Quitide 300mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

Sinir Sistemi » Psikoleptikler (Psikolojik İlaçlar) » Antipsikotikler » Diazepinler, Oksazepinler ve Tiyazepinler » Ketiapin

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

QUİTİDE 300 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:

Ketiapin 300 mg (345.366 ketiapin fumarat olarak)

Yardımcı madde:

Laktoz monohidrat 62.000 mg Sodyum nişasta glikolat 54 mg
Yardımcı maddeler için 6.1' e bakınız

3.FARMASOTIK FORM

Film kaplı tablet.
Bir tarafında ^kE56' basılı, diğer tarafı düz, beyaz, kapsül şeklinde, bikonveks, film ka^lı tablet

4.KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

QUİTİDE şizofreni tedavisinde (erişkinler ve 13-17 yaş arası ergenler),
Bipolar bozukluk orta-ileri derecedeki mani ataklarının tedavisinde (erişkinler ve 10-çocuklar, ergenler),

Bipolar bozukluktaki majör depresif atakların tedavisinde,
Bipolar bozukluktaki manik veya depresif ataklan ketiapin tedavisine cey hastalarda rekürrenslerin önlenmesinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji :

QUITIDE, yiyeceklerle beraber veya ayrı olarak alınabilir.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Erişkinlerde :

Şizofreni tedavisinde:

QUİTİDE günde 2 defa alınmalıdır.
Tedavinin ilk 4 gününde alınacak toplam günlük dozlar 1. gün 50 mg, 2. gün 100 mg^ 3. gün 200 mg ve 4. gün 300 mg'dır.
4. günden sonra doz, genellikle etkili doz sınırlan olan günde 300-450 rrjg arasında kalacak şekilde titre edilmelidir. Klinik cevaba ve hastanın toleransına bağlı olarak j doz, günde 150-750 mg arasında değişebilir.

Bipolar bozukluktaki orta-ileri derecede mani ataklarının tedavisinde:

QUİTİDE günde 2 defa alınmalıdır. Tedavinin ilk 4 gününde alınacak toplam günlük dozlar 1. Gün 100: mg, 2. gün 200 mg, 3. gün 300 mg ve 4. gün 400 mg'dır. Dozun 6. gün 800 mg'a yükseltilmesi için yapılacak ayarlamalarda günlük artışlar 200 mg'ı aşmamalıdır.
Hastanın klinik cevabına ve toleransına bağlı olarak doz, günlük 200-800 njg arasında değişebilir. Etkili doz genellikle günlük 400 mg ile 800 mg arasındadır.

Bipolar bozukluktaki depresif atakların tedavisinde:

QUİTİDE günde 1 defa yatarken alınmalıdır. Önerilen günlük doz 300 mg'dır.Tedavinin ilk 4 gününde alınacak günlük toplam dozlar 1. gün 50 mg, 2. gün 100 mg, 3.gün 200 mg ve 4. gün 300 mg'dır. Daha yüksek günlük doz (600 mg) kullanıldığında ilave fayda elde edilmemiştir.
Klinik çalışmalarda, 600 mg QUİTİDE kullanan grupta, 300 mg kullanan

grup
kıyaslandığında, ilave bir fayda görülmemiştir. 600 mg'dan bireysel olarak fayda sağlanabilir. Bipolar bozukluk tedavisinde 300 mg'ın üzerindeki dozlara uzman gözetiminde bağlanmalıdır. Klinik çalışmalar, hastalarda bireysel olarak tolerans konusunda endişe olması durumunda, dozun minimum 200 mg'a kadar düşürülmesinin değerlendirebileceğini göstermektedir.

Bipolar bozuklukta nükslerin önlenmesi tedavisinde:

Bipolar bozukluğun akut tedavisinde, QUİTİDE'e cevap vermiş hastalarda, bipolar bozukluk rekürrenslerinin önlenmesi için, aynı dozda QUİTİDE uygulanmasına devam edilmelidir. QUİTİDE dozu, her bir hastanın klinik cevabına ve toleransına bağlı olarak günde iki kez 300-800 mg/gün'lük doz j aralığında değişebilir. İdame tedavisi için en düşük etkin dozun kullanılması önemlidir.

Uygulama şekli :

Ağızdan alınan tabletler bir miktar su ile yutulur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler :

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda dozaj ayarlamasına gerek yoktur.

Karaciğer yetmezliği:

Ketiapin, büyük oranda karaciğerde metabolize edildiğinden, bilinen karaciğer bozukluğu olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.
Karaciğer bozukluğu olan hastalarda tedaviye günde 25 mg ile başlamak gerekir. Daha sonra doz günde 25-50 mg artırılarak etkili doz bulunur.

Pediyatrik popülasyon :

Şizofreni tedavisi için (13 ila 17 yaş arası adolesanlar):
QUİTİDE 13 ila 17 yaş arası adolesanlarda günde iki kez gıdalarla birlikte uygulanmalıdır. Fakat, cevap ve hasta toleransı baz alınarak QUİTİDE gü uygulanabilir.


Tedavinin ilk 5 günü için toplam günlük doz 50 mg ( 1. gün), 100 mg (2. gün), 200 300 mg (4. gün) ve 400 mg (5. gün)'dır. 5. günden sonra, her hastanın bireyseli toleransı baz alınarak günde 400 ila 800 mg arası etkin doz aralığında doz yapılmalıdır. Doz ayarlamasında artışlar günde 100 mg'dan fazla olmamalıdır.


13 yaşın altındaki şizofreni hastası çocuklarda QUITIDE'in etkinliği ve kanıtlanmamıştır.
Bipolar bozukluk ile ilişkili manik episodlann tedavisi için (10 ila 17 yaş arası çjocuklar ve adolesanlar için):
QUİTİDE 10 ila 17 yaş arası adolesanlarda günde iki kez gıdalarla birlikte¹ veya ayn uygulanmalıdır. Fakat, cevap ve hasta toleransı baz alınarak QUİTİDE güAde 3 kez uygulanabilir.
Tedavinin ilk 5 günü için toplam günlük doz 50 mg ( 1. gün), 100 mg (2. gün), 200 300 mg (4. gün) ve 400 mg (5. gün)'dır. 5. günden sonra, her hastanın bireysel toleransı baz alınarak günde 400 ila 600 mg arası etkin doz aralığında doz yapılmalıdır. Doz ayarlamasında artışlar günde 100 mg'dan fazla olmamalıdır.

10 yaşın altındaki bipolar bozukluk olan çocuklarda QUİTİDE'in etkinliği ve kanıtlanmamıştır.
m

Geriatrik popülasyon :

Diğer antipsikotikler gibi QUİTİDE de yaşlılarda, özellikle de başlangıçtaki dozaj jdöneminde dikkatle kullanılmalıdır. Yaşlı hastalarda tedaviye günlük 25 mg doz ile başlanmalıdır. Doz, genç hastalarda kullanılan dozdan daha düşük olacak şekilde, günlük 25 ile 50 mg'lık artıişlarla etkili doza yükseltilmelidir. Ketiapinin yaşlı hastalardaki ortalama plazma klerensi, genç(ere kıyasla % 30-50 arasında değişebilen oranlarda azalmıştır.

4.3. Kontrendikasyonlar

QUİTİDE, bu ürünün herhangi bir komponentine karşı aşın duyarlı olan I hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri_

QUİTİDE demansa bağlı psikoz tedavisinde onaylı değildir. Konvansiyonel j ve atipik antipsikotik ilaçlar, demansa bağlı psikozu olan yaşlı hastaların tedavisinde kullanıldığında ölüm riskinde artışa neden olmaktadır.

