Quitide 25mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

Sinir Sistemi » Psikoleptikler (Psikolojik İlaçlar) » Antipsikotikler » Diazepinler, Oksazepinler ve Tiyazepinler » Ketiapin

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

QUİTİDE 25 mg film kapiı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:

Ketiapin 25 mg (28.78 ketiapin fumarat olarak)

Yardımcı madde:

Laktoz monohidrat 5.167 mg Sodyum nişasta glikolat 4.5 mg
Yardımcı maddeler için 6.1 'e bakınız

3.FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.
Bir tarafında 'E52' basılı, diğer tarafı düz, şeftali renkli, yuvarlak, bikonveks, film kaj U tablet

4.KLINIK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

QUİTİDE şizofreni tedavisinde (erişkinler ve 13-17 yaş arası ergenler),
Bipolar bozukluk orta-ileri derecedeki mani ataklarının tedavisinde (erişkinler ve 10-çocuklar, ergenler),

Bipolar bozukluktaki majör depresif ataklann tedavisinde,
Bipolar bozukluktaki manik veya depresif ataklan ketiapin tedavisine cev hastalarda rekürrenslerin önlenmesinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji :

QUİTİDE, yiyeceklerle beraber veya ayrı olarak alınabilir.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Erişkinlerde :

Şizofreni tedavisinde:

QUITIDE günde 2 defa alınmalıdır.
Tedavinin ilk 4 gününde alınacak toplam günlük dozlar 1. gün 50 mg, 2. gün 100 mg, mg ve 4. gün 300 mg'dır.

4. günden sonra doz, genellikle etkili doz sınırlan olan günde 300-450 m kalacak şekilde titre edilmelidir. Klinik cevaba ve hastanın toleransına bağlı olarak 150-750 mg arasında değişebilir.

Bipolar bozukluktaki orta-ileri derecede mani ataklarının tedavisinde:

QUİTİDE günde 2 defa alınmalıdır. Tedavinin ilk 4 gününde alınacak toplam günlük dozlar 1. Gün 100 mg, 2. gün 200 mg, 3. gün 300 mg ve 4. gün 400 mg'dır. Dozun 6. gün 800 mg'a yüksellilmesi için yapılacak ayarlamalarda günlük artışlar 200 mg'ı aşmamalıdır.
Hastanın klinik cevabına ve toleransına bağlı olarak doz, günlük 200-800 m|g arasında değişebilir. Etkili doz genellikle günlük 400 mg ile 800 mg arasındadır.

Bipolar bozukluktaki depresif atakların tedavisinde:

QUİTİDE günde 1 del a yatarken alınmalıdır. Önerilen günlük doz 300 mg'dır.Tedavinin ilk 4 gününde alınacak günlük toplam dozlar 1. gün 50 mg, 2. gün 100 mg, 3.gün 200 mg ve 4. gün 300 mg'dır. Daha yükjsek günlük doz (600 mg) kullanıldığında ilave fayda elde edilmemiştir.
Klinik çalışmalarda, 600 mg QUİTİDE kullanan grupta, 300 mg kullanan grup ile kıyaslandığında, ilave bir fayda görülmemiştir. 600 mg'dan bireysel olarak fayda s ığlanabilir. Bipolar bozukluk tedavisinde 300 mg'ın üzerindeki dozlara uzman gözetiminde bağlanmalıdır. Klinik çalışmalar, hastalarda bireysel olarak tolerans konusunda endişe olması curumunda, dozun minimum 200 mg'a kadar düşürülmesinin değerlendirebileceğini göstermektedir

Bipolar bozuklukta nükslerin önlenmesi tedavisinde:

Bipolar bozukluğun akut tedavisinde, QUİTİDE'e cevap vermiş hastalarda, bipolar bozukluk rekürrenslerinin önlenmesi için, aynı dozda QUİTİDE uygulanmasına devam edilmelidir. QUİTİDE dozu, her bir hastının klinik cevabına ve toleransına bağlı olarak günde iki kez 300-800 mg/gün'lük doz aralığında değişebilir. İdame tedavisi için en düşük etkin dozun kullanılması önemlidir.

Uygulama şekli :

Ağızdan alman tabletler bir miktar su ile yutulur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler :

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda dozaj ayarlamasına gerek yoktur.

Karaciğer yetmezliği:

Ketiapin, büyük oranda karaciğerde metabolize edildiğinden, bilinen karaciğer bozukluğu olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.
Karaciğer bozukluğu olan hastalarda tedaviye günde 25 mg ile başlamak gerekir. H)aha sonra doz günde 25-50 mg artırılarak etkili doz bulunur.

Pediyatrik popülasyon :

Şizofreni tedavisi için (İ3 ila 17 yaş arası adolesanlar):
QUİTİDE 13 ila 17 yaş arası adolesanlarda günde iki kez gıdalarla birlikte veya ayrı uygulanmalıdır. Fakat, cevap ve hasta toleransı baz alınarak QUİTİDE gürde 3 kez uygulanabilir.
Tedavinin ilk 5 günü için toplam günlük doz 50 mg ( 1. gün), 100 mg (2. gün), 200 n g (3. gün), 300 mg (4. gün) ve 400 mg (5. gün)'dır. 5. günden sonra, her hastanın bireysel cevabı ve toleransı baz alınarak günde 400 ila 800 mg arası etkin doz aralığında doz ayarlaması yapılmalıdır. Doz ayarlamasında artışlar günde 100 mg'dan fazla olmamalıdır.
13 yaşın altındaki şizofreni hastası çocuklarda QUİTİDE'in etkinliği ve güvenliliği kanıtlanmamıştır.
Bipolar bozukluk ile ilişkili manik episodlann tedavisi için (10 ila 17 yaş arası gocuklar ve adolesanlar için):
QUİTİDE 10 ila 17 yaş arası adolesanlarda günde iki kez gıdalarla birlikte veya ayrı uygulanmalıdır. Fakat, cevap ve hasta toleransı baz alınarak QUITIDE güıfde 3 kez uygulanabilir.
Tedavinin ilk 5 günü için toplam günlük doz 50 mg ( 1. gün), 100 mg (2. gün), 200 n g (3. gün), 300 mg (4. gün) ve 400 mg (5. gün)'dır. 5. günden sonra, her hastanın bireysel cevabı ve toleransı baz alınarak günde 400 ila 600 mg arası etkin doz aralığında doz Ayarlaması yapılmalıdır. Doz ayarlamasında artışlar günde 100 mg'dan fazla olmamalıdır.
10 yaşın altındaki bipolar bozukluk olan çocuklarda QUITİDE'in etkinliği ve güvenliliği kanıtlanmamıştır.

Geriatrik popülasyon :

Diğer antipsikotikler gibi QUITIDE de yaşlılarda, özellikle de başlangıçtaki dozaj döneminde dikkatle kullanılmalıdır. Yaşlı hastalarda tedaviye günlük 25 mg doz ile başlanmalıdır. Doz, genç hastalarda kullanılan dozdan daha düşük olacak şekilde, günlük 25 ile 50 mg'lık artı ılarla etkili doza yükseltilmelidir. Ketiapinin yaşlı hastalardaki ortalama plazma klerensi, gençl 2re kıyasla % 30-50 arasında değişebilen oranlarda azalmıştır.

4.3. Kontrendikasyonlar

QUİTİDE, bu ürünün herhangi bir komponentine karşı aşın duyarlı olan kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri_

QUITIDE demansa bağlı psikoz tedavisinde onaylı değildir. Konvansiyonel antipsikotik ilaçlar, demansa bağlı psikozu olan yaşlı hastaların tedavisinde kull^ ölüm riskinde artışa neden olmaktadır.

