansiyon da dahil tüm çalışmalarda ketiapin kullanan hastalann % ll'İnde en az bir kez hemoglobin düzeyinde erkeklerde <13 g/dL (8.07 mmol/L), kadınlarda <12 g/dL (7.45 mmol/L)'ye düşüş ortaya çıkmıştır. Bu hastalarda, herhangi bir zamanda hemoglobindeki ortalama en yüksek düşüş 1.50 g/dLdir.
(24) Bu reaksiyonlar sıklıkla taşikardi, baş dönmesi, ortostatik hipotansiyon ve/veya altta yatan kalp/solunum hastalığı zemininde meydana gelmiştir.
(25) Tüm çalışmalarda başlangıç sonrası herhangi bir zamanda normal başlangıç değerinden olasılıkla klinik olarak önemli değere geçiş. Total T4, serbest T4, total T3 ve serbest T3'deki değişiklikler herhangi bir zamanda <0.8 x LLN (pmol/L) ve TSH 'daki değişiklik herhangi bir zamanda >5 mlU/L olarak tanımlanmıştır.
(26) Yaşlı hastalarda (> 65 yaş) kusma sıklığında artış esas alınmıştır.
(27) Tedavi sırasındaki herhangi bir zamanda nötrofil sayısının başlangıç değeri >1.5 x 10⁹/L'den <1.5 x 10⁹/L'ye geçiş.
(28) Tüm çalışmalarda başlangıç sonrası herhangi bir zamanda normal başlangıç değerinden olasılıkla klinik olarak önemli değere geçiş. Eozinofıllerdeki değişiklikler herhangi bir zamanda >1 x 10⁹ hücre/L olarak tanımlanmıştır.
(29) Tüm çalışmalarda başlangıç sonrası herhangi bir zamanda normal başlangıç değerinden olasılıkla klinik olarak önemli değere geçiş. WBC'Ierdeki değişiklikler herhangi bir zamanda <3 x 10⁴ hücre/L olarak tanımlanmıştır.
(30) Tüm klinik çalışmalarda ketiapin ile metabolik advers olay raporlanna dayalı.
(31) KJinik çalışmalarda bazı hastalarda ağırlık, kan glukoz ve lipitleri içeren metabolik faktörlerin birden fazlasında kötüleşme gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4).
(32) Bkz Bölüm 4.6
(33)Tedavinin başlangıcında veya sırasında meydana gelir ve hipertansiyon ve/veya baygınlık ile ilişkilendirilir. Sıklığı, bradikardi yan etkisine ve ketiapin ile yapılan klinik çalışmalardaki ilgili olaylara bağlıdır.
Ekstrapiramidal semptomlar:
Şizofreni ve bipolar mani tedavisinde kısa süreli, plasebo-kontrollü klinik çalışmalarda, ekstrapiramidal semptomlann kümelenmiş insidansı plaseboya benzer bulunmuştur (şizofreni: ketiapin için % 7.8 ve plasebo için % 8.0; bipolar mani: ketiapin için % 11.2 ve plasebo için % 11.4). Bipolar depresyon tedavisinde, kısa süreli plasebo-kontrollü klinik çalışmalarda, ekstrapiramidal semptomlann kümelenmiş insidansı plasebo ile karşılaştınldığında ketiapin için % 8.9 plasebo için % 3.8 bulunmasına rağmen, tek olarak görülen (akatisi, ektrapiramidal bozukluk, tremor, diskinezi, distoni, huzursuzluk, istem dışı kas kasılmalan, psikomotor hiperaktivite ve kas sertliği gibi) advers etkilenn sıklığı bütün tedavi gnıplannda genel olarak düşük bulunmuş ve % 4'ü geçmemiştir.
Majör depresif bozukluğun kısa süreli, plasebo kontrollü klinik çahşmalannda ekstrapiramidal semptomlann kümelenmiş insidansı SEROQUEL XR için % 5,4 ve plasebo için % 3,2 olmuştur.
Majör depresif bozukluğu olan yaşlı hastalarla yürütülmüş kısa süreli, plasebo kontrollü klinik çalışmalarda ekstrapiramidal semptomlann kümelenmiş insidansı SEROQUEL XR için % 9.0 ve plasebo için % 2.3 olmuştur.
Majör depresif bozukluğun uzun süreli çalışmalarında aniden ortaya çıkan ekstrapiramidal semptom kümelenmiş insidansı ketiapin ile plasebo arasında benzer bulunmuştur.
QT uzaması, ventriküler aritmi, ani açıklanmamış ölüm, kardiyak arest ve torsades de pointes nöroleptiklerin kullanımı İle rapor edilen vakalardır ve sınıf etkileri oldukları düşünülmektedir.
Tiroid hormon düzeyleri:
Ketiapin tedavisine, tiroid hormonu düzeylerinde dozla ilişkili azalmalar eşlik etmiştir. Kısa süreli plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, trioid hormon seviyelerindeki olasılıkla klinik olarak önemli değişimlerin insidansı belirtilen şekildedir: total T4: ketiapin için % 3.4, plasebo için% 0.6; serbest T4: ketiapin için % 0.7, plasebo için % 0.1; total T3: ketiapin için % 0.54, plasebo için % 0.0 ve serbest T3: ketiapin için % 0.2, plasebo için % 0.0. TSH'daki değişikliklerin insidansı ketiapin için % 3.2, plasebo için % 2.7 idi. Kısa süreli plasebo kontrollü monoterapi çalışmalarında, T3 ve TSH için karşılıklı ve olasılıkla klinik olarak önemli değişikliklerin insidansı hem ketiapin hem de plasebo için % 0.0 idi ve T4 ve TSH'daki değişikliklerde ketiapin için % 0.1, plasebo için

