Quitide 100mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

Sinir Sistemi » Psikoleptikler (Psikolojik İlaçlar) » Antipsikotikler » Diazepinler, Oksazepinler ve Tiyazepinler » Ketiapin

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

QUİTİDE 100 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:

Ketiapin 100 mg (115.122 ketiapin fumarat olarak)

Yardımcı madde:

Laktoz monohidrat 20.667 mg Sodyum nişasta glikolat 18 mg
Yardımcı maddeler için 6.l'e bakınız

3.FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.
Bir tarafında 'E53' basılı, diğer tarafı düz, san, yuvarlak, bikonveks, film kaplı tablej.

4.KLİNİK ÖZELLİKLER 4.1. Terapötik endikasyonlar

QUİTİDE şizofreni tedavisinde (erişkinler ve 13-17 yaş arası ergenler),
Bipolar bozukluk orta-ileri derecedeki mani ataklarının tedavisinde (erişkinler ve 1(J-17 yaş arası çocuklar, ergenler),
Bipolar bozukluktaki majör depresif atakların tedavisinde,
Bipolar bozukluktaki manik veya depresif ataklan ketiapin tedavisine c*vap vermiş hastalarda rekürrenslerin önlenmesinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji :

QUİTİDE, yiyeceklerle beraber veya ayn olarak alınabilir.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Erişkinlerde :

Şizofreni tedavisinde:

QUİTİDE günde 2 defa alınmalıdır.
Tedavinin ilk 4 gününde alınacak toplam günlük dozlar 1. gün 50 mg, 2. gün 100 m *, 3. gün 200 mg ve 4. gün 300 mg'dır.
4. günden sonra doz, genellikle etkili doz sınırlan olan günde 300-450 jng arasında kalacak şekilde titre edilmelidir. Klinik cevaba ve hastanın toleransına bağlı olarak doz, günde 150-750 mg arasında değişebilir.

Bipolar bozukluktaki orta-ileri derecede mani ataklarının tedavisinde:

QUITİDE günde 2 defa alınmalıdır. Tedavinin ilk 4 gününde alınacak toplam günlük dozlar 1. Gün 10) mg, 2. gün 200 mg, 3. gün 300 mg ve 4. gün 400 mg'dır. Dozun 6. gün 800 mg'a yükseltilmesi için yapılacak ayarlamalarda günlük artışlar 200 mg'ı aşmamalıdır.
Hastanın klinik cevabına ve toleransına bağlı olarak doz, günlük 200-800 flıg arasında değişebilir. Etkili doz genellikle günlük 400 mg ile 800 mg arasındadır.

Bipolar bozukluktaki depresif atakların tedavisinde:

QUİTİDE günde 1 d;fa yatarken alınmalıdır. Önerilen günlük doz 300 mg'dır.Tedavinin ilk 4 gününde alınacak ginlük toplam dozlar 1. gün 50 mg, 2. gün 100 mg, 3.gün 200 mg ve 4. gün 300 mg'dır. Daha yi|ksek günlük doz (600 mg) kullanıldığında ilave fayda elde edilmemiştir.
Klinik çalışmalarda, 600 mg QUİTİDE kullanan grupta, 300 mg kullanan grup ile kıyaslandığında, ilave bir fayda görülmemiştir. 600 mg'dan bireysel olarak fayda sağlanabilir. Bipolar bozukluk tedavisinde 300 mg'ın üzerindeki dozlara uzman gözetiminde başlanmalıdır. Klinik çalışmalar, hastalarda bireysel olarak tolerans konusunda endişe olması durumunda, dozun minimum 200 mg'a kadar düşürülmesinin değerlendirebileceğini göstermekte İir.

Bipolar bozuklukta nükslerin önlenmesi tedavisinde:

Bipolar bozukluğun akut tedavisinde, QUİTİDE'e cevap vermiş hastalarda, bipolar bozukluk rekürrenslerinin önlenme ii için, aynı dozda QUİTİDE uygulanmasına devam edilmelidir. QUITIDE dozu, her bir hastanın klinik cevabına ve toleransına bağlı olarak günde iki kez 300-800 mg/gün'lük doz aralığında değişebilir. İdame tedavisi için en düşük etkin dozun kullanılması önemlidir.

Uygulama şekli:

Ağızdan alınan tabletler bir miktar su ile yutulur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler :

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda dozaj ayarlamasına gerek yoktur.

Karaciğer yetmezliği:

Ketiapin, büyük oranda karaciğerde metabolize edildiğinden, bilinen karaciğer bozukluğu olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.
Karaciğer bozukluğu olan hastalarda tedaviye günde 25 mg ile başlamak gerekiri Daha sonra doz günde 25-50 mg artırılarak etkili doz bulunur.

Pediyatrik popülasyon :

Şizofreni tedavisi için (13 ila 17 yaş arası adolesanlar):
QUİTİDE 13 ila 17 yaş arası adolesanlarda günde iki kez gıdalarla birlikti veya ayrı uygulanmalıdır. Fakat, cevap ve hasta toleransı baz alınarak QUİTİDE gfnde 3 kez uygulanabilir.
Tedavinin ilk 5 günü için toplam günlük doz 50 mg ( 1. gün), 100 mg (2. gün), 200 mg (3. gün), 300 mg (4. gün) ve 400 mg (5. gün)'dır. 5. günden sonra, her hastanın bireysel cevabı ve toleransı baz alınarak günde 400 ila 800 mg arası etkin doz aralığında do? ayarlaması yapılmalıdır. Doz ayarlamasında artışlar günde 100 mg'dan fazla olmamalıdır.
13 yaşın altındaki şizofreni hastası çocuklarda QUİTİDE'in etkinliği ve güvenliliği kanıtlanmamıştır.
Bipolar bozukluk ile ilişkili manik episodlann tedavisi için (10 ila 17 yaş arası adolesanlar için):
QUİTİDE 10 ila 17 yaş arası adolesanlarda günde iki kez gıdalarla birlikt uygulanmalıdır. Fakat, cevap ve hasta toleransı baz alınarak QUİTİDE uygulanabilir.

Tedavinin ilk 5 günü için toplam günlük doz 50 mg ( 1. gün), 100 mg (2. gün), 200 mg (3. gün), 300 mg (4. gün) ve 400 mg (5. gün)'dır. 5. günden sonra, her hastanın bireysel cevabı ve toleransı baz alınarak günde 400 ila 600 mg arası etkin doz aralığında do2 ayarlaması yapılmalıdır. Doz ayarlamasında artışlar günde 100 mg'dan fazla olmamalıdır.
10 yaşın altındaki bipolar bozukluk olan çocuklarda QUİTİDE'in etkinliği ve güvenliliği kanıtlanmamıştır.

Geriatrik popülasyon

Diğer antipsikotikler gibi QUİTİDE de yaşlılarda, özellikle de başlangıçtaki doza döneminde dikkatle kullanılmalıdır. Yaşlı hastalarda tedaviye günlük 25 mg doz ile başlanmalıd r. Doz, genç hastalarda kullanılan dozdan daha düşük olacak şekilde, günlük 25 ile 50 mg'lık arışlarla etkili doza yükseltilmelidir. Ketiapinin yaşlı hastalardaki ortalama plazma klerensi, gençlere kıyasla % 30-50 arasında değişebilen oranlarda azalmıştır.

4.3. Kontrendikasyonlar

QUİTİDE, bu ürünün herhangi bir komponentine karşı aşın duyarlı olaı kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri_

QUİTİDE demansa bağlı psikoz tedavisinde onaylı değildir. Konvansiyonel antipsikotik ilaçlar, demansa bağlı psikozu olan yaşlı hastaların tedavisinde ku ölüm riskinde artışa neden olmaktadır.