Atipik antipsikotik ilaçların meta analizinde, demansa bağlı psikozu olan yaşlı hastdlann ölüm riskinde plasebo ile kıyasla artış olduğu raporlanmıştır. Bununla birlikte

i

ynı hasta popülasyonundaki ((n=710); ortalama yaş:83, aralık 56-99 yaş), iki adet 10 haftalık plasebo kontrollü QUİTİDE çalışmasında, QUİTİDE ile tedavi edilen hastalarda mortalile görülme sıklığı % 5.5 iken plasebo grubunda % 3.2 olmuştur. Bu çalışmalarda çeşitli sebepleıden dolayı ölen hastalar, bu hasta popülasyonundaki beklentiler ile uyumluluk göstermişlerdir. Bu veriler demanslı yaşlı hastaların ölümü ile QUİTİDE tedavisi arasında sebepsel bir ilişki oluşturmamaktadır.
İntihar / intihar düşüncesi veya klinik kötüleşme:
Depresyon, intihar düşüncesi, kendine zarar verme ve intihar (intihar ile ilgili olaylar) riskinin artması ile ilişkilendirümektedir. Bu risk anlamlı remisyon oluşana kadar devam edeı. Düzelme tedavinin ilk birkaç haftasında veya daha sonrasında olmayabileceğinden, düzelm i görülene kadar hastalar yakından takip edilmelidir. İntihar riskinin iyileşmenin erken evrelerinde artabileceği genel bir klinik deneyimdir.
Ketiapinin reçete edildiği diğer psikiyatrik durumlar da intihar ile ilgili olayların art ilişkili olabilir. Buna ek olarak bu durumlar majör depresif bozuklukla birlikte o sebepten majör depresif bozukluğu olan hastalan tedavi ederken alman önlemlerin a

n psikiyatrik bozuklukları olan hastalan tedavi ederken de alınmalıdır.
intihar ile ilgili olay öyküsü olan hastalann veya tedaviye başlamadan önce önemli derecede intihar fikri sergileyen hastalann, intihar düşüncesi veya intihar girişimi açısından büyük risk altında olduklan bilinmeli ve bu hastalar tedavi boyunca dikkatle takip edilmelidir Psikiyatrik bozukluğu olan yaklaşık 4400 çocuk ve adolesan ve 77000 erişkin hastada antidepresan ilaçlara ilişkin olarak yapılan plasebo kontrollü klinik çalışmalann FDjA tarafından yürütülen bir meta-analizi, çocuklarda, adolesanlarda ve 25 yaşın altındaki genç erişkin hastalarda plaseboya kıyasla antidepresanlann intihar davranış riskini artırdığını göstermiştir. Bu meta analiz ketiapin ile yürütülen klinik çalışmalan içermemektedir (Bkz. Öölüm 5.1. Farmakodinamik özellikler).
ilave olarak hekimler, tedavi edilen hastalığın bilinen risk faktörlerinden dolabı, ketiapin tedavisinin aniden kesilmesinin ardından intihara bağlı olaylara ilişkin potansiyel riski dikkate almalıdırlar.
Kardiyovasküler hastalıklar:
QUİTİDE bilinen kardiyovasküler veya serebrovasküler hastahklan olanlar ya da hipotansiyona zemin hazırlayan diğer koşullarda olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.
QUİTIDE, özellikle başlangıçtaki doz titrasyon döneminde olmak üzere ortostatik hipotansiyon yapabilir. Bu durum yaşlı hastalarda, genç hastalara göre daha sık görülmektedir.
Konvülsiyonlar:
Plasebo kontrollü klinik çalışmalarda konvülsiyon insidansı bakımından QUİTİDE le plasebo arasında hiçbir fark görülmemiştir. Diğer antipsikotiklerde olduğu gibi, arjamnezinde konvülsiyonlar bulunan hastalann tedavisinde dikkatli olmak gerekir.
Ekstrapiramidal semptomlar:
Şizofreni ve mani hastalarında yapılan plasebo kontrollü klinik çalışmalarda ekstı apiramidal semptomlann insidansı bakımından plaseboyla, önerilen terapötik doz sınırlan içerisinde kullanılan QUİTİDE arasında fark bulunmamıştır. Bipolar depresyon hastalannda yapılan, kısa süreli, plasebo kontrollü çalışmalarda QUİTİDE kullanan hastalardaki ekstrapiramida semptom insidansı, plasebo verilen hastalardakinden daha yüksek bulunmuştur (Bkz. Btblüm 4.8. İstenmeyen etkiler)
Tardif diskinezi:
Diğer antipsikotiklerde olduğu gibi ÇUtTİDE'de de uzun süreli tedavi sonrası tardif diskineziye neden olma potansiyeli vardır. Eğer tardif diskinezi belirti veya semptomlan oluşursa doz azaltılması veya QUİTİDE kullanımına son verilmesi düşünülmelidir.
Ciddi nötropeni:
QUITIDE klinik çalışmaiannda ciddi nötropeni (<0.5 x 10⁹/L) nadiren rapor edilm ştir. Ciddi nötropeni vakalannın birçoğu QUİTİDE ile tedaviye başlanmasından sonraki ilk birkaç ay içinde gelişmiştir. Doz ile belirgin bir ilişki yoktur. Olası nötropeni risk faktörler , önceden mevcut düşük lökosit sayımı (WBC) ve ilaçla indüklenen nötropeniyi kapsamaktadır. Nötrofıl sayımı <1.0 x 10⁹/L olan hastalarda ketiapin tedavisi kesilmelidir. Bu hastalar enfeksi ve semptomlan açısından değerlendirilmeli ve nötrofıl sayımı takip edilmelidir (1.5 aşana kadar) (Bkz. Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler).


Laktoz:
QUİTİDE laktoz içerir. Galaktoz intoleransı ile ilgili nadir kalıtımsal proble hastalarda, lapp laktoz eksikliği veya glukoz-galaktoz malabsorbsiyonunda kullanılın

Sodyum:
Her bir tablet 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum içerir. Bu dozda sodyuma bağlı l|erhangi bir yan etki beklenmemektedir.
Venöz tromboembolizm:
Antipsikotik ilaçların kullanımları sırasında venöz tromboembolizm (VTE raporlanmıştır. Antipsikotikler ile tedavi edilen hastalann çoğu kez VTE için ris taşımalarından ötürü, ketiapin ile tedavi öncesinde ve sırasında VTE için olası tüm ris belirlenmeli ve gerekli önlemler alınmalıdır.

Hiperglisemi:
Ketiapin kullanan hastalarda hiperglisemi geliştiği veya mevcut diyabetin şı bildirilmiştir. Diyabet hastalarının ve diabetes mellitus gelişme risk faktörleri olar klinikte uygun şekilde izlenmesi önerilir (Bkz. Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler)
Lipidler:
Trigliserid ve kolesterol düzeylerinin yükselmesi ketiapin ile yürütülen klinik çalışmalarda gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler). Lipid düzeylerindeki yükselmelpr, klinikle uyumlu olarak tedavi edilmelidir.
Metabolik risk:
Klinik çalışmalarda verilen ve kiloda, kan glikozunda (bakınız hiperglisemi) v& lipitlerde gözlemlenen değişiklikler neticesinde, hastalarda bireysel olarak metabolik risk profilinin kötüleşmesi olasılığı ortaya çıkabilir ve bu durumun klinik olarak uygun bir şekilde e|e alınması gereklidir (Bkz. bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler).
Nöroleptik malign sendrom:
QUİTİDE ile tedavi de dahil olmak üzere antipsikotik tedaviye, nöroleptik malign sendromun eşlik edebildiği bilinmektedir (Bkz. Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler). Hipertermi, mental durum değişikliği, kas rijiditesi, otonom instabilite ve kreatin fosfokinaz artışı, bu sendromun klinik belirtilerindendir. Böyle bir durum karşısında QUİTİDE verilmesi durdurula'ak gerekli tıbbi tedavi uygulanmalıdır.
QT uzaması:
Klinik çalışmalardaki kullanımlarında ve kısa ürün bilgileri doğrultusunda kulla tıımlannda ketiapin, mutlak QT aralığının devamlı uzun olması ile ilişkili bulunmamıştır. Ancak, doz aşımında QT uzaması gözlenmiştir ( Bkz. Bölüm 4.9. Doz aşımı ve tedavisi). Ketiap n özellikle yaşlı hastalarda, konjenital uzun QT sendromu olan hastalarda, konjestif kalp yetnezliğinde, kalp hipertrofısinde, hipokalemide ve hipomagnesemide, QTc aralığını uzattığı bilinen diğer ilaçlarla birlikte kullanılmamalıdır.
Akut geri çekilme reaksiyonları:
Bulantı, kusma, uykusuzluk gibi akut çekilme semptomlan, yüksek dozlarda kullanılan antipsikotik ilaç tedavilerinin birdenbire durdurulmasından sonra nadiren bildirilmişti] .Tedavi bu şekilde durdurulduğunda, psikoz semptomlan da tekrarlayabilir; ayrıca akathizi, distoni ve diskinezi gibi istem-dışı hareket bozuklukları da bildirilmiştir. Bu nedenle tedavinin, doz yavaş, yavaş azaltılarak sona erdirilmesi önerilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Ketiapin öncelikle Merkezi Sinir sisteminde etkili bir ilaç olduğundan QUİTİDE, yi|ıe Merkezi Sinir Sistemini etkileyen diğer ilaçlarla ve alkolle birlikte dikkatle kullanılmalıdır.
QUİTİDE ile birlikte kullanılması lityum farmakokinetiğinde değişikliğe neden olmaz
Divalproeks sodyum adıyla da bilinen valproat semisodyum ile QUİTİDE' kullanılması, valproik asit ile ketiapin farmakokineti kİ erinde klinik öneme sahip de neden olmamıştır. Valproat semisodyum, 1:1 molar sodyum valproat ve valproik asi stabil bir bileşiktir.

