Arava 10 Mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi

Antineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar » İmmünsupresif Ajanlar » İmmünsupresif Ajanlar » Selektif Immünosüpresanlar » Leflunomid

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

s

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI ARAVA® 10 mg film tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMİ Etkin madde:

Her bir film tablet;
Leflunomid 10 mg

Yardımcı madde(Ier):

Laktoz monohidrat 78 mg Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film tablet
Beyaz veya beyazımsı renkte, yuvarlak film-kaplı, çapı yaklaşık 7 mm olan, bir yüzünde ZBN yazılı tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik cndikasvonlar

ARAVA, aşağıdaki endikasyonlarda erişkin hastaların tedavisinde “hastalığı modifiye edici antiromatizmal ilaç” (D.V1ARD) olarak endikedir,
• Sülfasalazin veya rnetotreksat ile kontrol altına alınamayan veya bu ilaçları tolere edemeyen veya bu ilaçların kullanımının kontrendike olduğu aktif romatoid artrit ve yine sülfasalazin veya rnetotreksat ile kontrol altına alınamayan veya bu ilaçları tolere edemeyen veya bu ilaçların kullanımının kontrendike olduğu aktif psöriyatik artrit tedavisinde endikedir.
Hepatotoksik ya da hematotoksik DMARD'larla (örn, rnetotreksat) yapılan yakın tarihli veya eş zamanlı tedaviler ciddi yan etki riskinde artışla sonuçlanabilir; bu nedenle ARAVA tedavisine başlanırken yarar/risk oranı göz önüne alınarak dikkatle değerlendirilmelidir.
Bunun yanı sıra, ARAVA'dan diğer bir DMARD'a geçerken ilacın organizmadan arınma (wash-out) prosedürünün izlenmemesi, bu değişiklikten uzun bir süre sonra dahi ciddi yan etki riskini arttırabilir.

4.2. Pozoloji ve uygiiilanıa şekli

Bu ürün romatoid artrit ve psöriyatik artritin tedavisinde deneyimli uzmanlar tarafından reçete edilmelidir.
Alanin aminotransferaz (ALT) veya serum glutamopiruvat transferaz (SGPT) ile birlikte lökosit formülü ve trombosit sayımı da dahil olmak üzere tam kan sayımı aynı anda ve sıklıkla kontrol edilmelidir.
® ARAVA tedavisine başlamadan önce,
• Tedavinin İlk 6 ayı boyunca 2 haftada bir ve
® Daha sonra da 8 haftada bir (bölüm 4.4'e de bakınız)

Pozoloji/Uyguiama sıklığı ve süresi;

• Romatoid artritte: ARAVA tedavisine genellikle 3 gün süreyle günde bir kez 100 mg'lık bir yükleme dozu ile başlanır. Yükleme dozunun kaldırılması advers olay riskini düşürebilir, (bkz. bölüm 5.1)
Önerilen idame dozu, hastalığın şiddetine (aktivitesine) göre, günde bir kez 10 mg ila 20 mg leflunomiddir.
® Psöriyatik artritte: ARAVA tedavisine 3 gün. günde 100 mg yükleme dozu ile başlanır. Önerilen idame dozu günde bir kez 20 mg leflunomiddir (bkz. bölüm 5.1).
Terapötik etki gene! olarak 4 ila 6 hafta sonra başlar ve 4-6 aylık bir süreye kadar daha da artabilir.

Uygulama şekli:

ARAVA tabletler yeterli miktarda sıvı ile ve bütün olarak yutulmalıdır. Yemekle birlikte kullanım ARAVA emilirnini etkilemez.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer yetmezliği:

ALT (SGPT), tedaviye başlamadan önce ve tedavinin ilk 6 ayı boyunca (2 haftada bir) tam kan sayımı ile aynı sıklıkta ve daha sonra her 8 haftada bir kontrol edilmelidir.
Normal sınırların 2-3 kat üzerinde ALT (SGPT) yükselmeleri için, dozun 20 mg'dan 10 mg'a indirilmesi düşünülebilir. ALT (SGPT) düzeyleri haftalık olarak izlenmeli; eğer normal sınırların 2 katının üzerinde yükselmeler devanı ederse veya normal limitin 3 kat üzerinde ALT yükselmeleri mevcutsa, leflunomid kesilmeli ve arınma işlemleri başlatılmalıdır.
Leflunomid tedavisini takiben karaciğer enzimleri normale dönene kadar enzimlerin izlenmesi önerilmektedir.