Atipik antipsikotik ilaçların meta analizinde, demansa bağlı psikozu olan yaşlı halaların ölüm riskinde plasebo ile kıyasla artış olduğu raporlanmıştır. Bununla birlikte aynı hasta popülasyonundaki ((n=710); ortalama yaş:83, aralık 56-99 yaş), iki adet 10 haftalık plasebo kontrollü QUİTİDE çalışmasında, QUİTİDE ile tedavi edilen hastalarda morta ite görülme sıklığı % 5.5 iken plasebo grubunda % 3.2 olmuştur. Bu çalışmalarda çeşitli sebeplerden dolayı ölen hastalar, bu hasta popülasyonundaki beklentiler ile uyumluluk göstermişlerdiBu veriler demanslı yaşlı hastaların ölümü ile QUITIDE tedavisi arasında sebepse| bir ilişki oluşturmamaktadır.
İntihar / intihar düşüncesi veya klinik kötüleşme:
Depresyon, intihar düşüncesi, kendine zarar verme ve intihar (intihar ile ilgili olaylar) riskinin artması ile ilişkilendiriimektedir. Bu risk anlamlı remisyon oluşana kadar devam eder. Düzelme tedavinin ilk birkaç haftasında veya daha sonrasında olmayabileceğinden, düzelme görülene kadar hastalar yakından takip edilmelidir. İntihar riskinin iyileşmenin erken evrelerinde artabileceği genel bir klinik deneyimdir.
Ketiapinin reçete edildiği diğer psikiyatrik durumlar da intihar ile ilgili olayların aıtma riski ile ilişkili olabilir. Buna ek olarak bu durumlar majör depresif bozuklukla birlikte olabilir. Bu sebepten majör depresif bozukluğu olan hastalan tedavi ederken alman önlemlerin aynısı diğer psikiyatrik bozuklukları olan hastalan tedavi ederken de alınmalıdır.
İntihar ile ilgili olay öyküsü olan hastalann veya tedaviye başlamadan önce önemli derecede intihar fikri sergileyen hastalann, intihar düşüncesi veya intihar girişimi açısındar büyük risk altında olduklan bilinmeli ve bu hastalar tedavi boyunca dikkatle takip edilmelidir.

Psikiyatrik bozukluğu olan yaklaşık 4400 çocuk ve adolesan ve 77000 en antidepresan ilaçlara ilişkin olarak yapılan plasebo kontrollü klinik çalışmalann FD yürütülen bir meta-analizi, çocuklarda, adolesanlarda ve 25 yaşın altındaki hastalarda plaseboya kıyasla antidepresanlann intihar davranış riskini artırdığını gös meta analiz ketiapin ile yürütülen klinik çalışmalan içermemektedir (Bkz. Farmakodinamik özellikler).
İlave olarak hekimler, tedavi edilen hastalığın bilinen risk faktörlerinden doh yi, ketiapin tedavisinin aniden kesilmesinin ardından intihara bağlı olaylara ilişkin potansiyel nski dikkate almalıdırlar.
Kardiyovasküler hastalıklar:
QUİTİDE bilinen kardiyovasküler veya serebrovasküler hastalıklan olanlar ya da h|potansiyona zemin hazırlayan diğer koşullarda olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.
QUİTİDE, özellikle başlangıçtaki doz titrasyon döneminde olmak üzere ortostatik fıipotansiyon yapabilir. Bu durum yaşlı hastalarda, genç hastalara göre daha sık görülmektedir.
Konvülsiyonlar:
Plasebo kontrollü klinik çalışmalarda konvülsiyon insidansı bakımından QUİTİDi ile pİasebo arasında hiçbir fark görülmemiştir. Diğer antipsikotiklerde olduğu gibi, ânamnezinde konvülsiyonlar bulunan hastalann tedavisinde dikkatli olmak gerekir.
Ekstrapiramidal semptomlar:
Şizofreni ve mani hastalannda yapılan plasebo kontrollü klinik çalışmalarda eki trapiramidal semptomlann insidansı bakımından plaseboyla, önerilen terapötik doz sınırlan içerisinde kullanılan QUİTİDE arasında fark bulunmamıştır. Bipolar depresyon hastalannda yapılan, kısa süreli, plasebo kontrollü çalışmalarda QUITİDE kullanan hastalardaki ekstrapiramic al semptom insidansı, plasebo verilen hastalardakinden daha yüksek bulunmuştur (Bkz. [Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler)
Tardif diskinezi:
Diğer antipsikotiklerde olduğu gibi QUİTİDE'de de uzun süreli tedavi sonrası tardi neden olma potansiyeli vardır. Eğer tardif diskinezi belirti veya semptomlan <azaltılması veya QUİTİDE kullanımına son verilmesi düşünülmelidir.

Ciddi nötropeni:
QUİTİDE klinik çalışmalannda ciddi nötropeni (<0.5 x 10⁹/L) nadiren rapor edilmiştir. Ciddi nötropeni vakalannın birçoğu QUİTİDE ile tedaviye başlanmasından sonraki ilk birkaç ay içinde gelişmiştir. Doz ile belirgin bir ilişki yoktur. Olası nötropeni risk faktörl iri, önceden mevcut düşük lökosit sayımı (WBC) ve ilaçla indüklenen nötropeniyi kapsamaktadır. Nötrofıl sayımı <1.0 x 10⁹/L olan hastalarda ketiapin tedavisi kesilmelidir. Bu hastalar enfeksiyon belirti ve semptomlan açısından değerlendirilmeli ve nötrofıl sayımı takip edilmelidir (1.5 x 10⁹/L'yi
aşana kadar) (Bkz. Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler).
Laktoz:
QUİTİDE laktoz içerir. Galaktoz intoleransı ile ilgili nadir kalıtımsal probl|m yaşayan hastalarda, lapp laktoz eksikliği veya glukoz-galaktoz malabsorbsiyonunda kullanılmamalıdır.
Sodyum:

Her bir tablet 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum içerir. Bu dozda sodyuma bağlı yan etki beklenmemektedir.
Venöz tromboembolizm:
Antipsikotik ilaçların kullanımları sırasında venöz tromboembolizm (VT raporlanmıştır. Antipsikotikler ile tedavi edilen hastaların çoğu kez VTE için ri taşımalanndan ötürü, ketiapin ile tedavi öncesinde ve sırasında VTE için olası tüm rj belirlenmeli ve gerekli önlemler alınmalıdır.
Hiperglisemi:
Ketiapin kullanan hastalarda hiperglisemi geliştiği veya mevcut diyabetin şiddetlendiği bildirilmiştir. Diyabet hastalarının ve diabetes mellitus gelişme risk faktörleri olşn hastaların klinikte uygun şekilde izlenmesi önerilir (Bkz. Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler)
Lipidler:
Trigliserid ve kolesterol düzeylerinin yükselmesi ketiapin ile yürütülen klinik çalışmalarda gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler). Lipid düzeylerindeki yükselmeler, klinikle uyumlu olarak tedavi edilmelidir.
Metabolik risk:
Klinik çalışmalarda verilen ve kiloda, kan glikozunda (bakınız hiperglisemi) gözlemlenen değişiklikler neticesinde, hastalarda bireysel olarak metabolik rı kötüleşmesi olasılığı ortaya çıkabilir ve bu durumun klinik olarak uygun bir şekilde gereklidir (Bkz. bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler).


Nöroleptik malign sendrom:
ÇUİTİDE ile tedavi de dahil olmak üzere antipsikotik tedaviye, nöroleptik maligr eşlik edebildiği bilinmektedir (Bkz. Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler). Hiperte durum değişikliği, kas rijiditesi, otonom instabilite ve kreatin fosfokinaz artışı, bı| klinik belirlilerindendir. Böyle bir durum karşısında QUİTİDE verilmesi durduru tıbbi tedavi uygulanmalıdır.



