Quitide 200mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

Sinir Sistemi » Psikoleptikler (Psikolojik İlaçlar) » Antipsikotikler » Diazepinler, Oksazepinler ve Tiyazepinler » Ketiapin

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

QUİTİDE 200 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:

Ketiapin 200 mg (230.244 ketiapin fumarat olarak)

Yardımcı madde:

Laktoz monohidrat 41.3 3 3 mg Sodyum nişasta glikolat 36 mg
Yardımcı maddeler için 6.l'e bakınız

3.FARMASOTIK FORM

Film kaplı tablet.
Bir tarafında 'E55' basılı, diğer tarafı düz, beyaz, yuvarlak, bikonveks, film kaplı tablet

4.KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Tcrapötik endikasyonlar

QUİTİDE şizofreni tedavisinde (erişkinler ve 13-17 yaş arası ergenler),
Bipolar bozukluk orta-ileri derecedeki mani ataklarının tedavisinde (erişkinler ve 10-| 17 yaş arası çocuklar, ergenler),
Bipolar bozukluktaki majör depresif atakların tedavisinde,
Bipolar bozukluktaki manik veya depresif ataklan ketiapin tedavisine ceyap vermiş hastalarda rekürrenslerin önlenmesinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji :

QUİTİDE, yiyeceklerle beraber veya ayrı olarak alınabilir.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Erişkinlerde :

Şizofreni tedavisinde:

QUİTİDE günde 2 defa alınmalıdır.
Tedavinin ilk 4 gününde alınacak toplam günlük dozlar 1. gün 50 mg, 2. gün 100 mgj, 3. gün 200 mg ve 4. gün 300 mg'dır.
4. günden sonra doz, genellikle etkili doz sınırları olan günde 300-450 mg arasında kalacak şekilde titre edilmelidir. Klinik cevaba ve hastanın toleransına bağlı olarak] doz, günde 150-750 mg arasında değişebilir.

Bipolar bozukluktaki orta-ileri derecede mani ataklarının tedavisinde:

ÇMJİTİİDE günde 2 defa alınmalıdır. Tedavinin ilk 4 gününde alınacak toplam günlük dozlar 1. Gün 10(J mg, 2. gün 200 mg, 3. gün 300 mg ve 4. gün 400 mg'dır. Dozun 6. gün 800 mg'a yükseltilmesi için yapılacak ayarlamalarda günlük artışlar 200 mg'ı aşmam alı dır.
Hastanın klinik cevabına ve toleransına bağlı olarak doz, günlük 200-800 n(ıg arasında değişebilir. Etkili doz genellikle günlük 400 mg ile 800 mg arasındadır.

Bipolar bozukluktaki depresif atakların tedavisinde:

QUİTİDE günde 1 dejfa yatarken alınmalıdır. Önerilen günlük doz 300 mg'dır.Tedavinin ilk 4 gününde alınacak güiılük toplam dozlar 1. gün 50 mg, 2. gün 100 mg, 3.gün 200 mg ve 4. gün 300 mg'dır. Daha yüksek günlük doz (600 mg) kullanıldığında ilave fayda elde edilmemiştir.
Klinik çalışmalarda, 600 mg QUİTİDE kullanan grupta, 300 mg kullanan grup ile kıyaslandığında, ilave bir fayda görülmemiştir. 600 mg'dan bireysel olarak fayda sağlanabilir. Bipolar bozukluk tedavisinde 300 mg'ın üzerindeki dozlara uzman gözetiminde bağlanmalıdır. Klinik çalışmalar, hastalarda bireysel olarak tolerans konusunda endişe olması iiurumunda, dozun minimum 200 mg'a kadar düşürülmesinin değerlendirebileceğini göstermektedir.

Bipolar bozuklukta nükslerin önlenmesi tedavisinde:

Bipolar bozukluğun akut tedavisinde, QUITIDE'e cevap vermiş hastalarda, bipolar bozukluk rekürrenslerinin önlenmesii için, aynı dozda QUITIDE uygulanmasına devam edilmelidir. QUITIDE dozu, her bir has anın klinik cevabına ve toleransına bağlı olarak günde iki kez 300-800 mg/gün'lük doz j aralığında değişebilir. İdame tedavisi için en düşük etkin dozun kullanılması önemlidir.

Uygulama şekli :

Ağızdan alınan tabletler bir miktar su ile yutulur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler :

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda dozaj ayarlamasına gerek yoktur.

Karaciğer yetmezliği:

Ketiapin, büyük oranda karaciğerde metabolize edildiğinden, bilinen karaciğer bo; hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Karaciğer bozukluğu olan hastalarda tedaviye günde 25 mg ile başlamak gerekir, doz günde 25-50 mg artırılarak etkili doz bulunur.

Pediyatrik popülasyon :

Şizofreni tedavisi için (13 ila 17 yaş arası adolesanlar):
QUİTİDE 13 ila 17 yaş arası adolesanlarda günde iki kez gıdalarla birlikte[ veya ayrı uygulanmalıdır. Fakat, cevap ve hasta toleransı baz alınarak QUİTİDE güjıde 3 kez uygulanabilir.
Tedavinin ilk 5 günü için toplam günlük doz 50 mg ( 1. gün), 100 mg (2. gün), 200 300 mg (4. gün) ve 400 mg (5. gün)'dır. 5. günden sonra, her hastanın bireysel toleransı baz alınarak günde 400 ila 800 mg arası etkin doz aralığında doz yapılmalıdır. Doz ayarlamasında artışlar günde 100 mg'dan fazla olmamalıdır.


13 yaşın altındaki şizofreni hastası çocuklarda QUİTIDE'in etkinliği ve kanıtlanmamıştır.
Bipolar bozukluk ile ilişkili manik episodlann tedavisi için (10 ila 17 yaş arası ({ocuklar ve adolesanlar için) :
QUİTİDE 10 ila 17 yaş arası adolesanlarda günde iki kez gıdalarla birlikte uygulanmalıdır. Fakat, cevap ve hasta toleransı baz alınarak QUİTİDE gü uygulanabilir.

Tedavinin ilk 5 günü için toplam günlük doz 50 mg ( 1. gün), 100 mg (2. gün), 200 300 mg (4. gün) ve 400 mg (5. gün)'dır. 5. günden sonra, her hastanın bireysej toleransı baz alınarak günde 400 ila 600 mg arası etkin doz aralığında doz yapılmalıdır. Doz ayarlamasında artışlar günde 100 mg'dan fazla olmamalıdır.

10 yaşın altındaki bipolar bozukluk olan çocuklarda QUİTİDE'in etkinliği ve kanıtlanmamıştır.
rı

Geriatrik popülasyon :

Diğer antipsikotikler gibi QUİTİDE de yaşlılarda, özellikle de başlangıçtaki dozaj dikkatle kullanılmalıdır. Yaşlı hastalarda tedaviye günlük 25 mg doz ile başlanmalıdır hastalarda kullanılan dozdan daha düşük olacak şekilde, günlük 25 ile 50 mg'İık art doza yükseltilmelidir. Ketiapinin yaşlı hastalardaki ortalama plazma klerensi, genç % 30-50 arasında değişebilen oranlarda azalmıştır.

4.3. Kontrendikasyonlar

QUITIDE, bu ürünün herhangi bir komponentine karşı aşın duyarlı olan kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleriQUİTİDE demansa bağlı psikoz tedavisinde onaylı değildir. Konvansiyonel ve atipik antipsikotik ilaçlar, demansa bağlı psikozu olan yaşlı hastaların tedavisinde kullanıldığında ölüm riskinde artışa neden olmaktadır.