Birer antipsikotik olan risperidon veya haloperidol ile birlikte verilmesinden sonra farmakokinetiğinde anlamlı değişiklikler görülmemiştir. Buna karşılık QUİTİDE'in ile birlikte verilmesi, ketiapin klirensinin yükselmesine neden olmuştur.
Ketiapin, antipirin metabolizmasında rolü olan karaciğer enzim sistemlerinin indüksiyonuna neden olmamıştır. Ancak bir karaciğer enzim indükleyici olarak bilinen karbamazepiı ı ile tedavi sırasında ve öncesinde kullanılmış olan ketiapin'in farmakokinetiğini tayin etmek için yapılan çok dozlu çalışmalarda, karbamazepin ile birlikte kullanımın, ketiapin klirensini örn mli ölçüde arttırdığı görülmüştür. Klirensdeki bu artış EAA (Eğri Altındaki Alan) ile ölçüle ketiapin etkisinin, ketiapin'in tek başına kullanılmasına kıyasla ortalama %13 azalmasına sebep olmuştur. Bazı hastalarda bu azalma daha büyük olmuştur. Bu etkileşim sonucu ketiaoin plazma konsantrasyonlan azalabileceğinden QUİTİDE dozunun klinik cevaba göre yü düşünülmelidir. Tedaviye yüksek dozda devam edilmesi yalnızca, her hastada değerlendirmesinin dikkatle yapılmasından sonra düşünülmelidir. Endikasyona bağlı olarak, günlük maksimum QUİTİDE dozunun 600-800 mg/gün olduğu göz önünde bulundurulmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli). QUİTİDE'in başka bir mikrozo nal enzim indüktÖrü olan fenitoin ile birlikte kullanılması da ketiapin klirensinin yükselmesine neden olmuştur (% 450). QUİTİDE ile birlikte fenitoin veya diğer karaciğer enzim indi (barbituratlar, rifampisin v.s) kullanıldığı hastalarda QUİTİDE tedavisine başlann hekimin QUITIDE tedavisinin faydalannın, karaciğer enzim indüktörü tedai verilmesinden doğacak risklerden fazla olduğunu düşündüğü takdirde başlanmalıdır ilaçta yapılacak herhangi bir değişiklik, yavaş yavaş gerçekleştirilmeli ve gerekirse bı karaciğer enzim indüktörü olmayan bir ilaca (örneğin sodyum valproata) geçilmd Bölüm 4.4. Özel kullanım uyanları ve önlemleri)



CYP3A4, ketiapinin sitokrom P450 mediatörlüğünde gerçekleşen metabolizmasındaki başlıca sorumlu enzimdir. Sağlıklı gönüllülerdeki etkileşim çalışmalannda 25 mg keti ipinin, bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazol ile birlikte kullanılması, ketiapin EAA değeri ıin 5-8 kat artması ile sonuçlanmıştır. Ketiapinin azol sınıfı antifungal ilaçlar, makrolid sınıfı antibiyotikler ve proteaz inhibitörleri gibi güçlü CYP3A4 inhibitörleriyle birlikte kullanılması m nedenle kontrendikedir. Ketiapinin ayrıca greyfurt suyuyla alınması da önerilmemektedir. F450 enzim inhibitörü olduğu bilinen simetidin ile birlikte verilmesi, ketiapin farmakokinetiğiı ide önemli değişikliklere neden olmamıştır. Bir antidepresan olan ve CYP2D6 inhibitörü olarak bilinen imipramin veya yine bir antidepresan ve CYP3A4 ve CYP2D6 inhibitörü olarak bilinen fluoksetin ile birlikte verilmesi, ketiapin farmakokinetiğinde önemli değişiklik ere neden olmamıştır.

Ketiapin alan hastalarda metadon ve trisiklik antidepresanlar için enzim immünoatLalizlerinde yalancı pozitif sonuçlar rapor edilmiştir. Uygun bir kromatografık teknik ile şüpheli immünoanaliz tarama sonuçlarının doğrulanması tavsiye edilmektedir.¹




Azol sınıfı antifungal ilaçlar ve makrolid sınıfı antibiyotikler gibi, güçlü CYP3A4 i ıhibitörleri ile birlikte kullanılan ketiapin'in plazma konsantrasyonları, klinik çalışmalar sırasında hastalarda gözlenenden önemli ölçüde daha yüksek olabilir (Bkz. Bölüm 5.2. Fam akokinetik özellikler). Böyle bir durumda daha düşük QUİTİDE dozlan kullanılmalıdır. Yaşlılar ve fiziksel durumu iyi olamayan hastalan özellikle düşünmek gerekir.
Risk- fayda oranı her hasta için ayn ayn değerlendirilmelidir.

4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Gebelik kategorisi C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon

Ketiapinin gebe kadınlardaki etkinlik ve güvenilirliliği, henüz gösterilmemiştir.
Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik ve-veya embriyonel/fetal gelişim ve/vjya doğum ve/veya doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (Bkz. feölüm 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri). Gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır.

Gebelik dönemi

Ketiapinin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri yoktur.
Hayvanlarla yapılan çalışmalarda üreme toksisitesi görülmüştür (Bkz. Bölüm 5.3. Kİ güvenlilik verileri).

insanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.
QUİTİDE gebe kadınlarda yalnızca; beklenen faydalar, doğabilecek risklerden fazlaysa kullanılmalıdır. Ketiapinin kullanılmış olduğu gebelikleri takiben, neonatal semptomları gözlenmiştir.
alıkça

Laktasyon dönemi

Ketiapinin insanlarda anne sütüne ne miktarda geçtiği bilinmediğinden anneler, QUİTİDE kullandıkları süre boyunca emzirmeyi durdurmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Sıçanlarda prolaktin düzeylerinin yükselmesiyle ilgili etkiler (erkek fertilitesinde smı yalancı gebelik, diestrus dönemlerinin uzaması, koit-öncesi aralığın uzaması ve gebel düşmesi) görülmüştür ama bu, hormonal üreme kontrolünün türler arasında fa nedeniyle insanları doğrudan ilgilendiren bir durum değildir.

Ketiapin teratojen etkiye sahip değildir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Santral sinir sistemi üzerindeki primer etkilerinden dolayı ketiapin zihinsel dikk* olduğu aktivitelerde karışıklığa neden olabilir. Bu nedenle hastalara, bu konuda yatkınlıkları bilininceye kadar, araç ya da makine kullanmamaları önerilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Somnolans, baş dönmesi, ağız kuruluğu, hafif asteni, kabızlık, taşikardi, ortostatik h ve dispepsi ketiapin kullanımında en sık bildirilen advers ilaç reaksiyonlarıdır.
Diğer antipsikotiklerin kullanımında olduğu gibi ketiapin kullanımına da kilo artışı, senkop, nöroleptik malign sendrom, lökopeni, nötropeni ve periferik ödem eşlik edebilir. Şıklıklar şu şekilde tanımlanır:
Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
QUİTİDE'e eşlik eden advers ilaç reaksiyonlarının sıklıkları aşağıdaki sunulmaktadır:

Sıklık	Sistem Organ Sınıfı	Olay
Çok yaygın (> % 10)	Gastrointestinal hastalıklar	Ağız kuruluğu
	Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	Geri çekilme (kesilme) semptomlaı	ıai
	Laboratuvar bulgulan	Serum trigliserid düzeylerinde artış Total kolesterol (genellikle LDL kolesterol) düzeylerinin artması1 HDL kolesterol düzeyinde azalma1 Kilo artışıc Hemoglobinde azalma s'2	k