Atipik antipsikotik ilaçların meta analizinde, demansa bağlı psikozu olan yaşlı hastklann ölüm riskinde plasebo ile kıyasla artış olduğu raporlanmıştır. Bununla birlikte iıynı hasta popülasyonundaki ((n=710); ortalama yaş:83, aralık 56-99 yaş), iki adet 10 haftailık plasebo kontrollü QUİTİDE çalışmasında, QUİTİDE ile tedavi edilen hastalarda mortalijte görülme sıklığı % 5.5 iken plasebo grubunda % 3.2 olmuştur. Bu çalışmalarda çeşitli sebepleirden dolayı ölen hastalar, bu hasta popülasyonundaki beklentiler ile uyumluluk göstermişlerdir^ Bu veriler demanslı yaşlı hastalann ölümü ile QUİTİDE tedavisi arasında sebepsel i bir ilişki oluşturmamaktadır.
İntihar / intihar düşüncesi veya klinik kötüleşme:
Depresyon, intihar düşüncesi, kendine zarar verme ve intihar (intihar ile ilgili olaylar) riskinin artması ile ilişkilendirilmektedir. Bu risk anlamlı remisyon oluşana kadar devam edejr. Düzelme tedavinin ilk birkaç haftasında veya daha sonrasında olmayabileceğinden, düzelme görülene kadar hastalar yakından takip edilmelidir. İntihar riskinin iyileşmenin erken ievrelerinde artabileceği genel bir klinik deneyimdir.
Ketiapinin reçete edildiği diğer psikiyatrik durumlar da intihar ile ilgili olayların artma riski ile ilişkili olabilir. Buna ek olarak bu durumlar majör depresif bozuklukla birlikte olabilir. Bu sebepten majör depresif bozukluğu olan hastalan tedavi ederken alman önlemlerin atynısı diğer
psikiyatrik bozuklukları olan hastalan tedavi ederken de alınmalıdır.
İntihar ile ilgili olay öyküsü olan hastalann veya tedaviye başlamadan önce önemlli derecede intihar fikri sergileyen hastalann, intihar düşüncesi veya intihar girişimi açısından j büyük risk altında olduklan bilinmeli ve bu hastalar tedavi boyunca dikkatle takip edilmelidir.
Psikiyatrik bozukluğu olan yaklaşık 4400 çocuk ve adolesan ve 77000 erişkin hastada antidepresan ilaçlara ilişkin olarak yapılan plasebo kontrollü klinik çalışmalann FDA tarafından yürütülen bir meta-analizi, çocuklarda, adolesanlarda ve 25 yaşın altındaki gçnç erişkin hastalarda plaseboya kıyasla antidepresanlann intihar davranış riskini artırdığını göstermiştir. Bu meta analiz ketiapin ile yürütülen klinik çalışmalan içermemektedir (Bkz. Bölüm 5. Farmakodinamik özellikler).
ilave olarak hekimler, tedavi edilen hastalığın bilinen risk faktörlerinden dolayı, ketiapin tedavisinin aniden kesilmesinin ardından intihara bağlı olaylara ilişkin potansiyel n|ski dikkate almalıdırlar.
Kardiyovasküler hastalıklar:
QUİTİDE bilinen kardiyovasküler veya serebrovasküler hastalıklan olanlar ya da hipotansiyona zemin hazırlayan diğer koşullarda olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.
QUİTİDE, özellikle başlangıçtaki doz titrasyon döneminde olmak üzere ortostatik hipotansiyon yapabilir. Bu durum yaşlı hastalarda, genç hastalara göre daha sık görülmektedir.
Konvülsiyonlar:
Plasebo kontrollü klinik çalışmalarda konvülsiyon insidansı bakımından QUİTİDE;ile plasebo arasında hiçbir fark görülmemiştir. Diğer antipsikotiklerde olduğu gibi, ajıamnezinde konvülsiyonlar bulunan hastalann tedavisinde dikkatli olmak gerekir.
Ekstrapiramidal semptomlar:
Şizofreni ve mani hastalarında yapılan plasebo kontrollü klinik çalışmalarda ekstrapiramidal semptomlann insidansı bakımından plaseboyla, önerilen terapötik doz sınırlar] içerisinde kullanılan QUİTİDE arasında fark bulunmamıştır. Bipolar depresyon hastalannda yapılan, kısa süreli, plasebo kontrollü çalışmalarda QUİTİDE kullanan hastalardaki ekstrapiramidal semptom insidansı, plasebo verilen hastalardakinden daha yüksek bulunmuştur (Bkz. Ipölüm 4.8. İstenmeyen etkiler)
Tardif diskinezi:
Diğer antipsikotiklerde olduğu gibi QU İT İDE'de de uzun süreli tedavi sonrası tardif neden olma potansiyeli vardır. Eğer tardif diskinezi belirti veya semptomlan o azaltılması veya QUİTİDE kullanımına son verilmesi düşünülmelidir.

Ciddi nötropeni:
QUİTİDE klinik çalışmalannda ciddi nötropeni (<0.5 x 10⁹/L) nadiren rapor edilniıiştir. Ciddi nötropeni vakalannın birçoğu QUİTİDE ile tedaviye başlanmasından sonraki ilk! birkaç ay içinde gelişmiştir. Doz ile belirgin bir ilişki yoktur. Olası nötropeni risk faktörleri, önceden mevcut düşük lökosit sayımı (WBC) ve ilaçla indüklenen nötropeniyi kapsamaktadır. Nötrofıl sayımı <1.0 x 10⁹/L olan hastalarda ketiapin tedavisi kesilmelidir. Bu hastalar enfeksiyon belirti ve semptomlan açısından değerlendirilmeli ve nötrofil sayımı takip edilmelidir (l.fj x 10⁹/L'yi aşana kadar) (Bkz. Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler).
Laktoz:
QUİTİDE laktoz içerir. Galaktoz intoleransı ile ilgili nadir kalıtımsal proble hastalarda, lapp laktoz eksikliği veya glukoz-gaiaktoz malabsorbsiyonunda kullanılm

Sodyum:
Her bir tablet 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum içerir. Bu dozda sodyuma bağlı h|erhangi bir yan etki beklenmemektedir.
Venöz tromboembolizm:
Antipsikotik ilaçların kullanımları sırasında venöz tromboembolizm (VTEj) raporlanmıştır. Antipsikotikler ile tedavi edilen hastaların çoğu kez VTE için risk taşımalanndan ötürü, ketiapin ile tedavi öncesinde ve sırasında VTE için olası tüm ri belirlenmeli ve gerekli önlemler alınmalıdır.


Hiperglisemi:
Ketiapin kullanan hastalarda hiperglisemi geliştiği veya mevcut diyabetin şiddetlendiği bildirilmiştir. Diyabet hastalarının ve diabetes mellitus gelişme risk faktörleri olaıiı hastaların klinikte uygun şekilde izlenmesi önerilir (Bkz. Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler)
Lipidler:
Trigliserid ve kolesterol düzeylerinin yükselmesi ketiapin ile yürütülen klinik çalışmalarda gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler). Lipid düzeylerindeki yükselmeler, klinikle uyumlu olarak tedavi edilmelidir.
Metabolik risk:
Klinik çalışmalarda verilen ve kiloda, kan glikozunda (bakınız hiperglisemi) ve lipitlerde gözlemlenen değişiklikler neticesinde, hastalarda bireysel olarak metabolik risli profilinin kötüleşmesi olasılığı ortaya çıkabilir ve bu durumun klinik olarak uygun bir şekilde ele alınması gereklidir (Bkz. bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler).
Nöroleptik malign sendrom:
QUİTİDE ile tedavi de dahil olmak üzere antipsikotik tedaviye, nöroleptik malign i sendromun eşlik edebildiği bilinmektedir (Bkz. Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler). Hipertemiıi, mental durum değişikliği, kas rijiditesi, otonom instabilite ve kreatin fosfokinaz artışı, bu;sendromun klinik belirtil erindendir. Böyle bir durum karşısında QUİTİDE verilmesi durdurularak gerekli tıbbi tedavi uygulanmalıdır.
QT uzaması:
Klinik çalışmalardaki kullanımlarında ve kısa ürün bilgileri doğrultusunda kullanımlarında ketiapin, mutlak QT aralığının devamlı uzun olması ile ilişkili bulunmamıştır. Ancak, doz aşımında QT uzaması gözlenmiştir ( Bkz. Bölüm 4.9. Doz aşımı ve tedavisi). Ketiapin özellikle yaşlı hastalarda, konjenital uzun QT sendromu olan hastalarda, konjestif kalp yetmezliğinde, kalp hipertrofısinde, hipokalemide ve hipomagnesemide, QTc aralığını uzattığı bilinen diğer ilaçlarla birlikte kullanılmamalıdır.
Akut geri çekilme reaksiyonları:
Bulantı, kusma, uykusuzluk gibi akut çekilme semptomlan, yüksek dozlarda j kullanılan antipsikotik ilaç tedavilerinin birdenbire durdurulmasından sonra nadiren bildirilmiştii\Tedavi bu şekilde durdurulduğunda, psikoz semptomlan da tekrarlayabilir; ayrıca akathizi, i distoni ve diskinezi gibi istem-dışı hareket bozukluktan da bildirilmiştir. Bu nedenle tedavinin,; doz yavaş, yavaş azaltılarak sona erdirilmesi önerilir.
Çocuklarda ve adol e sanlarda kullanımı (10 ila 17 yaş arası):

