Roxipime 1g I.m./i.v. Enjeksiyon Ve İnfüzyon İçin Toz İçeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

Enfeksiyona Karşı Kullanılan (Antienfektif) İlaçlar » Antibakteriyel (Antibiyotik) İlaçlar » Diğer BetaLaktam Antibakteriyeller » Dördüncü Kuşak Sefalosporinler » Sefepim

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ROXİPİME ] g İ.M./İ.V. enjeksiyon ve infüzyon için toz içeren flakon

KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:

Her bir flakon toz halde ] g sefepime eşdeğer miktarda 1.1892 g hidroklorür içerir.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6. T e bakınız.
Her bir çözücü ampul 10 mİ enjeksiyonluk su içerir.

FARMASÖTİK FORMU

Enjeksiyonluk steril toz
Açık sarı beyaz renkte toz. Hazırlanan çözelti ise renksiz ila amber rengji ve berrak olur.

KLİNİK ÖZELLİKLERİ

4.1. Terapötik endikasyonları

ROXİPİME aşağıdaki belirtilen enfeksiyonların tedavisinde eğer etken organizrra duyarlı ise kullanılır.
- Pnömoni ve bronşit dahil alt solunum yolu enfeksiyonları
- Piyelonefrit dahil komplike ve komplike olmayan idrar yolu enfeksiyonları
- Deri ve yumuşak doku enfeksiyonları
- Peritonit ve safra yolu enfeksiyonları dahil batın içi enfeksiyonlar
- Jinekolojik enfeksiyonlar
- Septisemi
- Febril nötropeni ampirik tedavi: Sefepim febril nötropeninin ampirik teiavisinde monoterapi olarak endikedir. Çok ağır enfeksiyon riski taşıyan hastalarda (örneğin kemik iliği transplantasyonu öyküsü olan, hipotansiyonu olan, hematclojik bir bozukluğa sahip, şiddetli ya da uzamış nötropenisi olan hastalar) antinjikrobiyal monoterapi uygun olmayabilir.
- İntra-abdominal ameliyat geçiren hastalarda cerrahi profılakside
- Çocuklarda bakteriyel menenjit
Enfeksiyon etkeni organizmanın sefepime duyarlılığını saptamak için kültür ve duyarlılık testleri yapılmalıdır. ROXİPİME ile ampirik tedavi duyarlılık testlerinin sonuçları beklenmeden başlatılabilir ve bu testlerin sonuçları belirlendiğinde antibiyotik tedavisi sonuca göre düzenlenmelidir.
ROXİPİME gram-pozitif ve gram-negatif bakterilere karşı geniş spektrumlu ?akterisid etkisi nedeni ile enfeksiyona neden olan organizmanın/organizmaların belirlenmesinden önce monoterapi olarak uygulanabilir.
Aerobik-anaerobik karışık enfeksiyon riski olan hastalarda, özellikle eğersefepine duyarlı olmayan bakteriler varsa, tedavinin başında etken organizma belirlenene tadar anti-anaerobik bir ilacın tedaviye ilavesi önerilir. Sonuçlar belli olunca, duyarlılık profiline göre, ROXİPİME^?in diğer antiinfektif ajanlarla kombine uygulanıp uygulanamayacağına karar verilir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinler ve 40 kg in üzerindeki çocuklar

Normal böbrek fonksiyonları olan yetişkinlerde ve vücut ağırlıkları 40 kg'ın üzelnde olan çocuklarda ROXİPİME doz uygulama şeması Tablo Tde gösterilmiştir.
TABLO 1
Normal böbrek fonksiyonları olan yetişkinler ve 40 kg'ın üzerindeki çoculflar (12 yaş ve üstü) için önerilen doz şeması*




















^Tedavinin normal süresi 7-10 gündür, daha ciddi enfeksiyonlarda daha uzun süreli tedavi gerek nötropeninin ampirik tedavi süresi 7 gündür ya da nötropeni kaybolana kadar devam eder.

Cerrahi profılaksi (Yetişkinler)

İntra-abdominal ameliyat geçiren hastalarda enfeksiyonu önlemek için önerilen dozu aşağıdaki gibidir:
İlk cerrahi insizyondan 60 dakika önce başlayarak 2 g intravenöz tek doz ROX|PİME 30 dakikalık infüzyon şeklinde uygulanır (Bkz. Bölüm 6.6.). ROXİPİME infüz>onu biter bitmez 500 mg intravenöz tek doz metronidazol uygulanmalıdır. Metronidazol dozu kullanma talimatına göre hazırlanmalı ve uygulanmalıdır. Geçimsizlikten dolayı, ROXİPİME ve metronidazol aynı kapta karıştırılmamalıdır (Bkz. Bolım 6.6.); metronidazol İnfuzyonundan önce intravenöz hattın uygun bir sıvı ile yıkanması önerilir.
Eğer ameliyat ilk profılaksi dozundan itibaren 12 saatten daha uzun sürerse, ilk dozdan 12 saat sonra ikinci bir ROXİPİME dozu ve bunu takiben metronidazol uygulanmalıd r.





