Roxipime 0.5g I.m./i.v. Enjeksiyon Ve İnfüzyon İçin Toz İçeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBI URUNUN ADI

ROXİPİME 0.5 g İ.M./İ.V. enjeksiyon ve infuzyon için toz içeren flakon

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:

Her bir flakon toz halde 0.5 g sefepime eşdeğer miktarda 0.5946 sefepim hidroklorür içerir.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1' e bakınız.
Her bir çözücü ampul 5 mİ enjeksiyonluk su içerir.

3. FARMASÖTİK FORMU

Enjeksiyonluk steril toz
Açık sarı beyaz renkte toz. Hazırlanan çözelti ise renksiz ila am^er rengi arasında ve berrak olur.

4. KLİNİK ÖZELLİKLERİ

4.1. Terapötik endikasyonlarıj

ROXİPİME aşağıdaki belirtilen enfeksiyonların tedavisinde eğer etken organizma duyarlı ise kullanılır.

\

- Pnömoni ve bronşit dahil alt solunum yolu enfeksiyonları |i
- Piyelonefrit dahil komplike ve komplike olmayan idrar yolu enfeksiyonları
- Deri ve yumuşak doku enfeksiyonları
- Peritonit ve safra yolu enfeksiyonları dahil batın içi enfeksiyonlar
- Jinekolojik enfeksiyonlar
- Septisemi
- Febril nötropenide ampirik tedavi: Sefepim febril nötropeninin ampirik tedavisinde monoterapi olarak endikedir. Çok ağır enfeksiyon risk) taşıyan hastalarda (örneğin kemik iliği transplantasyonu öyküsü olan, hipotansiyonu olan, hematolojik bir bozukluğa sahip, şiddetli ya da uzamış nötropefnisi olan hastalar) antimikrobiyal monoterapi uygun olmayabilir.
- İntra-abdominal ameliyat geçiren hastalarda cerrahi profılakside
- Çocuklarda bakteriyel menenjit
Enfeksiyon etkeni organizmanın sefepime duyarlılığını saptamak için l|ültür ve duyarlılık testleri yapılmalıdır. ROXİPİME ile ampirik tedavi duyarlılık tjestlerinin sonuçları beklenmeden başlatılabilir ve bu testlerin sonuçları belirlendiğinde ahtibiyotik
tedavisi sonuca «öre düzenlenmelidir.
ROXİPİME gram-pozitif ve gram-negatif bakterilere karşı geniş spektrumlu pakterisid etkisi nedeni ile enfeksiyona neden olan organizmanın/organizmaların belirlenjnesinden önce monoterapi olarak uygulanabilir. |j
Aerobik-anaerobik karışık enfeksiyon riski olan hastalarda, özellikle eğer spepime duvarlı olmayan bakteriler varsa, tedavinin başında etken organizma belirlenen^ kadar anti-anaerobik bir ilacın tedaviye ilavesi önerilir. Sonuçlar belli olunca, duyarlılık profiline göre. ROXİPİME'in diğer antiinfektif ajanlarla kombine ujgulamp uygulanmayacağına karar verilir. j

jj

4.2. Pozoloji ve uygulama şeklij

|

Pozoloj i/uygulama sıktığı ve süresi: |j

i!

Yetişkinler ve 40 kg'w üzerindeki çocuklar

Normal böbrek fonksiyonları olan yetişkinlerde ve vücut ağırlıkları 40 kg'ın jizerinde olan çocuklarda ROXİPİME doz uygulama şeması Tablo l'de gösterilmiştir.
TABL O 1
Normal böbrek fonksiyonları olan yetişkinler ve 40 kg'ın üzerindeki çocujdar (12 yaş ve üstü) için önerilen doz şeması*

Enfeksiyonun ciddiyeti Doz ve uygulama yolu ! Doz aralı			p1
Hafif ve orta dereceli idrar yolu enfeksiyonları	500 mg- 1 g İ.V. veya İ.M.	12 saatte 1	)ir
idrar yolu enfeksiyonları dışında kalan hafif ve orta dereceli enfeksiyonlar	|t 1 8 t ! 12 saatte' T.V. veva I.M. * i ' J i		)ir
Ciddi enfeksivonlar	2gİ.V. 12 saattedir
Çok ciddi veya hayatı . j tehdit eden 2 g İ.V. 8 saatte ij ir enfeksiyonlar 1

^Tedavinin normal süresi 7-10 gündür, daha ciddi enfeksiyonlarda daha uzun süreli tedavi gerekebilir. Febril nötropeninin ampirik tedavi süresi 7 gündür ya da nötropeni kaybolana kadar devam edej\
|

Cerrahi prof]laksi (J'etişkinler)jj

İntra-abdominal ameliyat geçiren hastalarda enfeksiyonu önlemek için j Önerilen profil ak si dozu aşağıdaki gibidir:

jj

İlk cerrahi insizyondan 60 dakika önce başlayarak 2 g intravenöz tek doz R(|XİPrME 30 dakikalık infüzyon şeklinde uygulanır (Bkz. Bölüm 6.6.). ROXİPİME infüzvonu biter bitmez 500 mg intravenöz tek doz metronidazol uygulanmalıdır. Metronidajzol dozu kullanma talimatına göre hazırlanmalı ve uygulanmalıdır. Geçimsizlikteıf dolayı, ROXİPİME ve metronidazol aynı kapta karıştırılmamalıdır (Bkz. Böli|m 6.6.); metronidazol infüzyonundan önce intravenöz hattın uygun bir sıvı ile \jfıkanması önerilir.
Eğer ameliyat ilk profılaksi dozundan itibaren 12 saatten daha uzun sürerse, i|k dozdan 12 saat sonra ikinci bir ROXİPİME dozu ve bnnu takiben metronidazol uygularjmalıdır.
Önerilen normal dozlar: j
Pnömoni, idrar yolları enfeksiyonları, deri ve yumuşak doku enfeksiyonları: 2 aydan daha büyük ve vücut ağırlıkları <40 kg olan hastalar için 10 gün süreyle her 12 saatte bir 50
mg/kg. Daha ciddi enfeksiyonlarda doz aralığı 8 saatte bire indirilebilir.