Atipik antipsikotik ilaçların meta analizinde, demansa bağlı psikozu olan yaşlı hastaların ölüm riskinde plasebo ile kıyasla artış olduğu raporlanmıştır. Bununla birlikte İtynı hasta popülasyonundaki ((n=710); ortalama yaş:83, aralık 56-99 yaş), iki adet 10 haftalık plasebo kontrollü QUİTİDE çalışmasında, QUİTİDE ile tedavi edilen hastalarda mortali e görülme sıklığı % 5.5 iken plasebo grubunda % 3.2 olmuştur. Bu çalışmalarda çeşitli sebeple'den dolayı ölen hastalar, bu hasta popülasyonundaki beklentiler ile uyumluluk göstermişlerdir.; Bu veriler demanslı yaşlı hastaların ölümü ile QUİTİDE tedavisi arasında sebepsel [ bir ilişki oluşturmamaktadır.
İntihar / intihar düşüncesi veya klinik kötüleşme:
Depresyon, intihar düşüncesi, kendine zarar verme ve intihar (intihar ile ilgili olayl ır) riskinin artması ile ilişkilendirilmektedir. Bu risk anlamlı remisyon oluşana kadar devam ede r. Düzelme tedavinin ilk birkaç haftasında veya daha sonrasında olmayabileceğinden, düzelme görülene kadar hastalar yakından takip edilmelidir. İntihar riskinin iyileşmenin erken (evrelerinde artabileceği genel bir klinik deneyimdir.
Ketiapinin reçete edildiği diğer psikiyatrik durumlar da intihar ile ilgili olaylann art ilişkili olabilir. Buna ek olarak bu durumlar majör depresif bozuklukla birlikte sebepten majör depresif bozukluğu olan hastalan tedavi ederken alman önlemlerin £

i n psikiyatrik bozuklukları olan hastalan tedavi ederken de alınmalıdır.
İntihar ile ilgili olay öyküsü olan hastalann veya tedaviye başlamadan önce öner ili derecede
intihar fikri sergileyen hastalann, intihar düşüncesi veya intihar girişimi açısından altında olduklan bilinmeli ve bu hastalar tedavi boyunca dikkatle takip edilmelidir. Psikiyatrik bozukluğu olan yaklaşık 4400 çocuk ve adolesan ve 77000 eriş

antidepresan ilaçlara ilişkin olarak yapılan plasebo kontrollü klinik çalışmalann FDA tarafından
yürütülen bir meta-analizi, çocuklarda, adolesanlarda ve 25 yaşın altındaki g

hastalarda plaseboya kıyasla antidepresanlann intihar davranış riskini artırdığını göstermiştir. Bu
meta analiz ketiapin ile yürütülen Farmakodinamik özellikler).

ilave olarak hekimler, tedavi edilen hastalığın bilinen risk faktörlerinden dolabı, ketiapin tedavisinin aniden kesilmesinin ardından intihara bağlı olaylara ilişkin potansiyel riski dikkate almalıdırlar.
Kardiyovasküler hastalıklar:
QUİTİDE bilinen kardiyovasküler veya serebrovasküler hastalıklan olanlar ya da hipotansiyona zemin hazırlayan diğer koşullarda olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.
QUİTİDE, özellikle başlangıçtaki doz titrasyon döneminde olmak üzere ortostatik

\

yapabilir. Bu durum yaşlı hastalarda, genç hastalara göre daha sık görülmektedir.

Konvülsiyonlar:
Plasebo kontrollü klinik çalışmalarda konvülsiyon insidansı bakımından QUİTİDE! ile plasebo arasında hiçbir fark görülmemiştir. Diğer antipsikotiklerde olduğu gibi, aihamnezinde konvülsiyonlar bulunan hastalann tedavisinde dikkatli olmak gerekir.
Ekstrapiramidal semptomlar:
Şizofreni ve mani hastalannda yapılan plasebo kontrollü klinik çalışmalarda eksl rapiramidal semptomlann insidansı bakımından plaseboyla, önerilen terapötik doz sınırları içerisinde kullanılan QUİTİDE arasında fark bulunmamıştır. Bipolar depresyon hastalannda yapılan, kısa süreli, plasebo kontrollü çalışmalarda QUITIDE kullanan hastalardaki ekstrapiramidiıl semptom
hastalardakinden daha yüksek bulunmuştur (Bkz. |3ölüm 4.8.

Tardif diskinezi:
Diğer antipsikotiklerde olduğu gibi QUİTİDE'de de uzun süreli tedavi sonrası tardif diskineziye neden olma potansiyeli vardır. Eğer tardif diskinezi belirti veya semptomlan ojuşursa doz azaltılması veya QUİTİDE kullanımına son verilmesi düşünülmelidir.
Ciddi nötropeni:
QUİTİDE klinik çalışmalannda ciddi nötropeni (<0.5 x 10⁹/L) nadiren rapor edilriıiştir. Ciddi nötropeni vakalannın birçoğu QUITİDE ile tedaviye başlanmasından sonraki ilk birkaç ay içinde gelişmiştir. Doz ile belirgin bir ilişki yoktur. Olası nötropeni risk faktörleri, önceden mevcut düşük lökosit sayımı (WBC) ve ilaçla indüklenen nötropeni yi kapsamaktadır. Nötrofıl sayımı <1.0 x 10⁹/L olan hastalarda ketiapin tedavisi kesilmelidir. Bu hastalar enfekiiyon belirti ve semptomlan açısından değerlendirilmeli ve nötrofıl sayımı takip edilmelidir (1.^ x 10⁹/L'yi aşana kadar) (Bkz. Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler).
Laktoz:
QUİTİDE laktoz içerir. Galaktoz intoleransı ile ilgili nadir kalıtımsal probh hastalarda, lapp laktoz eksikliği veya glukoz-galaktoz malabsorbsiyonunda kullanılın

Sodyum:
Her bir tablet 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum içerir. Bu dozda sodyuma bağlı yan etki beklenmemektedir.
Venöz tromboembolizm:
Antipsikotik ilaçların kullanımları sırasında venöz tromboembolizm (VTK) vakaları raporlanmıştır. Antipsikotikler ile tedavi edilen hastaların çoğu kez VTE için ri^k faktörleri taşımalarından ötürü, ketiapin ile tedavi öncesinde ve sırasında VTE için olası tüm rijpk faktörleri belirlenmeli ve gerekli önlemler alınmalıdır.
Hiperglisemi:
Ketiapin kullanan hastalarda hiperglisemi geliştiği veya mevcut diyabetin bildirilmiştir. Diyabet hastalarının ve diabetes mellitus gelişme risk faktörleri ol klinikte uygun şekilde izlenmesi önerilir (Bkz. Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler)


Lipidler:
Trigliserid ve kolesterol düzeylerinin yükselmesi ketiapin ile yürütülen klinik <gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler). Lipid düzeylerindeki yükselme uyumlu olarak tedavi edilmelidir.

Metabolik risk:
Klinik çalışmalarda verilen ve kiloda, kan glikozunda (bakınız hiperglisemi) \ gözlemlenen değişiklikler neticesinde, hastalarda bireysel olarak metabolik ris kötüleşmesi olasılığı ortaya çıkabilir ve bu durumun klinik olarak uygun bir şekilde gereklidir (Bkz. bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler).
Nöroleptik malign sendrom:
QUİTİDE ile tedavi de dahil olmak üzere antipsikotik tedaviye, nöroleptik malign sendromun eşlik edebildiği bilinmektedir (Bkz. Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler). Hiperterrıi, mental durum değişikliği, kas rijiditesi, otonom instabilite ve kreatin fosfokinaz artışı, buj sendromun klinik belirtilerindendir. Böyle bir durum karşısında QUİTİDE verilmesi durduruljırak gerekli tıbbi tedavi uygulanmalıdır.
QT uzaması:
Klinik çalışmalardaki kullanımlarında ve kısa ürün bilgileri doğrultusunda kull anımlannda ketiapin, mutlak QT aralığının devamlı uzun olması ile ilişkili bulunmamıştır. ı\ncak, doz aşımında QT uzaması gözlenmiştir ( Bkz. Bölüm 4.9. Doz aşımı ve tedavisi). Ketİajûn özellikle yaşlı hastalarda, konjenital uzun QT sendromu olan hastalarda, konjestif kalp yeimezliğinde, kalp hipertrofısinde, hipokalemide ve hipomagnesemide, QTc aralığını uzattığı b|ilinen diğer ilaçlarla birlikte kullanılmamalıdır.
Akut geri çekilme reaksiyonları:
Bulantı, kusma, uykusuzluk gibi akut çekilme semptomlan, yüksek dozlarda kullanılan antipsikotik ilaç tedavilerinin birdenbire durdurulmasından sonra nadiren bildirilmiştiır.Tedavi bu şekilde durdurulduğunda, psikoz semptomlan da tekrarlayabilir; ayrıca akathizij distoni ve diskinezi gibi istem-dışı hareket bozuklukları da bildirilmiştir. Bu nedenle tedavinin!, doz yavaş, yavaş azaltılarak sona erdirilmesi önerilir.
Çocuklarda ve adolesanlarda kullanımı (10 ila 17 yaş arası):
Yetişkin hastalarda tanımlanmış advers reaksiyonların hepsinin çocuklar ve alolesanlarda QUITIDE ile yapılan klinik çalışmalarda gözlenmemesine karşın, yukarıda yetişkinler için belirtilenlerle aynı kullanım için özei uyanlar ve önlemler çocuklar için de dikkate alınmalıdır. İlaveten, kan basıncı ve tiroid fonksiyon testlerinde değişimler ve kilo ve prolaktin <üzeylerinde artışlar gözlenmiştir ve klinik açıdan uygun bir biçimde yönetilmelidir (Bkz. Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler). QUİTİDE ile 26 haftayı aşan tedavilerde, büyüme, olg ınlaşma ve davranışsal gelişime dair uzun süreli güvenlilik verileri, çocuklar ve adolesanlar ; çin mevcut değildir (10 ila 17 yaş arası).