Yetişkin hastalarda tanımlanmış advers reaksiyonların hepsinin çocuklar ve QUİTİDE ile yapılan klinik çalışmalarda gözlenmemesine karşın, yukanda yeti belirtilenlerle aynı kullanım için özel uyanlar ve önlemler çocuklar için de dikkate İlaveten, kan basıncı ve tiroid fonksiyon testlerinde değişimler ve kilo ve prolaktin d artışlar gözlenmiştir ve klinik açıdan uygun bir biçimde yönetilmelidir (Bkz. İstenmeyen etkiler). QUİTİDE ile 26 haftayı aşan tedavilerde, büyüme, olgu davranışsal gelişime dair uzun süreli güvenlilik verileri, çocuklar ve adolesanlar ij değildir (10 ila 17 yaş arası).

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Ketiapin öncelikle Merkezi Sinir sisteminde etkili bir ilaç olduğundan QUİTİDE, yifıe Merkezi Sinir Sistemini etkileyen diğer ilaçlarla ve alkolle birlikte dikkatle kullanılmalıdır.
QUİTİDE ile birlikte kullanılması lityum farmakokinetiğinde değişikliğe neden olmai
Divalproeks sodyum adıyla da bilinen valproat semisodyum ile QUITIDE!in birlikte kullanılması, valproik asit ile ketiapin farmakokinetiklerinde klinik öneme sahip değişikliklere neden olmamıştır. Valproat semisodyum, 1:1 molar sodyum valproat ve valproik asjtten oluşan stabil bir bileşiktir.
Birer antipsikotik olan risperidon veya haloperidol ile birlikte verilmesinden sonra; ketiapin'in farmakokinetiğinde anlamlı değişiklikler görülmemiştir. Buna karşılık QUİTİDE'in| tiyoridazin ile birlikte verilmesi, ketiapin klirensinin yükselmesine neden olmuştur.
Ketiapin, antipirin metabolizmasında rolü olan karaciğer enzim sistemlerinin incjüksiyonuna neden olmamıştır. Ancak bir karaciğer enzim indükleyici olarak bilinen karbamazepın ile tedavi sırasında ve öncesinde kullanılmış olan ketiapin'in farmakokinetiğini tayin etmek için yapılan çok dozlu çalışmalarda, karbamazepin ile birlikte kullanımın, ketiapin klirensini önbmli ölçüde arttırdığı görülmüştür. Klirensdeki bu artış EAA (Eğri Altındaki Alan) ile ölçüliin sistemik ketiapin etkisinin, ketiapin'in tek başına kullanılmasına kıyasla ortalama %13 azalmasına sebep olmuştur. Bazı hastalarda bu azalma daha büyük olmuştur. Bu etkileşim sonucu ketiapin plazma konsantrasyonlan azalabileceğinden QUİTİDE dozunun klinik cevaba göre yükseltilmesi düşünülmelidir. Tedaviye yüksek dozda devam edilmesi yalnızca, her hastada: fayda-risk değerlendirmesinin dikkatle yapılmasından sonra düşünülmelidir. Endikasyona bjığlı olarak, günlük maksimum QUİTİDE dozunun 600-800 mg/gün olduğu göz önünde bulundurulmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli). QUİTİDE'in başka bir mikrozqmal enzim indüktörü olan fenitoin ile birlikte kullanılması da ketiapin klirensinin yükselmesine neden olmuştur (% 450). QUİTİDE ile birlikte fenitoin veya diğer karaciğer enzim indjiktörlerinin (barbituratlar, rifampisin v.s) kullanıldığı hastalarda QUİTİDE tedavisine başlanması sadece hekimin QUİTİDE tedavisinin faydalannın, karaciğer enzim indüktörü tedajvisine son verilmesinden doğacak risklerden fazla olduğunu düşündüğü takdirde başlanmalıdır. İndüktör ilaçta yapılacak herhangi bir değişiklik, yavaş yavaş gerçekleştirilmeli ve gerekirse bunun yerine karaciğer enzim indüktörü olmayan bir ilaca (örneğin sodyum valproata) geçilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarılan ve önlemleri)
CYP3A4, ketiapinin sitokrom P450 mediatörlüğünde gerçekleşen metabolizmasınc sorumlu enzimdir. Sağlıklı gönüllülerdeki etkileşim çalışmalarında 25 mg ketia] CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazol ile birlikte kullanılması, ketiapin EAA değerijrı artması ile sonuçlanmıştır. Ketiapinin azol sınıfı antifungal ilaçlar, makrolid sınıfı a ve proteaz inhibitörleri gibi güçlü CYP3A4 inhibitörleriyle birlikte kullanılması kontrendikedir. Ketiapinin ayrıca greyfurt suyuyla alınması da önerilmemektedir, inhibitörü olduğu bilinen simetidin ile birlikte verilmesi, ketiapin farmakokinetiği değişikliklere neden olmamıştır. Bir antidepresan olan ve CYP2D6 inhibitörü olatr< imipramin veya yine bir antidepresan ve CYP3A4 ve CYP2D6 inhibitörü ola fluoksetin ile birlikte verilmesi, ketiapin farmakokinetiğinde önemli değişiklik olmamıştır.


Ketiapin alan hastalarda metadon ve trisiklik antidepresanlar için enzim immünoaı yalancı pozitif sonuçlar rapor edilmiştir. Uygun bir kromatografik teknik immünoanaliz tarama sonuçlarının doğrulanması tavsiye edilmektedir.¹

QUITIDE'in karbamazepin gibi, karaciğer enzim indükleyici ilaçlarla birlikte ketiapine sistemik maruz kalımı önemli ölçüde azaltabilir. Bu nedenle QUİTİDE'i enzim indüktörü ile birlikte kullanılması durumunda, klinik cevaba dayanılarak d QUİTİDE dozlarına ihtiyaç duyulabileceği düşünülmelidir.
kıı


Azol sınıfı antifungal ilaçlar ve makrolid sınıfı antibiyotikler gibi, güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte kullanılan ketiapin'in plazma konsantrasyonları, klinik çalışmalar sırasında hastalarda gözlenenden önemli ölçüde daha yüksek olabilir (Bkz. Bölüm 5.2. Farrjıakokinetik özellikler). Böyle bir durumda daha düşük QUİTİDE dozlan kullanılmalıdır. Yaşlılar! ve fiziksel durumu iyi olamayan hastalan özellikle düşünmek gerekir.
Risk- fayda oranı her hasta için ayn ayn değerlendirilmelidir.

4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Gebelik kategorisi C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon

Ketiapinin gebe kadınlardaki etkinlik ve güvenilirliliği, henüz gösterilmemiştir.
Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik ve-veya embriyonel/fetal gelişim ve/veya doğum ve/veya doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (Bkz. İBölüm 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri). Gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır.