Baş dönmesi^a,e,q Somnolans ^b,q

Baş ağnsı

_

Y aygın
(>% 1 ile <% 10)
Kan ve lenfatik sistem hastalıklan
Kardiyak hastalıklar
Göz hastalıklan
Gastrointestinal hastalıklar
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Laboratuvar bulgulan
Sinir sistemi hastalıklan
Metabolizma ve beslenme bozukluklan

Solunum sistemi hastalıklan
Vasküler hastalıklar
Psikiyatrik bozukluklar
Lökopeni
Taşikardi ^a'^c, çarpıntı^1,4
Bulanık görme
Kabızlık Dispepsi
Hafif asteni Periferik ödem Asabilik
Serum transaminaz (ALT, AST) düzeylerinde yükselme ^d Nötrofll sayımında azalma ^g Kan şekerinin hiperglisemik düzey
ı.
yükselmesi
Serum prolaktin düzeyinde artış ⁰ Total T4'de azalma ^u'⁵ Serbest T4'de azalma ^u'⁵ Total T3'de azalma ^u'⁵ TSH'da artış ^u'⁵
Senkop ^a'^e'^q
Ekstrapiramidal semptomlar^a'^p Disartri
İştah artışı
Rinit, Dispne
Ortostatik hipotansiyon^a'^e'^q Anormal rüyalar ve kabuslar
Yaygın olmayan (>%0.1 ile <% 1)
Kan ve lenfatik sistem hastalıklan

Gastrointestinal hastalıklar
Bağışıklık sistemi hastalıklan

S

	Laboratuvar bulgulan Sinir sistemi hastalıklan	Gamma -GT artışıd Trombosit sayısında azalma n Serbest T3'de azalma u'5 Nöbeta Huzursuz bacak sendromu Tardif diskinezi
Seyrek (%0.01 ile <% 0.1)	Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Laboratuvar bulgulan Üreme sistemi ve meme hastalıklan Psikiyatrik hastalıklar	Nöroleptik malign sendroma Kan kreatin fosfokinaz seviyelerim Priapizm Galaktorea Uyurgezerlik ve diğer ilişkili olayk Referans 7)	ie artış m r (Bkz.
Çok seyrek (<%0.01)	Bağışıklık sistemi hastalıklan Metabolizma ve beslenme bozukluklan Hepatobiliyer hastalıklar Deri ve subkutan doku hastalıklan Sinir sistemi hastalıklan	Anaflaktik reaksiyon 6 Hiperglisemi Diabetes mellitus 1,5,6 Hepatit6 Anjiyoödem6, Stevens-Johnson sendromu6 Tardif diskinezi6
Bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor.)	Kan ve lenfatik sistemi hastalıklan	Nötropeni
a Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarılan ve önlemleri b Özellikle tedavinin ilk iki haftasında oluşan ve genellikle ketiapin kullanımına devam edilmesi ile o somnolans görülebilir. c Başlangıca göre vücut ağırlığında >%7 artış baz alınır. Özellikle yetişkinlerde tedavinin ilk haftal çıkar. d Ketiapin kullanan bazı hastaların serum transaminazlannın (ALT, AST) veya gamma-glutami düzeylerinin asemptomatik olarak yükseldiği gözlenmiştir. Bu yükselme ketiapin tedavi edildiğinde genellikle normale dönmektedir. e Alfa-1 adreneıjik bloker aktiviteye sahip diğer antipsikotikler gibi ketiapin de ortostatik hipotı dönmesiyle birlikte), taşikardiye ve bazı hastalarda senkopa neden olabilir; bu olaylar özellikle, başl titrasyon döneminde görülmektedir. f Anaflaktik reaksiyonun dahil edilmesinde pazarlama sonrası veriler baz alınmıştır, g Tüm plasebo kontrollü monoterapi çalışmalarında, başlangıç nötrofil sayısı >1.5 x 109/L s hastalarda, nötrofil sayımında en az bir kez <1.5 x 109/L seviyesine düşüş görülme insidansı, ketia edilen hastalarda %1.72 iken, plasebo uygulanan hastalarda %0.73 bulunmuştur. Tedaviye			tadan kalkan arında ortaya t transferaz sine devam tnsiyona (baş ıngıçtaki doz nınnda olan ain ile tedavi )ağlı nötrofil

sayısında azalma( <1.0 x 107L) saptanan hastalarda tedavinin durdurulmasına ilişkin düzenlenen protokol değişikliği öncesi yapılan klinik çalışmalarda, başlangıçta nötrofıl sayısı >1.5 x 10⁹/L olan hastahrda, nötrofıl sayımında en az bir kez <0.5 x 10⁹/L seviyesine düşüş görülme insidansı, ketiapin ile tedavi edi en hastalarda %0.21 ve plasebo uygulanan hastalarda %0 olarak bildirilmiştir. Aynı hastalarda, nötrofıl sayımında en az bir kez >0.5 - <1.0 x 10⁹/L seviyesine düşüş görülme insidansı ise ketiapin ile tedavi edilen hastalarda %0,75 ve plasebo uygulanan hastalarda % 0.11 bulunmuştur.
h En az bir kez açlık kan şekerinin >126 mg/dL veya tokluk kan şekerinin >200 mg/dL ölçülmesi i Plaseboya karşı ketiapin ile disfaji sıklığındaki artış sadece bipolar depresyon için >fapılan klinik çalışmalarda görülmüştür.
j İlacı kesme semptomlarının değerlendirildiği plasebo kontrollü akut monoterapi klinik ç ılışmalarında, aniden ilacın kesilmesinden sonra ilacı kesme semptomlarının kümelenmiş insidansı ketiapin i:in % 12.1 ve plasebo için %6.7 'dir. Bütün tedavi gruplarında tek olarak görülen uykusuzluk, bulantı, başağnsı, <i yare, kusma, başdönmesi ve sinirlilik gibi advers olaylardan birinin kümelenmiş insidansı %5.3'ü aşmamış ve genellikle ilacı kestikten bir hafta sonra düzelmiştir, k Trigliseridin en az bir defa >200 mg/dL (18 yaş ve üzerindeki hastalar) veya >150 mg/dL (18 yi şından küçük hastalar) olarak ölçülmesi
1 Kolesterolün en az bir defa >240 mg/dL {18 yaş ve üzerindeki hastalar) veya >200 mg/dL (18 yaşından küçük hastalar olarak ölçülmesi.
Klinik çalışmalardaki advers olay raporlarına göre kan kreatin fosfokinaz artışı nörolfsptik malign sendrom ile ilişkili değildir.
n Trombosit sayısı en az bir defa <100 x 10⁹/L olarak ölçülmesi
o Herhangi bir zamanda prolaktin düzeyleri (18 yaş ve üzeri hastalarda): >20 n g/L erkeklerde; >30 ı g/L kadınlarda
p Aşağıdaki metne bakınız. q Düşmeye neden olabilir.
r Herhangi bir zamanda HDL kolesterol: <40 mg/dl erkeklerde; <50 mg/dl kadınlarda s,3 Açık etiketli ekstansiyon da dahil tüm çalışmalarda ketiapin kullanan hastaların % irinde hemoglobin düzeyinde erkeklerde <13 g/dl, kadınlarda <12 g/dl'ye düşüş ortaya çıkmıştır. Kısa konrollü çalışmalarda, plasebo (% 6.2) hastalan ile kıyaslandığında ketiapin alan hastaların %8 bir kez hemoglobin düzeyinde erkeklerde <13 g/dl, kadınlarda <12 g/dl'ye düşüş ortaya çıkmıştır, t,4,6 Bu raporlar sıklıkla taşikardi, baş dönmesi, ortostatik hipotansiyon ve/veya altta yatan kalp/solıfn zemininde meydana gelmiştir.

u, 5 Tüm çalışmalarda başlangıç sonrası herhangi bir zamanda normal başlangıç değerinden oli olarak önemli değere geçiş. Total T4, serbest T4, total T3 ve serbest T3'deki değişiklikler herhang <0.8 x LLN (pmol/L) ve TSH'daki değişiklik herhangi bir zamanda >5 mlU/L olarak tanımlanmıştır.
5 Önceden var olan diabetin şiddetlenmesi vakaları çok seyrek olarak raporlanmıştır.
6 Bu Advers İlaç Reaksiyonlarının sıklığı sadece pazarlama sonrası verilerden elde edilmektedir.
Ekstrapiramidal semptomlar :
Şizofreni ve bipoİar mani tedavisinde kısa süreli, plasebo-kontrollü klinik ç< ekstrapiramidal semptomların kümelenmiş insidansı plaseboya benzer bulunmuştur ketiapin için %7.8 ve plasebo için %8.0; bipolar mani ; ketiapin için %11.2 ve %11.4). Bipolar depresyon tedavisinde, kısa süreli plasebo- kontrollü klinik ç* ekstrapiramidal semptomlann kümelenmiş insidansı plasebo ile karşılaştırıldığında % 8.9 plasebo için % 3.8 bulunmasına rağmen, tek olarak görülen (akatizi, ekt}^-, bozukluk, tremor, diskinezi, distoni, huzursuzluk, istem dışı kas kasılmaları, hiperaktivite ve kas sertliği gibi) advers etkilerin sıklığı bütün tedavi gruplarında düşük bulunmuş ve % 4'ü geçmemiştir. Şizofreni ve bipolar bozukluklarda yapılan u çalışmalarda, tedavide aniden ortaya çıkan ekstrapiamidal semptom kümelenmiş ketiapin ile plasebo arasında benzer bulunmuştur.