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Ketiapin öncelikle Merkezi Sinir sisteminde etkili bir ilaç olduğundan QUİTİDE, Sinir Sistemini etkileyen diğer ilaçlarla ve alkolle birlikte dikkatle kullanılmalıdır.

QUİTİDE ile birlikte kullanılması lityum farmakokinetiğinde değişikliğe neden olma:?:.
Divalproeks sodyum adıyla da bilinen valproat semisodyum ile QUITIDE'in birlikte kullanılması, valproik asit ile ketiapin farmakokinetiklerinde klinik öneme sahip d iğişikliklere neden olmamıştır. Valproat semisodyum, 1:1 molar sodyum valproat ve valproik amitten oluşan stabil bir bileşiktir.
Birer antipsikotik olan risperidon veya haloperidol ile birlikte verilmesinden sonr^ farmakokinetiğinde anlamlı değişiklikler görülmemiştir. Buna karşılık QUITİDE'ir| ile birlikte verilmesi, ketiapin klirensinin yükselmesine neden olmuştur.

Ketiapin, antipirin metabolizmasında rolü olan karaciğer enzim sistemlerinin iniiüksiyonuna neden olmamıştır. Ancak bir karaciğer enzim indükleyici olarak bilinen karbamazepjin ile tedavi sırasında ve öncesinde kullanılmış olan ketiapin'in farmakokinetiğini tayin etmek çin yapılan çok dozlu çalışmalarda, karbamazepin ile birlikte kullanımın, ketiapin klirensini ör emli ölçüde arttırdığı görülmüştür. Klirensdeki bu artış EAA (Eğri Altındaki Alan) ile Ölçü en sistemik ketiapin etkisinin, ketiapin'in tek başına kullanılmasına kıyasla ortalama %13 azalrr asına sebep olmuştur. Bazı hastalarda bu azalma daha büyük olmuştur. Bu etkileşim sonucu keti ipin plazma konsantrasyonlan azalabileceğinden QUİTİDE dozunun klinik cevaba göre yükseltilmesi düşünülmelidir. Tedaviye yüksek dozda devam edilmesi yalnızca, her hastadzj fayda-risk değerlendirmesinin dikkatle yapılmasından sonra düşünülmelidir. Endikasyona bağlı olarak, günlük maksimum QUİTİDE dozunun 600-800 mg/gün olduğu göz önünde bulundurulmalıdır (Bkz. Bolüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli). QUİTİDE'in başka bir mikrozomal enzim indüktörü olan fenitoin ile birlikte kullanılması da ketiapin klirensinin yükselmesine neden olmuştur (% 450). QUİTİDE ile birlikte fenitoin veya diğer karaciğer enzim ine üktörlerinin (barbituratiar, rifampisin v.s) kullanıldığı hastalarda QUİTİDE tedavisine başlan naşı sadece hekimin QUİTİDE tedavisinin faydalannın, karaciğer enzim indüktörü tedavisine son verilmesinden doğacak risklerden fazla olduğunu düşündüğü takdirde başlanmalıdı ilaçta yapılacak herhangi bir değişiklik, yavaş yavaş gerçekleştirilmeli ve gerekirse bu karaciğer enzim indüktörü olmayan bir ilaca (örneğin sodyum valproata) geçilmje Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarılan ve önlemleri)
CYP3A4, ketiapinin sitokrom P450 mediatörlüğünde gerçekleşen metabolizmasındaki başlıca sorumlu enzimdir. Sağlıklı gönüllülerdeki etkileşim çalışmalarında 25 mg ketjiapinin, bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazol ile birlikte kullanılması, ketiapin EAA değerinin 5-8 kat artması ile sonuçlanmıştır. Ketiapinin azol sınıfı antifungal ilaçlar, makrolid sınıfı a ıtibiyotikler ve proteaz inhibitörleri gibi güçlü CYP3A4 inhibitörleriyle birlikte kullanılması bu nedenle kontrendikedir. Ketiapinin ayrıca greyfurt suyuyla alınması da önerilmemektedir. M50 enzim inhibitörü olduğu bilinen simetidin ile birlikte verilmesi, ketiapin farmakokinetiğ nde önemli değişikliklere neden olmamıştır. Bir antidepresan olan ve CYP2D6 inhibitörü ol ırak bilinen imipramin veya yine bir antidepresan ve CYP3A4 ve CYP2D6 inhibitörü olarak bilinen fluoksetin ile birlikte verilmesi, ketiapin farmakokinetiğinde önemli değişikliklere neden olmamıştır.

Ketiapin alan hastalarda metadon ve trisiklik antidepresanlar için enzim immüno^nalizlerinde yalancı pozitif sonuçlar rapor edilmiştir. Uygun bir kromatografık teknik ile şüpheli immünoanaliz tarama sonuçlarının doğrulanması tavsiye edilmektedir.¹
QUİTİDE'in karbamazepin gibi, karaciğer enzim indükleyici ilaçlarla birlikte ketiapine sistemik maruz kalımı önemli ölçüde azaltabilir. Bu nedenle QUİTİDE' enzim indüktörü ile birlikte kullanılması durumunda, klinik cevaba dayanılarak QUİTİDE dozlarına ihtiyaç duyulabileceği düşünülmelidir.

Azol sınıfı antifungal ilaçlar ve makrolid sınıfı antibiyotikler gibi, güçlü CYP3A4 [inhibitörleri ile birlikte kullanılan ketiapin'in plazma konsantrasyonlan, klinik çalışmalar sırasında hastalarda gözlenenden önemli ölçüde daha yüksek olabilir (Bkz. Bölüm 5.2. Fannakokinetik özellikler). Böyle bir durumda daha düşük QUİTİDE dozlan kullanılmalıdır. Yaşlılaı ve fiziksel durumu iyi olamayan hastalan özellikle düşünmek gerekir.
Risk- fayda oranı her hasta için ayn ayn değerlendirilmelidir.

4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Gebelik kategorisi C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyoıj)

Ketiapinin gebe kadınlardaki etkinlik ve güveni liri il iği, henüz gösterilmemiştir.
Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik ve-veya embriyonel/fetal gelişim ve/veya doğum ve/veya doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (Bkz. Bölüm 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri). Gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır.

Gebelik dönemi

Ketiapinin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri yoktur.
Hayvanlarla yapılan çalışmalarda üreme toksisitesi görülmüştür (Bkz. Bölüm 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri).
İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.
QUITIDE gebe kadınlarda yalnızca; beklenen faydalar, doğabilecek risklerden âçıkça daha fazlaysa kullanılmalıdır. Ketiapinin kullanılmış olduğu gebelikleri takiben, neonatajl yoksunluk semptomları gözlenmiştir.

Laktasyon dönemi

Ketiapinin insanlarda anne sütüne ne miktarda geçtiği bilinmediğinden bebekleri anneler, QUİTİDE kullandıkları süre boyunca emzirmeyi durdurmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Sıçanlarda prolaktin düzeylerinin yükselmesiyle ilgili etkiler (erkek fertilitesinde sın yalancı gebelik, diestrus dönemlerinin uzaması, koit-öncesi aralığın uzaması ve gebe düşmesi) görülmüştür ama bu, hormonal üreme kontrolünün türler arasında f< nedeniyle insanları doğrudan ilgilendiren bir durum değildir.

Ketiapin teratojen etkiye sahip değildir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Santral sinir sistemi üzerindeki primer etkilerinden dolayı ketiapin zihinsel dikkjatin gerekli olduğu aktivitelerde karışıklığa neden olabilir. Bu nedenle hastalara, bu konudaki bireysel yatkınlıktan bilininceye kadar, araç ya da makine kullanmamaları önerilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Somnolans, baş dönmesi, ağız kuruluğu, hafif asteni, kabızlık, taşikardi, ortostatik 1 ve dispepsi ketiapin kullanımında en sık bildirilen advers ilaç reaksiyonlarıdır.