Gebelik dönemi

Ketiapinin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri yoktur.
Hayvanlarla yapılan çalışmalarda üreme toksisitesi görülmüştür (Bkz. Bölüm 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri).
insanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.
QUİTİDE gebe kadınlarda yalnızca; beklenen faydalar, doğabilecek risklerden alıkça daha fazlaysa kullanılmalıdır. Ketiapinin kullanılmış olduğu gebelikleri takiben, neonatal; yoksunluk semptomlan gözlenmiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Santral sinir sistemi üzerindeki primer etkilerinden dolayı ketiapin zihinsel dikkatin gerekli olduğu aktivitelerde karışıklığa neden olabilir. Bu nedenle hastalara, bu konudafki bireysel yatkınlıkları bilininceye kadar, araç ya da makine kullanmamaları önerilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Somnolans, baş dönmesi, ağız kuruluğu, hafif asteni, kabızlık, taşikardi, ortostatik hjpotansiyon ve dispepsi ketiapin kullanımında en sık bildirilen advers ilaç reaksiyonlarıdır.
Diğer antipsikotiklerin kullanımında olduğu gibi ketiapin kullanımına da kilo artişı, senkop, nöroleptik malign sendrom, lökopeni, nötropeni ve periferik ödem eşlik edebilir. Şıklıklar şu şekilde tanımlanır:
Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/1İ00); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
QUİTİDE'e eşlik eden advers ilaç reaksiyonlarının sıklıkları aşağıdaki sunulmaktadır:

Sıklık	Sistem Organ Sınıfı	Olay
Çok yaygın (> % 10)	Gastrointestinal hastalıklar	Ağız kuruluğu
	Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	Geri çekilme (kesilme) semptomlaı	I3'1
	Laboratuvar bulgulan	Serum trigliserid düzeylerinde artı^ Total kolesterol (genellikle LDL kolesterol) düzeylerinin artması1 HDL kolesterol düzeyinde azalma Kilo artışıc Hemoglobinde azalmas 2	k

	Sinir sistemi hastalıklan	Baş dönmesia e q Somnolans b,q Baş ağnsı
Y aygın (>% 1 ile <% 10)	Kan ve lenfatik sistem hastalıklan Kardiyak hastalıklar Göz hastalıklan Gastrointestinal hastalıklar Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Laboratuvar bulgulan Sinir sistemi hastalıklan Metabolizma ve beslenme bozukluklan Solunum sistemi hastalıklan Vasküler hastalıklar Psikiyatrik bozukluklar	Lökopeni Taşikardia c, çarpıntı1,4 Bulanık görme Kabızlık Dispepsi Hafif asteni Periferik ödem Asabilik Serum transaminaz (ALT, AST) düzeylerinde yükselme d Nötrofll sayımında azalma g Kan şekerinin hiperglisemik düzey yükselmesih Serum prolaktin düzeyinde artış 0 Total T4'de azalma u'5 Serbest T4'de azalmau'5 Total T3'de azalma u'5 TSH'da artış ° Senkop a,e,q Ekstrapiramidal semptomlara'p Disartri İştah artışı Rinit, Dispne 1,6 Ortostatik hipotansiyona'e'q Anormal rüyalar ve kabuslar
Yaygın olmayan (>%0.1 ile <% 1)	Kan ve lenfatik sistem hastalıklan Gastrointestinal hastalıklar Bağışıklık sistemi hastalıklan	Eozinofıli Disfaji1 Aşırı duyarlılık

	Laboratuvar bulgulan Sinir sistemi hastalıktan	Gamma -GT artışı d Trombosit sayısında azalma n Serbest T3'de azalma u'5 Nöbeta Huzursuz bacak sendromu Tardif diskinezi
Seyrek (% 0.01 ile <%0.1)	Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Laboratuvar bulgulan Üreme sistemi ve meme hastalıklan Psikiyatrik hastalıklar	Nöroleptik malign sendrom 3 Kan kreatin fosfokinaz seviyelerin* Priapizm Galaktorea Uyurgezerlik ve diğer ilişkili olayl Referans 7)	le artış m ır (Bkz.
Çok seyrek (<%0.01)	Bağışıklık sistemi hastalıklan Metabolizma ve beslenme bozukluklan Hepatobiliyer hastalıklar Deri ve subkutan doku hastalıklan Sinir sistemi hastalıklan	Anaflaktik reaksiyon 6 Hip ergi i semi Diabetes mellitus 1,5,6 Hepatit6 Anjiyoödem6, Steven s-Johnson sendromu6 Tardif diskinezi6
Bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor.)	Kan ve lenfatik sistemi hastalıklan	Nötropeni
a Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyanları ve önlemleri b Özellikle tedavinin ilk iki haftasında oluşan ve genellikle ketiapin kullanımına devam edilmesi ile ö somnolans görülebilir. ! c Başlangıca göre vücut ağırlığında >%7 artış baz alınır. Özellikle yetişkinlerde tedavinin ilk haftai çıkar. d Ketiapin kullanan bazı hastaların serum transam i nazlarının (ALT, AST) veya gamma-glutami düzeylerinin asemptomatik olarak yükseldiği gözlenmiştir. Bu yükselme ketiapin tedavi edildiğinde genellikle normale dönmektedir. e Alfa-1 adreneıjik bloker aktiviteye sahip diğer antipsikotikler gibi ketiapin de ortostatik hipol dönmesiyle birlikte), taşikardiye ve bazı hastalarda senkopa neden olabilir; bu olaylar özellikle, baş titrasyon döneminde görülmektedir. f Anaflaktik reaksiyonun dahil edilmesinde pazarlama sonrası veriler baz alınmıştır, g Tüm plasebo kontrollü monoterapi çalışmalarında, başlangıç nötrofil sayısı >1.5 x 109/L : hastalarda, nötrofil sayımında en az bir kez <1.5 x 109/L seviyesine düşüş görülme insidansı, ketij edilen hastalarda %1.72 iken, plasebo uygulanan hastalarda %0.73 bulunmuştur. Tedaviye ;			rtadan kalkan arında ortaya n transferaz isine devam ansiyona (baş angıçtaki doz mınnda olan ipin ile tedavi bağlı nötrofil

sayısında azalma( <1.0 x 10⁹/L) saptanan hastalarda tedavinin durdurulmasına ilişkin düzenlenen protokol değişikliği öncesi yapılan klinik çalışmalarda, başlangıçta nötrofıl sayısı >1.5 x 10⁹/L olan hastalarda, nötrofil sayımında en az bir kez <0.5 x 10⁹/L seviyesine düşüş görülme insidansı, ketiapin ile tedavi edilen hastalarda %0.21 ve plasebo uygulanan hastalarda %0 olarak bildirilmiştir. Aynı hastalarda, nötrofıl sayımında: en az bir kez >0.5 - <1.0 x 10⁹/L seviyesine düşüş görülme insidansı ise ketiapin ile tedavi edilen hastalarda %0.y5 ve plasebo uygulanan hastalarda % 0.11 bulunmuştur.
h En az bir kez açlık kan şekerinin >126 mg/dL veya tokluk kan şekerinin >200 mg/dL ölçülmesi i Plaseboya karşı ketiapin ile disfaji sıklığındaki artış sadece bipolar depresyon için yjkpılan klinik çalışmalarda görülmüştür. i
j İlacı kesme semptomlarının değerlendirildiği plasebo kontrollü akut monoterapi klinik çalışmalarında, aniden ilacın kesilmesinden sonra ilacı kesme semptomlarının kümelenmiş insidansı ketiapin i<jin %12.1 ve plasebo için %6.7 'dir. Bütün tedavi gruplarında tek olarak görülen uykusuzluk, bulantı, başağnsı, diyare, kusma, başdönmesi ve sinirlilik gibi advers olaylardan birinin kümelenmiş insidansı %5.3'ü aşmamış ve genellikle ilacı kestikten bir hafta sonra düzelmiştir. i
k Trigliseridin en az bir defa >200 mg/dL (18 yaş ve üzerindeki hastalar) veya >150 mg/dL (18 yaşından küçük hastalar) olarak ölçülmesi
1 Kolesterolün en az bir defa >240 mg/dL (18 yaş ve üzerindeki hastalar) veya >200 mg/dL (18 yaşından küçük hastalar olarak ölçülmesi.
m Klinik çalışmalardaki advers olay raporlarına göre kan kreatin fosfokinaz artışı nörol^ptik malign sendrom ile ilişkili değildir.
n Trombosit sayısı en az bir defa <100 x 10⁹/L olarak ölçülmesi
o Herhangi bir zamanda prolaktin düzeyleri (18 yaş ve üzeri hastalarda): >20 (i g/L erkeklerde; >30 |ı g/L kadınlarda
p Aşağıdaki metne bakınız. q Düşmeye neden olabilir.
r Herhangi bir zamanda HDL kolesterol : <40 mg/dl erkeklerde; <50 mg/dl kadınlarda
s,3 Açık etiketli ekstansiyon da dahil tüm çalışmalarda ketiapin kullanan hastaların % 1 Tinde e|n az bir kez hemoglobin düzeyinde erkeklerde <13 g/dl, kadınlarda <12g/dl'ye düşüş ortaya çıkmıştır. Kısa konrollü çalışmalarda, plasebo (% 6.2) hastalan ile kıyaslandığında ketiapin alan hastaların %8 bir kez hemoglobin düzeyinde erkeklerde <13 g/dl, kadınlarda <12 g/dl'ye düşüş ortaya çıkmıştır, t,4,6 Bu raporlar sıklıkla taşikardi, baş dönmesi, ortostatik hipotansiyon ve/veya altta yatan kalp/solıi|num hastalığı zemininde meydana gelmiştir.