j

İj
Septisemi, bakteriyel menenjit ve ampirik febril nötropeni tedavisi: 2 aydan daha]büyük ve vücut ağırlıkları <40 kg olan hastalar için 7-10 gün süreyle her 8 saatte bir 50 mg/|g.
2 aydan küçük bebeklerde ROXİPİME kullanımı ile ilgili yeterli çalışma yapılmamıştır. Yapılan çalışmalarda 50 mg/kg'lık dozlar kullanılmışsa da, 2 aydan büyük hastalarda elde edilen farmakokinetik verilere bakarak, 1-2 aylık bebeklerde her 12 ya da 8 saatte bir 30 mg/kg'lık bir doz önerilebilir. 2 aydan büyük hastalara verilen 50 mg/kg ve j 1-2 aylık hastalara verilen 30 mg/kg dozlar, 2 g yetişkin dozu ile kıyaslanabiiirdir. Bu| hastalara ROXİPİME uygulanırken dikkatli olunmalıdır. j
Vücut ağırlıkları 40 kg'ın üstünde olan pediyatrik hastalara yetişkinler için öneri uygulanabilir (Bkz. Tablo 1). 12 yaşından büyük, vücut ağırlığı 40 kg'i

olanlarda ise pediyatrik dozların uygulanması gerekir. Pediyatrik hastalardaki doz

yetişkinler için önerilen maksimum dozu geçmemelidir (her 8 saatte bir 2 g). hastalarda intramüsküler uygulamaya dair sınırlı deneyim vardır.

Uygulama şekli:

ROXİPİME intravenöz ya da intramüsküler olarak uygulanabilir (Bkz. Bölüm 6.(jf). Doz ve uygulama yolu, enfeksiyon etkeni organizmaların duyarlılık dereceleri, enfeksiyon şiddeti, hastanın durumu ve böbrek fonksiyonlarına göre değişir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek fonksiyon yetersizliği olan hastalarda, daha yavaş olan böbrek elimina^yon hızını kompanse etmek için sefepim dozunun ayarlanması gerekir. Hafif ila orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda tavsiye edilen başlangıç sefepim dozu böbrek fonksiyonları normal olan hastalara uygulanan doz ile avnı olmalıdır.
Böbrek yetmezliği olan yetişkin hastalarda kreatinin klerensine göre önerilen iejlame dozu Tablo 2'de sunulmuştur.
Sadece serum kreatinin değerleri mevcut ise aşağıdaki formül (Cockcroft denklemi) ile kreatinin klerensi tayin edilebilir.



TABLO 2 j
Böbrek yetmezliği olan yetişkin hastalarda idame doz şeması "j

Kreatinin f klerensi Önerilen idame dozu j (ml/dk) j
Çok ciddi veya hayatı tehdit eden enfeksiyonlar	Ciddi enfeksiyonlar	İdrar yolu enfeksiyonları dışında kalan hafif ve orta dereceli enfeksiyonlar	j| Hafifjive orta derec|li idrar yplu enfeksiyonları
>50 8 saatte bir 2g	12 saatte bir 2g	12 saatte bir lg	12 saatte bir 50jpmg
30-50 12 saatte bir 2g	24 saatte bir 2g	24 saatte bir lg	24 sâatte bir 50Ömg
11 -29 24 saatte bir 2g	24 saatte bir 1 g	24 saatte bir 500mg	24 saatte bir 5C|0mg
<10 24 saatte bir Ig	24 saatte bir 500 mg	24 saatte bir 250mg	24 sajatte bir 2ff0mg
: * 24 saatte bir Hemodiyaliz* 50Qmg	24 saatte bir SOOmg	24 saatte bir 500mg	24 Sİ 5C	atte bir Omg
*Farmakokinetik modelieme bu hastalar için azaltılmış dozlamanın gerekli olduğunu gös Sefepim alan hemodiyaliz hastalarının dozlaması aşağıdaki şekilde olmalıdır: Sefepim ted j günü 1 g yükleme dozu ve bunu takiben febril nötropeni dışındaki tüm enfeksiyonlar için her ı febril nötropeni için ise her gün 1 g'dır. Diyaliz günlerinde, sefepim diyalizi takiben uygula mümkün olduğu kadar günün aynı saatinde uygulanmalıdır.				ermektedir, ıvisinin ilk ün 500 mg; ıır. Sefepim
Diyaliz hastaları: Hemodiyaliz uygulanacak hastalarda, diyaliz başlangıcın^ bulunan sefepimin yaklaşık %68'i 3 saat süren bir diyaliz süresince atılır. Ayaktej diyaliz yapılacak hastalarda, sefepim böbrek fonksiyonları normal olan haj önerilen dozlarda uygulanabilir (örn. Enfeksiyonun ciddiyetine göre 48 saat ara i| 500 mg, 1 g veya 2 g). i				la vücutta peritoneal stalar için e 250 mg,

Böbrek yetmezliği olan çocuklar:

Pediyatrik hastalarda sefepim başlıca idrarla |tıldığı için (Bkz. Bölüm 5.2.). bu popülasyonda ROXİPİME dozunun ayarlanması gerekir, j

Geriyatrik popülasyon:

Klinik çalışmalarda, böbrek yetmezliği olmadığı takdiıjde normal yetişkinler için önerilen dozu alan yaşlı hastalarda ROXİPİME'in klinik erkinliği ve güvenliliğinin yetişkin hastalardakinden farklı olmadığı kaydedilmiştir (Bkz. Bölüm (4.4.).