QT uzaması, ventriküler aritmi, ani açıklanmamış ölüm, kardiyak arest ve torsades de pointes nöroleptiklerin kullanımı ile rapor edilen vakalardır ve sınıf etkileri oldukları düşünülı nektedir.
Tiroid hormon düzeyleri:
Ketiapin tedavisine, tiroid hormonu düzeylerinde dozla ilişkili azalmalar eşlik et niştir. Kısa süreli plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, trioid hormon seviyelerindeki olasılıkla klinik olarak önemli değişimlerin insidansı belirtilen şekildedir: total T4: ketiapin için % 3.4, plasebo için% 0.6; serbest T4: ketiapin için % 0.7, plasebo için % 0.1; total T3: ketiapin i?in % 0.54, plasebo için % 0.0 ve serbest T3: ketiapin için % 0.2, plasebo için % 0.0 TSH'daki değişikliklerin insidansı ketiapin için % 3.2, plasebo için % 2.7 idi. Kısa süreli plasebo kontrollü monoterapi çalışmalarında, T3 ve TSH için karşılıklı ve olasılıkla klinik olarak önemli değişikliklerin insidansı hem ketiapin hem de plasebo için % 0.0 idi ve T4 v<; TSH'daki değişikliklerde ketiapin için

%

0.1, plasebo için % 0.0 idi. Tiroid hormonu seviyelerindeki bu değişiklikler genellikle klinik olarak semptomatik hipotiroidizmle ilişkili değildir. Total ve serbest T4 düzeylerindeki azalma, ketiapin tedavisinin ilk 6 haftasında en üst düzeye ulaşır ve uzun süreli tedavi sırasında daha fazla azalma olmaz. Hemen bütün vakalarda, ketiapin tedavisinin durdurulmasına, tedavi süresi ne olursa olsun total ve serbest T4 düzeylerinin normale dönmesi eşlik etmiştir. TBG' nin (Tiroksin Bağlayıcı Globulin) ölçüldüği 8 hastada, TBG seviyesi değişmemiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler :

Pediyatrik popülasyon :

Çocuklar ve adolesanlar (10 ila 17 yaş arası):
Yukarıda yetişkinler için tanımlanan advers olayların benzerleri çocuklar ve adoles* nlar için de değerlendirilmelidir. Aşağıdaki tabloda yetişkin popülasyona göre çocuklarda \e adolesan hastalarda (10 ila 17 yaş arası) daha sık gözlenen veya yetişkin popülasyonda tanı mlanmamış advers olaylar listelenmiştir.

Tablo 2 Çocuklarda ve adolesanlarda istenmeyen etkiler

Sistem Organ Sınıfı

Serum prolaktin düzeyine e artış' Kan basıncında artış <sup>2

1</sup> Prolaktin düzeyleri (18 yaşın altındaki çocuklar): Herhangi bir zamanda >20 (.ıg/L erkekler; >26 ng

f..

kadınlar. Hastaların %1 'den daha azında prolaktin düzeyi >100 jı g/L'ye yükselir.

²

Çocuklarda ve adolesanlarda iki akut (3-6 hafta) plasebo kontrollü çalışmada klinik açıdan belirgin eşiklerdeki kaymalar (Ulusal Sağlık Kriteri Ensitüsünden uyarlanmış) veya sistolik kan basıncı için >20 mmHg /eya diastolik kan basıncı için >10 mmHg artış baz alınır.
³ Yukandaki metne bakınız.
Çocuklarda ve adolesanlarda kilo alımı:
Şizofreni hastası adolesanlarda (13-17 yaş arası) yapılan 6 haftalık plasebo-kcj çalışmada, ketiapin grubunda ortalama kilo artışı 2.0 kg iken plasebo grubunda Ketiapin ile tedavi edilen hastaların % 21 'i ve plasebo ile tedavi edilen hastaların

°A

ağırlıklarının % 7'sine eşit veya daha fazla kilo almıştır.

Bipolar mani olan çocuklarda ve adolesanlarda (10-17 yaş arası) yapılan 3 haftallık plasebo-kontrollü bir çalışmada, ketiapin grubunda ortalama kilo artışı 1.7 kg iken plasebo grubunda 0.4 kg'dır. Ketiapin ile tedavi edilen hastalann % 12'si ve plasebo ile tedavi edilen haslplann % O'ı vücut ağırlıklannın % 7'sine eşit veya daha fazla kilo almıştır.
Yukandaki iki çalışmada yer alan hastalann katıldığı açık etiketli çalışmada, hastalann % 63'ü (241/380) ketiapin ile 26 haftalık tedaviyi tamamlamıştır. 26 haftalık tedaviden sonra, vücut ağırlığındaki ortalama yükselme 4.4 kg'dır. Hastalann %45'i vücut ağırlıklannın % 7'sine eşit veya daha fazla kilo almıştır, normal büyümeye göre ayarlanmamıştır. 26 haftarın üzerinde normal büyüme ayarlaması için, klinik açıdan belirgin değişimin ölçüsü olarık, VKİ'de başlangıca göre en az 0.5 standart sapma artışı kullanılmıştır; ketiapin kullanan llastalann % 18.3 'ü 26 haftalık tedavi sonrası bu kriteri karşılamaktadır.
Çocuklar ve adolesan popülasyonda ekstrapiramidal semptomlar :
Bağımsız advers olaylann (örn: akatizi, titreme, ekstrapiramidal bozukluk, uykusuzluk, fizikomotor hiperaktivite, kas sertliği, diskinezi) insidansının genelde d ve hiçbir tedavi grubunda % 4.1'i aşmamasına rağmen, şizofreni hastası adolesan yaş arası) kısa süreli plasebo kontrollü monoterapi çalışmasında, ketiapin için eks semptomlann toplu insidansı % 12.9 iken plasebo için %5.3'tür. Bipolar mani olan adolesan hastalarda (10-17 yaş arası) yapılan kısa süreli plasebo kontrollü çalışmasında, ketiapin için ekstrapiramidal semptomlann toplu insidansı % 3.6 iken,

%l.rdir.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalarda 30 grama kadar ketiapin akut doz aşımını takiben sağkalım rapor edilmiştir. Doz aşımı olan hastalann çoğunda herhangi bir advers olay rapor edilmemiş veya rıpor edilen olaylar tamamen düzelmiştir. Klinik çalışmalarda 13.6 gram doz aşımını takiben ölüm rapor edilmiştir.
Pazarlama sonrası deneyimlerde, tek başına ölüme veya komaya yol açan ketiapin dc ender bildirilmiştir.