Çocuklarda ve adolesanlarda kullanımı (10 ila 17 yaş arası):

Yetişkin hastalarda tanımlanmış advers reaksiyonların hepsinin çocuklar ve QUİTİDE ile yapılan klinik çalışmalarda gözlenmemesine karşın, yukarıda yet belirtilenlerle aynı kullanım için özel uyanlar ve önlemler çocuklar için de dikkate İlaveten, kan basıncı ve tiroid fonksiyon testlerinde değişimler ve kilo ve prolaktin artışlar gözlenmiştir ve klinik açıdan uygun bir biçimde yönetilmelidir (Bkz. İstenmeyen etkiler). QUİTİDE ile 26 haftayı aşan tedavilerde, büyüme, olg davranışsal gelişime dair uzun süreli güvenlilik verileri, çocuklar ve adolesanlar değildir (10 ila 17 yaş arası).

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Ketiapin öncelikle Merkezi Sinir sisteminde etkili bir ilaç olduğundan QUİTİDE, yfne Merkezi Sinir Sistemini etkileyen diğer ilaçlarla ve alkolle birlikte dikkatle kullanılmalıdır.
QUITİDE ile birlikte kullanılması lityum farmakokinetiğinde değişikliğe neden olma?:
Divalproeks sodyum adıyla da bilinen valproat semisodyum ile QUİTİDE'in birlikte kullanılması, valproik asit ile ketiapin farmakokinetiklerinde klinik öneme sahip d iğişikliklere neden olmamıştır. Valproat semisodyum, 1:1 molar sodyum valproat ve valproik asitten oluşan stabil bir bileşiktir.
Birer antipsikotik olan risperidon veya haloperidol ile birlikte verilmesinden sonre ketiapin'in farmakokinetiğinde anlamlı değişiklikler görülmemiştir. Buna karşılık QUİTİDE'ir tiyoridazin ile birlikte verilmesi, ketiapin klirensinin yükselmesine neden olmuştur.
Ketiapin, antipirin metabolizmasında rolü olan karaciğer enzim sistemlerinin in neden olmamıştır. Ancak bir karaciğer enzim indükleyici olarak bilinen karbamazep sırasında ve öncesinde kullanılmış olan ketiapin'in farmakokinetiğini tayin etmek çok dozlu çalışmalarda, karbamazepin ile birlikte kullanımın, ketiapin klirensini ör arttırdığı görülmüştür. KJirensdeki bu artış EAA (Eğri Altındaki Alan) ile ölçül e ketiapin etkisinin, ketiapin'in tek başına kullanılmasına kıyasla ortalama %13 azalır olmuştur. Bazı hastalarda bu azalma daha büyük olmuştur. Bu etkileşim sonucu keti; t] konsantrasyonlan azalabileceğinden QUİTİDE dozunun klinik cevaba göre düşünülmelidir. Tedaviye yüksek dozda devam edilmesi yalnızca, her hastada değerlendirmesinin dikkatle yapılmasından sonra düşünülmelidir. Endikasyona günlük maksimum QUİTİDE dozunun 600-800 mg/gün olduğu göz önünde bulun<(


(Bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli). QUİTİDE'in başka bir mikroz indüktörü olan fenitoin ile birlikte kullanılması da ketiapin klirensinin yükselm olmuştur (% 450). QUITIDE ile birlikte fenitoin veya diğer karaciğer enzim ind (barbituratlar, rifampisin v.s) kullanıldığı hastalarda QUİTİDE tedavisine başlan hekimin QUITIDE tedavisinin faydalannın, karaciğer enzim indüktörü tedavisine son verilmesinden doğacak risklerden fazla olduğunu düşündüğü takdirde başlanmalıdır. İndüktör ilaçta yapılacak herhangi bir değişiklik, yavaş yavaş gerçekleştirilmeli ve gerekirse l unun yerine karaciğer enzim indüktörü olmayan bir ilaca (örneğin sodyum valproata) geçilır[elidir (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyanları ve önlemleri)

CYP3A4, ketiapinin sitokrom P450 mediatörlüğünde gerçekleşen metabolizmasın sorumlu enzimdir. Sağlıklı gönüllülerdeki etkileşim çalışmalannda 25 mg ke CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazol ile birlikte kullanılması, ketiapin E AA değeli artması ile sonuçlanmıştır. Ketiapinin azol sınıfı antifungal ilaçlar, makrolid sınıfı ve proteaz inhibitörleri gibi güçlü CYP3A4 inhibitörleriyle birlikte kullanılması kontrendikedir. Ketiapinin aynca greyfurt suyuyla alınması da önerilmemektedir, inhibitörü olduğu bilinen simetidin ile birlikte verilmesi, ketiapin farmakokinetiğ değişikliklere neden olmamıştır. Bir antidepresan olan ve CYP2D6 inhibitörü o imipramin veya yine bir antidepresan ve CYP3A4 ve CYP2D6 inhibitörü fluoksetin ile birlikte verilmesi, ketiapin farmakokinetiğinde önemli değişikli olmamıştır.


Ketiapin alan hastalarda metadon ve trisiklik antidepresanlar için enzim immüno; ınalizlerinde yalancı pozitif sonuçlar rapor edilmiştir. Uygun bir kromatografık teknik ile şüpheli immünoanaliz tarama sonuçlannın doğrulanması tavsiye edilmektedir.¹
QUİTİDE'in karbamazepin gibi, karaciğer enzim indükleyici ilaçlarla birlikte 1 aıllanılması, ketiapine sistemik maruz kalımı önemli ölçüde azaltabilir. Bu nedenle QUİTİDE'in böyle bir enzim indüktörü ile birlikte kullanılması durumunda, klinik cevaba dayanılarak faha yüksek QUİTİDE dozlanna ihtiyaç duyulabileceği düşünülmelidir.
Azol sınıfı antifungal ilaçlar ve makrolid sınıfı antibiyotikler gibi, güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte kullanılan ketiapin'in plazma konsantrasyonlan, klinik çalışmalar sırasında hastalarda gözlenenden önemli ölçüde daha yüksek olabilir (Bkz. Bölüm 5.2. Farmakokinetik özellikler). Böyle bir durumda daha düşük QUİTİDE dozİan kullanılmalıdır. Yaşlıla^r ve fiziksel durumu iyi olamayan hastalan özellikle düşünmek gerekir.
Risk- fayda oranı her hasta için ayn ayn değerlendirilmelidir.

4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Gebelik kategorisi C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyofı)

Ketiapinin gebe kadınlardaki etkinlik ve güvenilirliliği, henüz gösterilmemiştir.
Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik ve-veya embriyonel/fetal gelişim ve/ veya doğum ve/veya doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (BkzJ Bölüm 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri). Gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır.

Gebelik dönemi

Ketiapinin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri yoktur.
Hayvanlarla yapılan çalışmalarda üreme toksisitesi görülmüştür (Bkz. Bölüm 5.3. Pfiinik öncesi güvenlilik verileri).
İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.
QUİTİDE gebe kadınlarda yalnızca; beklenen faydalar, doğabilecek risklerden fazlaysa kullanılmalıdır. Ketiapinin kullanılmış olduğu gebelikleri takiben, neonata semptomları gözlenmiştir.