4.3. Kontrendikasyonlar

Sefaiosporin grubu antibiyotikler, penisilinler ve diğer beta-laktam antibiyotjkler veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı alerjisi olanlarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri Sİ

* i'

Böbrek yetmezliğinden dolayı üriner atılımın azaldığı (kreatinin klerensi <50 ml/dakika) veya böbrek fonksiyonunu baskılayan diğer rahatsızlıkları bulunan hastalarda dahajyavaş olan böbrek eliminasyon hızını kompanse etmek için, ROXİPİME dozu ayarlanmalıdır. Böbrek yetmezliği veya böbrek fonksiyonunu baskılayan diğer rahatsızlıkları olan hastalarda normal dozlarla yüksek ve uzun süreli antibiyotik konsantrasyonları oluşabileceğinde^ bu grup hastalara sefepim uygulanacağı zaman idame doz azaltılmalıdır. İdame do|:u, böbrek yetmezliğinin derecesine, enfeksiyonun şiddetine ve neden olan organizmanın duyarlılığına göre tespit edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.2.). İlaç kullanıma sunulduktan sonrakiij güvenlilik araştırmasında, geri-dönüşlü ensefalopati (konfiizyon, halüsinasyonlar. stupor ve |oma dahil bilinç kaybı), miyoklonus, nöbet (konvülsif olmayan epileptik durum dahil) ve/v^ya böbrek fonksiyon bozukluğu kaydedilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8.). Bu vakaların pek çc|ğu böbrek yetmezliği olan ve önerilenden daha yüksek dozda sefepim alan hastalarda ortayk çıkmıştır. Genelde, nörotoksisite semptomları sefepimin kesilmesinden ve/veya hemodiyalijzden sonra ortadan kalkar ancak bazı vakalar fatal olmuştur.
ROXİPİME dahil hemen hemen bütün antibakteriye! ajanların kullanımıyla

Çiosthdium diffıciieClostridium diffıciieClostridium cfifficileClostridium diffıciie'

ye karşı etkili olmayan antibiyotik kullanımının kesilmesi gerekebilir.
Aminoglikozidler ve potent diüretikler gibi nefrotoksik potansiyele sahjip ilaçlar. ROXİPİME ile birlikte uygulandığında böbrek fonksiyonu dikkatle izlenmelidir, j
Özellikle ilaçlara karşı alerjik reaksiyon gösteren hastalarda antibiyotikler dikkatle uygulanmalıdır. Eğer ROXİPİME uygulanmasında alerjik bir reaksiyon görülürse] ilaç derhal kesilmeli ve hastaya gerekli tedavi uygulanmalıdır. Ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonları görülürse epinefrin veya diğer destekleyici tedavi gerekebilir. |
Diğer antibiyotiklerle olduğu gibi, ROXİPİME duyarlı olmayan organizmaların aşırı jüremesi ne sebep olabilir. Tedavi sırasında süperenfeksiyon görülürse, uygun Önlemlerin alınmadı gerekir.
;i

Yaslılarda kullanımı:j

Sefepimin esasen böbrekler tarafından atıldığı bilinmektedir ve bu ilacın toksikj reaksiyon riski böbrek fonksiyon yetersizliği olan hastalarda daha yüksek olabilir. j
|
Kreatin kleransının 60 mi/dakika'nm altına indiği hastalarda sefepim doz|ı mutlaka azaltılmalıdır.

j

ji

Yaşlı hastalar, böbrek fonksiyonunun azalmasına daha yatkın olduklarından doz seçiminde dikkatli olunmalı ve böbrek fonksiyonları gözlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.4.. 4.8. ve 5|2.).
Sefepimin normal dozları ile böbrek yetmezliği olan yaşlı hastalarda g^ri-dönüşlü ensefalopati (konfüzyon. halüsinasyon, stupor dahil bilinç kaybı). miy0kİ0|ius, nöbet (konvülsif olmayan epileptik durum dahil) ve/veya böbrek hastalığı meydana gelnjjıiştir (Bkz. Bölüm 4.4. ve 4.8.).

jj

ji

Sefepim kullanımı sırasında non-konvulsif status epileticus bulgulan (merltal durum değişikliği, konfüzyon ve reaksiyon - cevap süresinde uzama olması da dahil) jyeya nöbet görülürse sefepimin kesilmesi değerlendirilmeli veya doz ayarlaması yapılmalıdır,

j

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri |J

ROXİPİME çözeltileri pek çok beta-laktam antibiyotikler gibi metronidazol, Vankomisin. gentamisin, tobramisin sülfat ve netilmisin sülfat çözeltileri ile etkileşebjleceğinden karıştırılmamalıdır, çünkü fiziksel ya da kimyasal geçimsizlik söz konusudur. Ancak, eğer ROXİPİME ile aynı zamanda tedavi gerekiyorsa, bu antibiyotikler ayrı ayrı uygulanmalıdır.

ji

Aminoglikozid antibiyotiklerin nefrotoksisite ve ototoksisite potansiyellerinin yüljsek olması nedeniyle yüksek dozlarda aminoglikozidlerin ROXİPİME ile birlikte uygulanılası halinde böbrek fonksiyonları dikkatle izlenmelidir. Probenesid böbrek tübüler sekresyonu azaltır ve bu mekanizma ile atılan sefalosporinlerin eliminasyon ömrünün uzamasına ve toksişite riskinin artmasına neden olur. Diğer sefalosporin ile furosemid gibi güçlü diüretikldrin birlikte uygulanması ile nefrotoksiste rapor edilmiştir. j
ROXİPİME ile tedavi edilen hastalarda hatalı pozitif glikozüri reaksiyonları j görülebilir. Glikoz- oksidazı baskılayan metotlarla hatalı pozitif reaksiyonlar görülmemiştir, ij
¦i

ij

j
;l

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye _:

Gebelik kategorisi:

B

j

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Sıçanlara 1000 mg/kg/gün dozlara kadar (mg/m² baz alınarak yapılan hesaplamaca günlük önerilen maksimum insan dozunun 1.6 katı), farelerde 1200 mg/kg dozlara kadar (yaklajşık mg/m" baz alınarak yapılan hesaplamada günlük önerilen maksimum insan dozu kadar) veya (tavşanlara 100 mg/kg dozlarda (mg/m² baz alınarak yapılan hesaplamada günlük önerilen maksimum insan
dozunun 0.3 katı) organogenez döneminde verilen sefepim teratojenik veya embriyosidşl değildir.