2 aydan küçük bebeklerde ROXİPİME kullanımı ile ilgili yeterli çalışma yapılmamıştır. Yapılan çalışmalarda 50 mg/kg'lık dozlar kullanılmışsa da, 2 aydan büyük hastalarda elde edilen farmakokinetik verilere bakarak, 1-2 aylık bebeklerde her 12 ya da 8 saa te bir 30 mg/kg'lık bir doz önerilebilir. 2 aydan büyük hastalara verilen 50 mg/kg ve 1-2 aylık hastalara verilen 30 mg/kg dozlar, 2 g yetişkin dozu ile kıyaslanabilirdir. Bu hastalara ROXİPİME uygulanırken dikkatli olunmalıdır.
Vücut ağırlıkları 40 kg'ın üstünde olan pedivatrik hastalara yetişkinler için Önerilen dozlar uygulanabilir (Bkz. Tablo 1). 12 yaşından büyük, vücut ağırlığı 40 kg'ıı altında olanlarda ise pedivatrik dozların uygulanması gerekir. Pediyatrik hastalardaki doz yetişkinler için önerilen maksimum dozu geçmemelidir (her 8 saatte bir 2 g). Fediyatrik hastalarda intramüsküler uygulamaya dair sınırlı deneyim vardır.

Uygulama şekli:

ROXİPİME intravenöz ya da intramüsküler olarak uygulanabilir (Bkz. Bölüm 6.6 uygulama yolu, enfeksiyon etkeni organizmaların duyarlılık dereceleri, enfeksiyc hastanın durumu ve böbrek fonksiyonlarına göre değişir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek

Böbrek yetmezliği:

Böbrek fonksiyon yetersizliği olan hastalarda, daha yavaş olan böbrek eliminasyon hızını kompanse etmek için sefepim dozunun ayarlanması gerekir. Hafif ila orta derece le böbrek yetmezliği olan hastalarda tavsiye edilen başlangıç sefepim dozu böbrek foncsiyonları normal olan hastalara uveulanan doz ile avnı olmalıdır.
Böbrek yetmezliği olan yetişkin hastalarda kreatinin klerensine göre önerilen ic Tablo 2'de sunulmuştur.

Sadece serum kreatinin değerleri mevcut ise aşağıdaki formül (Cockcroft denklemi) ile kreatinin klerensi tayin edilebilir.
Ağırlık (kg) * (140-yaş)

72 x serum kreatinini (mg/dl)
Kadınlarda: 0.85 x yukarıdaki değer
TABLO 2
Böbrek yetmezliği olan yetişkin hastalarda idame doz şeması*

Önerilen idame dozu












































Geriyatrik popülasyon: Klinik çalışmalarda, böbrek yetmezliği olmadığı takdiıde normal yetişkinler için önerilen dozu alan yaşlı hastalarda ROXİPİM£'in klinik el kinliği ve güvenliliğinin yetişkin hastal ardak in den farklı olmadığı kaydedilmiştir (Bkz. Bölüm k4.).

4.3. Kontrendikasyonlar

Sefalosporin grubu antibiyotikler, penisilinler ve diğer beta-laktam antibiyot|kler veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı alerjisi olanlarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Böbrek yetmezliğinden dolayı üriner atılımın azaldığı (kreatinin klerensi <50 ml/dakika) veya böbrek fonksiyonunu baskılayan diğer rahatsızlıkları bulunan hastalarda daha yavaş olan böbrek eliminasyon hızını kompanse etmek için. ROXİPİME dozu ayarlanmalıc ır. Böbrek yetmezliği veya böbrek fonksiyonunu baskılayan diğer rahatsızlıkları olan hastalara normal dozlarla yüksek ve uzun süreli antibiyotik konsantrasyonları oluşabileceğinden bu grup hastalara sefepim uygulanacağı zaman idame doz azaltılmalıdır. idame do;:u, böbrek yetmezliğinin derecesine, enfeksiyonun şiddetine ve neden olan organizmanın duyarlılığına

güvenlilik oma dahil
Aminoglikozidler ve potent diüretikler gibi nefrotoksik potansiyele sah ROXİPİME ile birlikte uygulandığında böbrek fonksiyonu dikkatle izlenmelidir.




Diğer antibiyotiklerle olduğu gibi, ROXİPİME duyarlı olmayan organizmaların aşırı üremesine sebep olabilir. Tedavi sırasında süperenfeksiyon görülürse, uygun önlemlerin alınma:|i gerekir.