%

0.0 idi. Tiroid hormonu seviyelerindeki bu değişiklikler genellikle klinik olarak semptomatik hipotiroidizmle ilişkili değildir. Total ve serbest Tj düzeylerindeki azalma, SEROQUEL tedavisinin ilk 6 haftasında en üst düzeye ulaşmıştır ve söz konusu hormon düzeyleri, uzun süreli tedavi sırasında daha fazla azalmamıştır. Seroquel tedavisinin durdurulması, neredeyse tüm hastalardaki total ve serbest T4 düzeylerinin, tedavi süresi ne olursa olsun normale dönmesiyle sonuçlanmıştır. TBG' nin (Tiroksin Bağlayıcı Globulin) ölçüldüğü 8 hastada, TBG düzeyleri değişmemiştir.

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalarda 13.6 gram akut doz aşımını takiben ve pazarlama sonrasında ketiapin'in tek başına kullanıldığı 6 grama kadar dozlarda fatal sonuçlar rapor edilmiştir. Buna rağmen 30 grama kadar olan ketiapin akut doz aşımını takiben sağkalım rapor edilmiştir. Pazarlama sonrasında, yalnızca ketiapin doz aşımına bağlı ölüm, koma veya QT-uzaması çok ender bildirilmiştir.
Şiddetli kardiyovasküler hastalıkların daha önceden mevcut olduğu hastalar, doz aşımının etkilerine karşı artmış bir riskle karşı karşıya olabilir, (bkz. Bölüm 4.4 Kardiyovasküler).
Doz aşımında bildirilen belirti ve semptomlar genellikle, ilacın bilinen farmakolojik etkilerinin (uyuşukluk, sedasyon, taşikardi ve hipotansiyon) aşırıya kaçması şeklindedir.
Doz aşımının tedavisi:
Ketiapinin spesifik bir antidotu yoktur. Şiddetli doz aşımı belirtileri karşısında, hastanın aynı anda birkaç farklı ilaç almış olabileceği de düşünülmeli ve yoğun bakım uygulanmalıdır. Açık bir hava yolunun sağlanıp devam ettirilmesi, yeterli oksijenasyon ve ventilasyon sağlanması, kardiyovasküler sistemin izlenmesi ve desteklenmesi, bu gibi vakalarda alınması gereken önlemlerdir. Doz aşımında emilimin önlenmesi incelenmemiştir ama ciddi zehirlenme durumunda mide yıkanmalı ve eğer mümkünse bu alınımdan sonraki bir saat içinde uygulanmalıdır. Aktif tıbbi kömür verilmesi düşünülmelidir.
Aşırı doz ketiapin olgularında, refrakter hipotansiyon İntravenöz sıvılar ve/veya sempatomimetik ajanlar gibi uygun önlemlerle tedavi edilmelidir (ketiapinin indükledigi alfa blokajında beta uyarımı hipotansiyonu ağırlaştırabileceğinden epinefrin ve dopaminden kaçınılmalıdır).
Hasta iyileşinceye kadar, yakın tıbbi gözetim altında tutulmalı ve izlenmelidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antipsikotıkler; Diazepinler. oksazepinler, tiazepinler ATCkodu: N05A H04
Etki mekanizması:
Ketiapin çok sayıda nörotransmiter reseptörüyle etkileşime giren, atipik bir antipsikotiktir. Beyindeki serotonin (SUT?) reseptörlerindeki affinitesi, dopamin Dİ ve D2 reseptörlerindekinden daha fazladır. Ketiapin ayrıca histamineıjik ve adreneıjik alfa-i reseptör affinitesi yüksek, adrenerjik alfa-2 ve 5HT|A reseptör affinitesi düşük olan bir ilaçtır ama kolineıjik müskarinik reseptör veya benzodiyazepin reseptörü affinitesi hemen hemen hiç yoktur. Ketiapin, koşullandırılmış sakınma gibi antipsikotik etki testlerinde aktiftir.
Farmakodinamik etkiler:
Hayvanlar üzerinde yapılarak antipsikotiklerin ekstrapiramidal semptomlara yol açma eğiliminin tahmin edilmesini sağlayan çalışmaların sonuçlan ketiapinin; dopamin D2 reseptörlerini etkili bir şekilde bloke eden dozlarda, yalnızca hafif bir katalepsiye neden olduğunu, kronik uygulamayı takiben motor fonksiyonda rolü olan A9 nigrostriatal dopamin içeren nöronlardan çok, mezolimbik A10 dopamineıjik nöronlannda depolarizasyon bloğunu oluşturduğunu ve nöroleptiklere karşı duyarlı hale getirilmiş maymunlardaki distoniye yol açma eğiliminin akut ve kronik uygulamada minimal düzeyde olduğunu göstermiştir.
Klinik Etkililik:
Şizofreni:
SEROQUEL XR'nin şizofreni tedavisindeki etkililiği, DSM-IV şizofreni kriterlerini karşılayan hastalarda yürütülen 6 haftalık plasebo kontrollü bir çalışmada ve klinik açıdan stabil olup ayakta tedavi gören hastalarda yürütülen aktif kontrollü SEROQUEL" den SEROQUEL XR'ye geçiş çalışmasında ortaya konmuştur.
Plasebo kontrollü çalışmadaki primer sonuç değişkeni, PANSS skorunda başlangıçtan son değerlendirmeye kadar olan değişiklik olmuştur. Plaseboya kıyasla, SEROQUEL XR 400 mg/gün, 600 mggün ve 800 mg/gün istatistiksel açıdan anlamlı iyileşme sağlamıştır. 600 mg ve 800 mg dozlarının etki boyutu, 400 mg dozuyla sağlanandan daha büyük olmuştur.
6 haftalık aktif kontrollü geçiş çalışmasındaki pnmer sonuç değişkeni etkililik gözlenmeyen hastalann yani, etkililik sağlanmadığından dolayı tedaviyi bırakan veya PANSS total skorları randomizasyondan itibaren herhangi bir vizitte % 20 artmış olan hastaların oranı olmuştur. 400 mg ila 800 mg SEROQUEL tedavisiyle stabil hale gelmiş olan hastalarda günde bir kez verilen eşdeğer dozdaki SEROQUEL XR'ye geçiş yapıldığında etkililik korunduğu görülmüştür.
16 hafta boyunca SEROQUEL XR tedavisi sürdürülmüş olan stabil şizofreni hastalanndaki uzun süreli bir çalışmada relapsın önlenmesi bakımından SEROQUEL XR'nin plasebodan daha etkili olduğu izlenmiştir. 6 aylık tedavi sonrasında hesaplanan relaps nski plaseboyla saptanan