İj

. - İlj

Gebelik dönemij

Sefepim için, gebeliklerde maruz kalmaya ilişkin yeterli klinik veri mevcut değildir.]
Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/ embriyonal/ fetal gelişim/ doaum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkilen olduğunu göstermemektedir. i
Gebe kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır.

jj

Laktasyon dönemi J

Sefepim çok düşük konsantrasyonlarda anne sütüyle atılmaktadır (0.5 mcg/mlj. Emziren kadınlara sefepim uygulanırken dikkatli olunmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

Sıçanlarda hiçbir fertilite yetersizliği görülmemiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Sefepimin araç ve makine kullanımı üzerindeki etkisi incelenmemiştir.

j

4.8. İstenmeyen etkiler j

ij

Sefepim genellikle iyi tolere edilir. Klinik çalışmalarda (N=5598) ROXİPİME^,e fyağlı en sık rastlanan yan etkiler gastrointestinal semptomlar ve aşırı duyarlılık reaksiyonlarıdır.;
Sefepim ile ilişkili olan yan etkiler şu şekildedir:
Aşağıdaki sıklık grupları kullanılmıştır:
Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldek hareketle tahmin edilemiyor)

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Kızarıklık, döküntü, ürtiker

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı Yaygın: Sersemlik, parestezi

Vasküler hastalıkları

Yavsın: Vazodilatasvon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal bozuklukları

Yaygın: Dispne

Gastrointestinal bozuklukları

Çok yaygın: Bulantı, kusma, ora! moniiyazis, diyare, kolit (pseudomembranöz kolitjdahiI) Yaygın: Karın ağrısı, konstipasyon

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar

Çok yaygın: Ateş, vajinit, eritem
Yaygın: Genital prurit, tat alma bozukluğu, titreme ve spesifik olmayan moniiyazis
%0.05'den daha az sıklıkla görülen klinik olarak önemli olaylar anaflaksi ve nöbetlerdir.
İ.V. infüzyon yerinde flebit (%2.9) ve enflamasyon (%0.1) gibi lokal reaksiyonlar!görülebilir. Bu reaksiyonlar hastaların %5.2'sinde görülmüştür. Enjeksiyon yerinde enflamasyon ve ağrı yaşayan hastaların %2.6'sında sefepimin İ.M. uygulaması çok iyi tolere edilmiştir.

İlaç kullanıma sunulduktan sonraki deneyim

Sefepim ile yapılan Kuzey Amerika klinik çalışmaları sırasında rapor edilen fan etkilere ilave olarak, dünya çapındaki pazarlama sonrası deneyimler sırasında da aşağıdaki! yan etkiler kaydedilmiştir. Ancak, spontan klinik çalışma raporlarının kontrolsüz olması nedeni ile bu yan etkilerin sefepime bağlı olup olmadığı tespit edilememiştir.
Aynı sınıftan diğer ilaçlarda olduğu gibi, ensefalopati (konfüzyon, halüsinasyojjılar, stupor ve koma dahil bilinç kaybı), nöbet, mivoklonus. ve/veya böbrek yetmezliği kaydedilmiştir. Pek çoğu, böbrek yetmezliği olan ve önerilenden daha yüksek dozlarda sejfepim alan hastalarda görülmüştür. |
Diğer sefalosporinlerde olduğu gibi, anaflaktik şok dahil anaflaksi, geçicj lökopeni. nötropeni. agranülositoz ve trombositopeni kaydedilmiştir. j
Sefalosporin grubu antibiyotik kullandığında kaydedilen yan etkiler ve değişeıj laboratuar bulguları şunlardır: Stevens-Johnson Sendromu, eritema multiform, toksikj epidermal nekroliz, toksik nefropati, aplastik anemi, hemolitik anemi, hemoraji ve idrar ^lukozu için hatalı pozitif test.

Laboratuvar testleri üzerindeki etkileri

jj

İ

Klinik çalışmalar sırasında başlangıç değerleri normal olan hastalarda gelişen jlaboratuar testi anormallikleri geçici olmuştur. %l-2 sıklıkta (aksi belirtilmediği takdirde) gel şen geçici laboratuar test anormallikleri şunlardır: alanin aminotransferaz (%3.6)j aspartat aminotransferaz (%2.5). alkalin fosfataz, total bilirubin. anemi, eozinofıli, Arotrombin zamanında uzama, parsiyei tromboplastin zamanı (%2.8) ve hemolizsiz pozitif Ccjpmbs testi (%18.7). Hastaların %0.5 ila %1'inde kan üre azotu ve/veya serum kreatininde gjeçici artış, geçici trombositopeni görülmüştür. Geçici lökopeni ve nötropeni de görülmüştür (<9|>0.5).

Özel popülasyonlarla ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasvon

ROXİPİME^!in bebeklerde ve çocuklarda kaydedilen güvenlilik profili yetişkini benzerdir.