Yaslılarda kullanımı:

Klinik çalışmalarda. 6400'den daha fazla sefepim tedaVısi gören yetişkin hastaların %16'sı 75 yaş ve daha yaşlı iken %35'i 65 yaş ve üzerindeiir. Klinik çalışmalarda, böbrek yetmezliği olmadığı takdirde normal yetişkinler için önerilen dozu alan yaşlı hastalarda Sefepim'in klinik etkinliği ve güvenliliğinin yetişkin hastalarınkiııden farklı olmadığı kaydedilmiştir. Daha genç hastalara kıyasla eliminasyon yarı ömründe biraz uzama ve böbrek klerensi değerlerinde düşme görülür. Böbrek fonksiyonu azalan yaşlı hastalarda doz ayarlaması önerilir (Bkz. Bölüm 4.2.).
Sefepimin esasen böbrekler tarafından atıldığı bilinmektedir ve bu ilacın toksik reaksiyon riski böbrek fonksiyon yetersizliği olan hastalarda daha yüksek olabilir.
Kreatin kleransının 60 ml/dakika'mn altına indiği hastalarda sefepim dozu mutlaka azaltılmalıdır.
Yaşlı hastalar, böbrek fonksiyonunun azalmasına daha yatkın olduklarından doz dikkatli olunmalı ve böbrek fonksiyonları gözlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.4., 4.8. ve 5.


Sefepimin normal dozları ile böbrek yetmezliği olan yaşlı hastalarda ensefalopati (konfıizyon, halüsinasyon, stupor dahil bilinç kaybı), miyoklonus, nöbet olmayan epileptik durum dahil) ve/veya böbrek hastalığı meydana gelmiştir (Bkz. ve 4.8.).
g<^;
Sefepim kullanımı sırasında non-konvulsif status epileticus bulguları (men al durum değişikliği, konfıizyon ve reaksiyon - cevap süresinde uzama olması da dahil) veya nöbet görülürse sefepimin kesilmesi değerlendirilmeli veya doz ayarlaması yapılmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

ROXİPİME çözeltileri pek çok beta-laktam antibiyotikler gibi metronidazol, vânkomisin gentamisin, tobramisin sülfat ve netilmisin sülfat çözeltileri ile etkileşebi eceğinden karıştırılmamalıdır, çünkü fiziksel ya da kimyasal geçimsizlik söz konusudur. Aıcak, eğer ROXİPİME ile aynı zamanda tedavi gerekiyorsa, bu antibiyotikler ayrı ayrı uygulannalıdır.
Aminoglikozid antibiyotiklerin nefrotoksisite ve ototoksisite potansiyellerinin yük ;ek olması nedeniyle yüksek dozlarda aminoglikozidlerin ROXİPİME ile birlikte uygulanması halinde böbrek fonksiyonları dikkatle izlenmelidir. Probenesid böbrek tübüler sekresyonu a; altır ve bu mekanizma ile atılan sefalosporinlerin eliminasyon ömrünün uzamasına ve toksis te riskinin artmasına neden olur. Diğer sefalosporin ile furosemid gibi güçlü diüretikleıfm birlikte uygulanması ile nefrotoksiste rapor edilmiştir.
ROXİPİME ile tedavi edilen hastalarda hatalı pozitif glikozüri reaksiyonları Glikoz- oksidazı baskılayan metotlarla hatalı pozitif reaksiyonlar görülmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasvon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiy )n)

Sıçanlara 1000 mg/kg/gün dozlara kadar (mg/m“ baz alınarak yapılan hesaplamada günlük Önerilen maksimum insan dozunun 1.6 katı), farelerde 1200 mg/kg dozlara kadar (yakl ışık mg/m' baz alınarak yapılan hesaplamada günlük önerilen maksimum insan dozu kadar) veyz tavşanlara 100 mg/kg dozlarda (mg/ırf baz alınarak yapılan hesaplamada günlük önerilen maksi dozunun 0.3 katı) organogenez döneminde verilen sefepim teratojenik veya embriyosid^l değildir.
ROXİPİME doğum kontrol haplarının etkinliğini azaltabilir ve gebeliğe neden olabilir.

Gebelik dönemi

Sefepim için, gebeliklerde maruz kalmaya ilişkin yeterli klinik veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/ embriyonal/ fetal gelişim/ do doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkile göstermemektedir.

Gebe kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır.