%

68.2'ye kıyasla SEROÇUEL XR tedavi grubu için % 14.3 olmuştur. Ortalama doz 669 mg olmuştur.
Bıpolar Manı:
Klinik bir çalışmada bipolar mani hastalarındaki manik semptomların azaltılmasında 400 ila 800 mg/gün arasındaki dozlarda uygulanan SEROQUEL XR monoterapisinin etkili olduğu izlenmiştir. SEROQUEL XR'nin etkisi 4. Gün'de anlamlılığa ulaşmış ve çalışmanın sonuna dek (3. hafta) korunmuştur.
Klinik çalışmalarda bipolar mani bozukluğu olan hastalardaki manik semptomların azaltılmasında SEROQUEL'in monoterapi veya ek tedavi olarak etkili olduğu gösterilmiştir. Tedaviye yanıt veren hastalarda SEROQUEL'in son haftadaki ortalama medyan dozu yaklaşık 600 mg/gün olmuş ve yanıt verenlerin yaklaşık % 85'i 400 ila 800 mg/gün doz aralığında yer almıştır.
Bipolar Depresyon:
Hızlı döngülü olan ve olmayan bipolar 1 ve bipolar II hastalan içeren bir klinik çalışmada 300 mggün dozundaki SEROQUEL XRnin bipolar depresyon hastalannda etkili olduğu gösterilmiştir. MADRS total skorunun azaltılmasında SEROQUEL XR plaseboya üstün gelmiştir. SEROQUEL XR'nin anitdepresan etkisi
8. gün'de (1. Hafta) anlamlılığa ulaşmış ve çalışmanın sonuna dek (8. hafta) korunmuştur.
Hızlı döngülü olan ve olmayan bipolar I ve bipolar II hastalann yer aldığı iki klinik çalışmada, 300 ve 600 mg/gün dozlarındaki SEROQUEL'in bipolar depresyon hastalannda etkili olduğu gösterilmiş, ancak, kısa süreli tedavi süresince 600 mg ile herhangi bir ek fayda gözlenmemiştir.
Her iki çalışmada da, MADRS total skorunun azaltılmasında SEROQUEL XR plaseboya üstün gelmiştir. SEROQUEL'in antidepresan etkisi 8. gün'de (1. hafta) anlamlılığa ulaşmış ve çalışmalann sonuna dek (8. hafta) korunmuştur. Uyku saatinde 300 veya 600 mg SEROQUEL ile tedavi, bipolar depresyon hastalannda depresif semptomları ve anksiyete semptomlannı azaltmıştır. Tedaviden kaynaklanan mani epizotlannn sayısı plaseboya kıyasla SEROQUEL'in her iki dozunda da daha düşük olmuştur. Plasebo karşısında 300 mg doz grubu ile, MADRS 10. maddesiyle ölçülen intiharla ilgili düşüncelerin azalmasında ve Q-LES-Q(SF) ile Ölçülen genel yaşam kalitesi ve doyumla ilişkili çeşitli işlevsellik alanlarında İstatistiksel açıdan anlamlı iyileşmeler görülmüştür.
Erişkin hastalarda SEROQUEL ile yapılan iki bipolar depresyon klinik çalışmasında antidepresan etkililiğin devamlılığı ortaya konmuştur. Bu çalışmalar 8 haftalık plasebo kontrollü akut fazı takip eden en az 26 hafta olmakla birlikte 52 haftaya kadar süren plasebo kontrollü devam fazını içermiştir. Hastalann devam fazına randomize edilebilmeleri için akut faz sonunda stabil durumda olmaian şan koşulmuştur. Her iki çalışmada da herhangi bir duygudurum olayının (depresif, mikst veya manik) rekürensine kadar geçen süre bakımından SEROQUEL plaseboya üstün gelmiştir. Birleştinlmiş çalışmalardaki risk azalması % 49 olmuştur. Plaseboya karşı SEROQUEL için mizaç olayı riski 300 mg doz ile % 41 oranında ve 600 mg doz ile