Diğer antipsikotiklerin kullanımında olduğu gibi ketiapin kullanımına da kilo ariışı, senkop, nöroleptik malign sendrom, lökopeni, nötropeni ve periferik ödem eşlik edebilir. Sıklıklar şu şekilde tanımlanır:
Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/ 00); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareietle tahmin edilemiyor).
QUİTİDE'e eşlik eden advers ilaç reaksiyonlarının sıklıktan aşağıda sunulmaktadır:

Sıklık	Sistem Organ Sınıfı	Olay
Çok yaygın (> % 10)	Gastrointestinal hastalıklar	Ağız kuruluğu
	Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	Geri çekilme (kesilme) semptomla	_ a, i n
	Laboratuvar bulgulan	Serum trigliserid düzeylerinde artı Total kolesterol (genellikle LDL kolesterol) düzeylerinin artması1 HDL kolesterol düzeyinde azalma Kilo artışıc Hemoglobinde azalma s'2	k ? r

	Sinir sistemi hastalıkları	Baş dönmesid e,q Somnolans bq Baş ağrısı
Y aygın (>% 1 ile <% 10)	Kan ve lenfatik sistem hastalıkları Kardiyak hastalıklar Göz hastalıkları Gastrointestinal hastalıklar Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Laboratuvar bulgulan Sinir sistemi hastalıkları Metabolizma ve beslenme bozuklukları Solunum sistemi hastalıkları Vasküler hastalıklar Psikiyatrik bozukluklar	Lökopeni Taşikardi a'c, çarpıntı1,4 Bulanık görme Kabızlık Dispepsi Hafif asteni Periferik ödem Asabilik Serum transaminaz (ALT, AST) düzeylerinde yükselme d Nötrofıl sayımında azalma 8 Kan şekerinin hiperglisemik düze) yükselmesih Serum prolaktin düzeyinde artış 0 Total T4'de azalma 11'5 Serbest T4'de azalma u'5 Total T3'de azalma u'5 TSH'da artış u'5 Senkop a,c,q Ekstrapiramidal semptomlara'p Disartri İştah artışı Rinit, Dispne 6 Ortostatik hipotansiyon a'e'q Anormal rüyalar ve kabuslar	e
Yaygın olmayan (>%0.1 ile <% 1)	Kan ve lenfatik sistem hastalıkları Gastrointestinal hastalıklar Bağışıklık sistemi hastalıkları	Eozinofıİi Disfaji1 Aşırı duyarlılık

	Laboratuvar bulgulan Sinir sistemi hastalıklan	Gamma -GT artışı d Trombosit sayısında azalma n Serbest T3'de azalma u'5 Nöbeta Huzursuz bacak sendromu Tardif diskinezi
Seyrek (%0.01 ile <%0.1)	Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Laboratuvar bulgulan Üreme sistemi ve meme hastalıklan Psikiyatrik hastalıklar	Nöroleptik malign sendroma Kan kreatin fosfokinaz seviyelerin Priapizm Gal aktöre a Uyurgezerlik ve diğer ilişkili olayl Referans 7)	de artış m ar (Bkz.
Çok seyrek (<%0.01)	Bağışıklık sistemi hastalıklan Metabolizma ve beslenme bozukluklan Hepatobiliyer hastalıklar Deri ve subkutan doku hastalıklan Sinir sistemi hastalıklan	Anaflaktik reaksiyon 6 Hiperglisemi Diabetes mellitus 1,5,6 Hepatit6 Anjiyoödem6, Stevens-Johnson sendromu Tardif diskinezi6
Bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor.)	Kan ve lenfatik sistemi hastalıklan	Nötropeni

a Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarılan ve önlemleri
b Özellikle tedavinin İlk İkİ haftasında oluşan ve genellikle ketiapin kullanımına devam edilmesi ile ortadan kalkan somnolans görülebilir.
c Başlangıca göre vücut ağırlığında >%7 artış baz alınır. Özellikle yetişkinlerde tedavinin İlk haftalarında ortaya çıkar.
d Ketiapin kullanan bazı hastaların serum transaminazlannm (ALT, AST) veya gamma-glutarrjin transferaz düzeylerinin asemptomatik olarak yükseldiği gözlenmiştir. Bu yükselme ketiapin tedavisine devam edildiğinde genellikle normale dönmektedir, e Alfa-1 adreneıjik bloker aktiviteye sahip diğer antipsikotikler gibi ketiapin de ortostatik hipotansiyona (baş dönmesiyle birlikte), taşikardiye ve bazı hastalarda senkopa neden olabilir; bu olaylar özellikle, başlangıçtaki doz titrasyon döneminde görülmektedir.
f Anaflaktik reaksiyonun dahil edilmesinde pazarlama sonrası veriler baz alınmıştır, g Tüm plasebo kontrollü monoterapi çalışmalarında, başlangıç nötrofıl sayısı >1.5 x 10⁹/L jsınınnda olan hastalarda, nötrofil sayımında en az bir kez <1.5 x İO^/L seviyesine düşüş görülme insidansı, ketiapin ile tedavi edilen hastalarda %1.72 iken, plasebo uygulanan hastalarda %0.73 bulunmuştur. Tedaviye j bağlı nötrofil
sayısında azalma( <1.0 x 10^V/L) saptanan hastalarda tedavinin durdurulmasına ilişkin düzen enen protokol değişikliği öncesi yapılan klinik çalışmalarda, başlangıçta nötrofll sayısı >1.5 x 10⁹/L olan hastallarda, nötrofıl sayımında en az bir kez <0.5 x 10⁹/L seviyesine düşüş görülme insidansı, ketiapin ile tedavi edilen hastalarda %0.21 ve plasebo uygulanan hastalarda %0 olarak bildirilmiştir. Aynı hastalarda, nötrofil sayımındjı en az bir kez >0.5 - <1.0 x 10⁹/L seviyesine düşüş görülme insidansı ise ketiapin ile tedavi edilen hastalarda %Q.75 ve plasebo uygulanan hastalarda % 0.11 bulunmuştur.
h En az bir kez açlık kan şekerinin >126 mg/dL veya tokluk kan şekerinin >200 mg/dL ölçülmesi i Plaseboya karşı ketiapin ile disfaji sıklığındaki artış sadece bipolar depresyon için j/apılan klinik çalışmalarda görülmüştür.
j İlacı kesme semptomlarının değerlendirildiği plasebo kontrollü akut monoterapi klinik <alışmalarında aniden ilacın kesilmesinden sonra ilacı kesme semptomlarının kümelenmiş insidansı ketiapin çin %12.1 ve plasebo için %6.7 'dir. Bütün tedavi gruplarında tek olarak görülen uykusuzluk, bulantı, başağnsı, iiyare, kusma, başdönmesi ve sinirlilik gibi advers olaylardan birinin kümelenmiş insidansı %5.3'ü aşmamış ve genellikle ilacı kestikten bir hafta sonra düzelmiştir.
k Trigliseridin en az bir defa >200 mg/dL (18 yaş ve üzerindeki hastalar) veya >150 mg/dL (18 >|aşından küçük hastalar) olarak ölçülmesi
1 Kolesterolün en az bir defa >240 mg/dL (18 yaş ve üzerindeki hastalar) veya >200 mg/dL (18 ^(aşından küçük hastalar olarak ölçülmesi.
m Klinik çalışmalardaki advers olay raporlarına göre kan kreatin fosfokinaz artışı norcl sendrom ile ilişkili değildir.

n Trombosit sayısı en az bir defa <100 x 10⁹/L olarak ölçülmesi
o Herhangi bir zamanda prolaktin düzeyleri (18 yaş ve üzeri hastalarda): >20 fi g/L erkeklerde; >30 kadınlarda

p Aşağıdaki metne bakınız. q Düşmeye neden olabilir.
r Herhangi bir zamanda HDL kolesterol : <40 mg/dl erkeklerde; <50 mg/dl kadınlarda s,3 Açık etiketli ekstansiyon da dahil tüm çalışmalarda ketiapin kullanan hastaların % 1 Tinde hemoglobin düzeyinde erkeklerde <13 g/dl, kadınlarda <12 g/dl'ye düşüş ortaya çıkmıştır.