Laktasvon dönemi

Sefepim çok düşük konsantrasyonlarda sefepim uygulanırken dikkatli olunmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

Sıçanlarda hiçbir fertilite yetersizliği görülmemiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Sefepimin araç ve makine kullanımı üzerindeki etkisi incelenmemiştir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Sefepim genellikle iyi tolere edilir. Klinik çalışmalarda (N=5598) ROXİPlME'e Bağlı en sık rastlanan yan etkiler gastrointestinal semptomlar ve aşırı duyarlılık reaksiyonlarıdır.
Sefepim ile ilişkili olan yan etkiler şu şekildedir:
Aşağıdaki sıklık gruplan kullanılmıştır:
Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 la <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000). bilinmiyor (eldek verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

Bağışıklık sistemi bozuklukları

Çok yaygın: Kızarıklık, döküntü, ürtiker

Sinir sistemi bozuklukları

Çok yaygın: Baş ağrısı Yaygın: Sersemlik, parestezi

Vasküler bozuklukları

Yaygın: Vazodilatasvon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal bozuklukları

Yaygın: Dispne

Gastrointestinal bozuklukları

Çok yaygın: Bulantı, kusma, oral monilyazis, diyare, kolit (pseudomembranöz kolit pahil) Yaygın: Karın ağrısı, konstipasyon

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar

Çok yaygın: Ateş, vajinit, eritem
Yaygın: Genital prurit. tat alma bozukluğu, titreme ve spesifik olmayan monilyazis
%0.05'den daha az sıklıkla görülen klinik olarak önemli olaylar anaflaksi ve nöbetleklir.
İ.V. infüzyon yerinde flebit (%2.9) ve enflamasyon (%0.1) gibi lokal reaksiyonlar görülebilir. Bu reaksiyonlar hastaların %5.2'sinde görülmüştür. Enjeksiyon yerinde enflamasyon ve ağrı yaşayan hastaların %2.6'sında sefepimin İ.M. uygulaması çok iyi tolere edilmiştir.

İlaç kullanıma sunulduktan sonraki denevim

Sefepim ile yapılan Kuzey Amerika klinik çalışmaları sırasında rapor edilen \an etkilere ilave olarak, dünya çapındaki pazarlama sonrası deneyimler sırasında da aşağıdaki yan etkiler kaydedilmiştir. Ancak, spontan klinik çalışma raporlarının kontrolsüz olması nejleni ile bu yan etkilerin sefepime bağlı olup olmadığı tespit edilememiştir.
Aynı sınıftan diğer ilaçlarda olduğu gibi, ensefalopati (konfüzyon, halüsinasyoıı ve koma dahil bilinç kaybı), nöbet, miyoklonus. ve/veya böbrek yetmezliği kay d Pek çoğu, böbrek yetmezliği olan ve önerilenden daha yüksek dozlarda se hastalarda görülmüştür.

Diğer sefalosporinlerde olduğu gibi, anaflaktik şok dahil nötropeni, agranülositoz ve trombositopeni kaydedilmiştir.


Sefalosporin grubu antibiyotik kullandığında kaydedilen yan etkiler ve değişen bulguları şunlardır: Stevens-Johnson Sendromu. eritema multiform. toksik nekroliz, toksik nefropati, aplastik anemi, hemolitik anemi, hemoraji ve idrar g hatalı pozitif test.

Klinik çalışmalar sırasında başlangıç değerleri normal olan hastalarda gelişen testi anormallikleri geçici olmuştur. %l-2 sıklıkta (aksi belirtilmediği takdirde) ge laboratuar test anormallikleri şunlardır: a lan in aminotransferaz (%3.6) aminotransferaz (%2.5), alkalin fosfataz, total bilirubin, anemi, eozinofili, zamanında uzama, parsiyel tromboplastin zamanı (%2.8) ve hemolizsiz pozitif (% 18.7). Hastaların %0.5 ila %1'inde kan üre azotu ve/veya serum kreatininde geçici trombositopeni görülmüştür. Geçici lökopeni ve nötropeni de görülmüştür (<⁰^

Özel popülasyonlarla ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon

ROXİPİME'in bebeklerde ve çocuklarda kaydedilen güvenlilik profili yetişkir benzerdir.

Klinik çalışmalarda en sık kaydedilen yan etki döküntüdür.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Ciddi aşırı doz olgularında, özellikle böbrek fonksiyon bozukluğu olanlard^, vücuttan hemodiyaliz ile uzaklaştırılabilir. Peritoneal diyaliz ise yararlı değile fonksiyon yetmezliği olan hastalara, ilaç yüksek dozlarda verildiği zaman kazayla oluşmuştur (Bkz. Bölüm 4.2., 4.4. ve 4.8.). Doz aşımı semptomları, ensefalopati, (konfıizyon, halüsinasyonlar, stupor ve koma dahil bilinç kaybı) miyoklonus, nöbet ve nö omüsküler uygulama şeklindedir.

FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLERI

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer beta-laktam anti bakteri ye 11 er ATC kodu: J01DE01
Etki mekanizması:
Sefepim bakteri hücre duvarı sentezini inhibe ederek bakterisid etki gösteren geniş spektrumlu bir antibiyotiktir.
Mikrobiyoloji:
Aminoglikozidlere veya üçüncü kuşak sefalosporinlere direnç gösteren pek çok suş da dahil, gram-pozitif ve gram-negatif bakteriler üzerine etki gösterir. Sefepim pek çok beta-laktamaz tarafından hidrolize oldukça dirençlidir ve kromozom kodlu beta-1 Atamazlara afınitesi düşüktür. Gram-negatif bakteri hücrelerine hızla penetre olur.