Laktasyon dönemi

Ketiapinin insanlarda anne sütüne ne miktarda geçtiği bilinmediğinden bebekle: anneler, QUİTİDE kullandıkları süre boyunca emzirmeyi durdurmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Sıçanlarda prolaktin düzeylerinin yükselmesiyle ilgili etkiler (erkek fertilitesinde sınırda azalma, yalancı gebelik, diestrus dönemlerinin uzaması, koit-öncesi aralığın uzaması ve gebelik oranının düşmesi) görülmüştür ama bu, hormonal üreme kontrolünün türler arasında farklı olması nedeniyle insanları doğrudan ilgilendiren bir durum değildir.
Ketiapin teratojen etkiye sahip değildir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Santral sinir sistemi üzerindeki primer etkilerinden dolayı ketiapin zihinsel dikkatin gerekli olduğu aktivitelerde karışıklığa neden olabilir. Bu nedenle hastalara, bu konudaki bireysel yatkınlıkları bilininceye kadar, araç ya da makine kullanmamaları önerilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Somnolans, baş dönmesi, ağız kuruluğu, hafif asteni, kabızlık, taşikardi, ortostatik fipotansiyon ve dispepsi ketiapin kullanımında en sık bildirilen advers ilaç reaksiyonlarıdır.
Diğer antipsikotiklerin kullanımında olduğu gibi ketiapin kullanımına da kilo ar ışı, senkop, nöroleptik malign sendrom, lökopeni, nötropeni ve periferik ödem eşlik edebilir. Sıklıklar şu şekilde tanımlanır :
Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
QUİTİDE'e eşlik eden advers ilaç reaksiyonlarının sıklıkları aşağıda| sunulmaktadır:

Sıklık	Sistem Organ Sınıfı	Olay
Çok yaygın (> % 10)	Gastrointestinal hastalıklar	Ağız kuruluğu
	Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	Geri çekilme (kesilme) semptomh	n a,i
	Laboratuvar bulgulan	Serum trigliserid düzeylerinde artı Total kolesterol (genellikle LDL kolesterol) düzeylerinin artması1 HDL kolesterol düzeyinde azalma Kilo artışıc Hemoglobinde azalmas'2	şk r

	Sinir sistemi hastalıkları	Baş dönmesia,e,q Somnolans b'q Baş ağnsı
Y aygın (>% 1 ile <% 10)	Kan ve lenfatik sistem hastalıkları Kardiyak hastalıklar Göz hastalıkları Gastrointestinal hastalıklar Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Laboratuvar bulgulan Sinir sistemi hastalıkları Metabolizma ve beslenme bozuklukları Solunum sistemi hastalıkları Vasküler hastalıklar Psikiyatrik bozukluklar	Lökopeni Taşikardia c, çarpıntıt 4 Bulanık görme Kabızlık Dispepsi Hafif asteni Periferik ödem Asabilik Serum transaminaz (ALT, AST) düzeylerinde yükselme d Nötrofil sayımında azalma g Kan şekerinin hiperglisemik düze; ı. * yükselmesi Serum prolaktin düzeyinde artış 0 Total T4'de azalma u'5 Serbest T4'de azalma u'5 Total T3'de azalma u"5 TSH'da artış u'5 Senkopa'e'q Ekstrapiramidal semptomlara'p Disartri İştah artışı Rinit, Dispne1,6 Ortostatik hipotansiyona'e'q Anormal rüyalar ve kabuslar	'e
Yaygın olmayan (>%0.1 ile <% 1)	Kan ve lenfatik sistem hastalıkları Gastrointestinal hastalıklar Bağışıklık sistemi hastalıkları	Eozinofili Disfaji1 Aşın duyarlılık

	Laboratuvar bulgulan Sinir sistemi hastalıkları	Gamma -GT artışı d Trombosit sayısında azalma n Serbest T3'de azalma u'5 Nöbeta Huzursuz bacak sendromu Tardif diskinezi
Seyrek (% 0.01 ile <% 0.1)	Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Laboratuvar bulgulan Üreme sistemi ve meme hastalıklan Psikiyatrik hastalıklar	Nöroleptik malign sendrom a Kan kreatin fosfokinaz seviyelerir Priapizm Galaktorea Uyurgezerlik ve diğer ilişkili olay Referans 7)	de artış m ar (Bkz.
Çok seyrek (<%0.01)	Bağışıklık sistemi hastalıklan Metabolizma ve beslenme bozukluklan Hepatobiliyer hastalıklar Deri ve subkutan doku hastalıklan Sinir sistemi hastalıklan	Anaflaktik reaksiyon6 Hiperglisemi Diabetes mellitus 1,5,6 Hepatit6 Anjiyoödem6, Stevens-Johnson sendromu6 Tardif diskinezi6
Bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor.)	Kan ve lenfatik sistemi hastalıklan	Nötropeni
a Bkz. Böİüm 4.4. Özel kullanım uyanları ve önlemleri b Özellikle tedavinin ilk iki haftasında oluşan ve genellikle ketiapin kullanımına devam edilmesi ile somnolans görülebilir. c Başlangıca göre vücut ağırlığında >%7 artış baz alınır. Özellikle yetişkinlerde tedavinin ilk haft çıkar. d Ketiapin kullanan bazı hastaların serum transam i nazlarının (ALT, AST) veya gamma-glutan düzeylerinin asemptomatik olarak yükseldiği gözlenmiştir. Bu yükselme ketiapin teda edildiğinde genellikle normale dönmektedir. e Alfa-1 adreneıjik bloker aktiviteye sahip diğer antipsikotikler gibi ketiapin de ortostatik hipc dönmesiyle birlikte), taşikardiye ve bazı hastalarda senkopa neden olabilir; bu olaylar özellikle, ba^ titrasyon döneminde görülmektedir. f Anaflaktik reaksiyonun dahil edilmesinde pazarlama sonrası veriler baz alınmıştır, g Tüm plasebo kontrollü monoterapi çalışmalarında, başlangıç nötrofıl sayısı >1.5 x 109/L hastalarda, nötrofil sayımında en az bir kez <1.5 x 109/L seviyesine düşüş görülme insidansı, ket edilen hastalarda %1.72 iken, plasebo uygulanan hastalarda %0.73 bulunmuştur. Tedaviye			ortadan kalkan ılarmda ortaya in transferaz âsine devam tansiyona (baş 1 angıçtaki doz sınırında olan apin ile tedavi bağlı nötrofil

sayısında azalma( <1.0 x 10

/L)

saptanan hastalarda tedavinin durdurulmasına ilişkin düzen değişikliği öncesi yapılan klinik çalışmalarda, başlangıçta nötrofil sayısı >1.5 x IO'Vl olan hasta(| sayımında en az bir kez <0.5 x 10^g/L seviyesine düşüş görülme insidansı, ketiapin ile tedavi %0.21 ve plasebo uygulanan hastalarda %0 olarak bildirilmiştir. Aynı hastalarda, nötrofil sayımınd| >0.5 - <1.0 x 10⁹/L seviyesine düşüş görülme insidansı ise ketiapin ile tedavi edilen hastalarda %C uygulanan hastalarda % 0.11 bulunmuştur.
h En az bir kez açlık kan şekerinin >126 mg/dL veya tokluk kan şekerinin >200 mg/dL ölçülmesi i Plaseboya karşı ketiapin ile disfaji sıklığındaki artış sadece bipolar depresyon için çalışmalarda görülmüştür.