%

55 oranında azalmıştır.
Bipolar Bozukluğun İdame Tedavisinde Rekürensin Önlenmesi:
Rekürensin önlenmesine yönelik monoterapi tedavisinde SEROQUEL'in etkililiği DSM-IV Bipolar I Bozukluk kriterlerini karşılayan 1226 hastada yürütülen plasebo kontrollü 1 çalışmada ortaya konmuştur. Çalışmada en yakın zamandaki duygudurum epizodu psikotik özelliklerle veya psikotik özellikler olmaksızın manik, mikst veya depresif olan hastalar yer almıştır. Açık etiketli fazda hastaların randomize edilebilmeleri için SEROQUEL ile minimum 4 hafta süresince stabil olmaları şart koşulmuştur. Randomizasyon fazında, hastalar SEROQUEL (günde 300 ila 800 mg;
ortalama günlük doz 546 mg) ile tedaviye devam etmiş veya 104 haftaya kadar olan süreyle lityum ya da plasebo kullanmışlardır. Herhangi bir duygudurum olayının (manik, mİkst, veya depresif) rekürensine kadar geçen süre otan primer sonlanım noktası açısından SEROQUEL plaseboya üstün gelmiştir. Herhangi bir duygudurum, manik ve depresif olaylar için risk azalması sırasıyla % 74,