Escherichia coliEnterobacier cloacae

kullanılarak yapılan çalışmalarda, sefepim penisinle bağlı protein (PBP) 3'e yüksek afınite ile bağlanmış ve bunu PBP 2 ve daha sonra PBP la ve lb izlemiştir. PBP 2'ye bağlanma diğer parenteral sefalosporinlerd;n anlamlı oranda daha yüksek afınite ile gerçekleşir. Bu antibakteriyel aktivitesini arttırabilir. Sefepimin PBP la ve lb'ye olan orta dereceli afınitesi muhtemelen genel bakterisid aktiviteslne katkıda bulunmaktadır.
Zaman-öldürme analizi (öldürme-eğrileri) ve minimum bakterisid konsantrasyon belirlenmesi ile sefepimin pek çok bakteri türüne karşı bakterisid olduğu gö Sefepimin MBC/MIC oranı test edilen bütün gram-pozitif ve gram-nega izolatlarının %80'inden fazlası için <2 olmuştur. Özellikle

Pseudomonas aeruginotin vitro

sinerji kanıtlanmıştır.


Sefepimin aşağıda gösterilen organizmaların suşlarmın birçoğuna karşı etkili olduğu gösterilmiştir:

Gram-pozitif aeroblar:

Staphylococcus aureus

(beta-laktamaz üreten su şiar dahil),

Staphylococcus epidermidisS. hominis ve S. saprophyticus

dahil diğer stafilokoklar,

Strepiococcus pyogenes

(A grubu streptokoklar),

Streptococcus agalactiae

(B grubu streptokoklar).

Strepiococcus pneumoniae

(orta derecede penisiline dirençli suşlar dahil, MIK O.jl-1 mg/ml arasında),
diğer beta-hemolitik streptokoklar (C, F, G grupları).

S.bovis

(D grubu)

Vir i dan s streptococci.

Not: Enterokokların bir çok suşları, örneğin

Enterococcus faecaiis

ve metisiliı|ıe dirençli stafilokoklar sefepim dahil bir çok sefalosporinlere dirençlidir.

Gram-negatif aeroblar;

Acinetobacter calcoacetıcus (anitratus, hvoffı

alt türleri),

Aeromonas hydrophila.

Capnocyiophage

türleri.

C. diversusve C. freundüCiirobacter

türleri.

Campylobaster jejuni,

E. cloacae, E. areogenes, E. sakazaküEnterobacter

türleri,

Escherichia coli,

Gardnerella vagınalis,

Haemophilus ducreyi.

Haemophilus influenzae

(beta-laktamaz üreten suşlar dahil)

Haemophilus parainfl uenzae,

Hafnia alvei

,

K. pneumoniae, K. o\yioca, K. ozaenaeKlebsiella

türleri,

Legionella

türleri,

Morganella mor gani i,

Moraxella catarrhalis (Branhamella catarrhalis)Neisseria gonorrhoeae

(beta-laktamaz üreten suşlar dahil),

Neisseria meningitidis.

Pantoea agglormerans (Enterobacter agglomerans olarak bilinen),

P. mirabilisP. vulgarisProteu.s

türleri.

P. re 11 geri, P. stuartüProvidencia

türleri.

P. aeruginosa, P. put i da, P. stutzeriPseudomonasSalmonella

türleri

S. marcescens, S. IiquefacienseSerratiaShigelia

türleri,

Ye rs ini a enterocolitica.

Not: Sefepim

Xanthomonas maltophilia (Pseudomonas maltophilia)'

^:nm birço karşı etkisizdir.

Anaeroblar:

Bacteroides

türleri,

Clostridium perfringens,

Fusobacterium

türleri.

Mobiluncus

türleri,

Peptostreptococcus

türleri,

Veillonella

türleri ve

Bacteroides melaninogenicusPrevotella melaninogenica

'ya karşı etki

Not: Sefepim

Bacteroides fragilisClostridium diffıcile

'e karşı etkisizdir. Am antibiyotiklerle sinerji gözlenmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler Genel özellikler

ROXİPİME'in etkin maddesi olan sefepim, geniş spektrumlu bir sefalosporin antibi

Yetişkinler

Emilim:

30 dakikalık tek İ.V. infüzyonları ya da 500 mg, 1 g ve 2 g'lık İ.M. enjeksiyonl normal yetişkin erkeklerde farklı zamanlarda gözlenen ortalama plazm konsantrasyonları Tablo 3'te özetlenmiştir.
İ.M. uygulamayı takiben, sefepim tamamen emilir.
TABLO 3
Ortalama sefepim plazma konsantrasyonları (mcg/ml) Sağlıklı yetişkin erkek vakalarda