j İlacı kesme semptomlarının değerlendirildiği plasebo kontrollü akut monoterapi klinik aniden ilacın kesilmesinden sonra ilacı kesme semptomlarının kümelenmiş insidansı ketiapin plasebo için %6.7 'dir. Bütün tedavi gruplarında tek olarak görülen uykusuzluk, bulantı, başağnsı, başdönmesi ve sinirlilik gibi advers olaylardan birinin kümelenmiş insidansı %5.3'ü aşmamış ve kestikten bir hafta sonra düzelmiştir.
k Trigliseridin en az bir defa >200 mg/dL (18 yaş ve üzerindeki hastalar) veya >150 mg/dL (18 hastalar) olarak ölçülmesi
1 Kolesterolün en az bir defa >240 mg/dL (18 yaş ve üzerindeki hastalar) veya >200 mg/dL (18 hastalar olarak ölçülmesi.
m Klinik çalışmalardaki advers olay raporlarına göre kan kreatin fosfokinaz artışı nörc sendrom ile ilişkili değildir.
n Trombosit sayısı en az bir defa <100 x 10⁹/L olarak ölçülmesi
o Herhangi bir zamanda prolaktin düzeyleri (18 yaş ve üzeri hastalarda): >20 |i g/L erkeklerde; >30 kadınlarda
p Aşağıdaki metne bakınız. q Düşmeye neden olabilir.
r Herhangi bir zamanda HDL kolesterol: <40 mg/dl erkeklerde; <50 mg/dl kadınlarda s,3 Açık etiketli ekstansiyon da dahil tüm çalışmalarda ketiapin kullanan hastaların % ll'inde hemoglobin düzeyinde erkeklerde <13 g/dl, kadınlarda <12g/dl'ye düşüş ortaya çıkmıştır. Kıs< konrollü çalışmalarda, plasebo (% 6.2) hastalan ile kıyaslandığında ketiapin alan hastaların %! bir kez hemoglobin düzeyinde erkeklerde <13 g/dl, kadınlarda <12 g/dl'ye düşüş ortaya çıkmıştır t,4,6 Bu raporlar sıklıkla taşikardi, baş dönmesi, ortostatik hipotansiyon ve/veya altta yatan kalp/sol zemininde meydana gelmiştir.

u, 5 Tüm çalışmalarda başlangıç sonrası herhangi bir zamanda normal başlangıç değerinden olarak önemli değere geçiş. Total T4, serbest T4, total T3 ve serbest T3'deki değişiklikler herhan; <0.8 x LLN (pmol/L) ve TSH'daki değişiklik herhangi bir zamanda >5 mlU/L olarak tanımlanmıştı].


5 Önceden var olan diabetin şiddetlenmesi vakaları çok seyrek olarak raporlanmıştır.
6 Bu Advers İlaç Reaksiyonlarının sıklığı sadece pazarlama sonrası verilerden elde edilmektedir.
Ekstrapiramidal semptomlar :

Şizofreni ve bipolar mani tedavisinde kısa süreli, plasebo-kontrollü klinik ekstrapiramidal semptomlann kümelenmiş insidansı plaseboya benzer bulunmuştı|r ketiapin için %7.8 ve plasebo için %8.0; bipolar mani : ketiapin için %11.2 ve %11.4). Bipolar depresyon tedavisinde, kısa süreli plasebo- kontrollü klinik ekstrapiramidal semptomlann kümelenmiş insidansı plasebo ile karşılaştırıldığında l % 8.9 plasebo için % 3.8 bulunmasına rağmen, tek olarak görülen (akatizi, bozukluk, tremor, diskinezi, distoni, huzursuzluk, istem dışı kas kasılmaları, hiperaktivite ve kas sertliği gibi) advers etkilerin sıklığı bütün tedavi gruplarında düşük bulunmuş ve % 4'ü geçmemiştir. Şizofreni ve bipolar bozukluklarda yapılan u çalışmalarda, tedavide aniden ortaya çıkan ekstrapiamidal semptom kümelenmli ketiapin ile plasebo arasında benzer bulunmuştur.

QT uzaması, ventriküler aritmi, ani açıklanmamış ölüm, kardiyak arest ve torsade; de pointes nöroleptiklerin kullanımı ile rapor edilen vakalardır ve sınıf etkileri oldukları düşünü mektedir.

Sistem Organ Sınıfı

Serum prolaktin düzeyin Kan basıncında artış


Çocuklarda ve adolesanlarda kilo alımı:
Şizofreni hastası adolesanlarda (13-17 yaş arası) yapılan 6 haftalık plasebo-çalışmada, ketiapin grubunda ortalama kilo artışı 2.0 kg iken plasebo grubunda Ketiapin ile tedavi edilen hastalann % 2İM ve plasebo ile tedavi edilen hastalann ^c ağırlıklannın % 7'sine eşit veya daha fazla kilo almıştır.


Çocuklar ve adolesan popülasyonda ekstrapiramidal semptomlar :

Bağımsız advers olaylann (örn: akatizi, titreme, ekstrapiramidal bozukluk, uykusuzluk, fızikomotor hiperaktivite, kas sertliği, diskinezi) insidansının genelde ve hiçbir tedavi grubunda % 4.1'i aşmamasına rağmen, şizofreni hastası adolesan yaş arası) kısa süreli plasebo kontrollü monoterapi çalışmasında, ketiapin için eks|t semptomlann toplu insidansı %12.9 iken plasebo için %5.3'tür. Bipolar mani olan adolesan hastalarda (10-17 yaş arası) yapılan kısa süreli plasebo kontrollü çalışmasında, ketiapin için ekstrapiramidal semptomlann toplu insidansı % 3.6 iken, %1.1'dir.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalarda 30 grama kadar ketiapin akut doz aşımını takiben sağkalım rapc r edilmiştir. Doz aşımı olan hastalann çoğunda herhangi bir advers olay rapor edilmemiş veya rapor edilen olaylar tamamen düzelmiştir. Klinik çalışmalarda 13.6 gram doz aşımım takiben ölüm rapor edilmiştir.
Pazarlama sonrası deneyimlerde, tek başına ölüme veya komaya yol açan ketiapin d|z aşımı çok ender bildirilmiştir.
Doz aşımında bildirilen belirti ve semptomlar genellikle, ilacın bilinen farmakoloji (uyuşukluk, sedasyon, taşikardi ve hipotansiyon) aşınya kaçması şeklindedir.

Doz aşımının tedavisi
Ketiapinin spesifik bir antidotu yoktur. Ağır zehirlenme vakalannda hastanın aynı farklı ilacı birden almış olabileceği de düşünülmeli ve yoğun bakım uygulanmalımı hava yolu sağlanması ve devam ettirilmesi, yeterli oksijenasyon ve ventilasyon kardiyovasküler sistemin izlenmesi ve desteklenmesi, bu gibi vakalarda alınm önlemlerdendir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antipsikotikler ATC kodu : N05A H04
Etki mekanizması:
Ketiapin çok sayıda nörotransmiter reseptörüyle etkileşime giren, atipik bir a Beyindeki serotonin (5HT₂) reseptörlerindeki affinitesi, dopamin Dİ reseptörlerindekinden daha fazladır. Ketiapin ayrıca histamineıjik ve adreneıjik affinitesi yüksek, adreneıjik alfa-2 ve 5HTıA reseptör affinitesi düşük olan bir kolineıjik müskarinik reseptör veya benzodiyazepin reseptörü affinitesi hemen hemen Ketiapin, koşullandırılmış sakınma gibi antipsikotik etki testlerinde aktiftir.


Farmakodinamik etki:
Hayvanlar üzerinde yapılarak antipsikotiklerin ekstrapiramidal semptomlara yol açrr a eğiliminin tahmin edilmesini sağlayan çalışmaların sonuçlan ketiapinin; dopamin D2 reseptörle ini etkili bir şekilde bloke eden dozlarda, yalnızca hafif bir katalepsiye neden olduğunu, kronik uygulamayı takiben motor fonksiyonda rolü olan A9 nigrostriatal dopamin içeren nöronlardan çok, mezolimbik A10 dopamineıjik nöronlannda depolarizasyon bloğunu oluşturduğunu ve nöroleptiklere karşı duyarlı hale getirilmiş maymunlardaki distoniye yol açma eğiliminin akut ve kronik uygulamada minimal düzeyde olduğunu göstermiştir.
Klinik etkililik:
Ketiapinin farmakokinetik yan ömrü yaklaşık 7 saat olmasına karşın, klinik çalışma kez verilen ketiapinin etkili olduğunu ortaya koymuştur. Bu durum, 5HT2 ve reseptörlerinde ketiapin doluluğunun 12 saate kadar korunduğunu gösteren emisyon tomografisi (PET) çalışmasından elde edilen verilerle daha ile desteklenmiştir. 800 mg/gün üzerindeki dozlarla ilgili güvenlilik ve etki değerlendirilmemiştir.