Klinik çalışmalarda en sık kaydedilen yan etki döküntüdür.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi I

Ciddi aşırı doz olgularında, özellikle böbrek fonksiyon bozukluğu olanlarda, sefepim vücuttan hemodiyaliz ile uzaklaştırılabilir. Peritoneal diyaliz ise yararlı değildir. Böbrek fonksiyon yetmezliği olan hastalara, ilaç yüksek dozlarda verildiği zaman kazayla] doz aşımı oluşmuştur (Bkz. Bölüm 4.2.. 4.4. ve 4.8.). Doz aşımı semptomları, ensefalopati, (konfuzyon, halüsinasyonlar, stupor ve koma dahil bilinç kaybı) miyoklonus, nöbet ve nöpmüsküler uygulama şeklindedir.

j

jj

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ jj

5.1. Farmakodinamik özellikler j

Farmakoterapötik grup: Diğer beta-laktam antibakteriyeller A TC kodu: J01DE01
Etki mekanizması:
Sefepim bakteri hücre duvarı sentezini inhibe ederek bakterisid etki göstj spektrumlu bir antibiyotiktir.

Mikrobiyoloji: j
Aminoglikozidlere veya üçüncü kuşak sefalosporinlere direnç gösteren pek <Jok suş da dahil, gram-pozitif ve gram-negatif bakteriler üzerine etki gösterir. Sefepim pe| çok beta-laktamaz tarafından hidrolize oldukça dirençlidir ve kromozom kodlu beta-laktam azlara afınitesi düşüktür. Gram-negatif bakteri hücrelerine hızla penetre olur. J

Escherichia coliEnierobacter cloacae

kullanılarak yapılan çalışmalarda, sefepim penisinle bağlı protein (PBP) 3'e yüksek aflnite ile bağlanmış ve bunu PBP 2 vej daha sonra PBP la ve lb izlemiştir. PBP 2'ye bağlanma diğer parenteral sefalosporinlerjlen anlamlı oranda daha yüksek afınite ile gerçekleşir. Bu antibakteriyel aktivitesini arttırabilir Sefepimin PBP la ve lb'ye olan orta dereceli afınitesi muhtemelen genel bakterisid aktiviteisine katkıda bulunmaktadır. !
Zaman-öldürme analizi (öldürme-eğrileri) ve minimum bakterisid konsantrasyonun (MIC) belirlenmesi ile sefepimin pek çok bakteri türüne karşı bakterisid olduğu gösterilmiştir. Sefepimin MBC/MIC oranı test edilen bütün gram-pozitif ve gram-negatjf türlerin izolatlarınm %80'inden fazlası için <2 olmuştur. Özellikle

Pseudomonas aeruginosbin vitroj

suşlarının birçoğuna karşı etkjli olduğu

Gram-pozitif aeroblar:

Staphylococcus aureus

(beta-laktamaz üreten suşlar dahil),

Staphylococcus epidermi di sS. hominis ve S. saprophyticus

dahil diğer stafilokoklar.

Streptococcus pyogenes

(A grubu streptokoklar),

Streptococcus agalacliae

(B grubu streptokoklar),

Streptococcus pneumoniae

(orta derecede penisiline dirençli suşlar dahil, M1K Ojl-1 mg/ml arasında),
diğer beta-hemolitik streptokoklar (C, F, G grupları),

S.bovis

(D grubu)

Viridans streptococci.j

Not: Enterokokların bir çok suşları, örneğin

Enterococcus faecaiisf

Gram-negatif aeroblar:

Acinetobacter calcoaceticus (anitraius,hvoffı

alt türleri),

Aeromonas hydrophila.

Capnocytophage

türleri,

C. diversus ve C. freundü dahil C-itrobacter

türleri.

Campylo b ast er j ejuni,

E. cloacae, E. areogenes, E. sakazaküEnterobacter

türleri,

Escherichia cali,

Gardnerella vaginalis.

Haemophihıs ducreyi.

Haemophilus influenzae

(beta-laktamaz üreten suşlar dahil)

Haemophilus parainfluenzae,

Hafnia alvei,

K. pneumoniae, K. oxytoca_!Klebsiella

türleri,

Legionella

türleri.

Morganella morganü,j

Moraxella catarrhalis (Branhamella catarrhalis}

(beta-iaktamaz üreten suşlar dahilf,

Neisseria gonorrhoeae

(beta-laktamaz üreten suşlar dahil), j

Neısseria meningitidis, I;

Pantoea agglormerans (Enterobacter agglomerans olarak bilinen),|

P. mirabilis,P. vulgarisProteusij

P.rettgeri, P. stuariüProvidencia)

P. aeruginosa, P. putida, P. sluizeriPseudomonasj

Salmonellaj

10 ı!

S. marcescens, S. liquefacienseSerratia

türleri,

Shigella

türleri,

Yer sini a enterocolitica.

Not: Sefepim

Xanthomonas maltophilia (Pseudomonas maltophiliaf

nın karşı etkisizdir.

Anaeroblar:

Bacteroides

türleri.

Clostridium perfringens, j

Fusobacterium

türleri. j

Kdobilvncus|

Peptostreptococcus|

VeilloneilajBacteroides melaninogenicusPrevotella melaninogerıica'ya

karşı etkilidir.
Not: Sefepim

Bacteroides fragil i sClostridium diffıcile'e

karşı etkisizdir. f
Aminoglikozit antibiyotiklerle sinerji gözlenmiştir. j

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

ROXİPİME'in etkin maddesi olan sefepim, geniş spektrumlu bir sefalosporin antibiyotiktir.