Sefepim dozu	0.5 saat	1 saat	1 ! 2 saat	4 saat	8 saat		12 saat
500 mg I.V.	38.2	21.6	11.6	5.0	1.4		0.2
i 1 g I.V.	78.7	44.5	24.3	10.5	2.4		0.6
2 g I.V.	163.1	85.8	44.8	19.2	3.9		1.1
500 mg İ.M.	8.2	12.5	S 12.0	6.9	1.9		0.7
1 gl.M.	14.8	25.9	1 26.3	16.0	4.5		1.4
2 g İ.M.	36.1	49.9	| 51.3	31.5	8.7 i		f 2.3

Dağılım:

Spesifik dokulardaki ve vücut sıvılarındaki sefepim konsantrasyonları Tablo 4'te gösterilmiştir

Serum proteinlerine bağlanma oranı ortalama %16.4'tür ve serumdaki konsantra bağımsızdır. TABLO 4 Sağlıklı yetişkin erkek vakalardaki farklı vücut sıvı (mcg/ml) ve dokularındaki ( ortalama sefepim konsantrasyonları			iyonundan ncg/g)
Doku ya da sıvı	Doz (İ.V.)	Dozdan sonra , ı , , Ortalan ortalama omek alma , .. x konsantra: suresi (saat)	ıa yon
İdrar	500 mg	0-4 29!	i
	i g	0-4 92'	>
	2 g	0-4 312	0
Safra	2 g	9.4 17.	3
Peritoneal sıvı	2g	oo ¦nj-	3
Blister sıvısı	2 g	1.5 81.	i
Bronş mukozası	2 g	4.8 24.	1
Sputum	2g	4.0 İs
Prostat	2 g	1.0 31.	5
Apandis	2 g	5.7 5.:
Safra kesesi	2 g	8.9 11.	9
Bivotransformasvon: Sefepim N-metilpirolidine metabolize edilir, N-metilpirolidin ise hızla N-oksid Uygulanan dozun yaklaşık %85'i değişmeden idrarla atılır; idrardi konsantrasyonlarda sefepim bulunur. Uygulanan dozun % Tinden daha azı N-meı %6.8'i N-oksit, %2.5'i ise sefepimin epimeri şeklinde idrara çıkar. Eliminasvon: Sefepimin kanda ortalama eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 2 saattir ve 250 m£ Sağlıklı şahıslarda 9 gün süre ile her 8 saatte uygulanan 2 g intravenöz çözeltiler birikme görülmemiştir. Total vücut klerensi ortalama 120 ml/dakika'dır. Sefepir klerensi ortalama 110 ml/dakika olup, sefepim esas olarak glomerüler fıltrasyı başlıca böbreklerden atılır. Doğrusallık/Doğrusal olmavan durum: Sefepimin kanda ortalama eliminasyon yarı ömrü doza bağlı bir değişiklik gösterme: Hastalardaki karakteristik özellikler Pediyatrik hastalar: SefeDİmin tek ve çoklu doz farmakokinetiği 2.1 ay ila 11.2 ye İ.V. infüzyon veya İ.M. enjeksiyon ile 50 mg/kg'lık dozlar uygulanan değerlendirilmiştir; çoklu dozlar her 8 ya da 12 saatte bir en az 48 saat süreyle uygul			i dönüşür. yüksek ilpirolidin, - 2 g'dır. de vücutta ıin böbrek m yoluyla ş arasında, hastalarda anmıştır.

Çocuklarda tek İ.V. dozu takiben total vücut klerensi ortalama 3.3 ml/dak/kgj, ortalama dağılım hacmi 0.3 l/kg ve ortalama eliminasyon yarı ömrü ise 1.7 saattir. Uyguldnan dozun %60.4'ü değişmeden idrarla atılır, böbrek klerensi 2.0 ml/dak/kg ile başlıca atılım yc ludur.

Diğer:

Kistik fibrozu olan hastalarda akut pulmoner alevlenmenin tedavisinde ssfepim ile klinik iyileşme gözlenmiştir (n=24, ortalama yaş 15, yaş aralığı 5-47). Bu hasta popülasyonunda antibiyotik tedavisi ile bakteriyolojik eradikasyon sağlanamayabilir. Kistik fibrozu olan hastalarda sefepim farmakoki net iğinde klinik açıdan önemli bir değişiklik gözlenmemiştir.

Klinik Çalışmalar

Febril Nötropenideki Hastalar: Sefepim monoterapisinin febril nötropenili ha: etkililiği ve güvenliliği sefepim monoterapisi (2 g dozunda 8 saatte bir İ.V.) ile s monoterapisini (2 g dozunda 8 saatte bir İ.V.) karşılaştıran iki çok-merkezli çalışma ile değerlendirilmiştir. Bu çalışmalar 317 değerlendirilebilir hastayı kapsa Değerlendirilebilir hasta popülasyonunun özellikleri Tablo 6'da verilmiştir.