Böbrek yetmezliği:

Hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda önerilen bir doz ayarlaması yoktur.

Pediyatrik popülasyom:

ARAVA, jüvenil romatoid artritte etkililiği ve güvenliliği gösterilmediği için, 18 yaş altındaki hastalarda önerilmez, (bölüm 5.1 ve 5.2'ye bakınız).

Geriyatrik popülasyon:

65 yaşın üzerindeki hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir.

4.3. Kontrendikasyoif lsr

• Leflunomide (ö/cllıkle daha önce geçirilmiş Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal neleroliz, eritenıa multiforme) ya da tabletlerdeki yardımcı maddelerden (bkz. bölüm 6.1) herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalar,
• Ağır immün yetmezlik durumları, örneğin AIDS hastaları,
• Kemik iliği fonksiyonu belirgin biçimde bozulmuş olan ya da romatoid artrit veya psöriyatik artrit dışındaki nedenlerle belirgin anemisi, lökopenisi, nötropenİsi ya da trombositopenisi olan hastalar,
• Ciddi enfeksiyonları olan hastalar (bkz. bölüm 4.4),
• Bu hasta grubunda yeterli klinik deneyim bulunmadığından, orta dereceli ve ağır böbrek yetmezliği olan hastalar, e Nefrotik sendromdaki gibi ağır hipoproteinemisi olan hastalar,

Hepatoksisite:

Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda kontrendikedir.

Gebelik:

Gebe kadınlar ya da leflunomid ile tedavi sırasında ve sonrasında aktif metaboütin plazma düzeyleri 0,02 mg/rnin üzerinde olduğu sürece güvenilir bir kontrasepsiyon yöntemi uygulamayan çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda koııtrendikedir (bkz. bölüm 4.6). Leflunomid ile tedaviye başlanmadan önce gebelik elimine edilmelidir (bkz. Gebelik ve laktasyon).__
• Laktasyon dönemindeki kadınlar, leflunomid kullanımı sırasında çocuklarını emzinnemelidir (bkz. bölüm 4.6)

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

• ARAVA hastalara yalnızca tıbbi gözetim altında uygulanmalıdır.
o Leflunomidin aktif metaböiiii A771726 genellikle 1 ila 4 hafta olan uzun bir yanlanma ömrüne sahiptir. Leflunomid tedavisi kesildikten sonra bile, ciddi istenmeyen etkiler oluşabilir (öm. hepatotoksisite, lıematotoksisite veya alerjik reaksiyonlar, aşağıya bakınız). Bu nedenle, böyle toksik etkiler oluşursa veya başka bir nedenle A771726'nm vücuttan hızla uzaklaştırılması gerekirse, arınma prosedürü uygulanmalıdır. Prosedür, klinik olarak gerekli olduğunda yinelenebilir.
• İsteyerek veya istemeden gerçekleşen gebelik durumunda yapılması gerekenler ve arınma prosedürleri için bölüm 4.6'ya bakınız.