Yetişkinler

Emilim:

30 dakikalık tek İ.V. inftizyonları ya da 500 mg. 1 g ve 2 g'lık İ.M. enjeksiyonları takiben normal yetişkin erkeklerde farklı zamanlarda gözlenen ortalama plaznıja sefepim konsantrasyonları Tablo 3'te özetlenmiştir. j
.M. uygulamayı takiben, sefepim tamamen emilir.
TABLO 3
Ortalama sefepim plazma konsantrasyonları (mcg/ml) Sağlıklı yetişkin erkek vakalarda

Sefepim dozu	0.5 saat	1 saat	2 saat	4 saat	8 saat	12 saat
500 mg I.V.	38.2	21.6	11.6	5.0	1.4	0.2
1 g ı.v.	78.7	44.5	24.3	10.5	2.4	0.6
2 g İ.V.	163.1	85.8	44.8	19.2	3.9	1.1
500 mg I.M.	8.2	12.5	12.0	6.9	1.9	0.7
1 g I.M.	14.8	25.9	26.3	16.0	4.5 !	1.4
2 g I.M.	36.1	49.9	51.3	31.5	8.7 1	2.3

Dağılım:\

Spesifik dokulardaki ve vücut sıvılarındaki sefepim konsantrasyonları Tablo 4'te gösterilmiştir.
Serum proteinlerine bağlanma oranı ortalama %16.4'tür ve serumdaki konsantrasyonundan bağımsızdır.
TABLO 4
Sağlıklı yetişkin erkek vakalardaki farklı vücut sıvı (mcg/ml) ve dokularındaki jjmcg/g)
ortalama sefepim konsantrasyonları j

Doku ya da sıvı	Doz (İ.V.)	Dozdan sonra OrtoteU ortalama örnek alma , . s konsantrasyon süresi (saat) f
İdrar	500 mg	0-4 i 292
	ı g	0-4 ' 9İ6
	2g	0 r*ı I O 1
Safra	2 g	\o *4^ OO
Peritoneal sıvı	2g	4.4 18j|3
Blister sıvısı	2 g	1.5 8114
Bronş mukozası	2 g	4.8 ! 24| I
Sputum	2 g	4.0 7İ4
Prostat	2 g	1.0 31.5
Apandis	2 g	5.7 5<2
Safra kesesi	2 g	8.9 11.9

Bivotransformasvon:

|
Sefepim N-metilpirolidine metabolize edilir, N-metilpirolidin ise hızla N-oksi|e dönüşür. Uygulanan dozun yaklaşık %85'i değişmeden idrarla atılır; idrarda yüksek konsantrasyonlarda sefepim bulunur. Uygulanan dozun %Tinden daha azı N-m|tilpirolidin, %6.8'i N-oksit, %2.5'i ise sefepimin epimeri şeklinde idrara çıkar. j

Eliminasvon:

Sefepimin kanda ortalama eliminasvon yarı ömrü yaklaşık 2 Sağlıklı şahıslarda 9 gün süre ile her 8 saatte uygulanan vücutta birikme görülmemiştir. Total vücut klerensi ortalama 120 ml/dakika'dırj böbrek klerensi ortalama 110 ml/dakika olup, sefepim esas olarak glomerüldr fıltrasyon yoluyla başlıca böbreklerden atılır. |

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Sefepimin kanda ortalama eliminasyon varı ömrü doza bağlı bir değişiklik göstermez.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Çoklu İ.V. dozları takiben, sefepimin ortalama kararlı durum plazma konsantrasyonları ilk dozdan sonrakilere benzer olmuş, yalnızca tekrarlanan dozdan sonra hafif bjr birikme görülmüştür.
İnfantlardaki ve çocuklardaki diğer farmakokinetik parametreler dozlama planı ; ne olursa olsun (her 12 saatte bir ya da her 8 saatte bir) ilk-doz ve kararlı-durum arasında farklı olmamıştır. Ayrıca farklı yaşlardaki hastalar ile erkek ve dişi hastalar arasıfıda hiçbir farmakokinetik fark görülmemiştir.
im
İ.M. enjeksiyonu takiben kararlı durumda. 68 mcg/mFlik ortalama pik sefep konsantrasyonlarına ortalama 45. dakika içinde ulaşılmıştır. Kararlı durM enjeksiyondan sonra ortalama çukur konsantraston 8 saatte 6.0 mcg/ml olmjış enjeksiyondan sonra biyovararlanım ortalama %82 olmuştur.

Sefepimin serebrospinal sıvıdaki konsantrasyonları plazmadaki oranları ile kaıjşılaştınnalı olarak Tablo 5'te verilmiştir.
TABLO 5
İnfant ve çocuklarda* sefepimin ortalama plazma (PL) ve serebrospinal sıj^ı (CSF) konsantrasyonları ve CSF/PL oranlan

Numune ; zamanı (saat) j	N	Plazma konsantrasyonu (mcg/ml)	CSF konsantrasyonu (mcg/ml)	Oran	CSF/PL
0.5	7	67.1 (51.2)	5.7 (7.3)	o.ı;	(0.14)
1 ! 4		44.1 (7.8)	4.3 (1.5)	o.ıc	(0.04)
2 1	5	23.9(12.9)	3.6 (2.0)	o.ıı	(0.09)
4	5	11.7 (15.7)	4.2 (1.1)	0-8İ	(0.56)
8 !	5	4.9 (5.9)	3.3 (2.8)	1.0}	(0.64)

*Ortaiama 2.6 (3.0) yaş. 3.! ay ila

)2

yaş arasındaki hastalar. Merkezi sinir sistemi enfeksiyonundan şüphe edilen hastalar. 5 İla 20 dakika süren İ.V. infıizyon şeklinde her 8 saatte bir 50 mg/kg dozunda sefepim ile tedavi edilmiştir. Tek plazma ve CSF numuneleri, sefepim tedavisinin 2. veya 3. gününde infii^yon sonunda tabloda gösterilen numune alma zamanlarında seçilmiş hastalardan toplanmıştır.

Gerivatrik hastalar:

65 yaş ve üzeri sağlıklı gönüllülerde tek doz 1 g İ.V. uygulanan sefepimin genç gönüllülere nazaran EAA değeri daha yüksek ve böbrek klerensi jieğeri daha düşüktür. Eğer böbrek fonksiyonları baskılanırsa. yaşlı hastalarda doz ayarı yapılması önerilir (Bkz. Bölüm 4.2. ve 4.4.). j

Karaciğer yetmezliği:

Sefepimin farmakokinetiği tek doz 1 g alan karaciğer i fonksiyonu zayıflamış hastalarda değişmemiştir. Sefepimin farmakokinetiği kistik fibroz hastalarında klinik olarak önemli derecede değişmemiştir. Bu hasta popülasyonlarında ROXİPİME dozajını değiştirmek gerekmez.