Doz aşımında bildirilen belirti ve semptomlar genellikle, ilacın bilinen farmakolojil (uyuşukluk, sedasyon, taşikardi ve hipotansiyon) aşınya kaçması şeklindedir.
Doz aşımının tedavisi
Ketiapinin spesifik bir antidotu yoktur. Ağır zehirlenme vakalannda hastanın aynı mda birkaç farklı ilacı birden almış olabileceği de düşünülmeli ve yoğun bakım uygulanmalıc ir. Açık bir hava yolu sağlanması ve devam ettirilmesi, yeterli oksijenasyon ve ventilasyon sağlanması, kardiyovasküler sistemin izlenmesi ve desteklenmesi, bu gibi vakalarda alınması gereken önlemlerdendir.
Aşın doz ketiapin olgulannda, refrakter hipotansiyon intravenöz sıvılar ve/veya sempatomimetik ajanlar gibi uygun önlemlerle tedavi edilmelidir (ketiapinin indüklediği alfa blok|ajında beta uyanmı hipotansiyonu ağırlaştırdığından epinefrin ve dopaminden kaçınılmalıdır)⁹.
Hasta iyileşinceye kadar, yakın tıbbi gözetim altında tutulmalı ve izlenmelidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antipsikotikler ATC kodu : N05A H04
Etki mekanizması:
Ketiapin çok sayıda nörotransmiter reseptörüyle etkileşime giren, atipik bir anı Beyindeki serotonin (5HT2) reseptörlerindeki affınitesi, dopamin Dİ reseptörlerindekinden daha fazladır. Ketiapin ayrıca histaminerjik ve adreneıjik alf^ affınitesi yüksek, adreneıjik alfa-2 ve 5HTıA reseptör affmitesi düşük olan bir kolineıjik müskarinik reseptör veya benzodiyazepin reseptörü affmitesi hemen hemer Ketiapin, koşullandın İmiş sakınma gibi antipsikotik etki testlerinde aktiftir.

Farmakodinamik etki:
Hayvanlar üzerinde yapılarak antipsikotiklerin ekstrapiramidal semptomlara yol açm 1 eğiliminin tahmin edilmesini sağlayan çalışmalann sonuçlan ketiapinin; dopamin D2 reseptörlerini etkili bir şekilde bloke eden dozlarda, yalnızca hafif bir katalepsiye neden olduğunu, kronik uygulamayı takiben motor fonksiyonda rolü olan A9 nigrostriatal dopamin içeren nöronlardan çok, mezolimbik A10 dopamineıjik nöronlannda depolarizasyon bloğunu oluşturduğunu ve nöroleptiklere karşı duyarlı hale getirilmiş maymunlardaki distoniye yol açma eğiliminin akut ve kronik uygulamada minimal düzeyde olduğunu göstermiştir.
Klinik etkililik:
Ketiapinin farmakokinetik yan ömrü yaklaşık 7 saat olmasına karşın, klinik çalışmal tr günde iki kez verilen ketiapinin etkili olduğunu ortaya koymuştur. Bu durum, 5HT2 ve dspamin D2 reseptörlerinde ketiapin doluluğunun 12 saate kadar korunduğunu gösteren biı pozitron emisyon tomografisi (PET) çalışmasından elde edilen verilerle daha ileri seviyede desteklenmiştir. 800 mg/gün üzerindeki dozlarla ilgili güvenlilik ve etkililik henüz değerlendirilmemiştir.
Şizofreni:
Klinik çalışmalarda, ketiapinin şizofreninin hem pozitif hem de negatif sem ptomlannın tedavisinde etkili olduğu gösterilmiştir. Karşılaştırmalı klinik çalışmalarda, ketiapinin klorpromazin ve haloperidol gibi standart antipsikotik ilaçlar kadar etkili olduğu ortaya konmuştur.
Bipolar mani:
Klinik çalışmalarda bipolar mani bozukluğu olan hastalardaki manik s azaltılmasında ketiapinin monoterapi veya ek tedavi olarak etkili olduğu gc Tedaviye yanıt veren hastalarda ketiapinin son haftadaki ortalama medyan dozu mg/gün olmuş ve yanıt verenlerin yaklaşık %85'i 400 ila 800 mg/gün doz aralığında 3

Bipolar depresyon:
Hızlı döngülü olan ve olmayan bipolar I ve bipolar II hastalann yer aldığı dört klinik çalışmada, 300 ve 600 mg/gün dozlanndaki ketiapinin bipolar depresyon hastalannda etçili olduğu gösterilmiş, ancak, kısa süreli tedavi süresince 600 mg ile herhangi bir ek fayda gözh nmemiştir.
Çalışmalann tamamında, MADRS total skorunun azaltılmasında ketiapin XR plastboya üstün gelmiştir. Ketiapinin antidepresan etkisi 8. günde (1. hafta) anlamlılığa ulaşmış ve (alışmaların sonuna dek (8. hafta) korunmuştur.
Uyku saatinde 300 veya 600 mg ketiapin ile tedavi, bipolar depresyon hastalarında depresif semptomlan ve anksiyete semptomlarını azaltmıştır. Tedaviden kaynaklanan mani epizotlarımı sayısı plaseboya kıyasla ketiapinin her iki dozunda da daha düşük olmuştur.
4 çalışmadan üçünde, plasebo karşısında 300 mg ve 600 mg doz grubu ile, MA.DRS 10. maddesiyle ölçülen intiharla ilgili düşüncelerin azalmasında, ve 3 çalışmadan ikisinde 300 mg doz grubunda Q-LES-Q(SF) ile ölçülen genel yaşam kalitesi ve doyumla ilişkili çeşitlj işlevsellik alanlarında istatistiksel açıdan anlamlı iyileşmeler görülmüştür.
İki klinik bipolar depresyon çalışmasında antidepresan etkililiğin devamlılığı ortaya konmuştur. Bu çalışmalar 8 haftalık plasebo kontrollü akut fazı takip eden en az 26 hafta olmakla birlikte 52 haftaya kadar süren plasebo kontrollü devam fazını içermiştir. Hastalann deyam fazına randomize edilebilmeleri için akut faz sonunda stabil durumda olmalan şart koşulr ıuştur. Her iki çalışmada da herhangi bir duygudurum olayının (depresif, mikst veya manik) t ekürensine kadar geçen süre bakımından ketiapin plaseboya üstün gelmiştir. Birleştirilmiş çalışmalardaki risk azalması %49 olmuştur. Plaseboya karşı ketiapin için duygudurum olayı riski 300 mg doz ile %41 oranında ve 600 mg doz ile %55 oranında azalmıştır.
Bipolar bozukluğun idame tedavisinde rekürensin önlenmesi:
Rekürensin önlenmesine yönelik monoterapi tedavisinde ketiapinin etkililiği DSM Bozukluk kriterlerini karşılayan 1226 hastada yürütülen plasebo kontrollü 1 çalışır konmuştur. Çalışmada en yakın zamandaki duygudurum epizodu psikotik özelli! psikotik özellikler olmaksızın manik, mikst veya depresif olan hastalar yer almıştır, fazda hastalann randomize edilebilmeleri için ketiapin ile minimum 4 hafta süres olmalan şart koşulmuştur. Randomizasyon fazında, hastalar ketiapin (günde 300 i ortalama günlük doz 546 mg) ile tedaviye devam etmiş veya 104 haftaya kadar o lityum ya da plasebo kullanmışlardır. Herhangi bir mizaç olayının (manik, mikst, ve> rekürensine kadar geçen süre olan primer sonlanım noktası açısından ketiapin plase gelmiştir. Duygudurum, manik ve depresif olaylar için risk azalması sırasıyla %74,

°/<\

olmuştur.


Rekürensin önlenmesine yönelik kombinasyon tedavisinde ketiapinin etkililiği DSM- IV Bipolar I Bozukluk kriterlerini karşılayan 1326 hastada yürütülen plasebo kontrollü 2 çalışm ıda ortaya konmuştur. Çalışmalarda en yakın zamandaki duygudurum epizodu psikotik özelliklerle veya psikotik özellikler olmaksızın manik, mikst veya depresif olan hastalar yer almıştır.

A<

'ik etiketli fazda hastalann randomize edilebilmeleri için duygudurum stabilize edici bir ilaçla (1 tyum veya valproat) kombinasyon halindeki ketiapin ile minimum 12 hafta süresince stabil olmalan şart koşulmuştur. Randomizasyon fazında, hastalar duygudurum stabilize edici bir ilaçla kombinasyon halinde ketiapin (günde 400 ila 800 mg; ortalama günlük doz 507 mg) i ie tedaviye devam etmiş veya 104 haftaya kadar olan süreyle duygudurum stabilize edici bir ilaçla kombinasyon halinde plasebo kullanmışlardır. Herhangi bir duygudurum olayının (m inik, mikst veya depresif) rekürensine kadar geçen süre olan primer sonlanım noktası açısından ketiapin plaseboya üstün gelmiştir. Duygudurum, manik ve depresif olaylar için risk azalması sırasıyla %70, %67 ve %74 olmuştur.
İntihar/intihar düşüncesi veya klinik bozulma:
Tüm endikasyonlarda ve tüm yaş gruplannda yapılan kısa süreli plasebo-kontro çalışmalarda, intiharla ilgili olayların görülme sıklığı ketiapin için (75/9238) %0.8 için (37/4745) %0.8'dir.