%

73, ve % 75 olmuştur.
Rekürensin önlenmesine yönelik kombinasyon tedavisinde SEROQUEL'in etkililiği DSM-IV Bipolar I Bozukluk kriterlerini karşılayan 1326 hastada yürütülen plasebo kontrollü 2 çalışmada ortaya konmuştur. Çalışmalarda en yakın zamandaki mizaç epizodu psikotik özelliklerle veya psikotik özellikler olmaksızın manik, mikst veya depresif olan hastalar yer almıştır. Açık etiketli fazda hastaların randomize edilebilmeleri için duygudurum stabilize edici bir ilaçla (lityum veya valproat) kombinasyon halindeki SEROQlİEL ile minimum 12 hafta süresince stabil olmalan şart koşulmuştur. Randomizasyon fazında, hastalar duygudurum stabilize edici bir ilaçla kombinasyon halinde SEROQUEL (günde 400 ila 800 mg; ortalama günlük doz 507 mg) ile tedaviye devam etmiş veya 104 haftaya kadar olan süreyle mizaç stabilize edici bir ilaçla kombinasyon halinde plasebo kullanmışlardır. Herhangi bir duygudurum olayının (manik. mikst veya depresif) rekürensine kadar geçen süre olan primer sonlanım noktası açısından SEROQUEL plaseboya üstün gelmiştir. Herhangi bir duygudurum, manik ve depresif olaylar için risk azalması sırasıyla % 70, % 67, ve % 74 olmuştur.
Majör Depresif Bozukluk:
Klinik çalışmalarda, DSM-IV majör depresif bozukluk kriterlerini karşılayan hastaların tedavisinde SEROQUEL XR'nin monoterapi veya ek tedavi olarak etkili olduğu gösterilmiştir.
Üç kısa süreli (6 veya 8 haftalık) monoterapi çalışmasında çalışmaya katıldıkları sırada Hamilton Depresyon Değerlendirme Skalası (HAM-D) total skoru ortalama 26 olan 1445 hasta randomize edilmiştir. Montgomery-Asberg Depresyon Değerlendirme Skalası (MADRS) total skorundaki İyileşme ile ölçülen depresif semptom azalması bakımından 50 mg, 150 mg ve 300 mg dozlarındaki SEROQUEL XR plasebo karşısında üstünlük sağlamıştır. 4. güne kadar MADRS total skorundaki değişiklik ile Ölçülen majör depresif bozukluk semptomlarında iyileşme bakımından istatistiksel anlamlılıkta iyileşme gözlenmiştir. SEROQUEL XR aynı zamanda Hamilton Anksiyete Değerlendirme Skalası (HAM-A) total skoruyla ölçülen anksiyete semptomlarındaki iyileşme bakımından da iyileşme sağlamıştır. Hastaların çoğuna günde bir kez 150 mg veya günlük 300 mg doz uygulanmıştır (bir çalışmada 50 mg gün sabit SEROQUEL XR dozu kullanılmıştır).
İki kısa süreli (6 haftalık) çalışmada, önceden en az bir antidepresana yetersiz yanıt vermiş olan ve çalışmaya dahil olma sırasında ortalama HAM-D total skoru 24 olan 919 hasta yer almıştır. (MADRS) total skorundaki iyileşme ile ölçülen depresif semptomlarda azalma bakımından, devam etmekte olan antidepresan tedavisine ek olarak uygulanan 150 mg ve 300 mg dozlarındaki SEROQUEL XR, tek başına antidepresan tedavisine üstün gelmiştir. !. haftaya kadar MADRS total skoru ile ölçülen majör depresif bozukluk semptomlarında iyileşme bakımından istatistiksel anlamlılıkta iyileşme gözlenmiştir. SEROQUEL XR aynı zamanda HAM-A total skoruyla ölçülen anksiyete semptomlarındaki iyileşme bakımından da iyileşme sağlamıştır.
Demans bulunmayan yaşlı hastalarda (66 ila 89 yaşlarında) 50 mg ila 300 mg aralığında esnek dozlama yapılan SEROQUEL XR, MADRS total skoru ile ölçülen depresif semptomlan azaltma bakımından plasebo karşısında üstünlük ortaya koymuştur. Bu çalışmada SEROQUEL XR'ye randomize edilen hastalara 1-3. günlerde 50 mg'gün ilaç verilmiş, bu doz 4. gün'de 100 mg/gün'e, 8. gün'de 150 mg gün'e ve klinik yanıt ve tolerabiliteye bağlı olarak 300 mg/gün'e kadar arttınlabilmiştir. Ekstrapiramidal semptomlara dair insidans haricinde (bkz. bölüm 4.8), günde bir kez SEROQUEL XR'nin yaşlı hastalardaki tolerabilitesi yetişkinlerdeki (18-65 yaş arası) tolerabiliteyle karşılaştırılabilir düzeyde olmuştur. Randomize edilen 75 yaş üzerindeki hastaların oranı % 19 olmuştur. Ortalama SEROQUEL XR dozu 160 mg/gün olmuştur.
Klinik Güvenlilik:
İntihar / intihar düşüncesi veya klinik kötüleşme:
Bütün endikasyonlar ve bütün yaştaki hastalarla yürütülen kısa dönemli plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, intiharla ilgili olayların görülme sıklığı hem ketiapin (75/9238), hem de plasebo (37/4745) için % 0.8'tur.
Şizofrenik hastalarla yürütülen çalışmalarda, intiharla ilgili olayların görülme sıkltğı, 18 ile 24 yaş arasındaki hastalarda ketiapin İçin % 1.4 (3/212) ve plasebo için % 1.6 (1/62), yaşlan 25 yaş ve daha büyük olan hastalarda ketiapin için % 0.8 (13/1663) ve plasebo için % 1.1 (5/463) ve 18 yaşından küçük hastalarda ketiapin için % 1.4 (2/147) ve plasebo için % 1.3 (1/75) olarak bulunmuştur.
Bipolar mani tamlı hastalarla yürütülen çalışmalarda, intiharla ilgili olayların görülme sıklığı, 18 İle 24 yaş arasındaki hastalarda hem ketiapin (0/60) için hem de plasebo için (0/58) % 0, yaşları 25 yaş ve daha büyük olan hastalarda hem ketiapin (6/496) hem de plasebo için (6/503) % 1.2 ve 18 yaşından küçük hastalarda ketiapin için %
1.0 (2/193) ve plasebo için % 0 (0/90) olarak bulunmuştur (Bkz. Bölüm 4.4).
Bipolar depresif hastalarla yürütülen çalışmalarda, intiharla ilgili olayların görülme sıklığı, 18 ile 24 yaş arasındaki hastalarda ketiapin için % 3.0 (7/233) ve plasebo için % 0 (0/120), yaşlan 25 yaş ve daha büyük olan hastalarda hem ketiapin (19/1616) hem de plasebo için (11/622) % 1.8 bulunmuştur. 18 yaşın altındaki bipolar depresif hastalarla yürütülmüş herhangi bir çalışma yoktur.
Majör depresif bozukluğu olan hastalarla yapılan bu çalışmalarda, intiharla ilişkili olaylann insidansı 18-24 yaş aralığında hastalarda ketiapin için % 2.1 (3/144) ve plasebo için % 1.3 (1/75) ve >25 yaşındaki hastalarda ketiapin için % 0,6 (11/1798) ve plasebo için % 0.7 (7/1054) idi. Majör depresif bozukluğu bulunan 18 yaşının altındaki hastalarda hiçbir çalışma yapılmamıştı.
Başlangıç nötrofıl sayımlan >1.5xl0^y/L olan hastalardaki tüm kısa süreli, plasebo-kontrollü monoterapi çalışmalannda, en az bir <1.5xl0⁹/L nötrofil sayımına sapma olayının insidansı, ketiapin uygulanan hastalarda % 1,9 iken plasebo uygulananlarda % 1.3 olmuştur. >0.5-< l.0xl0⁹/L'ye sapma insidansı ketiapin uygulanan hastalar ile plasebo uygulananlarda aynı olmuştur (% 0.2). Başlangıç nötrofıl sayımları >1.5x10⁹/L olan hastalardaki tüm klinik çalışmalarda (plasebo kontrollü, açık etiketli, aktif karşılaştırma tedavili) ketiapin uygulanan hastalarda en az bir <1.5x10/L nötrofıl sayımına sapma olayının insidansı % 2.9 iken aynı oran <0.5xl0⁹ L değeri için % 0,21 olmuştur.
Katarakt/ lens bulanıklıktan:
Risperidona karşı SEROQUEL'in kataraktojenik potansiyelini değerlendirmek için düzenlenmiş uzun süreli bir klinik çalışmada şizofrenili veya şizoafektif bozukluğu olan hastalarda. 200-800 mg'gün dozlarda SEROQUEL ile 2 yıllık, LOCS El Lens
Bulanıklığı Sınıflandırma Sistemi lens bulanıklığı derecesi (LOCS