Böbrek yetmezliği:

Değişik derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda yarıliınma ömrü uzar, vücut klerensi ile kreatinin klerensi arasında doğrusal bir ilişki vardır. Bu nedenle bu grup hastalarda doz ayarlaması önerilir. Diyaliz tedavisi gereken ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda ortalama yarılanma ömrü, hemodiyaliz için 13 saat ve devamlı avaktja peritoneal diyaliz tedavisi görenler için 19 saattir. ij

Diğer:

Kistik fıbrozu olan hastalarda akut pu İm öner alevlenmenin tedavisinde sefepim ile klinik iyileşme gözlenmiştir (n=24, ortalama yaş 15, yaş aralığı 5-47). ]3u hasta popülasyonunda antibiyotik tedavisi ile bakteriyolojik eradikasyon sağlanamayabi ' fıbrozu olan hastalarda sefepim farmakoki net iğinde klinik açıdan Önemli bir gözlenmemiştir.

Klinik Çalışmalar

Febril Nötropenideki Hastalar: Sefepim monoterapisinin febril nötropenili hastalardaki etkililiği ve güvenliliği sefepim monoterapisi (2 g dozunda 8 saatte bir İ.V.) ile jseftazidim monoterapi sini (2 g dozunda 8 saatte bir İ.V.) karşılaştıran iki çok-merkezli randomi^e çalışma ile değerlendirilmiştir. Bu çalışmalar 317 değerlendirilebilir hastayı kapsamaktadır. Değerlendirilebilir hasta popülasyonunun özellikleri Tablo 6'da verilmiştir.
TABLO 6
Değerlendirilebilir hastaların demografik özellikleri (Yalnızca ilk atak)

Seflgzidim

Toplam
Ortalama yaş (yıl)
Erkek
Kadın
Lösemi
Diğer hematolojik maligniteler Tümör kitlesi
Ortalama MNS seyrek (hücre/jıl) Ortalama nötropeni süresi (gün)
Yerleştirilmiş venöz katater ProfiJaktik antibiyotik Kemik iliği grefti Başlangıçta SKB< 90 mmHg
164
56.0 (18-82 arası)
86 (%52)
78 (%48)
65 (%40)
43 (%26)
54 (%33)
20.0 (0-500 arası)
6.0 (0-39 arası)
97 f%59)
62 (%38)
9 (%5)
7 (%4)
!>3
55.0 (ll>-84 arası)
85 (H56)

68 (Vo44)

52 (%34)

36 (j/«24)

56 (!'/o37)
20.0 ((jı-500 araşıp
6.0 (dl-32 arası)
86 (İ^o56)
64 (%42)

7 (,%5)

2 (İ>o 1)
M'NS= mutlak nötrofıl sayısı; SBP" sistolik kan basıncı
Klinik yanıt oranlan Tablo 7'de verilmiştir. Sefepim'in, tüm sonuç ölçekleri içjin terapötik olarak Seftazidinve eşdeğer olduğu bulundu.
TABLO 7
Febril nötropeni hastaların ampirik tedaviye birleştirilmiş yanıt oranları

	% Yanıl
Sonuç ölçekleri	Sefepim (n-164)	Seftazidi (n=l 53'	Tl
İlk atak tedavi değişikliği yapılmadan, yeni febril dönem veya enfeksiyon olmadan düzeldi, tedavinin tamamlanması için oral antibiyotik kullanıldı	51	55
İlk atak tedavi değişikliği yapılmadan, yeni febril dönem veya enfeksiyon olmadan düzeldi, tedavinin tamamlanması için oral antibiyotik kullanılmadı	34	39
Hayatta kaldı, tedavi modifikasyonuna izin verildi	93	97
İlk atak tedavi modifikasyonu olmaksızın düzeldi ve tedavinin tamamlanması için oral antibiyotik	62	67 [
ilk atak tedavi modifikasyonu olmaksızın düzeldi ve tedavi sonrası oral antibiyotik kullanılmadı	46	5i i

Sefepim monoterapisinin ciddi enfeksiyon riski olan hastalarda (yakın zamanda kemik iliği nakli yapılmış, başlangıçta hipotansiyonu olan, altta yatan hematolojik malignjtesi olan veya ciddi veya uzamış nötropenisi olan hastalar) etkinliği destekleyecek yeterli bilgi bulunmamaktadır. Septik şoktaki hastalar için veri yoktur.

Ce rrah i profil aks i

Bu endikasyon 19 yaşın üzerindeki (ortalama yaş 66) kolorektal ameliya hastaların katıldığı bir randomize, açık, çok merkezli klinik çalışmaya da; çalışmada ameliyattan Önce intravenöz tek doz 2 g sefepim uygulamasını takiben tek doz 500 mg metronidazol (N=307) uygulanmış ve bu uygulama 2 g'lılj intravenöz seftriakson dozu ve bunu takiben metronidazol (N=308) uygu karşılaştırılabilir bulunmuştur. Doz uygulaması ilk cerrahi insisyondan 0 ila 3 yapılmıştır. Klinik başarı oranlan, ameliyattan sonra 6 hafta boyunca hem ameliy hem de intraabdominal enfeksiyonların oluşmaması bakımından her iki tedavi gr %75 olmuştur (Bkz. Bölüm 4.2.).

5.3. Klinik öncesi guvenlilik verileri

Karsinojenite, mutaienez ve fert il ite yetersizliğiİn vitroin vivo

genotoksisite testleri sefepimin genotoksik flmadığını göstermiştir. Sıçanlarda hiçbir fertilite yetersizliği görülmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

L-arjinin
Her bir çözücü ampul 5 mi enjeksiyoııluk su içerir.