Bu çalışmalarda şizofreni hastalarında intiharla ilgili olayların görülme sıklığı, 18-24 yaş arası hastalarda ketiapin için %1.4 (3/212) ve plasebo için %1.6 (1/62), 25 yaş ve üzerindeki hastalarda ketiapin için %0.8 (13/1663) ve plasebo için % 1.1 (5/463) ve 18 yaşıtı altındaki hastalarda ketiapin için %1.4 (2/147) ve plasebo için %1.3 (l/75)'tür.
Bu çalışmalarda bipolar mani olan hastalarda intiharla ilgili olayların görülme sıklığı, 18-24 yaş arası hastalarda hem ketiapin için (0/60) hem de plasebo için (0/58)

%

0,25 yaş ve üzerindeki hastalarda hem ketiapin için (6/496) hem de plasebo için (6/503) %1.2 ve 18 yaşın altındaki hastalarda ketiapin için % 1.0 (2/193) ve plasebo için %0 (0/90)'dır.
Bu çalışmalarda bipolar depresyonu olan hastalarda intiharla ilgili olayların görülme sıklığı, 18-24 yaş arası hastalarda ketiapin için %3.0 (7/233) plasebo için %0 (0/120), 25 yaş ve üzerindeki hastalarda ketiapin için (19/1616) % 1.8, plasebo için (11/622) %1.8'dır. 18 yaşın altındaki bipolar depresyonlu hastalarda herhangi bir çalışma düzenlenmemiştir (Bikz. Bölüm
4.4. Özel kullanım uyarılan ve önlemleri).
Katarakt/lens bulamklıklan
Risperidona karşı ketiapinin kataraktojenik potansiyelini değerlendirmek için düzenlenmiş uzun süreli bir klinik çalışmada şizofrenili veya şizoafektif rahatsızlığı olan hastalarda, LOCS II Lens Bulanıklığı Sınıflandırma Sistemi lens bulanıklığı derecesi (LOCS II için Nükleer opakhk, kortikal ve posterior subkapsüler standartlar) artışı 2 yıllık olay sıklığı açısından en az 21 ay süresince tedavi edilen hastalarda 200-800 mg/gün dozlarda ketiapin, günde 2 ila q mg dozda risperidon ile eşdeğerdir (Bkz. Bölüm 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri)⁴.
Çocuklar ve adolesanlar (10 ila 17 yaş arası):
Bipolar mani :
Çocuklarda ve adolesanlarda (10 ila 17 yaş arası) Bipolar I mani ile ilişkili akut manik nöbetlerin tedavisinde ketiapinin etkinliği, 3 haftalık çift-kör, plasebo kontrollü, çok merkezli biı çalışmada gösterilmiştir. Manik nöbet için DSM-IV teşhis kriterini karşılayan hastalar randomi::e olarak 3 tedavi grubuna aynlmıştır, bunlar: Ketiapin 400 mg/gün (n=95), ketiapin 600 mg/^;ün (n=98) veya plasebo (n=91) şeklindedir. Çalışma ilacı 50 mg/gün ile başlatılmış ve 2. *ünde 100 mg/güne yükseltilmiştir. Daha sonra doz, 100 mg/gün artış kullanılarak günde 2 veya 3 kez verilen 400 veya 600 mg hedef doza titre edilmiştir. Primer etkinlik değişkeni, topllam YMRS skorunda başlangıçtan itibaren gözlenen ortalama değişimdir.
Çalışma sonuçlan, plasebo ile karşılaştın İdi ğında 400 mg/gün ve 600 mg/gün ketiapinin daha kuvvetli etkinliğini gösterir. 400 mg doz ile karşılaştınldığında 600 mg dozun daha et kin olduğu kanıtlanmamıştır.
Şizofreni:
Adolesanlarda (13 ila 17 yaş arası) şizofreni tedavisinde ketiapinin etkinliği, 6 haftalık çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışmada gösterilmiştir. Şizofreni için DSM-IV teşhis kriterini karşılayan hastalar randomize olarak 3 tedavi grubuna aynlmıştır, bunlar: Ketiapin 400 mg/gin (n=73), ketiapin 800 mg/gün (n=74) veya plasebo (n=75) şeklindedir. Çalışma ilacı 50 mg/gün ile başlatılmış ve 2. günde 100 mg/güne yükseltilmiştir. Daha sonra doz, 100 mj/gün artış kullanılarak günde 2 veya 3 kez verilen 400 veya 800 mg hedef doza titre edilmiştir. Primer etkinlik değişkeni, toplam Pozitif ve Negatif Sendrom Skalasında başlangıçtan itibarefı gözlenen ortalama değişimdir.
Çalışma sonuçlan, plasebo ile karşılaştınldığında 400 mg/gün ve 800 mg/gün ketiapinin etkinliğini gösterir. 400 mg doz ile karşılaştınldığında 800 mg dozun daha etkin olduğu kanıtlanmamıştır.

5.2. Farmako kin etik özellikler

Emilim:

Yemeklerle birlikte alınması, ketiapin biyoyararlanım oranını anlamlı şekilde Ketiapin oral uygulamayı takiben emil imi iyi olan ve büyük ölçüde metabolize edilen

Dağılım:

Ketiapin, plazma proteinlerine yaklaşık %83 oranında bağlanır. Aktif meta^olit olan norketiapinin kararlı durumdaki en yüksek molar konsantrasyonu, ketiapin içir gözlenen konsantrasyonun %35'i kadardır. Ketiapin ve norketiapin için eliminasyon yan örnfü sırasıyla yaklaşık 7 ve 12 saattir.
Klinik çalışmalar günde 2 defa verilen ketiapinin şizofreni ve manide etkili olduğunu göstermiştir. Ketiapin'in 5HT2 ve D2 reseptörlerine dozdan sonraki onikinci saate kadar bağlı kaldığını gösteren PET (Pozitron Emisyon Tomografisi) çalışması bunu desteklemektedir.

Bivotransformasvon:

Ketiapin'in sitokrom P450 mediatörlüğündeki metabolizmasından sorumlu CYP3A4 olduğu,

in vitro

çalışmalarda gösterilmiştir.

Eliminasyon:

Ketiapin'in eliminasyon yan-ömrü yaklaşık 7 saattir.
Ketiapin, geniş kapsamlı olarak karaciğerden metabolize edilir ve radyoaktif olarak i^ ketiapin verilmesinden sonra idrara değişmemiş olarak çıkan miktar, dozun %5'inden Radyoaktivitenin %73 kadan idrarla, %21 kadan dışkıyla vücuttan uzaklaştınlır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Onaylanan dozaj aralığında ketiapin ve norketiapin farmakokinetiği doğrusaldır Ketiapin farmakokinetiği lineerdir ve erkekler ile kadınlar arasında fark göstermez. Yaşlılardaki ortalama ketiapin klirensi 18-65 yaş aralığındaki yetişkinlerde gözlenen değerden yaklaşık %' 0-50 daha düşüktür.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yas

Yaşlılarda ortalama ketiapin klirensi yaşlan 18 ile 65 yaş arasında olan yetişkinlere gö %30 ile 50 arasında azalmıştır.

Çocuklar ve adolesanlar (10 ila 17 yas arası):

Kararlı durumda ana bileşenin farmakokinetiği çocuklarda ve adolesanlarda (10 ila 1 yetişkinlere benzerdir, fakat aktif metabolitin (norketiapin) EAA ve Cmaks değerleri sır, ve %31 olmak üzere çocuklarda ve adolesanlarda yetişkinlere göre daha yüksektir. Fal göre ayarlandığında çocuklarda ve adolesanlarda ana bileşenin EAA ve C_mak_; yetişkinlere göre daha düşük iken, sırasıyla %41 ve %39, metabolitin (n farmakokinetiği benzerdir (Bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli).