II

için Nükleer opaklık. kortikal ve posterior subkapsüler standartlar) olay artış sıklığı, 2 ila 8 mg/gün Risperidon en az 21 ay süresinde tedavi edilen hastalarda eşdeğerdir. (Bakınız Bölüm
5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri)⁴.
LOCS

IIII

için Nükleer opaklık, kortikal ve posterior subkapsüler standartlar) artışı 2 yıllık olay sıklığı açısından en az 21 ay süresince tedavi edilen hastalarda 200-800 mg/gün dozlarda SEROQUEL, günde 2 ila 8 mg dozda risperidon ile eşdeğerdir (Bakınız Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri)⁴.

5.2 Farmakokinetik özellikler Genel Özellikler

Ketiapin oral uygulamayı takiben iyi emilir ve yaygın olarak metabolize olur. Ketiapin yaklaşık % 83 oranında plazma proteinlerine bağlanır. Aktif metabolit olan norketiapinin sabit düzeylerdeki maksimum molar konsantrasyonları, ketiapinin

%

35'i kadardır.

Emilim:

Ketiapin, oral kullanım sonrası iyi emilir. SEROQUEL XR uygulandıktan yaklaşık 6 saat sonra ketiapin ve N-desalkil ketiapin pik plazma seviyelerine (t_mak_S) ulaşılır. Ketiapinin aktif metaboliti olan N-desalkil ketiapinin sabit düzeylerdeki maksimal molar konsantrasyonları, ketiapinin % 35'i kadardır.
Ketiapin ve norketiapinin farmakokinetiği günde bir kez uygulanan 800 mg'a kadar dozlarda doğrusal ve doz ile orantılıdır. Günde bir defa kullanılan SEROQUEL XR ile günde iki defa aynı günlük toplam dozda kullanılan çabuk salimli ketiapin (SEROQUEL film tablet) karşılaştırıldığında. Eğri Altındaki Alan (EAA) değeri eşit fakat sabit durumda maksimal plazma konsantrasyonu (C_maks)

%

13 düşük bulunmuştur. SEROQUEL XR, SEROQUEL çabuk salimli tabletle (SEROQUEL film tablet) karşılaştırıldığında, norketiapin metabolitin Eğri Altındaki Alan(EAA) değeri % 18 düşüktür.
Besinlerin ketiapin biyoyararlammı üzerindeki etkilerinin incelendiği bir çalışmada, yağ bakımından zengin bir yemeğin, SEROQUEL XR tabletlerin Cma^ ve EAA (Eğri Altındaki Alan) değerlerinde istatistik anlama sahip sırasıyla yaklaşık % 50 ve % 20 oranında artışlara neden olduğu bildirilmiştir. Yüksek yağ içeren bir yemeğin formülasyon üzerindeki etkisinin daha büyük olabileceği göz ardı edilemez.
Buna karşılık az miktarda yağ içeren bir yemeğin, ketiapinin Cn^ ve EAA değerleri üzerinde anlamlı etki yapmadığı bulunmuştur. SEROQUEL XR'ın günde bir defa aç kamına alınması önerilmektedir.