KISİ%\

bir kez hemoglobin düzeyinde erkeklerde <13 g/dl, kadınlarda <12 g/dl'ye düşüş ortaya çıkmıştır, t,4,6 Bu raporlar sıklıkla taşikardi, baş dönmesi, ortostatik hipotansiyon ve/veya altta yatan kalp/sol zemininde meydana gelmiştir.

u, 5 Tüm çalışmalarda başlangıç sonrası herhangi bir zamanda normal başlangıç değerinden ol olarak önemli değere geçiş. Total T4, serbest T4, total T3 ve serbest T3'deki değişiklikler herhanj;i bir zamanda <0.8 x LLN (pmol/L) ve TSH'daki değişiklik herhangi bir zamanda >5 mlU/L olarak tanımlanmıştı!
5 Önceden var olan diabetin şiddetlenmesi vakaları çok seyrek olarak raporlanmıştır.
6 Bu Advers İlaç Reaksiyonlarının sıklığı sadece pazarlama sonrası verilerden elde edilmektedir.
Ekstrapiramidal semptomlar :
Şizofreni ve bipolar mani tedavisinde kısa süreli, plasebo-kontrollü klinik çalışmalarda, ekstrapiramidal semptomların kümelenmiş insidansı plaseboya benzer bulunmuştur (şizofreni: ketiapin için %7.8 ve plasebo için %8.0; bipolar mani : ketiapin için %11.2 ve olasebo için % 11.4). Bipolar depresyon tedavisinde, kısa süreli plasebo- kontrollü klinik çalışmalarda, ekstrapiramidal semptomların kümelenmiş insidansı plasebo ile karşılaştınldığında ketiapin için % 8.9 plasebo için % 3.8 bulunmasına rağmen, tek olarak görülen (akatizi, ektrapiramidal bozukluk, tremor, diskinezi, distoni, huzursuzluk, istem dışı kas kasılmalan, psikomotor hiperaktivite ve kas sertliği gibi) advers etkilerin sıklığı bütün tedavi gruplarında ^enel olarak düşük bulunmuş ve % 4'ü geçmemiştir. Şizofreni ve bipolar bozukluklarda yapılan u sun dönemli çalışmalarda, tedavide aniden ortaya çıkan ekstrapiamidal semptom kümelenmiş İnsidansı ketiapin ile plasebo arasında benzer bulunmuştur.
QT uzaması, ventriküler aritmi, ani açıklanmamış ölüm, kardiyak arest ve torsade nöroleptiklerin kullanımı ile rapor edilen vakalardır ve sınıf etkileri olduklan düşünü

Tiroid hormon düzeyleri: Ketiapin tedavisine, tiroid hormonu düzeylerinde dozla ilişkili azalmalar eşlik et süreli plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, trioid hormon seviyelerindeki olas olarak önemli değişimlerin insidansı belirtilen şekildedir: total T4: ketiapin için % için% 0.6; serbest T4: ketiapin için % 0.7, plasebo için % 0.1; total T3: ketiapin i plasebo için % 0.0 ve serbest T3: ketiapin için % 0.2, plasebo için % 0.0 değişikliklerin insidansı ketiapin için % 3.2, plasebo için % 2.7 idi. Kısa süreli plaset monoterapi çalışmalarında, T3 ve TSH için karşılıklı ve olasılıkla klinik oh değişikliklerin insidansı hem ketiapin hem de plasebo için % 0.0 idi ve T4 v değişikliklerde ketiapin için % 0.1, plasebo için % 0.0 idi. Tiroid hormonu seviye değişiklikler genellikle klinik olarak semptomatik hipotiroidizmle ilişkili değildi serbest T4 düzeylerindeki azalma, ketiapin tedavisinin ilk 6 haftasında en üst di ve uzun süreli tedavi sırasında daha fazla azalma olmaz. Hemen bütün vakalar tedavisinin durdurulmasına, tedavi süresi ne olursa olsun total ve serbest T4 <normale dönmesi eşlik etmiştir. TBG' nin (Tiroksin Bağlayıcı Globulin) ölçüldüği TBG seviyesi değişmemiştir. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler : Pediyatrik popülasyon : Çocuklar ve adolesanlar (10 ila 17 yaş arası): Yukanda yetişkinler için tanımlanan advers olaylann benzerleri çocuklar ve adoles; değerlendirilmelidir. Aşağıdaki tabloda yetişkin popülasyona göre çocuklarda ^ hastalarda (10 ila 17 yaş arası) daha sık gözlenen veya yetişkin popülasyonda tan advers olaylar listelenmiştir. Tablo 2 Çocuklarda ve adolesanlarda istenmeyen etkiler	niştir. Kısa lıkla klinik i.4, plasebo çin % 0.54, , TSH'daki o kontrollü rak önemli ; TSH'daki erindeki bu r. Total ve zeye ulaşır ia, ketiapin lüzeylerinin ı 8 hastada, ınlar için de re adolesan mlanmamış
Sıklık Sistem Organ Sınıfı Olay
Çok yaygın Sinir sistemi hastalıkları Ekstrapiramidal sempton (>%10) Metabolizma ve beslenme İştah artışı hastalıkları Laboratuvar bulgulan Serum prolaktin düzeyini Kan basıncında artış	ılar3 le artış1
1 Prolaktin düzeyleri (18 yaşın altındaki çocuklar): Herhangi bir zamanda >20 (xg/L erkekler; >26 ^tg ı Hastalann %1'den daha azında prolaktin düzeyi >100 |i g/L'ye yükselir. 2 Çocuklarda ve adolesanlarda iki akut (3-6 hafta) plasebo kontrollü çalışmada klinik açıdan belirj kaymalar (Ulusal Sağlık Kriteri Ensitüsünden uyarlanmış) veya sistolik kan basıncı için >20 mmHg kan basıncı için >10 mmHg artış baz alınır. * Yukandaki metne bakınız. Çocuklarda ve adolesanlarda kilo alımı: Şizofreni hastası adolesanlarda (13-17 yaş arası) yapılan 6 haftalık plasebo-k çalışmada, ketiapin grubunda ortalama kilo artışı 2.0 kg iken plasebo grubunda Ketiapin ile tedavi edilen hastalann % 21 'i ve plasebo ile tedavi edilen hastalann °/% T sine eşit veya daha fazla kilo almıştır.	L kadınlar. ;in eşiklerdeki veya diastolik )ntrollü bir 0.4 kg'dır. a 7'si vücut

Bipolar mani olan çocuklarda ve adolesanlarda (10-17 yaş arası) yapılan 3 haft; kontrollü bir çalışmada, ketiapin grubunda ortalama kilo artışı 1.7 kg iken plasebo kg'dır. Ketiapin ile tedavi edilen hastaların % 12'si ve plasebo ile tedavi edilen has vücut ağırlıklarının

%

7'sine eşit veya daha fazla kilo almıştır.
Yukarıdaki iki çalışmada yer alan hastaların katıldığı açık etiketli çalışmada, hastaliırın % 63'ü (241/380) ketiapin ile 26 haftalık tedaviyi tamamlamıştır. 26 haftalık tedaviden sonra, vücut ağırlığındaki ortalama yükselme 4.4 kg'dır. Hastaların %45'i vücut ağırlıklarının % 7'sine eşit veya daha fazla kilo almıştır, normal büyümeye göre ayarlanmamıştır. 26 haftarın üzerinde normal büyüme ayarlaması için, klinik açıdan belirgin değişimin ölçüsü olarık, VKİ'de başlangıca göre en az 0.5 standart sapma artışı kullanılmıştır; ketiapin kullanan Hastaların % 18.3 'ü 26 haftalık tedavi sonrası bu kriteri karşılamaktadır.

Çocuklar ve adolesan popülasyonda ekstrapiramidal semptomlar :
Bağımsız advers olayların (örn: akatizi, titreme, ekstrapiramidal bozukluk, hipokinezi, uykusuzluk, fızikomotor hiperaktivite, kas sertliği, diskinezi) insidansının genelde dışük olması ve hiçbir tedavi grubunda % 4.1'i aşmamasına rağmen, şizofreni hastası adolesan arda (13-17 yaş arası) kısa süreli plasebo kontrollü monoterapi çalışmasında, ketiapin için eks rapiramidal semptomların toplu insidansı %12.9 iken plasebo için %5.3'tür. Bipolar mani olan çocuklar ve adolesan hastalarda (10-17 yaş arası) yapılan kısa süreli plasebo kontrollü monoterapi çalışmasında, ketiapin için ekstrapiramidal semptomların toplu insidansı % 3.6 iken, plasebo için %1.1'dir.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalarda 30 grama kadar ketiapin akut doz aşımını takiben sağkalım rapcr edilmiştir. Doz aşımı olan hastaların çoğunda herhangi bir advers olay rapor edilmemiş veya rapor edilen olaylar tamamen düzelmiştir. Klinik çalışmalarda 13.6 gram doz aşımını takiben ölüm rapor edilmiştir.
Pazarlama sonrası deneyimlerde, tek başına ölüme veya komaya yol açan ketiapin doz aşımı çok ender bildirilmiştir.