6.2. Geçimsizlikler

ROXİPİME çözeltileri pek çok beta-laktam antibiyotikler gibi metronidazol, vjmkomisin, gentamisin, tobramisin sülfat ve netilmisin sülfat çözeltileri ile etkileşebil eceğinden karıştırılmamalıdır, çünkü fiziksel ya da kimyasal geçimsizlik söz konusudur. Ancak, eğer ROXİPİME ile aynı zamanda tedavi gerekiyorsa, bu antibiyotikler ayrı ayrı uygulanmalıdır.
ROXİPİME'in ve başka ilaçların intravenöz yolla uygulandığı zaman aynj çözeltide karıştırmamaları önerilir.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel uyarılar

Açılmamış flakon. 25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.
Işıktan korumak için orijinal ambalajında saklayınız.
Sulandırıldığında 25°C'nin altında oda sıcaklığında 24 saat, buzdolabında 7 gün sak| anabilir.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Şeffaf Alüminyum/plastik flip-off kapak ile sabitleştirilmiş gri renkli bromo bütil klauçuk tıpalı.
8 ml'lik tip III şeffaf cam flakon ve 5 mİ enjeksiyonluk su içeren tip I cam ampıjl. Ayrıca 10 flakonluk hastane ambalajı da mevcuttur.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemleıj Çözeltilerin hazırlanması ve uygulama şekli:

ROXİPİME toz. Tablo 8'de gösterilen sevreltici hacimleri kullanarak hazırlanmalar.
TABLO 8 ROXİPİME çözeltilerin hazırlanması

	Sulandırılması için i Yaklaşık elde eklenecek miktar edilecek hacim (mİ) i (mİ) 1	Yaklaşık konsanı (mg	sefepim rasyonu /mİ)
İntravenöz 500 mg flakon 1 g flakon	5 5.6 10 | 11.3	1 1!	)0 30
İntramüsküler 500 mg flakon 1 g flakon	1.3 1.8 2.4 | 3.6	2; 2	80 30

İntravenöz uygulama:

İ.V. uygulama ciddi veya hayatı tehdit eden enfeksiyonlarda, özellikle şok olasılığı olan hastalarda tercih edilir.
ROXİPİME direkt İ.V. uygulamada yukarıdaki tabloda gösterilen miktarlarda enjeksiyonluk steril su, %5'lik enjeksiyonluk dekstroz veya % 0.9 sodyum klorür ile çözündürülerek uygulanır. Damara direkt olarak 3-5 dakikalık bir süre içerisinde uygulanır yai da uygun bir İ.V. çözelti infüzyonu uygulanan hastalarda uygulama setine enjekte edilir.
İ.V. infuzyon için. 500 mg ve 1 g'lık ROXİPİME flakon, yukarıda gösterildiği şel İ.V. uygulama için olduğu gibi hazırlanmalıdır. Daha sonra elde edilen çözeltinin geı uygun bir İ.V. sıvının bulunduğu bir İ.V. setine aktarılır. Elde edilen çözelti dakikalık bir sürede uvsulanmalıdır.

İntramüsküler uygulama:

ROXİPİME, Tablo 8'de gösterilen hacimlerde steril enjeksiyonluk su. %0.9 sodyum klorür, %5 enjeksiyonluk dekstroz veya paraben veya benzil alkollü bakteriyostatik enjeksiyonluk su ile çözündürülebilir. Daha sonra derin İ.M. enjeksiyon ile geniş bir kas kütlesine (örneğin gluteus tnaximusun üst dış kadranı) uygulanır. Bir farmakokinetik çalışmada, j g'a kadar dozlar (volümler <3.1 mİ) tek enjeksiyon yerlerinde uygulanmıştır; maksimum LM. doz (2 g/ 6.2 mİ) iki enjeksiyon yerinde uygulanmıştır. Her ne kadar ROXİPİME %0.5 i/a da %1.0 lidokain hidroklorür ile hazırlanabilirse de. bu genellikle gereksizdir çünkü ROX|PİME İ.M. uygulamada çok az ağrı yapar ya da hiç ağrı olmaz.

Uygunluk ve Stabilite

intravenöz:

ROXIPIME 1 ve 40 mg/ml arasındaki konsantrasyonlarda aşağıdaki I.V. infüzyon sıvılarından biriyle geçimlidir: %0.9 sodyum klorür enjeksiyon, %j> ve %10 dekstroz enjeksiyon. M/6 sodyum laktat enjeksiyon. %5 dekstroz ve %0.9 sodyum klorür enjeksiyon, laktatlı ringer ve %5 dekstroz enjeksiyon. Bu çözeltiler oda sıcaklığımda (25°C) 24 saate veya buzdolabında (2-8°C) 7 güne kadar stabildir.

intramüsküler:

ROXİPİME gösterildiği şekilde hazırlandığı zaman (Tablo 8) oda sıcaklığında 24 saat ya da buzdolabında 7 gün aşağıdaki seyrelticilerin kullanılması şartıyla stabildir: Steril enjeksiyonluk su, %0.9 sodyum klorür enjeksiyon, %5 dekstroz Enjeksiyon, parabenli veya benzil alkollü bakteriyostatik enjeksiyonluk su ya da %0.5 veya %1 lidokain hidroklorür.
Not: Parenteral ilaçlarda, uygulamadan önce, görsel partikül madde kontrolü yapılmalı ve eğer partikül madde varsa ilaç kullanılmamalıdır.
Diğer sefalosporinlerde olduğu gibi, ROXİPİME toz ve çözeltinin renginde i^oyulaşma olabilir, ancak bu durum ilacın potensini etkilemez.
Kullanılmamış olan ürünler ya da artık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Ytjnetmelİğr ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliğrne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

World Medicine İlaç San. ve Tic. A.Ş.
Evren Mah. Cami Yolu Cad. No:50, P.K.:34212.
Güneşli, Bağcılar, İstanbul Tel:+90 212 474 70 50 Faks: +90 212 474 09 01

8. RUHSAT NUMARASI

255/92

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 31.12.2013 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