u, 5 Tüm çalışmalarda başlangıç sonrası herhangi bir zamanda normal başlangıç değerinden olasılıkla olarak önemli değere geçiş. Total T4, serbest T4, total T3 ve serbest T3'dekİ değişiklikler herhang <0.8 x LLN (pmol/L) ve TSH'daki değişiklik herhangi bir zamanda >5 mlU/L olarak tanımlanmıştır.

5 Önceden var olan diabetin şiddetlenmesi vakaları çok seyrek olarak raporlanmıştır.
6 Bu Advers İlaç Reaksiyonlarının sıklığı sadece pazarlama sonrası verilerden elde edilmektedir.
Ekstrapiramidal semptomlar :
Şizofreni ve bipolar mani tedavisinde kısa süreli, plasebo-kontrollü klinik ç ekstrapiramidal semptomların kümelenmiş insidansı plaseboya benzer bulunmuştu^ ketiapin için %7.8 ve plasebo için %8.0; bipolar mani : ketiapin için %11.2 ve %11.4). Bipolar depresyon tedavisinde, kısa süreli plasebo- kontrollü klinik ekstrapiramidal semptomların kümelenmiş insidansı plasebo ile karşılaştırıldığında k % 8.9 plasebo için

%

3.8 bulunmasına rağmen, tek olarak görülen (akatizi, ekf-; bozukluk, tremor, diskinezi, distoni, huzursuzluk, istem dışı kas kasılmaları, hiperaktivite ve kas sertliği gibi) advers etkilerin sıklığı bütün tedavi gruplarında düşük bulunmuş ve % 4'ü geçmemiştir. Şizofreni ve bipolar bozukluklarda yapılan u^un dönemli çalışmalarda, tedavide aniden ortaya çıkan ekstrapiamidal semptom kümelenmiş insidansı ketiapin ile plasebo arasında benzer bulunmuştur.


QT uzaması, ventriküler aritmi, ani açıklanmamış ölüm, kardiyak arest ve torsades de pointes nöroleptiklerin kullanımı ile rapor edilen vakalardır ve sınıf etkileri olduklan düşünülmektedir.

Tiroid hormon düzeyleri: Ketiapin tedavisine, tiroid hormonu düzeylerinde dozla ilişkili azalmalar eşlik etr süreli plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, trioid hormon seviyelerindeki olası olarak önemli değişimlerin insidansı belirtilen şekildedir: total T4: ketiapin için % 2%% 0.0 idi. Tiroid hormonu seviyel değişiklikler genellikle klinik olarak semptomatik hipotiroidizmle ilişkili değildi] serbest T4 düzeylerindeki azalma, ketiapin tedavisinin ilk 6 haftasında en üst dü ve uzun süreli tedavi sırasında daha fazla azalma olmaz. Hemen bütün vakalarc tedavisinin durdurulmasına, tedavi süresi ne olursa olsun total ve serbest T4 c normale dönmesi eşlik etmiştir. TBG' nin (Tiroksin Bağlayıcı Giobulin) ölçüldüğü TBG seviyesi değişmemiştir. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler : Pediyatrik popülasyon : Çocuklar ve adolesanlar (10 ila 17 yaş arası): Yukarıda yetişkinler için tanımlanan advers olayların benzerleri çocuklar ve adolesa değerlendirilmelidir. Aşağıdaki tabloda yetişkin popülasyona göre çocuklarda v hastalarda (10 ila 17 yaş arası) daha sık gözlenen veya yetişkin popülasyonda tanı advers olaylar listelenmiştir. Tablo 2 Çocuklarda ve adolesanlarda istenmeyen etkiler	niştir. Kısa ıkla klinik .4, plasebo [in % 0.54, TSH'daki ) kontrollü ak önemli TSH'daki irindeki bu . Total ve ieye ulaşır a, ketiapin üzeylerinin 8 hastada, nlar için de e adolesan ulanmamış
Sıklık Sistem Organ Sınıfı Olay
Çok yaygın Sinir sistemi hastalıkları Ekstrapiramidal semptom (>%10) Metabolizma ve beslenme İştah artışı hastalıkları Laboratuvar bulgulan Serum prolaktin düzeyine Kan basıncında artış 2	lar3 e artış1
1 Prolaktin düzeyleri {18 yaşın altındaki çocuklar): Herhangi bir zamanda >20 ng/L erkekler; >26 fig/ Hastaların %1 'den daha azında prolaktin düzeyi >100 ^ g/L'ye yükselir. 2 Çocuklarda ve adolesanlarda iki akut (3-6 hafta) plasebo kontrollü çalışmada klinik açıdan belirg kaymalar (Ulusal Sağlık Kriteri Ensitüsünden uyarlanmış) veya sistolik kan basıncı için >20 mmHg i kan basıncı için >10 mmHg artış baz alınır. 3 Yukandaki metne bakınız. Çocuklarda ve adolesanlarda kilo alımı: ! Şizofreni hastası adolesanlarda (13-17 yaş arası) yapılan 6 haftalık plasebo-k( çalışmada, ketiapin grubunda ortalama kilo artışı 2.0 kg iken plasebo grubunda Ketiapin ile tedavi edilen hastaların %°A ağırlıklarının % 7'sine eşit veya daha fazla kilo almıştır.	^ kadtnlar. in eşiklerdeki v'eya diastolik ntrollü bir 0.4 kg'dır. 7'si vücut

Bipolar mani olan çocuklarda ve adolesanlarda (10-17 yaş arası) yapılan 3 haftalik plasebo-kontrollü bir çalışmada, ketiapin grubunda ortalama kilo artışı 1.7 kg iken plasebo grubunda 0.4 kg'dır. Ketiapin ile tedavi edilen hastalann % 12'si ve plasebo ile tedavi edilen hastalann % O'ı vücut ağırhklannın %

T

sine eşit veya daha fazla kilo almıştır.




Çocuklar ve adolesan popülasyonda ekstrapiramidal semptomlar :
Bağımsız advers olaylann (örn: akatizi, titreme, ekstrapiramidal bozukluk, ihipokinezi, uykusuzluk, fızikomotor hiperaktivite, kas sertliği, diskinezi) insidansının genelde di] şük olması ve hiçbir tedavi grubunda % 4.1'i aşmamasına rağmen, şizofreni hastası adolesanliırda (13-17 yaş arası) kısa süreli plasebo kontrollü monoterapi çalışmasında, ketiapin için ekstj'apiramidal semptomlann toplu insidansı %12.9 iken plasebo için %5.3'tür. Bipolar mani olan gocuklar ve adolesan hastalarda (10-17 yaş arası) yapılan kısa süreli plasebo kontrollü imonoterapi çalışmasında, ketiapin için ekstrapiramidal semptomlann toplu insidansı % 3.6 iken, plasebo için %l.i 'dir.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalarda 30 grama kadar ketiapin akut doz aşımını takiben sağkalım rapoj- edilmiştir. Doz aşımı olan hastalann çoğunda herhangi bir advers olay rapor edilmemiş veya r^.por edilen olaylar tamamen düzelmiştir. Klinik çalışmalarda 13.6 gram doz aşımını takiben jMüm rapor edilmiştir.
Pazarlama sonrası deneyimlerde, tek başına ölüme veya komaya yol açan ketiapin dojp aşımı çok ender bildirilmiştir.
Doz aşımında bildirilen belirti ve semptomlar genellikle, ilacın bilinen farmakolojik (uyuşukluk, sedasyon, taşikardi ve hipotansiyon) aşınya kaçması şeklindedir.