Aşırı doz ketiapin olgularında, refrakter hipotansiyon intravenöz sıvılar ve/veya semj »atomimetik ajanlar gibi uygun önlemlerle tedavi edilmelidir (ketiapinin indüklediği alfa blokajında beta uyarımı hipotansiyonu ağırlaştırdığından epinefrin ve dopaminden kaçınılmalıdır)⁹.
Hasta iyileşinceye kadar, yakın tıbbi gözetim altında tutulmalı ve izlenmelidir.

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antipsikotikler ATC kodu : N05A H04
Etki mekanizması:
Ketiapin çok sayıda nörotransmiter reseptörüyle etkileşime giren, atipik bir an ipsikotiktir. Beyindeki serotonin (5HT2) reseptörlerindeki affınitesi, dopamin Dİ ve D2 reseptörlerindekinden daha fazladır. Ketiapin ayrıca histamineıjik ve adreneıjik alfı-1 reseptör
affınitesi yüksek, adreneıjik alfa-2 ve 5HTıA reseptör affinitesi düşük olan bir kolineıjik müskarinik reseptör veya benzodiyazepin reseptörü affınitesi hemen hemer Ketiapin, koşullandırılmış sakınma gibi antipsikotik etki testlerinde aktiftir.

Farmakodinamik etki:
Hayvanlar üzerinde yapılarak antipsikotik!erin ekstrapiramidal semptomlara yol açmı eğiliminin tahmin edilmesini sağlayan çalışmaların sonuçlan ketiapinin; dopamin D2 reseptörleıini etkili bir şekilde bloke eden dozlarda, yalnızca hafif bir katalepsiye neden olduğunu, kronik uygulamayı takiben motor fonksiyonda rolü olan A9 nigrostriatal dopamin içeren nöron ardan çok, mezolimbik A10 dopamineıjik nöronlarında depolarizasyon bloğunu oluşturduğunu ve nöroleptiklere karşı duyarlı hale getirilmiş maymunlardaki distoniye yol açma eğiliminin akut ve kronik uygulamada minimal düzeyde olduğunu göstermiştir.
Klinik etkililik:
Ketiapinin farmakokinetik yan ömrü yaklaşık 7 saat olmasına karşın, klinik çalışmal kez verilen ketiapinin etkili olduğunu ortaya koymuştur. Bu durum, 5HT2 ve reseptörlerinde ketiapin doluluğunun 12 saate kadar korunduğunu gösteren bi emisyon tomografisi (PET) çalışmasından elde edilen verilerle daha desteklenmiştir. 800 mg/gün üzerindeki dozlarla ilgili güvenlilik ve etki değerlendirilmemiştir.


Şizofreni:
Klinik çalışmalarda, ketiapinin şizofreninin hem pozitif hem de negatif sen ptomlannın tedavisinde etkili olduğu gösterilmiştir. Karşılaştırmalı klinik çalışmalarda, ketiapinin klorpromazin ve haloperidol gibi standart antipsikotik ilaçlar kadar etkili olc uğu ortaya konmuştur.
Bipolar mani:
Klinik çalışmalarda bipolar mani bozukluğu olan hastalardaki manik s* mptomlann azaltılmasında ketiapinin monoterapi veya ek tedavi olarak etkili olduğu gösterilmiştir. Tedaviye yanıt veren hastalarda ketiapinin son haftadaki ortalama medyan dozu >aklaşık 600 mg/gün olmuş ve yanıt verenlerin yaklaşık %85'i 400 ila 800 mg/gün doz aralığında yer almıştır.
Bipolar depresyon:
Hızlı döngülü olan ve olmayan bipolar I ve bipolar II hastalann yer aldığı dört klinil; çalışmada, 300 ve 600 mg/gün dozlanndaki ketiapinin bipolar depresyon hastalannda etkili olduğu gösterilmiş, ancak, kısa süreli tedavi süresince 600 mg ile herhangi bir ek fayda gözlenmemiştir.

Çalışmalann tamamında, MADRS total skorunun azaltılmasında ketiapin XR plas gelmiştir. Ketiapinin antidepresan etkisi 8. günde (1. hafta) anlamlılığa ulaşmış ve sonuna dek (8. hafta) korunmuştur.
Uyku saatinde 300 veya 600 mg ketiapin ile tedavi, bipolar depresyon hastalanr da depresif semptomları ve anksiyete semptomlarını azaltmıştır. Tedaviden kaynaklanan mani epizotlannn sayısı plaseboya kıyasla ketiapinin her iki dozunda da daha düşük olmuştur.
4 çalışmadan üçünde, plasebo karşısında 300 mg ve 600 mg doz grubu ile, maddesiyle ölçülen intiharla ilgili düşüncelerin azalmasında, ve 3 çalışmadan ikisi|ı doz grubunda Q-LES-Q(SF) ile ölçülen genel yaşam kalitesi ve doyumla ilişkili çeşit alanlannda istatistiksel açıdan anlamlı iyileşmeler görülmüştür.
M

iki klinik bipolar depresyon çalışmasında antidepresan etkililiğin devamlılığı ortaya Bu çalışmalar 8 haftalık plasebo kontrollü akut fazı takip eden en az 26 hafta olm 52 haftaya kadar süren plasebo kontrollü devam fazını içermiştir. Hastaların d randomize edilebilmeleri için akut faz sonunda stabil durumda olmaları şart koşul iki çalışmada da herhangi bir duygudurum olayının (depresif, mikst veya manik) kadar geçen süre bakımından ketiapin plaseboya üstün gelmiştir. Birleştirilmiş ça risk azalması %49 olmuştur. Plaseboya karşı ketiapin için duygudurum olayı riski 30<f %41 oranında ve 600 mg doz ile %55 oranında azalmıştır.


Bipolar bozukluğun idame tedavisinde rekürensin önlenmesi:
Rekürensin önlenmesine yönelik monoterapi tedavisinde ketiapinin etkililiği DSM- V Bipolar I Bozukluk kriterlerini karşılayan 1226 hastada yürütülen plasebo kontrollü 1 çalışnada ortaya konmuştur. Çalışmada en yakın zamandaki duygudurum epizodu psikotik özelliklerle veya psikotik özellikler olmaksızın manik, mikst veya depresif olan hastalar yer almıştır. Açık etiketli fazda hastalann randomize edilebilmeleri için ketiapin ile minimum 4 hafta süresince stabil olmaları şart koşulmuştur. Randomizasyon fazında, hastalar ketiapin (günde 300 ila 800 mg; ortalama günlük doz 546 mg) ile tedaviye devam etmiş veya 104 haftaya kadar dian süreyle lityum ya da plasebo kullanmışlardır. Herhangi bir mizaç olayının (manik, mikst, ve/a depresif) rekürensine kadar geçen süre olan primer sonlanım noktası açısından ketiapin plas( boya üstün gelmiştir. Duygudurum, manik ve depresif olaylar için risk azalması sırasıyla %74, °/|o73 ve %75 olmuştur.

Rekürensin önlenmesine yönelik kombinasyon tedavisinde ketiapinin etkililiği DSM I Bozukluk kriterlerini karşılayan 1326 hastada yürütülen plasebo kontrollü 2 çalışm konmuştur. Çalışmalarda en yakın zamandaki duygudurum epizodu psikotik özel psikotik özellikler olmaksızın manik, mikst veya depresif olan hastalar yer almıştır, fazda hastalann randomize edilebilmeleri için duygudurum stabilize edici bir ilaçla valproat) kombinasyon halindeki ketiapin ile minimum 12 hafta süresince stabil koşulmuştur. Randomizasyon fazında, hastalar duygudurum stabilize edici kombinasyon halinde ketiapin (günde 400 ila 800 mg; ortalama günlük doz 507 mg) devam etmiş veya 104 haftaya kadar olan süreyle duygudurum stabilize edici kombinasyon halinde plasebo kullanmışlardır. Herhangi bir duygudurum olayının veya depresif) rekürensine kadar geçen süre olan primer sonlanım noktası açısınc plaseboya üstün gelmiştir. Duygudurum, manik ve depresif olaylar için risk azalm %70, %67 ve %74 olmuştur.
İntihar/intihar düşüncesi veya klinik bozulma:
Tüm endikasyonlarda ve tüm yaş gruplannda yapılan kısa süreli plasebo-kontrollü klinik çalışmalarda, intiharla ilgili olaylann görülme sıklığı ketiapin için (75/9238)

%ÖA'<

ve plasebo için (37/4745) %0.8'dir.
Bu çalışmalarda şizofreni hastalarında intiharla ilgili olayların görülme sıklığı, 18-hastalarda ketiapin için %1.4 (3/212) ve plasebo için %1.6 (1/62), 25 yaş ve| hastalarda ketiapin için %0.8 (13/1663) ve plasebo için % 1.1 (5/463) ve 18 hastalarda ketiapin için %1.4 (2/147) ve plasebo için %1.3 (1/75)'tür.