Karaciğer reaksiyonları

Leflunomid tedavisi sırasında, seyrek, ancak bazıları ölümle sonuçlanan ağır karaciğer haşan olguları bildirilmiştir. Olguların çoğu tedavinin ilk 6 ayında görülmüştür. Bu olgularda sıklıkla diğer hepatotoksik ilaç kullanımı da mevcuttur. Önerilere sıkıca uyulmasının esas olduğu belirtilmelidir.
ALT (SGPT), tedaviye başlamadan Önce ve tedavinin ilk 6 ayı boyunca (2 haftada bir) tam kan sayımı İle aynı sıklıkta ve daha sonra her 8 haftada bir kontrol edilmelidir.
Normal sınırların 2-3 kat üzerinde ALT (SGPT) yükselmeleri için, dozun 20 mg'dan 10 mg'a indirilmesi düşünülebilir. ALT (SGPT) düzeyleri haftalık olarak izlenmeli; eğer normal sınırların 2 katının üzerinde yükselmeler dev&m ederse veya normal limitin 3 kat üzerinde ALT yükselmeleri mevcutsa, leflunomid kesilmeli ve arınma işlemleri başlatılmalıdır. Leflunomid tedavisini takiben karaciğer enzimleri normale dönene kadar enzimlerin izlenmesi önerilmektedir.
Hepatotoksik veya hematotoksik DMARD'lann (örn. metotreksat) birlikte kullanımı önerilmez.
Potansiyel aditif hepatotoksik etkileri nedeniyle leflunomid tedavisi sırasında alkol kullanımından kaçmılmahö ir.
Leflunomidin aktif metaboliti, A771726, yüksek oranda proteinlere bağlandığı ve karaciğerde metabolizma ve biliyer sekresyon yoluyla vücuttan temizlendiği için, hipoproteinemisi olan hastalarda A771726 plazrna düzeylerinin artmış olması beklenmektedir. ARAYA ciddi hipoproteinemisi olan veya karaciğer fonksiyonları azalmış hastalarda kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

Hematolojik reaksiyonlar

Leflunomid tedavisine başlamadan, önce, ayrıca tedavinin ilk 6 ayında her 2 haftada bir, daha sonra 8 haftada bir olmak üzere ALİ' ile birlikte, Iökosit formülü ve trombosit sayımını da içeren tam kan tahlili yapılmalıdır.
Önceden anemi, lökopeni ve/veya trombositopenisi olan hastalarda ve aynı zamanda azalmış kemik iliği fonksiyonu olanlarda veya kemik iliği baskılanması riski taşıyanlarda hematolojik bozukluk riski artmaktadır. Bu tip etkiler ortaya çıkarsa, A77172Ğ'nm plazma düzeylerini düşürmek için bir arınma (aşağıya bakınız) gereklidir.
Pansitopeniyi de içeren ciddi hematolojik reaksiyon durumlarında, ARAVA ve tedaviye eşlik eden herhangi bir ıniyelosüpresif ajan kullanımı kesilmeli ve leflunomid arınma prosedürü başlatılmalıdır.

Diğer Tedavilerle Kombinasyon

Bugüne kadar leflunomidin romatolojik hastalıklarda kullanılan antimalaryal ilaçlarla (örn. klorokin ve hidroklorokirı). intramusküler veya oral altın. D-penisilamin, azatiyoprin ve Tümör Nekrozis Faktör alfa-inhifcitörleri dahil diğer immuriosüpresif ajanlarla (metotreksat haricinde, bkz. bölüm 4.5) birlikte kullanımı İle ilgili yeterli çalışma yapılmamıştır. Özellikle uzun süreli tedavilerde kombinasyon tedavisi ile bağlantılı riskler bilinmemektedir. Bu tip tedaviler aditif veya hatta sineıjistik toksisiteye neden olabileceğinden (örn. hepato- veya hematotoksisite), diğer biv DMARD (Örn. metotreksat) ile kombinasyon önerilmez.
Leflunomidin NSAI'lar dışında CYP2C9 ile metabolize olan fenitoin, varfarin, fenprokumon ve tolbutamid gibi İlaçlarla birlikte kullanımında dikkatli olunmalıdır.

Diğer Tedavilere Geçiş

Leflunomid vücutta uzun süre kaldığı için, arınma prosedürlerini uygulamadan (aşağıya bakınız) diğer bir DMARD (örn. metotreksat) tedavisine geçiş, tedavi değiştirilmesinin ardından uzun bir süre geçmesine rağmen aditif risklerin ortaya çıkma olasılığını artırabilir (örn. kinetik etkileşim, organ toksisitesi).
Benzer şekilde, hepatotoksik veya hematotoksik tıbbi ürünlerle (örn. metotreksat) yakın zamanda uygulanan medikal tedavi yan etkilerde artışla sonuçlanabilir. Bu nedenle, leflunomid tedavisine başlarken yarar/risk değerlendirilmesi dikkatle yapılmalı ve tedaviye geçişin ilk fazlarında yakın momtorizasyon uygulanmalıdır.