Şizofreni:
Klinik çalışmalarda, ketiapinin şizofreninin hem pozitif hem de negatif semptomlarının tedavisinde etkili olduğu gösterilmiştir. Karşılaştırmalı klinik çalışmalarda, ketiapinin klorpromazin ve haloperidol gibi standart antipsikotik ilaçlar kadar etkili olduğu ortaya konmuştur.
Bipolar mani:
Klinik çalışmalarda bipolar mani bozukluğu olan hastalardaki manik s|mptomlann azaltılmasında ketiapinin monoterapi veya ek tedavi olarak etkili olduğu gı isterilmiştir. Tedaviye yanıt veren hastalarda ketiapinin son haftadaki ortalama medyan dozu yaklaşık 600 mg/gün olmuş ve yanıt verenlerin yaklaşık %85'i 400 ila 800 mg/gün doz aralığında yer almıştır.
Bipolar depresyon:
Hızlı döngülü olan ve olmayan bipolar I ve bipolar II hastalann yer aldığı dört klini 300 ve 600 mg/gün dozlanndaki ketiapinin bipolar depresyon hastalannda e gösterilmiş, ancak, kısa süreli tedavi süresince 600 mg ile herhangi bir ek fayda gözl

Çalışmalann tamamında, MADRS total skorunun azaltılmasında ketiapin XR plas gelmiştir. Ketiapinin antidepresan etkisi 8. günde (1. hafta) anlamlılığa ulaşmış ve
sonuna dek (8. hafta) korunmuştur.
Uyku saatinde 300 veya 600 mg ketiapin ile tedavi, bipolar depresyon hastalarında depresif semptomları ve anksiyete semptomlannı azaltmıştır. Tedaviden kaynaklanan mani epizotlannn sayısı plaseboya kıyasla ketiapinin her iki dozunda da daha düşük olmuştur.
4 çalışmadan üçünde, plasebo karşısında 300 mg ve 600 mg doz grubu ile, maddesiyle ölçülen intiharla ilgili düşüncelerin azalmasında, ve 3 çalışmadan ikisi doz grubunda Q-LES-Q(SF) ile ölçülen genel yaşam kalitesi ve doyumla ilişkili çeşilf alanlarında istatistiksel açıdan anlamlı iyileşmeler görülmüştür.
M

İki klinik bipolar depresyon çalışmasında antidepresan etkililiğin devamlılığı ortaya konmuştur. Bu çalışmalar 8 haftalık plasebo kontrollü akut fazı takip eden en az 26 hafta olm£ kla birlikte 52 haftaya kadar süren plasebo kontrollü devam fazını içermiştir. Hastaların dsvam fazına randomize edilebilmeleri için akut faz sonunda stabil durumda olmaları şart koşul muştur. Her iki çalışmada da herhangi bir duygudurum olayının (depresif, mikst veya manik) rekürensine kadar geçen süre bakımından ketiapin plaseboya üstün gelmiştir. Birleştirilmiş çalışmalardaki risk azalması %49 olmuştur. Plaseboya karşı ketiapin için duygudurum olayı riski 30) mg doz ile %41 oranında ve 600 mg doz ile %55 oranında azalmıştır.
Bipolar bozukluğun idame tedavisinde rekürensin önlenmesi:
Rekürensin önlenmesine yönelik monoterapi tedavisinde ketiapinin etkililiği DSM-Bozukluk kriterlerini karşılayan 1226 hastada yürütülen plasebo kontrollü 1 çalış konmuştur. Çalışmada en yakın zamandaki duygudurum epizodu psikotik özeli psikotik özellikler olmaksızın manik, mikst veya depresif olan hastalar yer almıştır, fazda hastaların randomize edilebilmeleri için ketiapin ile minimum 4 hafta süri olmaları şart koşulmuştur. Randomizasyon fazında, hastalar ketiapin (günde 300 ortalama günlük doz 546 mg) ile tedaviye devam etmiş veya 104 haftaya kadar lityum ya da plasebo kullanmışlardır. Herhangi bir mizaç olayının (manik, mikst, vd rekürensine kadar geçen süre olan primer sonlanım noktası açısından ketiapin plası: gelmiştir. Duygudurum, manik ve depresif olaylar için risk azalması sırasıyla %74, olmuştur.

Rekürensin önlenmesine yönelik kombinasyon tedavisinde ketiapinin etkililiği DSM I Bozukluk kriterlerini karşılayan 1326 hastada yürütülen plasebo kontrollü 2 çalışnfı konmuştur. Çalışmalarda en yakın zamandaki duygudurum epizodu psikotik özel psikotik özellikler olmaksızın manik, mikst veya depresif olan hastalar yer almıştır, fazda hastaların randomize edilebilmeleri için duygudurum stabilize edici bir ilaçla valproat) kombinasyon halindeki ketiapin ile minimum 12 hafta süresince stabil koşulmuştur. Randomizasyon fazında, hastalar duygudurum stabilize edici kombinasyon halinde ketiapin (günde 400 ila 800 mg; ortalama günlük doz 507 mg) devam etmiş veya 104 haftaya kadar olan süreyle duygudurum stabilize edic kombinasyon halinde plasebo kullanmışlardır. Herhangi bir duygudurum olayının veya depresif) rekürensine kadar geçen süre olan primer sonlanım noktası açısın<|i plaseboya üstün gelmiştir. Duygudurum, manik ve depresif olaylar için risk azalma %70, %67 ve %74 olmuştur.

İntihar/intihar düşüncesi veya klinik bozulma:
Tüm endikasyonlarda ve tüm yaş gruplarında yapılan kısa süreli plasebo-kontrf) çalışmalarda, intiharla ilgili olayların görülme sıklığı ketiapin için (75/9238) %0 için (37/4745) %0.8'dir.

Bu çalışmalarda şizofreni hastalarında intiharla ilgili olayların görülme sıklığı, 18-M yaş arası hastalarda ketiapin için %1.4 (3/212) ve plasebo için %1.6 (1/62), 25 yaş v* üzerindeki hastalarda ketiapin için %0.8 (13/1663) ve plasebo için % 1.1 (5/463) ve 18 yasın altındaki hastalarda ketiapin için %1.4 (2/147) ve plasebo için %1.3 (l/75)'tür.
Bu çalışmalarda bipolar mani olan hastalarda intiharla ilgili olayların görülme sıklı| ı, 18-24 yaş arası hastalarda hem ketiapin için (0/60) hem de plasebo için (0/58) % 0,25 yaş v; üzerindeki hastalarda hem ketiapin için (6/496) hem de plasebo için (6/503) %1.2 ve 18 yaşın altındaki hastalarda ketiapin için % 1.0 (2/193) ve plasebo için %0 (0/90)'dır.
Bu çalışmalarda bipolar depresyonu olan hastalarda intiharla ilgili olayların görülme sıklığı, 18-24 yaş arası hastalarda ketiapin için %3.0 (7/233) plasebo için %0 (0/120), 25 yaş ve üzerindeki hastalarda ketiapin için (19/1616) % 1.8, plasebo için (11/622) %1.8' lir. 18 yaşın altındaki bipolar depresyonlu hastalarda herhangi bir çalışma düzenlenmemiştir (pkz. Bölüm
4.4. Özel kullanım uyanları ve önlemleri).
Katarakt/lens bulanıklıklan
Risperidona karşı ketiapinin kataraktojenik potansiyelini değerlendirmek için düzenllenmiş uzun süreli bir klinik çalışmada şizofrenili veya şizoafektif rahatsızlığı olan hastalarda, LOCS II Lens Bulanıklığı Sınıflandırma Sistemi lens bulanıklığı derecesi (LOCS II için Nük eer opaklık, kortikal ve posterior subkapsüler standartlar) artışı 2 yıllık olay sıklığı açısından en az 21 ay süresince tedavi edilen hastalarda 200-800 mg/gün dozlarda ketiapin, günde 2 ila 8 mg dozda risperidon ile eşdeğerdir (Bkz. Bölüm 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri)⁴.
Çocuklar ve adolesanlar (10 ila 17 yaş arası):
Bipolar mani :