Bu çalışmalarda bipolar mani olan hastalarda intiharla ilgili olayların görülme sıkhğjL arası hastalarda hem ketiapin için (0/60) hem de plasebo için (0/58) % 0,25 yaş hastalarda hem ketiapin için (6/496) hem de plasebo için (6/503) %1.2 ve 18 yaş hastalarda ketiapin için % 1.0 (2/193) ve plasebo için %0 (0/90)'dır.

Bu çalışmalarda bipolar depresyonu olan hastalarda intiharla ilgili olayları sıklığı, 18-24 yaş arası hastalarda ketiapin için %3.0 (7/233) plasebo için %0 (0/120 üzerindeki hastalarda ketiapin için (19/1616) % 1.8, plasebo için (11/622) %1.8' altındaki bipolar depresyonlu hastalarda herhangi bir çalışma düzenlenmemiştir (


4.4. Özel kullanım uyanları ve önlemleri).
Katarakt/lens bulanıklıklan
Risperidona karşı ketiapinin kataraktojenik potansiyelini değerlendirmek için düzenlbnmış uzun süreli bir klinik çalışmada şizofrenili veya şizoafektif rahatsızlığı olan hastalarda, LOCS II Lens Bulanıklığı Sınıflandırma Sistemi lens bulanıklığı derecesi (LOCS II için Nükleer opaklık, kortikal ve posterior subkapsüler standartlar) artışı 2 yıllık olay sıklığı açısından en az 21 ay süresince tedavi edilen hastalarda 200-800 mg/gün dozlarda ketiapin, günde 2 ila

l

mg dozda risperidon ile eşdeğerdir (Bkz. Bölüm 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri)⁴.
Çocuklar ve adolesanlar (10 ila 17 yaş arası):
Bipolar mani :
Çocuklarda ve adolesanlarda (10 ila 17 yaş arası) Bipolar I mani ile ilişkili akut manii: nöbetlerin tedavisinde ketiapinin etkinliği, 3 haftalık çift-kör, plasebo kontrollü, çok merkezli bi * çalışmada gösterilmiştir. Manik nöbet için DSM-IV teşhis kriterini karşılayan hastalar randomize olarak 3 tedavi grubuna aynlmıştır, bunlar: Ketiapin 400 mg/gün (n=95), ketiapin 600 mg/jün (n=98) veya plasebo (n=91) şeklindedir. Çalışma ilacı 50 mg/gün ile başlatılmış ve 2. günde 100 mg/güne yükseltilmiştir. Daha sonra doz, 100 mg/gün artış kullanılarak günde 2 veya 3 kez verilen 400 veya 600 mg hedef doza titre edilmiştir. Primer etkinlik değişkeni, top am YMRS skorunda başlangıçtan itibaren gözlenen ortalama değişimdir.
Çalışma sonuçlan, plasebo ile karşılaştmldığmda 400 mg/gün ve 600 mg/gün ketiapinin daha kuvvetli etkinliğini gösterir. 400 mg doz ile karşılaştmldığmda 600 mg dozun daha e kin olduğu kanıtlanmamıştır.
Şizofreni:
Adolesanlarda (13 ila 17 yaş arası) şizofreni tedavisinde ketiapinin etkinliği, 6 haftalık çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışmada gösterilmiştir. Şizofreni için DSM-IV teşhis kriterini karşılayan hastalar randomize olarak 3 tedavi grubuna aynlmıştır, bunlar: Ketiapin 400 mg/gün (n=73), ketiapin 800 mg/gün (n=74) veya plasebo (n=75) şeklindedir. Çalışma ilacı 50 ng/gün ile başlatılmış ve 2. günde 100 mg/güne yükseltilmiştir. Daha sonra doz, 100 mjj/gün artış kullanılarak günde 2 veya 3 kez verilen 400 veya 800 mg hedef doza titre edilmiştir. Primer etkinlik değişkeni, toplam Pozitif ve Negatif Sendrom Skalasında başlangıçtan itibaren gözlenen ortalama değişimdir.
Çalışma sonuçlan, plasebo ile karşılaştınldığında 400 mg/gün ve 800 mg/güit ketiapinin etkinliğini gösterir. 400 mg doz ile karşılaştınldığında 800 mg dozun daha e kin olduğu kanıtlanmamıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Yemeklerle birlikte alınması, ketiapin biyoyararlanım oranını anlamlı şekilde! Ketiapin oral uygulamayı takiben emilimi iyi olan ve büyük ölçüde metabolize edilen

Dağılım:

Ketiapin, plazma proteinlerine yaklaşık %83 oranında bağlanır. Aktif me norketiapinin kararlı durumdaki en yüksek molar konsantrasyonu, ketiapin iç konsantrasyonun %35'i kadardır. Ketiapin ve norketiapin için eliminasyon yan öı|ırü sırasıyla yaklaşık 7 ve 12 saattir.

Klinik çalışmalar günde 2 defa verilen ketiapinin şizofreni ve manide etki göstermiştir. Ketiapin'in 5HT2 ve D2 reseptörlerine dozdan sonraki onikinci saate kaldığını gösteren PET (Pozitron Emisyon Tomografisi) çalışması bunu desteklemek^

Bivotransformasvon:

Ketiapin'in sitokrom P450 mediatörlüğündeki metabolizmasından sorumlu başl CYP3A4 olduğu,

in vitro

çalışmalarda gösterilmiştir.

Eliminasyon:

Ketiapin'in eliminasyon yan-ömrü yaklaşık 7 saattir.
Ketiapin, geniş kapsamlı olarak karaciğerden metabolize edilir ve radyoaktif olarak ketiapin verilmesinden sonra idrara değişmemiş olarak çıkan miktar, dozun %5'inder Radyoaktivitenin %73 kadan idrarla, %21 kadan dışkıyla vücuttan uzaklaştınlır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Onaylanan dozaj aralığında ketiapin ve norketiapin farmakokinetiği doğrusald r. Ketiapin farmakokinetiği lineerdir ve erkekler ile kadınlar arasında fark göstermez. Yaşlılardaki ortalama ketiapin klirensi 18-65 yaş aralığındaki yetişkinlerde gözlenen değerden yaklaşık /İ30-50 daha düşüktür.

Hastalardaki karakteristik Özellikler

Yaş
Yaşlılarda ortalama ketiapin klirensi yaşlan 18 ile 65 yaş arasında olan yetişkinlere g %30 ile 50 arasında azalmıştır.

Çocuklar ve adolesanlar (T 0 ila 17 yas arası):

Kararlı durumda ana bileşenin farmakokinetiği çocuklarda ve adolesanlarda (10 ila 17 yaş arası) yetişkinlere benzerdir, fakat aktif metabolitin (norketiapin) EAA ve Cmaks değerleri sırasıyla %45 ve %31 olmak üzere çocuklarda ve adolesanlarda yetişkinlere göre daha yüksektir. Fakat ağırlığa göre ayarlandığında çocuklarda ve adolesanlarda ana bileşenin EAA ve

C_ma<s

değerleri yetişkinlere göre daha düşük iken, sırasıyla %41 ve %39, metabolitin ([ıorketiapin) farmakokinetiği benzerdir (Bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli).

Böbrek yetmezliği:

İleri derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi <30 ml/dk /1.73 m²) olan hastalaıda ortalama ketiapin plazma klirensi

%25

azalmıştır ama bireysel klirens değerleri normal nsanlardakı sınırlar içerisindedir. Serbest ketiapin ve insan plazmasındaki aktif metabolit olan norketiapin için idrarla atılan ortalama molar doz fraksiyonu <%5'dir. Ketiapin büyük ölçüde karaciğer tarafından metabolize edilir, radyoaktif işaretli ketiapin uygulamasını takiben idrar veya feçeste bulunan değişmemiş ilaçla ilgili materyal, ana bileşiğin %5'inden azdır. Radyoaktivitenin yaklaşık %73'ü idrarla ve %21'i feçesle atılır.