Doz aşımının tedavisi

Ketiapinin spesifik bir antidotu yoktur. Ağır zehirlenme vakalannda hastanın aynı farklı ilacı birden almış olabileceği de düşünülmeli ve yoğun bakım uygulanmalı^ hava yolu sağlanması ve devam ettirilmesi, yeterli oksijenasyon ve ventilasyon kardiyovasküler sistemin izlenmesi ve desteklenmesi, bu gibi vakalarda alınm Önlemlerdendir.

Aşın doz ketiapin olgulannda, refrakter hipotansiyon intravenöz sıvılar ve/veya sempiatomİmetik ajanlar gibi uygun önlemlerle tedavi edilmelidir (ketiapinin indüklediği alfa blokajında beta uyanmı hipotansiyonu ağırlaştırdığından epinefrin ve dopaminden kaçınılmalıdır)⁹.
Hasta iyileşinceye kadar, yakın tıbbi gözetim altında tutulmalı ve izlenmelidir.

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antipsikotikler ATC kodu : N05A H04
Etki mekanizması:
Ketiapin çok sayıda nörotransmiter reseptörüyle etkileşime giren, atipik bir ant; Beyindeki serotonin (5HT2) reseptörlerindeki affınitesi, dopamin Dİ reseptörlerindekinden daha fazladır. Ketiapin ayrıca histaminerjik ve adrenerjik alfa affınitesi yüksek, adreneıjik alfa-2 ve 5HTıA reseptör affınitesi düşük olan bir kolineıjik müskarinik reseptör veya benzodiyazepin reseptörü affınitesi hemen hemen Ketiapin, koşullandırılmış sakınma gibi antipsikotik etki testlerinde aktiftir.

Farmakodinamik etki:
Hayvanlar üzerinde yapılarak antipsikotiklerin ekstrapiramidal semptomlara yol açmd eğiliminin tahmin edilmesini sağlayan çalışmaların sonuçlan ketiapinin; dopamin D2 reseptörlerini etkili bir şekilde bloke eden dozlarda, yalnızca hafif bir katalepsiye neden olduğunu, kronik uygulamayı takiben motor fonksiyonda rolü olan A9 nigrostriatal dopamin içeren nöronlardan çok, mezolimbik A10 dopamineıjik nöronlannda depolarizasyon bloğunu oluşturduğunu ve nöroleptiklere karşı duyarlı hale getirilmiş maymunlardaki distoniye yol açma eğiliminin akut ve kronik uygulamada minimal düzeyde olduğunu göstermiştir.
Klinik etkililik:
Ketiapinin farmakokinetik yan ömrü yaklaşık 7 saat olmasına karşın, klinik çalışmalar günde iki kez verilen ketiapinin etkili olduğunu ortaya koymuştur. Bu durum, 5HT2 ve dppamin D2 reseptörlerinde ketiapin doluluğunun 12 saate kadar korunduğunu gösteren biri pozitron emisyon tomografisi (PET) çalışmasından elde edilen verilerle daha ileri seviyede desteklenmiştir. 800 mg/gün üzerindeki dozlarla ilgili güvenlilik ve etkililik henüz değerlendirilmemiştir.
Şizofreni:
Klinik çalışmalarda, ketiapinin şizofreninin hem pozitif hem de negatif semptomlarının tedavisinde etkili olduğu gösterilmiştir. Karşılaştırmalı klinik çalışmalarda, | ketiapinin klorpromazin ve haloperidol gibi standart antipsikotik ilaçlar kadar etkili olduğu ortaya konmuştur.
Bipolar mani:

Klinik çalışmalarda bipolar mani bozukluğu olan hastalardaki manik se azaltılmasında ketiapinin monoterapi veya ek tedavi olarak etkili olduğu göj Tedaviye yanıt veren hastalarda ketiapinin son haftadaki ortalama medyan dozu

yı

mg/gün olmuş ve yanıt verenlerin yaklaşık %85'i 400 ila 800 mg/gün doz aralığında

Bipolar depresyon:
Hızlı döngülü olan ve olmayan bipolar I ve bipolar II hastalann yer aldığı dört klinik 300 ve 600 mg/gün dozlanndaki ketiapinin bipolar depresyon hastalannda gösterilmiş, ancak, kısa süreli tedavi süresince 600 mg ile herhangi bir ek fayda gözl


Çalışmalann tamamında, MADRS total skorunun azaltılmasında ketiapin XR plasdboya üstün gelmiştir. Ketiapinin antidepresan etkisi 8. günde (1. hafta) anlamlılığa ulaşmış ve (jalışmalann
sonuna dek (8. hafta) korunmuştur.
Uyku saatinde 300 veya 600 mg ketiapin ile tedavi, bipolar depresyon hastalarında depresif semptomlan ve anksiyete semptomlarını azaltmıştır. Tedaviden kaynaklanan mani ^pizotlarınn sayısı plaseboya kıyasla ketiapinin her iki dozunda da daha düşük olmuştur.
MA
4 çalışmadan üçünde, plasebo karşısında 300 mg ve 600 mg doz grubu ile, maddesiyle ölçülen intiharla ilgili düşüncelerin azalmasında, ve 3 çalışmadan ikisiri doz grubunda Q-LES-Q(SF) ile ölçülen genel yaşam kalitesi ve doyumla ilişkili çeşitljı alanlarında istatistiksel açıdan anlamlı iyileşmeler görülmüştür.

İki klinik bipolar depresyon çalışmasında antidepresan etkililiğin devamlılığı ortaya konmuştur. Bu çalışmalar 8 haftalık plasebo kontrollü akut fazı takip eden en az 26 hafta olmakla birlikte 52 haftaya kadar süren plasebo kontrollü devam fazını içermiştir. Hastaların devam fazına randomize edilebilmeleri için akut faz sonunda stabil durumda olmaları şart koşultjıuştur. Her iki çalışmada da herhangi bir duygudurum olayının (depresif, mikst veya manik) rekürensine kadar geçen süre bakımından ketiapin plaseboya üstün gelmiştir. Birleştirilmiş çalışmalardaki risk azalması

%49

olmuştur. Plaseboya karşı ketiapin için duygudurum olayı riski 300 mg doz ile %41 oranında ve 600 mg doz ile %55 oranında azalmıştır.
Bipolar bozukluğun idame tedavisinde rekürensin önlenmesi;

Rekürensin önlenmesine yönelik monoterapi tedavisinde ketiapinin etkililiği DSM-Bozukluk kriterlerini karşılayan 1226 hastada yürütülen plasebo kontrollü 1 çalışımı konmuştur. Çalışmada en yakın zamandaki duygudurum epizodu psikotik özelli psikotik özellikler olmaksızın manik, mikst veya depresif olan hastalar yer almıştır, fazda hastaların randomize edilebilmeleri için ketiapin ile minimum 4 hafta sürefc olmalan şart koşulmuştur. Randomizasyon fazında, hastalar ketiapin (günde 300 ortalama günlük doz 546 mg) ile tedaviye devam etmiş veya 104 haftaya kadar lityum ya da plasebo kullanmışlardır. Herhangi bir mizaç olayının (manik, mikst, vei rekürensine kadar geçen süre olan primer sonlanım noktası açısından ketiapin plasejb gelmiştir. Duygudurum, manik ve depresif olaylar için risk azalması sırasıyla %74,

°/

olmuştur.