Çocuklarda ve adolesanlarda (10 ila 17 yaş arası) Bipolar I mani ile ilişkili akut man tedavisinde ketiapinin etkinliği, 3 haftalık çift-kör, plasebo kontrollü, çok merkezli gösterilmiştir. Manik nöbet için DSM-IV teşhis kriterini karşılayan hastalar randordi tedavi grubuna aynlmıştır, bunlar: Ketiapin 400 mg/gün (n=95), ketiapin 600 mg veya plasebo (n=91) şeklindedir. Çalışma ilacı 50 mg/gün ile başlatılmış ve 2. mg/güne yükseltilmiştir. Daha sonra doz, 100 mg/gün artış kullanılarak günde 2 verilen 400 veya 600 mg hedef doza titre edilmiştir. Primer etkinlik değişkeni, skorunda başlangıçtan itibaren gözlenen ortalama değişimdir.


Çalışma sonuçlan, plasebo ile karşılaştınldığında 400 mg/gün ve 600 mg/gün ket kuvvetli etkinliğini gösterir. 400 mg doz ile karşılaştınldığında 600 mg dozun daha kanıtlanmamıştır.

Şizofreni:
Adolesanlarda (13 ila 17 yaş arası) şizofreni tedavisinde ketiapinin etkinliği, 6 haft| plasebo kontrollü bir çalışmada gösterilmiştir. Şizofreni için DSM-IV teşhis kriteriı i hastalar randomize olarak 3 tedavi grubuna aynlmıştır, bunlar: Ketiapin 400 mg/g ketiapin 800 mg/gün (n=74) veya plasebo (n=75) şeklindedir. Çalışma ilacı 50 başlatılmış ve 2. günde 100 mg/güne yükseltilmiştir. Daha sonra doz, 100 kullanılarak günde 2 veya 3 kez verilen 400 veya 800 mg hedef doza titre edilmf etkinlik değişkeni, toplam Pozitif ve Negatif Sendrom Skalasında başlangıçtan itiban ortalama değişimdir.

Çalışma sonuçlan, plasebo ile karşı 1 aştınldığında 400 mg/gün ve 800 mg/güıı ketiapinin etkinliğini gösterir. 400 mg doz ile karşılaştınldığında 800 mg dozun daha e|kin olduğu kanıtlanmamıştır.

5.2.Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Yemeklerle birlikte alınması, ketiapin biyoyararlanım oranını anlamlı şekilde Ketiapin oral uygulamayı takiben emilimi iyi olan ve büyük ölçüde metabolize ediler




Klinik çalışmalar günde 2 defa verilen ketiapinin şizofreni ve manide etkili olduğunu göstermiştir. Ketiapin'in 5HT2 ve D2 reseptörlerine dozdan sonraki onikinci saate kadar bağlı kaldığını gösteren PET (Pozitron Emisyon Tomografisi) çalışması bunu desteklemekledir.

Bivotransformasyon:

Ketiapin'in sitokrom P450 mediatörlüğündeki metabolizmasından sorumlu başltlca enzimin CYP3A4 olduğu,

in vitro

çalışmalarda gösterilmiştir.

Eliminasyon:

Ketiapin'in eliminasyon yan-ömrü yaklaşık 7 saattir.
Ketiapin, geniş kapsamlı olarak karaciğerden metabolize edilir ve radyoaktif olarak ketiapin verilmesinden sonra idrara değişmemiş olarak çıkan miktar, dozun %5'inderj Radyoaktivitenin %73 kadan idrarla, %21 kadan dışkıyla vücuttan uzaklaştınlır.

Dogrusallık/Dogrusal olmayan durum:

Onaylanan dozaj aralığında ketiapin ve norketiapin farmakokinetiği doğrusaldır. Ketiapin farmakokinetiği lineerdir ve erkekler ile kadınlar arasında fark göstermez. Yaşlılardaki ortalama ketiapin klirensi 18-65 yaş aralığındaki yetişkinlerde gözlenen değerden yaklaşık

°A

30-50 daha düşüktür.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yas

Yaşlılarda ortalama ketiapin klirensi yaşlan 18 ile 65 yaş arasında olan yetişkinlere g|>re yaklaşık %30 ile 50 arasında azalmıştır.

Çocuklar ve adolesanlar (10 ila 17 yas arası):

Kararlı durumda ana bileşenin farmakokinetiği çocuklarda ve adolesanlarda (10 ila 17 yaş arası) yetişkinlere benzerdir, fakat aktif metabolitin (norketiapin) EAA ve Cmaks değerleri sı 'asıyla %45 ve %31 olmak üzere çocuklarda ve adolesanlarda yetişkinlere göre daha yüksektir. Fc kat ağırlığa göre ayarlandığında çocuklarda ve adolesanlarda ana bileşenin EAA ve C_{ma s} değerleri yetişkinlere göre daha düşük iken, sırasıyla %41 ve %39, metabolitin (norketiapin) farmakokinetiği benzerdir (Bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli).

Böbrek yetmezliği:

İleri derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi <30 ml/dk /1.73 m²) olan hastala*da ortalama ketiapin plazma klirensi %25 azalmıştır ama bireysel klirens değerleri normal insanlardaki sınırlar içerisindedir. Serbest ketiapin ve insan plazmasındaki aktif metabolit olan norketiapin için idrarla atılan ortalama molar doz fraksiyonu <%5'dir. Ketiapin büyük ölçüde karaciğer tarafından metabolize edilir, radyoaktif işaretli ketiapin uygulamasını takiben idrar veya feçeste bulunan değişmemiş ilaçla ilgili materyal, ana bileşiğin %5'inden azdır. Radyoaktivitenin yaklaşık %73'ü idrarla ve %21'i feçesle atılır.

Karaciğer yetmezliği:

Bilinen karaciğer yetmezliği olan (stabil alkolik siroz) vakalarda ortalama plazma klerensi yaklaşık %25 azalmıştır. Ketiapin geniş olarak karaciğer tarafından metabolize edildiğinden karaciğer bozukluğu olan kişilerde plazma seviyelerinde yükselme beklenir. Bu grup hastalarda doz ayarlaması gerekli olabilir (Bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli). Cicdi karaciğer yetmezliğinde kullanılmamalıdır.

İlaç-ilaç etkileşimi:

Ketokonazol tedavisi öncesinde ve sırasında kullanılmış olan ketiapin farrcu kokinetiğini değerlendirmek amacıyla sağlıklı gönüllülerle yapılan çok dozlu çalışma sonucunda, ketokonazol ile birlikte kullanımın ketiapinin Cma_X ve EAA değerlerinin sırasıyla %235 ve %5> '2 artmasına ve oral kürensin %84 oranında azalmasına neden olduğu görülmüştür. Ketiapin oıtalama yan-ömrü 2.6 saatten 6.8 saate uzamış, ortalama t_max değerinde ise değişiklik görülmemiştir.
Ketiapinin ve birçok metabolitinin insan sitokrom P450, 1A2, 2C9, 2C19, 206 ve 3A4 aktivitelerinin zayıf inhibitörü olduğu bulunmuştur. Ancak bu inhibitör etki yalnızca, insanlardaki günlük etkili doz sınırlan olan 300-450 mg'ın 10-50 katı daha yüksek dozlarda kendini göstermektedir. Bu

in vitro

sonuçlara göre ketiapin'in diğer ilaç arla birlikte verilmesinin, sitokrom P450 sistemi aracılığıyla metabolize edilen diğ|r ilaçlann metabolizmasını klinikte önem taşıyacak derecede inhibe etmesi olası değildir.