Karaciğer yetmezliği:

Bilinen karaciğer yetmezliği olan (stabil alkolik siroz) vakalarda ortalama plaz na klerensi yaklaşık %25 azalmıştır. Ketiapin geniş olarak karaciğer tarafından metabolize edildiğinden karaciğer bozukluğu olan kişilerde plazma seviyelerinde yükselme beklenir. Bu gru 5 hastalarda doz ayarlaması gerekli olabilir (Bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli). Cidfli karaciğer yetmezliğinde kullanılmamalıdır.

İlaç-ilaç etkileşimi:

Ketokonazol tedavisi öncesinde ve sırasında kullanılmış olan ketiapin farma değerlendirmek amacıyla sağlıklı gönüllülerle yapılan çok dozlu çalışma sonucunda, ile birlikte kullanımın ketiapinin C_max ve EAA değerlerinin sırasıyla %235 ve

%52

ve oral kürensin %84 oranında azalmasına neden olduğu görülmüştür. Ketiapin or ömrü 2.6 saatten 6.8 saate uzamış, ortalama t^* değerinde ise değişiklik görülmemiş

Ketiapinin ve birçok metabolitinin insan sitokrom P450, 1A2, 2C9, 2C19, aktivitelerinin zayıf inhibitörü olduğu bulunmuştur. Ancak bu inhibİtör etk insanlardaki günlük etkili doz sınırlan olan 300-450 mg'ın 10-50 katı dozlarda kendini göstermektedir. Bu

in vitro

sonuçlara göre ketiapin¹ in diğer ilaçla verilmesinin, sitokrom P450 sistemi aracılığıyla metabolize edilen diğer metabolizmasını klinikte önem taşıyacak derecede inhibe etmesi olası değildir.
21)

İn vitro

incelemeler ketiapinin sitokrom P450 aracılı metabolizasyonundan sor|mlu primer enzimin CYP3A4 olduğunu ortaya koymuştur. Norketiapin primer olarak CYP3A4 üzerinden oluşur ve elimine edilir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite çalışmalan:
Ketiapinin akut toksisitesi düşüktür. Sıçanlarda ve farelerde 500 mg/kg oral ya da 100 mg/kg intraperitoneal dozlar verilmesinden sonra, etkili bir nöroleptik için tipik bulgular ^e bu arada motor aktivite azalması, pitosis, righting refleksinin kaybolması, ağız çevresinde sıvılar ve konvülsiyonlar görülmüştür.
Tekrarlanan doz toksisitesi çalışmalan:
Sıçanlarda, köpeklerde ve maymunlarda yapılan çoğul-doz çalışmalannda ketiapin, antipsikotik bir ilacın merkez sinir sistemi üzerindeki beklenen etkilerine (düşük dozlarda sedasyon; yüksek dozlarda tremor, konvülsiyonlar veya şiddetli halsizlik) neden olmuştur.
Ketiapinin veya metabolitlerinin bir dopamin D2 reseptör antagonisti aktivitesinden kaynaklanan hiperprolaktineminin görülme oranı, türden türe değişmişse de en belirgin olarak sıçanlarda görülmüş ve 12 aylık bir çalışmada bununla bağlantılı olarak meme hiperplai|isi, hipofız
ağırlığının artması, uterus ağırlığının azalması ve dişilerde büyümenin gözlemlenmiştir.
Sıçanlarda, farelerde ve maymunlarda, hepatik enzim endüksiyonuyla bağlafıtılı olarak karaciğerde, reversibl morfolojik ve fonksiyonel etkilerle karşılaşılmıştır.



6 ay boyunca günde 100 mg/kg ketiapin verilen köpeklerdeki posterior trianguler katarakt gelişmesi, lensteki kolesterol biyosentezinin inhibisyonuyla bağdaşmaktadır. Günde ! 525 mg/kg'a kadar çıkan dozlar verilen Cynomolgus maymununda ya da kemirgenlerde katarakt gözlemlenmemiştir. Klinik çalışmalarda, ilaçla bağlantılı kornea opasiteleri bild irilmemiştir (Bkz. Bölüm 5.1. Farmakodinamik özellikler)⁴.
Toksisite çalışmaların hiçbirinde nötrofıl azalması veya agranülositoz kanıtı görülmemiştir
Karsinojen etki çalışmaları:
Sıçanlara günde 0, 20, 75 ve 250 mg/kg'lık dozlar verildiğinde dişi hayvanlaı daki meme adenokarsinomu insidansı, uzun süreli hiperprolaktinemi nedeniyle bütün do ularda artış göstermiştir.
Günde 250 mg/kg dozlar verilen erkek sıçanlarda ve günde 250 ve 750 mg/kg keti erkek farelerde tiroid follikül hücreli selim adenoma insidansı; kemirgenlere karaciğerdeki tiroksin klirensi artışıyla bağlantılı olarak yükselmiştir.

Üreme çalışmaları:
Sıçanlarda prolaktin düzeylerinin yükselmesiyle ilgili etkiler (erkek fertilitesinde sın rda azalma, yalancı gebelik, diestrus dönemlerinin uzaması, koit-öncesi aralığın uzaması ve gebe ik oranının düşmesi) görülmüştür ama bu, hormonal üreme kontrolünün türler arasında ftırklı olması nedeniyle insanları doğrudan ilgilendiren bir durum değildir.
Ketiapin teratojen etkiye sahip değildir.
Mutajen etki çalışmaları:


Ketiapin ile yapılan genetik toksisite çalışmaları, olmadığını göstermiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Kalsiyum hidrojen fosfat dihidrat Laktoz monohidrat Mikrokristalin selüloz Sodyum nişasta glikolat, Tip A Povidon (K30)
Koloidal susuz silika Talk
Magnezyum stearat Hipromelloz 6 cp Titanyum dioksit (E 171) Makrogol 400 Etanol içindeki şellak İzopropil alkol Siyah demir oksit (E 172)
N-bütil alkol (bütanol)
Propilen glikol (E 1520) Amonyum hidroksit %28

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

Raf ömrü 24 aydır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25 C'nin altındaki oda sıcaklığında orijinal ambalajında saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

30 adet film kaplı tablet. Tabletler, PVC/ ambalaj karton dış ambalaja yerleştirilir.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da artık materyaller, “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik” lerine uygun olarak imha efclilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Aurobindo İlaç San. ve Tic. Ltd. Şti.
Eğitim Mah. Poyraz Sok. Sadıkoğlu Plaza 5 No:27 Kadıköy -İstanbul

8.RUHSAT NUMARASI

137/28

9. İLK RUHSAT TARİHİ/ RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 30.12.2013 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

REFERANSLAR

¹ SERM Clinical Overview, 2010- June, Shifts in Metabolic Factors. GEL locator [CNS.000-301-989.2.0].
² Clinical Overvievv, 2010-Feb-03, False Positive Results forMethadone and Tricyclic Antid^ressants. GEL locator: [CNS.000-291-454.4.0].
* SERM Clinical Overview, 2009-Dec-03, Decreased Haemoglobin. GEL locator: [CNS.000-288-Ş13.2.0].
⁴ SERM Clinical Overview, 2010-June, Palpitations. GEL locator: [CNS.000-306-544.2.0].
⁵ SERM Clinical Overvievv, 2010-June, Changes in thyroid levels. GEL locator: [CNS.000-3Ofi-463.2.0].
⁶ SERM Clinical Overvievv, 2010-June, Dyspnea. GEL locator: [CNS.000-306-543.3.0].
⁷ SERM Clinical Overvievv, 2010-June, Somnambulism and other related disorders. GEL locafor: [CNS.000-306-993.3.0].
⁸ SERM Clinical Overview, 2010- April, Decreased Neutrophil Count. GEL locator: [CNS.000-30 257.2.0].
⁹ SERM Clinical Overvievv, 2010-June, Overdose. GEL locator: [CNS.000-306-455.3.0].
¹⁰ Clinical Overvievv, 2009-Aug-7, Updated Suicidality Values. GEL locator: [CNS.000-294-843.2.C
¹¹ SERM Clinical Overvievv, 2009-Dec-03-CLEARS/Cataracts. GEL locator: [CNS.000-289-074.2.C[]
21