Deri Reaksiyonları

Ülseratif stomatit olgularında leflunomid uygulaması kesilmelidir.
ARAVA kullanan hastalarda çok seyrek olarak Stevens-Johnson sendromu ve toksik epidernıal nekroliz olguları bildirilmiştir. Böyle ağır reaksiyonlarla ilgili kuşku uyandıracak cilt ve/veya mukoza reaksiyonları görülür görülmez, ARAVA ve diğer olasılıkla ilişkili ilaçlar ile tedavi kesilmeli ve hemen ilaç arınma prosedürü başlatılmalıdır. Böyle olgularda tam bir arınma esastır. Bu tipte olgularda Ieflonomide yeniden maruz kalma kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

Enfeksiyonlar

İmmünosupresif ilaç - leflunomid gibi- tedavilerinin hastaların fırsatçı enfeksiyonları da içeren enfeksiyonlara daha duyarlı hale gelmesine yol açabileceği bilinmektedir. Bu nedenle, enfeksiyonlar daha şiddetli olabilir ve erken ve ciddi tedavi gerektirebilir. Ağır, kontrol edilemeyen enfeksiyonlar oluşması durumunda, leflunomidin kesilmesi ve aşağıda tanımlandığı şekilde arınma uygulaması gerekebilir.
Diğer immünosupresifier arasından leflmıomidi akın hastalarda seyrek olarak İlerleyici Çok Odaklı Lökoenscfelopati (Progresif Multifokal Lökoensefelopati - PML) rapor edilmiştir.
Tüberküloz reaktivasyonu riski nedeniyle tüberkülin reaktivitesi bulunan hastalar dikkatle izlenmelidir.

Solunum reaksiyonları

Leflunomid ile tedavide intersitisyel akciğer hastalığı bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Ortaya çıkma riski, mien;itisyel akciğer hastalığı öyküsü bulunan hastalarda daha yüksektir. Interstisyel akciğer hastalığı, tedavi sırasında akut olarak gelişebilen ve potansiyel olarak ölümcül bir hastalıktır.
Öksürük ve nefes darlığı gibi puimoner semptomların görülmesi tedaviye devam etmemek ve ileri bir araştırma yapmak için bir neden olabilir.

Peri ferik Nöropati

ARAVA alan hastalarda peri ferik nöropati vakaları bildirilmiştir. ARAVA kesildikten sonra çoğu hasta iyileşmiştir ancak bazı hastalarda kalıcı semptomlar gözlenmiştir. Altmış yaş üzeri hastalarda kullammı, nörotoksik ilaçlar ile birlikte kullanımı ve diyabet, periferik nöropati riskini arttırabilir. ARAVA alan hastalarda periferik nöropati gelişiyorsa, ARAVA tedavisinin sona erdirilmesi ve ilaç arındırma prosedürünün uygulanması (bkz. Bölüm 4.4) düşünülmelidir.

Kan basıncı

¦
Leflunomid tedavisine başlanmadan önce ve başladıktan sonra da düzenli olarak kan basıncı kontrol edilmelidir.

Üreme (Erfakler için öneriler)

Erkek hastalar, erkek-aracılı feta! toksisiteden haberdar olmalıdır. Leflunomid tedavisi sırasında, güvenilir bir doğum kontrol yöntemi kullanımı garanti edilmelidir.
Erkeğe bağlı fetal toksisite riskinin tutmasına ilişkin spesifik veriler bulunmamaktadır. Bu spesifik riski değerlendirmek üzere hayvan araştırmaları yapılmamıştır. Olası herhangi bir riski en aza indirgemek için, çocuk sahibi olmak isteyen erkekler leflunomid kullanımının kesilmesi ve 11 gün boy unca, günde 3 kez 8 g kolestiramin veya günde 4 kez 50 g aktif kömür kullanılması gerektiğini dikkate almalıdırlar.
Her iki durumda da A771726 plazma konsantrasyonu ilk kez olmak üzere ölçülmelidir. Ardından, en az 14 günliik aradan sonra A771726 plazma konsantrasyonu ölçümü yinelenmelidİr. Eğer her iki plazma konsantrasyonu da 0.02 mg/l'nin altında İse, en az 3 aylık bir bekleme süresinden soııra fetal toksisite riski çok düşüktür.