Rekürensin önlenmesine yönelik kombinasyon tedavisinde ketiapinin etkililiği DSM^ IV Bipolar I Bozukluk kriterlerini karşılayan 1326 hastada yürütülen plasebo kontrollü 2 çalışrrjada ortaya konmuştur. Çalışmalarda en yakın zamandaki duygudurum epizodu psikotik özelli klerle veya psikotik özellikler olmaksızın manik, mikst veya depresif olan hastalar yer almıştır. Ajçık etiketli fazda hastaların randomize edilebilmeleri için duygudurum stabilize edici bir ilaçla (j ityum veya valproat) kombinasyon halindeki ketiapin ile minimum 12 hafta süresince stabil oilmalan şart koşulmuştur. Randomizasyon fazında, hastalar duygudurum stabilize edici ; bir ilaçla kombinasyon halinde ketiapin (günde 400 ila 800 mg; ortalama günlük doz 507 mg) ille tedaviye devam etmiş veya 104 haftaya kadar olan süreyle duygudurum stabilize edici bir ilaçla kombinasyon halinde plasebo kullanmışlardır. Herhangi bir duygudurum olayının (rri anik, mikst veya depresif) rekürensine kadar geçen süre olan primer sonlanım noktası açısından ketiapin plaseboya üstün gelmiştir. Duygudurum, manik ve depresif olaylar için risk azalması sırasıyla %70, %67 ve %74 olmuştur.
İntihar/intihar düşüncesi veya klinik bozulma:
Tüm endi kas yonlarda ve tüm yaş gruplarında yapılan kısa süreli plasebo-kontr çalışmalarda, intiharla ilgili olayların görülme sıklığı ketiapin için (75/9238) %0.^

için (37/4745) %0.8'dir.
Bu çalışmalarda şizofreni hastalarında intiharla ilgili olayların görülme sıklığı, 18-hastalarda ketiapin için %1.4 (3/212) ve plasebo için %1.6 (1/62), 25 yaş ve hastalarda ketiapin için %0.8 (13/1663) ve plasebo için % 1.1 (5/463) ve 18 yaşı hastalarda ketiapin için %1.4 (2/147) ve plasebo için %1.3 (1/75)'tür.

Bu çalışmalarda bipolar mani olan hastalarda intiharla ilgili olaylann görülme sıklığı arası hastalarda hem ketiapin için (0/60) hem de plasebo için (0/58) % 0,25 yaş vei hastalarda hem ketiapin için (6/496) hem de plasebo için (6/503) %1.2 ve 18 yaş; hastalarda ketiapin için % 1.0 (2/193) ve plasebo için %0 (0/90)'dır.
Bu çalışmalarda bipolar depresyonu olan hastalarda intiharla ilgili olaylanb sıklığı, 18-24 yaş arası hastalarda ketiapin için %3.0 (7/233) plasebo için %0 (0/120} üzerindeki hastalarda ketiapin için (19/1616) % 1.8, plasebo için (11/622) %1.8'dlı altındaki bipolar depresyonlu hastalarda herhangi bir çalışma düzenlenmemiştir (


4.4. Özel kullanım uyan lan ve önlemleri).
Katarakt/lens bulanıklıklan
Risperidona karşı ketiapinin kataraktojenik potansiyelini değerlendirmek için düzenlbnmiş uzun süreli bir klinik çalışmada şizofrenili veya şizoafektif rahatsızlığı olan hastalarda, LÖCS II Lens Bulanıklığı Sınıflandırma Sistemi lens bulanıklığı derecesi (LOCS II için Nükleer opaklık, kortikal ve posterior subkapsüler standartlar) artışı 2 yıllık olay sıklığı açısından eni az 21 ay süresince tedavi edilen hastalarda 200-800 mg/gün dozlarda ketiapin, günde 2 ila Ş mg dozda risperidon ile eşdeğerdir (Bkz. Bölüm 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri)⁴.







Çalışma sonuçlan, plasebo ile karşı 1 aştın İdi ğında 400 mg/gün ve 800 mg/gün etkinliğini gösterir. 400 mg doz ile karşılaştmldığında 800 mg dozun daha et kanıtlanmamıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Yemeklerle birlikte alınması, ketiapin biyoyararlanım oranını anlamlı şekilde i etkilemez. Ketiapin oral uygulamayı takiben emilimi iyi olan ve büyük ölçüde metabolize edilen pir ilaçtır.

Dağılım:

Ketiapin, plazma proteinlerine yaklaşık %83 oranında bağlanır. Aktif met^bolit olan norketiapinin kararlı durumdaki en yüksek molar konsantrasyonu, ketiapin içirı gözlenen konsantrasyonun %35'i kadardır. Ketiapin ve norketiapin için eliminasyon yan ömrü sırasıyla yaklaşık 7 ve 12 saattir.
Klinik çalışmalar günde 2 defa verilen ketiapinin şizofreni ve manide etkili; olduğunu göstermiştir. Ketiapin'in 5HT2 ve D2 reseptörlerine dozdan sonraki onikinci saate kadar bağlı kaldığını gösteren PET (Pozitron Emisyon Tomografisi) çalışması bunu desteklemektedir.

Biyotransformasyon:

Ketiapin'in sitokrom P450 mediatörlüğündeki metabolizmasından sorumlu başlıca enzimin CYP3A4 olduğu,

in vitro

çalışmalarda gösterilmiştir.

Eliminasyon:

Ketiapin'in eliminasyon yan-ömrü yaklaşık 7 saattir.
Ketiapin, geniş kapsamlı olarak karaciğerden metabolize edilir ve radyoaktif olarak ibaretlenmiş ketiapin verilmesinden sonra idrara değişmemiş olarak çıkan miktar, dozun %5' inden idaha azdır. Radyoaktivitenin %73 kadan idrarla, %21 kadarı dışkıyla vücuttan uzaklaştınlır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Onaylanan dozaj aralığında ketiapin ve norketiapin farmakokinetiği doğrusaldı!. Ketiapin farmakokinetiği lineerdir ve erkekler ile kadınlar arasında fark göstermez. Yaşlılarda|d ortalama ketiapin klirensi 18-65 yaş aralığındaki yetişkinlerde gözlenen değerden yaklaşık %j$0-50 daha düşüktür.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yas

Yaşlılarda ortalama ketiapin klirensi yaşlan 18 ile 65 yaş arasında olan yetişkinlere g^re yaklaşık %30 ile 50 arasında azalmıştır.

Çocuklar ve adolesanlar (10 ila 17 yaş arası):

Kararlı durumda ana bileşenin farmakokinetiği çocuklarda ve adolesanlarda (10 ila yetişkinlere benzerdir, fakat aktif metabolitin (norketiapin) E AA ve C_ma^_s değerleri sı ve %31 olmak üzere çocuklarda ve adolesanlarda yetişkinlere göre daha yüksektir, göre ayarlandığında çocuklarda ve adolesanlarda ana bileşenin EAA ve C_maı^ yetişkinlere göre daha düşük iken, sırasıyla %41 ve %39, metabolitin ( farmakokinetiği benzerdir (Bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli).

Böbrek yetmezliği:

İleri derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi <30 ml/dk /1.73 m²) olan hastalarda ortalama ketiapin plazma klirensi %25 azalmıştır ama bireysel klirens değerleri normal ihsanlardaki sınırlar içerisindedir. Serbest ketiapin ve insan plazmasındaki aktif metabolit olan inorketiapin için idrarla atılan ortalama molar doz fraksiyonu <%5'dir. Ketiapin büyük ölçüde karaciğer tarafından metabolize edilir, radyoaktif işaretli ketiapin uygulamasını takiben idrar veya feçeste bulunan değişmemiş ilaçla ilgili materyal, ana bileşiğin %5' inden azdır. Radyoaktivitenin yaklaşık %73'ü idrarla ve %21'i feçesle atılır.

Karaciğer yetmezliği:

Bilinen karaciğer yetmezliği olan (stabil alkolik siroz) vakalarda ortalama plazıjıa klerensi yaklaşık %25 azalmıştır. Ketiapin geniş olarak karaciğer tarafından metabolize edildiğinden karaciğer bozukluğu olan kişilerde plazma seviyelerinde yükselme beklenir. Bu grujj hastalarda doz ayarlaması gerekli olabilir (Bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli). Ciddi karaciğer yetmezliğinde kullanılmamalıdır.