Dağılım:

Ketiapin vücutta yaygın olarak dağılır, görünür dağılım hacmi 10±4 Lkg'dır. Terapötik konsantrasyonlarda plazma proteinlerine % 83 oranında bağlanır.

İn vitro,

ketiapin, varfarin veya benzodıazepinin insan serum albumine bağlanmasını etkilememiştir.Bu bağlamda, ne varfarin ne de benzodiazepin ketiapinin bağlanmasını etkilemiştir.

Biyotransformasyon:

Ketiapin yaygın olarak karaciğerden metabolize edilir ve radyoaktif olarak işaretlenmiş ketiapin verilmesinden sonra idrar veya dışkı ile değişmemiş olarak çıkan miktar ana bileşiğin % 5 inden daha azdır.
Ketiapinin sitokrom P450 aracılığıyla metabolize edilmesinden sorumlu başlıca enzimin CYP3A4 olduğu, in vitro araştırmalarda gösterilmiştir. Norketiapin oluşması ve eliminasyonu esasen CYP3A4 enzimi tarafından gerçekleştirilir.
Ketiapinin ve norketiapin dahil birçok metabolitinin insan sitokrom P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 ve 3A4 aktivitelerinin zayıf inhibitörleri olduğu in vitro olarak gösterilmiştir. İnsanlarda in vitro CYP inhibisyonu yalnızca, günde 300-800 mg arasında değişen ketiapin dozlarına eşlik eden plazma konsantrasyonlarının 5-50 katı daha yüksek konsantrasyonlarda gerçekleşir. Bu in vitro sonuçlara göre ketiapinin diğer ilaçlarla birlikte verilmesinin, sitokrom P450 sistemi aracılığıyla metabolize edilen diğer ilaçların metabolizmasını klinikte önem taşıyacak derecede inhibe etmesi olası değildir. Hayvanlarda yapılan çalışmalarda ketiapin, sitokrom P450 enzimlerinin indüksiyonuna neden olabileceği izlenimini vermiştir. Buna rağmen psikotik hastalarda yapılan, özel bir etkileşim çalışmasında ketiapin uygulamasından sonra sitokrom P450 aktivitesinde hiçbir yükselme olmadığı bulunmuştur.

Eliminasyon:

Ketiapinin ve norketiapinin eliminasyon yan-ömürleri, sırasıyla 7 ve 12 saattir. Radyoaktif olarak işaretlenmiş ilacın yaklaşık % 73'ü idrarla ve % 21 dışkıyla uzaklaştırılır. Toplam radyoaktivitenin % 5'den daha az bir miktarını temsil eden ilaçla ilişkili madde ise değişmeden vücuttan atılır.
Serbest ketiapinin ve insan plazmasındaki aktif metabolit olan norketiapinin ortalama molar doz fraksiyonunun % 5'ten daha küçük bir bölümü, idrarla vücuttan atılır.

Doğrusallık/do&rusal olmayan durum:

Günde bir defa uygulanan 800 mg'a kadar dozlarda ketiapin ve norketiapin farmakokinetiği doğrusal ve doz orantılıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet:

Ketiapinin erkeklerle kadınlar arasındaki farmakokinetiginde fark yoktur.

Yaşlılar

(> 65 yaş)
Yaşlılarda ortalama ketiapin klerensi yaşlan 18-65 yaş arasındaki yetişkinlere göre yaklaşık % 30-50 arasında azalmıştır.

Böbrek Yetmezliği:

Ketiapinin ortalama plazma klerensi, şiddetli böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi
< 30 mldakikaT.73m²) olan hastalarda, yaklaşık % 25 oranında azalmıştır ama bireysel klerens değerleri, normal insanlardaki sınırlar arasındadır.

Karaciğer yetmezliği:

Bilinen karaciğer yetmezliği olan (stabil alkolik siroz) vakalarda ortalama plazma klerensi yaklaşık

%

25 azalmıştır. Ketiapin geniş olarak karaciğer tarafından metabolize edildiğinden karaciğer bozukluğu olan kişilerde plazma seviyelerinde yükselme beklenir. Bu grup hastalarda doz ayarlaması gerekli olabilir (bkz bölüm 4.2). Ciddi karaciğer yetmezliğinde kullanılmamalıdır.