Arınma Prosedürü

Günde 3 kez 8 g kolestiramiıı verilir. Alternatif olarak, günde 4 kez 50 g aktif kömür verilebilir. Tam bir arınma süresi genellikle 11 gündür. Bu süre klinik veya laboratuvar değişkenlerine göre modifıye edilebilir.

Laktoz

ARAVA laktoz içerir. Seyrek görülen kahtsal hastalıklar olan galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği veya glukoz - galaktoz malabsorpsiyonu bulunan hastalar bu ilaç ürününü almamalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ite etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları yalnızca erişkinlerde yapılmıştır.
Leflunomid. bepatotoksik veya hematotoksik ilaçlarla birlikte kullanıldığında veya hepatotoksik ilaçların kullanılmasından sonra bir arınma dönemi olmadan, leflunomid ile tedaviye başlandığında, yan etkiler artabilir (diğer tedavilerle birlikte kullanım konusunda bilgi için bölüm 4.4'e bal ınız). Bu nedenle, başka bir ilaca geçişten sonra başlangıç fazında karaciğer ve hematolojik parametrelerin sıkı takip edilmesi önerilmektedir.
Leflunomid (10 - 20 mg/gün) ile birlikte metotreksat (10 -25 mg /hafta) kullanılan küçük ölçekli bir çalışmada (r.==30) 30 hastanın 5'İnde karaciğer enzimlerinde 2-3-kat artış görülmüştür. 2 hastada ilaçların her ikisine de devam ederken, 3 hastada leflunomid tedavisinin kesilmesinden sonra, tüm karaciğer enzim yükselmeleri normale dönmüştür. Dİğer 5 hastada karaciğer enzimlerinde 3 katın üzerinde yükselme görülmüş, yükselme görülen bu hastaların da 2'si her iki ilaç tedavisine devam ederken. 3'ü ise leflunomid tedavisinin kesilmesini takiben düzelmişin'.
Romatoid artritli hastalarda leflunomid (10 - 20 mg/gün) ve metotreksat (10 -25 mg/hafta) arasında farmakokinetik bir etkileşim gösterilememiştir.
Plazma A771726 (leflunomtdin aktif metaboliti; bölüm 5'e de bakınız) konsantrasyonunda hızlı ve belirgin bir düşüşe neden olduğu için, leflunomid alan hastaların kolestiramin veya aktif kömür tozuyla tedavi edilmemesi önerilir. Bu etkileşmenin mekanizmasının A771726'mn enterohepatik döngüsünün engellenmesi ve/veya gastrointestinal diyaliz (tekrarlanan dozlarla aktif kömür uygulaması) mekanizması yolu ile olduğu düşünülmektedir.
Hastalar önceden nonsteroidal antienflamatuar ilaçlar (M S Al) ve/veya kortikosteroid ilaçlar kullanıyorlarsa, bu ilaçlara leflunomid tedavisine başlandıktan sonra da devam edilebilir.
Leflunomid ve metaboütlerinin metabolizmasında yer alan enzimler tam olarak bilinmemektedir. Simetidin. (noıı-spesifik sitokrom P450 iııhibitörü) ile gerçekleştirilen bir

in vivo

etkileşim çalışması belirgin bir etkileşim olmadığını göstermiştir. Çoklu doz rifampisin alan deneklere (non-spesifık sitokrom P450 indüideyicisi) tedaviye ek olarak tek doz leflunomid uygulanrnasmvn ardından EAA (eğri altında kalan alan) belirgin olarak değişmezken, A771726^:nuı doruk düzeyleri yaklaşık %40 oranında artmıştır. Bu etkinin mekanizması belli değildir.