Böbrek yetmezliği:

İleri derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi <30 ml/dk /1.73 m²) olan hastalarda ortalama ketiapin plazma klirensi %25 azalmıştır ama bireysel klirens değerleri normal ir sanlardaki sınırlar içerisindedir. Serbest ketiapin ve insan plazmasındaki aktif metabolit olan norketiapin için idrarla atılan ortalama molar doz fraksiyonu <%5'dir. Ketiapin büyük ölçüde karaciğer tarafından metabolize edilir, radyoaktif işaretli ketiapin uygulamasını takiben idrar v< ;ya feçeste bulunan değişmemiş ilaçla ilgili materyal, ana bileşiğin %5'inden azdır. Radyoaktivitenin yaklaşık %73'ü idrarla ve %21'i feçesle atılır.

Karaciğer yetmezliği:

Bilinen karaciğer yetmezliği olan (stabil alkolik siroz) vakalarda ortalama plazıra klerensi yaklaşık

%25

azalmıştır. Ketiapin geniş olarak karaciğer tarafından metabolize ec [ildiğinden karaciğer bozukluğu olan kişilerde plazma seviyelerinde yükselme beklenir. Bu grup hastalarda doz ayarlaması gerekli olabilir (Bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli). Cidd karaciğer yetmezliğinde kullanılmamalıdır.

İlaç-ilaç etkileşimi:

Ketokonazol tedavisi öncesinde ve sırasında kullanılmış olan ketiapin farmak ^kinetiğini değerlendirmek amacıyla sağlıklı gönüllülerle yapılan çok dozlu çalışma sonucunda, k itokonazol ile birlikte kullanımın ketiapinin C_max ve E AA değerlerinin sırasıyla %235 ve %522 artmasına ve oral kürensin %84 oranında azalmasına neden olduğu görülmüştür. Ketiapin ortalama yan-ömrü 2.6 saatten 6.8 saate uzamış, ortalama t_max değerinde ise değişiklik görülmemiştir
Ketiapinin ve birçok metabolitinin insan sİtokrom P450, 1A2, 2C9, 2C19, 2D aktivitelerinin zayıf inhibitörü olduğu bulunmuştur. Ancak bu inhibitör etki insanlardaki günlük etkili doz sınırlan olan 300-450 mg'ın 10-50 katı d dozlarda kendini göstermektedir. Bu

in vitro

sonuçlara göre ketiapin'in diğer ilaçla verilmesinin, sitokrom P450 sistemi aracılığıyla metabolize edilen diğer metabolizmasını klinikte önem taşıyacak derecede inhibe etmesi olası değildir.

In vitro

incelemeler ketiapinin sitokrom P450 aracılı metabolizasyonundan sorumlu primer enzimin CYP3A4 olduğunu ortaya koymuştur. Norketiapin primer olarak CYP3A4 üzerinden oluşur ve elimine edilir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite çalışmaları:
Ketiapinin akut toksisitesi düşüktür. Sıçanlarda ve farelerde 500 mg/kg oral ya da intraperitoneal dozlar verilmesinden sonra, etkili bir nöroleptik için tipik bulgular v motor aktivite azalması, pitosis, righting refleksinin kaybolması, ağız çevresinde konvülsiyonlar görülmüştür.

Tekrarlanan doz toksisitesi çalışmaları:
Sıçanlarda, köpeklerde ve maymunlarda yapılan çoğul-doz çalışmalarında ketiapin, antipsikotik bir ilacın merkez sinir sistemi üzerindeki beklenen etkilerine (düşük dozlarda sedasypn; yüksek dozlarda tremor, konvülsiyonlar veya şiddetli halsizlik) neden olmuştur.
Ketiapinin veya metabolitlerinin bir dopamin D2 reseptör antagonisti aktivitesinden kaynaklanan hiperprolaktineminin görülme oranı, türden türe değişmişse de en belirgin olarak sıçanlarda görülmüş ve 12 aylık bir çalışmada bununla bağlantılı olarak meme hiperplazi

û,

hipofız


Özellikle tiroidde olmak üzere çeşitli dokularda ortaya çıkan pigmentasyona, herhangi bir morfolojik ya da fonksiyonel etki eşlik etmemiştir.
Köpeklerde kalp atım sayısı geçici olarak yükselmiş; ancak buna, herhangi bir klan basıncı değişikliği eşlik etmemiştir.
6 ay boyunca günde 100 mg/kg ketiapin verilen köpeklerdeki posterior triangulcr katarakt gelişmesi, lensteki kolesterol biyosentezinin inhibisyonuyla bağdaşmaktadır. Günde

2.

'5 mg/kg'a kadar çıkan dozlar verilen Cynomolgus maymununda ya da kemirgenlerce katarakt gözlemlenmemiştir. Klinik çalışmalarda, ilaçla bağlantılı kornea opasiteleri bildiı ilmemiştir (Bkz. Bölüm 5.1. Farmakodinamik özellikler)⁴.
Toksisite çalışmalann hiçbirinde nötrofil azalması veya agranülositoz kanıtı görülmemiştir.
Karsinojen etki çalışmalan:

Sıçanlara günde 0, 20, 75 ve 250 mg/kg'lık dozlar verildiğinde dişi hayvanlar adenokarsinomu insidansı, uzun süreli hiperprolaktinemi nedeniyle bütün doz göstermiştir.
Günde 250 mg/kg dozlar verilen erkek sıçanlarda ve günde 250 ve 750 mg/kg ketia nn verilen erkek farelerde tiroid follikül hücreli selim adenoma insidansı; kemirgenlere pzgü olan karaciğerdeki tiroksin klirensi artışıyla bağlantılı olarak yükselmiştir.
Üreme çalışmaları:
Sıçanlarda prolaktin düzeylerinin yükselmesiyle ilgili etkiler (erkek fertilitesinde sınır yalancı gebelik, diestrus dönemlerinin uzaması, koit-öncesi aralığın uzaması ve gebeli düşmesi) görülmüştür ama bu, hormonal üreme kontrolünün türler arasında fa nedeniyle insanlan doğrudan ilgilendiren bir durum değildir.

Ketiapin teratojen etkiye sahip değildir.
Mutajen etki çalışmalan :
Ketiapin ile yapılan genetik toksisite çalışmalan, olmadığını göstermiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Kalsiyum hidrojen fosfat dihidrat Laktoz monohidrat Mikrokristalin selüloz Sodyum nişasta glikolat, Tip A Povidon (K30)
Koloidal susuz silika Talk
Magnezyum stearat Hipromelloz 6 cp Titanyum dioksit (E 171)
Makrogol 400
San demir oksit (E 172)
Kırmızı demir oksit (El 72)

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

Raf ömrü 24 aydır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25 C'nin altındaki oda sıcaklığında orijinal ambalajında saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

30 adet film kaplı tablet. Tabletler, PVC/ ambalaj karton dış ambalaja yerleştirilir.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da artık materyaller, “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik” lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Aurobindo İlaç San. ve Tic. Ltd. Şti.
Eğitim Mah. Poyraz Sok. Sadıkoğlu Plaza 5 No:27 Kadıköy -İstanbul

8.RUHSAT NUMARASI

137/26

9. İLK RUHSAT TARİHİ/ RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 30.12.2013
Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

REFERANSLAR

¹ SERM Clinical Overview, 2010- June, Shifts in Metabolic Factors. GEL locator: 301-989.2.0].

² Clinical Overvievv, 2010-Feb-03, False Positive Results forMethadone andTricyclic Antidep GEL locator: [CNS.000-291-454.4.0].
³ SERM Clinical Overview, 2009-Dec-03, Decreased Haemoglobin. GEL locator: [CNS.000-288-8
⁴ SERM Clinical Overview, 2010-June, Palpitations. GEL locator: [CNS.000-306-544.2.0],
⁵ SERM Clinical Overvievv, 2010-June, Changes in thyroid levels. GEL locator: [CNS.000-306
⁶ SERM Clinical Overview, 2010-June, Dyspnea. GEL locator: [CNS.000-306-543.3.0].
⁷ SERM Clinical Overvievv, 2010-June, Somnambulism and other related disorders. GEL locatc 306-993.3.0],
⁸ SERM Clinical Overvievv, 2010- April, Decreased Neutrophil Count. GEL locator: [CNS.000-302 257.2.0],
⁹ SERM Clinical Overvievv, 2010-June, Overdose. GEL locator: [CNS.000-306-455.3.0],
¹⁰ Clinical Overvievv, 2009-Aug-7, Updated Suicidality Values. GEL locator: [CNS.000-294-843.2.0]
¹¹ SERM Clinical Overvievv, 2009-Dec-03-CLEARS/Cataracts. GEL locator: [CNS.000-289-074.2.0]
21