İlac-ilaç etkileşimi:

Ketokonazol tedavisi öncesinde ve sırasında kullanılmış olan ketiapin farmakokinetiğini değerlendirmek amacıyla sağlıklı gönüllülerle yapılan çok dozlu çalışma sonucunda, ketokonazol ile birlikte kullanımın ketiapinin C_max ve EAA değerlerinin sırasıyla %235 ve %522 artmasına ve oral klirensin %84 oranında azalmasına neden olduğu görülmüştür. Ketiapin ortjılama yan-ömrü 2.6 saatten 6.8 saate uzamış, ortalama t_max değerinde ise değişiklik görülmemiştir.
Ketiapinin ve birçok metabolitinin insan sitokrom P450, 1A2, 2C9, 2C19, 2Ej'6 ve 3A4 aktivitelerinin zayıf inhibitörü olduğu bulunmuştur. Ancak bu inhibitör etki yalnızca, insanlardaki günlük etkili doz sınırlan olan 300-450 mg'ın 10-50 katı diıha yüksek dozlarda kendini göstermektedir. Bu

in vitro

sonuçlara göre ketiapin'in diğer ilaçlarla birlikte verilmesinin, sitokrom P450 sistemi aracılığıyla metabolize edilen diğeip ilaçlann metabolizmasını klinikte önem taşıyacak derecede inhibe etmesi olası değildir.

İn vitro

incelemeler ketiapinin sitokrom P450 aracılı metabolizasyonundan sorumlu primer enzimin CYP3A4 olduğunu ortaya koymuştur. Norketiapin primer olarak CYP3A4 üzerinden oluşur ve elimine edilir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite çalışmalan:
Ketiapinin akut toksisitesi düşüktür. Sıçanlarda ve farelerde 500 mg/kg oral ya da; 100 mg/kg intraperitoneal dozlar verilmesinden sonra, etkili bir nöroleptik için tipik bulgular ye bu arada motor aktivite azalması, pitosis, righting refleksinin kaybolması, ağız çevresinde sıvılar ve konvülsiyonlar görülmüştür.
Tekrarlanan doz toksisitesi çalışmalan:
Sıçanlarda, köpeklerde ve maymunlarda yapılan çoğul-doz çalışmalannda ketiapin, jmtipsikotik bir ilacın merkez sinir sistemi üzerindeki beklenen etkilerine (düşük dozlarda sedas^[on; yüksek dozlarda tremor, konvülsiyonlar veya şiddetli halsizlik) neden olmuştur.
Ketiapinin veya metabolitlerinin bir dopamin D2 reseptör antagonisti aktivitesinden kaynaklanan hiperprolaktineminin görülme oranı, türden türe değişmişse de en belirgin olarak sıçanlarda görülmüş ve 12 aylık bir çalışmada bununla bağlantılı olarak meme hiperplazlisi, hipofız
ağırlığının artması, uterus ağırlığının azalması ve dişilerde büyümenin gözlemlenmiştir.
Sıçanlarda, farelerde ve maymunlarda, hepatik enzim endüksiyonuyla bağlantılı olarak karaciğerde, reversibl morfolojik ve fonksiyonel etkilerle karşılaşılmıştır.

Sıçanlarda ve maymunlarda tiroid follikül hücresi hipertrofısi ve plazma tiroid hormonu düzeylerinde buna bağlı değişiklikler gözlemlenmiştir.
Özellikle tiroidde olmak üzere çeşitli dokularda ortaya çıkan pigmentasyona, hjprhangi bir morfolojik ya da fonksiyonel etki eşlik etmemiştir.

Köpeklerde kalp atım sayısı geçici olarak yükselmiş; ancak buna, herhangi bir değişikliği eşlik etmemiştir.
er katarakt
6 ay boyunca günde 100 mg/kg ketiapin verilen köpeklerdeki posterior triangui gelişmesi, lensteki kolesterol bi yo sentezinin inhibisyonuyla bağdaşmaktadır. Günde

İ25

mg/kg'a kadar çıkan dozlar verilen Cynomolgus maymununda ya da kemirgenlerde katarakt gözlemlenmemiştir. Klinik çalışmalarda, ilaçla bağlantılı kornea opasiteleri bildfrilmemiştir (Bkz. Bölüm 5.1. Farmakodinamik özellikler)⁴.
Toksisite çalışmaların hiçbirinde nötrofıl azalması veya agranülositoz kanıtı görülmeıiniştir.
Karsinojen etki çalışmaları:
Sıçanlara günde 0, 20,

75

ve 250 mg/kg'lık dozlar verildiğinde dişi hayvanlardaki meme adenokarsinomu insidansı, uzun süreli hiperprolaktinemi nedeniyle bütün doklarda artış göstermiştir.
Günde 250 mg/kg dozlar verilen erkek sıçanlarda ve günde 250 ve 750 mg/kg ketiiıpin verilen erkek farelerde tiroid follikül hücreli selim adenoma insidansı; kemirgenlere; özgü olan karaciğerdeki tiroksin klirensi artışıyla bağlantılı olarak yükselmiştir.
Üreme çalışmaları:
Sıçanlarda prolaktin düzeylerinin yükselmesiyle ilgili etkiler (erkek fertilitesinde sınjrda azalma, yalancı gebelik, diestrus dönemlerinin uzaması, koit-öncesi aralığın uzaması ve gebelik oranının düşmesi) görülmüştür ama bu, hormonal üreme kontrolünün türler arasında farklı olması nedeniyle insanları doğrudan ilgilendiren bir durum değildir.
Ketiapin teratojen etkiye sahip değildir.
Mutajen etki çalışmaları:

Ketiapin ile yapılan genetik toksisite çalışmaları, olmadığını göstermiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Kalsiyum hidrojen fosfat dihidrat Laktoz monohidrat Mikrokristalin selüloz Sodyum nişasta glikolat, Tip A Povidon (K30)
Koloidal susuz silika Talk
Magnezyum stearat Hipromelloz 6 cp Titanyum dioksit (E 171)
Makrogol 400 Etanol içindeki şellak İzopropil alkol Siyah demir oksit (E 172)
N-bütil alkol (bütanol)
Propilen glikol (E 1520)
Amonyum hidroksit %28

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

Raf ömrü 24 aydır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25 C'nin altındaki oda sıcaklığında orijinal ambalajında saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

30 adet film kaplı tablet. Tabletler, PVC/ ambalaj karton dış ambalaja yerleştirilir.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da artık materyaller, “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik” lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Aurobindo İlaç San. ve Tic. Ltd. Şti.
Eğitim Mah. Poyraz Sok. Sadıkoğlu Plaza 5 No:27 Kadıköy -İstanbul

8.RUHSAT NUMARASI

137/29

9. İLK RUHSAT TARİHİ/ RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 30.12.2013 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ REFERANSLAR

¹ SERM Clinical Overview, 2010- June, Shifts in Metabolic Factors. GEL locator: i [CNS.000-301-989.2.0].
² Clinical Overview, 2010-Feb-03, False Positive Results forMethadone and Tricyclic Antidejjjressants. GEL locator: [CNS.000-291-454.4.0].
^? SERM Clinical Overview, 2009-Dec-03, Decreased Haemoglobin. GEL locator: [CNS.000-288-8! 3.2.0].
⁴ SERM Clinical Overview, 2010-June, Palpitaiions. GEL locator: [CNS.000-306-544.2.0].
⁵ SERM Clinical Overview, 2010-June, Changes in thyroid levels. GEL locator: [CNS.000-306^463.2.0],
⁶ SERM Clinical Overvievv, 2010-June, Dyspnea. GEL locator: [CNS.000-306-543.3.0].
⁷ SERM Clinical Overview, 2010-June, Somnambulism and other related disorders. GEL locatdr: [CNS.000-306-993.3.0],
⁸ SERM Clinical Overview, 2010- April, Decreased Neutrophil Count. GEL locator: [CNS.000-302 257.2.0].
⁹ SERM Clinical Overview, 2010-June, Overdose. GEL locator: [CNS.000-306-455.3.0].
¹⁰ Clinical Overvievv, 2009-Aug-7, Updated Suicidality Values. GEL locator: [CNS.000-294-843.2.0]
" SERM Clinical Ovemew, 2009-Dec-03-CLEARS/Cataracts. GEL locator: [CNS.000-289-074.2.0]
21