TABLO 6
Değerlendirilebilir hastaların demografik özellikleri (Yalnızca ilk atak)

	Sefepim	Seftazic	Hm
Toplam	164	153
Ortalama yaş (yıl)	56.0(18-82	55.0 (ie	-84
Erkek	arası)	arası
Kadın	78 (%48)	68 (%4	4)
Lösemi	65 (%40)	52 (%3	4)
Diğer hematolojik maligniteler	43 (%26)	36 (%2	4)
Tümör kitlesi	54 (%33)	56 (%3	7)
Ortalama MNS seyrek (hücre/^1)	20.0 (0-500	20.0 (0-	500
Ortalama nötropeni süresi (gün)	arası)	arası
Yerleştirilmiş venöz katater	6.0 (0-39	6.0 (0-	]2
Profılaktik antibiyotik	62 (%38)	64 (%4	2)
Kemik iliği grefti	9 (%5)	7 (%f	)
Başlangıçta SKfi< 90 mmHg	7 (%4)	2 (%1	)

MNS= mutlak nötrofıl sayısı; SBP= sistolik kan basıncı
Klinik yanıt oranları Tablo 7'de verilmiştir. Sefepinfin, tüm sonuç ölçekleri için terapötik olarak Seftazidinre eşdeğer olduğu bulundu.
TABLO 7
Febril nötropeni hastaların ampirik tedaviye birleştirilmiş yanıt oranları

	% Yanıt
Sonuç ölçekleri	Sefepim (n=164)	Seftaz (n=ı;	dim ı3)
İlk atak tedavi değişikliği yapılmadan, yeni febril dönem veya enfeksiyon olmadan düzeldi, tedavinin tamamlanması için oral antibiyotik kullanıldı	51	55
İlk atak tedavi değişikliği yapılmadan, yeni febril dönem veya enfeksiyon olmadan düzeldi, tedavi sonrası oral antibiyotik kullanılmadı	34	39
Hayatta kaldı, tedavi modifikasyonuna izin verildi	93	97
İlk atak tedavi modifikasyonu olmaksızın düzeldi ve tedavinin tamamlanması için oral antibiyotik	62	67
İlk atak tedavi modifikasyonu olmaksızın düzeldi ve tedavi sonrası oral antibiyotik kullanılmadı	46	51

Sefepim monoterapisinin ciddi enfeksiyon riski olan hastalarda (yakın zamanda kdmik iliği nakli yapılmış, başlangıçta hipotansiyonu olan, altta yatan hematolojik maligni;esi olan veya ciddi veya uzamış nötropenisi olan hastalar) etkinliği destekleyecek yet|rli bilgi bulunmamaktadır. Septik şoktaki hastalar için veri yoktur.

Cerrahi profılaksi

Bu endikasyon 19 yaşın üzerindeki (ortalama yaş 66) kolorektal ameliyat geçiren hastaların katıldığı bir randomize, açık, çok merkezli klinik çalışmaya dayanır. Bu çalışmada ameliyattan önce intravenöz tek doz 2 g sefepim uygulamasını takiben intravenöz tek doz 500 mg metronidazol (N=307) uygulanmış ve bu uygulama 2 g'lık tek doz intravenöz seftriakson dozu ve bunu takiben metronidazol (N=308) uygulaması ile karşılaştırılabilir bulunmuştur. Doz uygulaması ilk cerrahi insisyondan 0 ila 3 raat önce yapılmıştır. Klinik başarı oranları, ameliyattan sonra 6 hafta boyunca hem ameliyat yerinde hem de intra-abdominal enfeksiyonların oluşmaması bakımından her iki tedavi grubunda da %75 olmuştur (Bkz. Bölüm 4.2.).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenite, mutaienez ve fertilite yetersizliğiin vitroin vivo

genotoksisite testleri sefepimin genotoksik ofmadığını göstermiştir. Sıçanlarda hiçbir fertilite yetersizliği görülmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

L-arjinin
Her bir çözücü ampul 10 mİ enjeksiyonluk su içerir.

6.2. Geçimsizlikler

ROXİPİME çözeltileri pek çok beta-laktam antibiyotikler gibi metronidazol, v gentamisin, tobramisin sülfat ve netilmisin sülfat çözeltileri ile etkileşebil karıştırılmamalıdır, çünkü fiziksel ya da kimyasal geçimsizlik söz konusudur. A ROXİPİME ile aynı zamanda tedavi gerekiyorsa, bu antibiyotikler ayrı ayrı uygular


ROXİPİME'in ve başka ilaçların intravenöz yolla uygulandığı zaman aynı çözeltide karıştırılmamaları önerilir.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel uyarılar