In vitro

incelemeler ketiapinin sitokrom P450 aracılı metabolizasyonundan sor imlu primer enzimin CYP3A4 olduğunu ortaya koymuştur. Norketiapin primer olarak CYP3A4 üzerinden oluşur ve elimine edilir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite çalışmalan:
Ketiapinin akut toksisitesi düşüktür. Sıçanlarda ve farelerde 500 mg/kg oral ya da 100 mg/kg intraperitoneal dozlar verilmesinden sonra, etkili bir nöroleptik için tipik bulgular ve bu arada motor aktivite azalması, pitosis, righting refleksinin kaybolması, ağız çevresince sıvılar ve konvülsiyonlar görülmüştür.
Tekrarlanan doz toksisitesi çalışmalan:
Sıçanlarda, köpeklerde ve maymunlarda yapılan çoğul-doz çalışmalannda ketiapin, antipsikotik bir ilacın merkez sinir sistemi üzerindeki beklenen etkilerine (düşük dozlarda sedasyon; yüksek dozlarda tremor, konvülsiyonlar veya şiddetli halsizlik) neden olmuştur.
Ketiapinin veya metabolitlerinin bir dopamin D2 reseptör antagonisti aktivite sinden caynaklanan hiperprolaktineminin görülme oranı, türden türe değişmişse de en belirgin olara c sıçanlarda görülmüş ve 12 aylık bir çalışmada bununla bağlantılı olarak meme hiperpla: dsi, hipofız ağırlığının artması, uterus ağırlığının azalması ve dişilerde büyümenin gözlemlenmiştir.
Sıçanlarda, farelerde ve maymunlarda, hepatik enzim endüksiyonuyla bağlahtılı olarak karaciğerde, reversibl morfolojik ve fonksiyonel etkilerle karşılaşılmıştır.


Sıçanlarda ve maymunlarda tiroid follikül hücresi hipertrofısi ve plazma tiro düzeylerinde buna bağlı değişiklikler gözlemlenmiştir.
Özellikle tiroidde olmak üzere çeşitli dokularda ortaya çıkan pigmentasyona, lferhangi bir morfolojik ya da fonksiyonel etki eşlik etmemiştir.
Köpeklerde kalp atım sayısı geçici olarak yükselmiş; ancak buna, herhangi bir değişikliği eşlik etmemiştir.

6 ay boyunca günde 100 mg/kg ketiapin verilen köpeklerdeki posterior triangıJler katarakt gelişmesi, lensteki kolesterol biyosentezinin inhibisyonuyla bağdaşmaktadır. Günde

125

mg/kg'a kadar çıkan dozlar verilen Cynomolgus maymununda ya da kemirgenlerde katarakt gözlemlenmemiştir. Klinik çalışmalarda, ilaçla bağlantılı kornea opasiteleri bitirilmemiştir (Bkz. Bölüm 5.1. Farmakodinamik özellikler)⁴.
Toksisite çalışmaların hiçbirinde nötrofıl azalması veya agranülositoz kanıtı görülmefniştir,
Karsinojen etki çalışmaları:
Sıçanlara günde 0, 20, 75 ve 250 mg/kg'lık dozlar verildiğinde dişi hayvanlardaki meme adenokarsinomu insidansı, uzun süreli hiperprolaktinemi nedeniyle bütün doklarda artış göstermiştir.
Günde 250 mg/kg dozlar verilen erkek sıçanlarda ve günde 250 ve 750 mg/kg ketiapin verilen erkek farelerde tiroid follikül hücreli selim adenoma insidansı; kemirgenlere özgü olan karaciğerdeki tiroksin klirensi artışıyla bağlantılı olarak yükselmiştir.
Üreme çalışmaları:
Sıçanlarda prolaktin düzeylerinin yükselmesiyle ilgili etkiler (erkek fertilitesinde sınırda azalma, yalancı gebelik, diestrus dönemlerinin uzaması, koit-öncesi aralığın uzaması ve gebelik oranının düşmesi) görülmüştür ama bu, hormonal üreme kontrolünün türler arasında larklı olması nedeniyle insanları doğrudan ilgilendiren bir durum değildir.
Ketiapin teratojen etkiye sahip değildir.
Mutajen etki çalışmaları :
Ketiapin ile yapılan genetik toksisite çalışmaları, olmadığını göstermiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Kalsiyum hidrojen fosfat dihidrat Laktoz monohidrat Mikrokristalin selüloz Sodyum nişasta glikolat, Tip A Povidon (K30)
Koloidal susuz silika Talk
Magnezyum stearat Hipromelloz 6 cp Titanyum dioksit (E 171)
Makrogol 400
San demir oksit (E 172)
Etanol içindeki şellak
İzopropil alkol
Siyah demir oksit (E 172)
N-bütil alkol (bütanol)
Propilen glikol (E 1520)
Amonyum hidroksit %28

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

Raf ömrü 24 aydır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25 C'nin altındaki oda sıcaklığında orijinal ambalajında saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

30 adet film kaplı tablet. Tabletler, PVC/ ambalaj karton dış ambalaja yerleştirilir.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da artık materyaller, “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik” lerine uygun olarak imha edilmelidir.
7.

RUHSAT SAHİBİ

Aurobindo İlaç San. ve Tic. Ltd. Şti.
Eğitim Mah. Poyraz Sok. Sadıkoğlu Plaza 5 No:27 Kadıköy -İstanbul

8.RUHSAT NUMARASI

137/27

9. İLK RUHSAT TARİHİ/ RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 30.12.2013 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

REFERANSLAR

¹ SERM Clinical Overvievv, 2010- June, Shifts in Metabolic Factors. GEL locator [CNS.000-301-989.2.0].
² Clinical Overvievv, 2010-Feb-03, False Positive Results forMethadone andTricyclic Antid^pressants. GEL locator: [CNS.000-291-454.4.0],
SERM Clinical Overview, 2009-Dec-03, Decreased Haemoglobin. GEL locator: [CNS.000-288-İ 13.2.0]. SERM Clinical Overview, 2010-June, Palpitations. GEL locator: [CNS.000-306-544.2.0].
SERM Clinical Overview, 2010-June, Changes in thyroid levels. GEL locator: [CNS.000-30|-463.2.0], SERM Clinical Overview, 2010-June, Dyspnea. GEL locator: [CNS.000-306-543.3.01.
SERM Clinical Overvievv, 2010-June, Somnambulism and other related disorders. GEL locai|or: [CNS.000-306-993.3.0],
⁸ SERM Clinical Overvievv, 2010- April, Decreased Neutrophil Count. GEL locator: [CNS.000-30fl?
257.2.0].
⁹ SERM Clinical Overvievv, 2010-June, Overdose. GEL locator: [CNS.000-306-455.3.0],
¹⁰ Clinical Overvievv, 2009-Aug-7, Updated Suicidality Values. GEL locator: [CNS.000-294-843.2.0].
¹¹ SERM Clinical Overvievv, 2009-Dec-03-CLEARS/Cataracts. GEL locator: [CNS.OOO-289-074.2.0j.
21
¹
Prolaktin düzeyleri (18 yaşın altındaki çocuklar): Herhangi bir zamanda >20

\ı%fL

erkekler; >26 (xg'L kadınlar. Hastalann %1 'den daha azında prolaktin düzeyi >100 n g/L'ye yükselir.