5.3 Klinik-öncesi gûvenlilik verileri

Akut toksisite çalışmaları:
Ketiapinin akut toksisitesi düşüktür. Sıçanlarda ve farelerde 500 mglcg oral ya da 100 mg/kg intraperitoneal dozlar verilmesinden sonra, etkili bir nöroleptik için tipik bulgular ve bu arada motor aktivite azalması, pitosis, rightning refleksinin kaybolması, ağız çevresinde sıvılar ve konvülsiyonlar görülmüştür.
Tekrarlanan doz toksisitesi çalışmalan:
Sıçanlarda, köpeklerde ve maymunlarda yapılan çoğul-doz çalışmalarında ketiapin, antipsikotik bir ilacın merkez sinir sistemi üzerindeki beklenen etkilerine {düşük dozlarda sedasyon; yüksek dozlarda tremor, konvülsiyonlar veya şiddetli halsizlik) neden olmuştur.
Ketiapinin veya metabolitlerinin bir dopamin D2 reseptör antagonisti aktivitesinden kaynaklanan hiperprolaktineminin görülme oranı, türden türe değişmişse de en belirgin olarak sıçanlarda görülmüş ve 12 aylık bir çalışmada bununla bağlantılı olarak meme hiperplazisi, hipofiz ağırlığının artması, uterus ağırlığının azalması ve dişilerde büyümenin hızlanması gözlemlenmiştir.
Sıçanlarda, farelerde ve maymunlarda, hepatik enzim endüksiyonuyla bağlantılı olarak karaciğerde, reversibl morfolojik ve fonksiyonel etkilerle karşılaşılmıştır.
Sıçanlarda ve maymunlarda tiroid follikül hücresi hipertrofisi ve plazma tiroid hormonu düzeylerinde buna bağlı değişiklikler gözlemlenmiştir.
Özellikle tiroidde olmak üzere çeşitli dokularda ortaya çıkan pigmentasyona, herhangi bir morfolojik ya da fonksiyonel etki eşlik etmemiştir.
Köpeklerde kalp atım sayısı geçici olarak yükselmiş; ancak buna, herhangi bir kan basıncı değişikliği eşlik etmemiştir.
6 ay boyunca günde 100 mg/kg ketiapin verilen köpeklerdeki posterior trianguler katarakt gelişmesi, lensteki kolesterol biyosentezinin inhibisyonuyla bağdaşmaktadır. Günde 225 mglcg'a kadar çıkan dozlar verilen Cynomolgus maymununda ya da kemirgenlerde katarakt gözlemlenmemiştir. Klinik çalışmalarda, ilaçla bağlantılı kornea opasiteleri bildirilmemiştir {Bölüm 5.1 Farmakodİnamik özelliklere bakınız)4. Toksisite çalışmaların hiçbirinde nötrofıl azalması veya agranülositoz kanıtı görülmemiştir.
Karsinojen etki çalışmalan:
Sıçanlara günde 0. 20,75 ve 250 mg/kg'lık dozlar verildiğinde dişi hayvanlardaki meme adenokarsinomu insidansı, uzun süreli hiperprolaktinemi nedeniyle bütün dozlarda artış göstermiştir.
Günde 250 mg/kg dozlar verilen erkek sıçanlarda ve günde 250 ve 750 mg/kg ketiapin verilen erkek farelerde tiroid follikül hücreli selim adenoma insidansı; kemirgenlere özgü olan karaciğerdeki tiroksin klirensi artışıyla bağlantılı olarak yükselmiştir.
Üreme çalışmalan:
Sıçanlarda prolaktin düzeylerinin yükselmesiyle ilgili etkiler (erkek fertilitesinde sınırda azalma, yalancı gebelik, diestrus dönemlerinin uzaması, koit-öncesi aralığın uzaması ve gebelik oranının düşmesi) görülmüştür ama bu, hormonal üreme
kontrolünün türler arasında farklı olması nedeniyle insanları doğrudan ilgilendiren bir durum değildir.
Ketiapin teratojen etkiye sahip değildir.
Mutajen etki çalışmaları:
Ketiapin ile yapılan genetik toksisite çalışmaları, ürünün mutajen ya da klastojen etkide olmadığını göstermiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristal selüloz Sodyum sitrat Laktoz monohidrat Magnezyum stearat Hipromelloz Makrogol 400 Titanyum dioksit (H171)

6.2 Geçimsizlik

Bilinmiyor.

6.3 Raf ömrü

36 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

30⁼C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

30, 60 ve 90 tabletlik blister ambalajlarda PVC+PCTFE/alüminyum blister

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve "Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik" lerine uygun olarak İmha edilmelidir.
7.

RUHSAT SAHİBİ

AstraZeneca İlaç San. ve Tic. Ltd. Şti.
Büyükdere Cad. Yapı Kredi Plaza B Blok Kat 3-4 Levent İstanbul Tel: 0212 317 23 00 Faks: 0212 317 24 05

8. RUHSAT NUMARASI

26.03.2009-127/20

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 26.03.2009 Ruhsat yenileme tarihi:

KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