Açılmamış flakon, 25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.
İşıktan korumak için orijinal ambalajında saklayınız.
Sulandırıldığmda 25°C'nin altında oda sıcaklığında 24 saat, buzdolabında 7 gün saklanabilir.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Şeffaf Alüminyum/plastik flip-off kapak ile sabitleştirilmiş gri renkli bromo büıil kauçuk tıpalı, 15 ml'lik tip III şeffaf cam flakon ve 10 mİ enjeksiyonluk su içeren tip I cam |mpul. Ayrıca 10 flakonluk hastane ambalajı da mevcuttur.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer Özel önlemler Çözeltilerin hazırlanması ve uygulama şekli:

ROXİPİME toz, Tablo 8'de gösterilen seyreltici hacimleri kullanarak hazırlanmahclr.
TABLO 8 ROXİPİME çözeltilerin hazırlanması
Sulandırılması için eklenecek miktar (mİ)

Yaklaşık

konsant
(mg,
/mİ)

lntravenöz uygulama:

İ.V. uygulama ciddi veya hayatı tehdit eden enfeksiyonlarda, özellikle şok olası hastalarda tercih edilir.

ROXIPİME direkt I.V. uygulamada yukarıdaki tabloda gösterilen miktarlarda enjeksiyonluk steril su, %5Tik enjeksiyonluk dekstroz veya % 0.9 sodyum klorür ile çözündürülerek uygulanır. Damara direkt olarak 3-5 dakikalık bir süre içerisinde uygulanır ya da uygun bir İ.V. çözelti infuzyonu uygulanan hastalarda uygulatna setine enjekte edilir.
İ.V. infüzyon için, 500 mg ve 1 g'lık ROXİPİME flakon, yukarıda gösterildiği şekilde, direkt j.V. uygulama için olduğu gibi hazırlanmalıdır. Daha sonra elde edilen çözeltinin gerekli miktarı uygun bir İ.V. sıvının bulunduğu bir İ.V. setine aktarılır. Elde edilen çözel i yaklaşık 30 dakikalık bir sürede uygulanmalıdır.

İntramüsküler uygulama:

ROXİPİME, Tablo 8'de gösterilen hacimlerde steril enjeksiyonluk su, %0.9 sodyu %5 enjeksiyonluk dekstroz veya paraben veya benzi 1 alkollü bakteri yo statik enjel su ile çözündürülebilir. Daha sonra derin İ.M. enjeksiyon ile geniş bir kas kütlesine gluteus maximusun üst dış kadranı) uygulanır. Bir farmakokinetik çalışmada, 1

i

dozlar (volümler <3.1 mi) tek enjeksiyon yerlerinde uygulanmıştır; maksimum 1. g/ 6.2 mİ) iki enjeksiyon yerinde uygulanmıştır. Her ne kadar ROXİPİME %0 %1.0 lidokain hidroklorür ile hazırlanabilirse de, bu genellikle gereksizdf* ROXİPİME İ.M. uygulamada çok az ağrı yapar ya da hiç ağrı olmaz.

Uygunluk ve Stabilite

Intravenöz:

ROXİPİME 1 ve 40 mg/ml arasındaki konsantrasyonlarda aşağı iaki İ.V. infıizyon sıvılarından biriyle geçimlidir: %0.9 sodyum klorür enjeksiyon, %5 ve %10 dekstroz enjeksiyon. M/6 sodyum laktat enjeksiyon. %5 dekstroz ve %0.9 sodyım klorür enjeksiyon, laktatlı ringer ve %5 dekstroz enjeksiyon. Bu çözeltiler oda sıcaklığında (25°C) 24 saate veya buzdolabında (2-8°C) 7 güne kadar stabildir.

İntramüsküler:

ROXİPİME gösterildiği şekilde hazırlandığı zaman (Tablo

sıcaklığında 24 saat ya da buzdolabında 7 gün aşağıdaki seyrelticilerin kullanılmaşı stabildir: Steril enjeksiyonluk su, %0.9 sodyum klorür enjeksiyon. %5 enjeksiyon, parabenli veya benzil alkollü bakteriyostatik enjeksiyonluk su ya da

°/

%] lidokain hidroklorür.
Not: Parenteral ilaçlarda, uygulamadan önce, görsel partikül madde kontrolü yap eğer partikül madde varsa ilaç kullanılmamalıdır.

Diğer sefalosporinlerde olduğu gibi, ROXİPİME toz ve çözeltinin renginde koyulaşma olabilir; ancak bu durum ilacın potensini etkilemez.
Kullanılmamış olan ürünler ya da artık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği' ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrol Yönetmeliğine uygun olarfek imha edilmelidir.
7.

RUHSAT SAHİBİ

World Medicine İlaç San. ve Tic. A.Ş.
Evren Mah. Cami Yolu Cad.No:50, P.K.:34212, Güneşli, Bağcılar, İstanbul Tel:+90 212 474 70 50 Faks:+90 212 474 09 01

8. RUHSAT NUMARASI

255/93

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 31.12.2013 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