in vitro çalışmalar

A771726'.m sitokrorn P4502C9 (CYP2C9) aktivitesini inhibe ettiğini göstermektedir. Klinik çalışmalarda CYP2C9 ile metabolize oleoı leflunomid ve NSAI'lar birlikte uygulandığında giiveniilik problemi gözlenmemiştir. Leflunomidin NSAl'lar dışında CYP2C9 ile metabolize olan femtoin, vartana, fenprokurnon ve tolbutamid gibi başka ilaçlarla birlikte kullanımında dikkatli olunmalıdır.
Leflunomidin 30

\ıg

etinilestradio) içeren trıfazik oral koııtraseptif ilaçi&ila birlikte kullanıldığı sağlıklı kadın gönüllülerde gerçekleştirilen bir çalışmada, ilaçların kontraseptif aktivitesinde bir azalma olmamış ve A771726 farmakokinetikleri beklenen aralıkta bulunmuştur.

Aşı Uygulaması

Leflunomid tedavisi sarasında uygulanan aşıların etkililiği ve güvenliği ile ilgili klinik veri mevcut değildir. Ancak canlı atenüe aşılar önerilmemektedir. ARAVA tedavisinin kesilmesinin ardından canlı ateıı.üe aşı uygulaması planlandığında, leflunomidin uzun yarılanma ömrü dikkate ai3imalıdır.

4.6. Gebelik 've laktasyotı Genel tavsiye:

Gebelik kategorisi X'dir.

Çocuk doğuma potansiyeli bııltman kadmlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi sılasında ve tedaviden 2 yıl sonrasına kadar (aşağıda “bekleme dönemi^r)ne balcınız) veya tedavi sonrasında 11 güne kadar etkili doğum kontrol yöntemleri uygulamalıdırlar (aşağıda kısaltılmış “arınma prosedürü ”ne bakınız).

Gebelik döaeriii

Gebelik sırasında leflunomidin aktif metaboliti A771726'mn uygulanmasının ciddi doğum defektleriııe neden olabileceğinden şüphelenilmiştir. ARAVA gebelikte kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).
Hastalara adetlerinin başlama döneminde gecikme veya gebelikten kuşkulanılacak herhangi bir durum olduğunda gebelik testi uygulanması için hekimlerini acilen bilgilendirmeleri önerilmeli ve eğer test pozitif ise hasta ve hekim gebelik risklerini tartışmalıdır. Adetin gecikmesi halinde leflunomidin fetüsü etkileme riskinin, aktif metabolitin kan düzeylerinin, aşağıda tarif ediien ilaç eliıııinasyon prosedürü yoluyla hızla düşürülerek azaltılması mümkündür.
Yapılan küçük bir prospektif çalışmada (n=64) leflunomid almakta, iken planlamadan gebe kalıp konsepsiyon sonrası en çok 3 hafta süre ile ilaç almış ve ardından ilaç arındırma prosedürü uygulanmış kadınlardaki majör yapısal bozuldukların genel oranında (%5.4) karşılaştırma gruplarına göre (hastalığa göre eşleştirme yapılan grupta %4.2 [n=108] ve sağlıklı gebe kadınlarda %4.2 [ıv-78]) herhangi bir anlarrüı farklılık gözlenmemiştir (p=0.13).
Leflunomid tedavisi almakça, okm ve gebe kalmak isteyen kadınlar için, fetusun A771726'nın toksik konsantrasyonlarına maruz kalmamasını garanti etmek amacıyla aşağıdaki prosedürlerden birinin uygulanması önerilebilir (hedef konsantrasyon <0.02 mg/1):

Bekleme Dönemi

A771726 plazma düzeylerinin uzun süre 0.02, mg/l'nin üzerinde olması beklenebilir, Leflunomid tedavisi kesildikten sonra konsantrasyonun 0.02 mg/l'nin altına düşmesi yaklaşık 2 yıl alabilir.
İlk A771726 plazma konsantrasyonu ölçümii, iki yıllık bekleme döneminden sonra yapılır. Daha sonra, en az 14 gün sonra A771726 plazma konsantrasyonu yeniden ölçülmelidir. Eğer her iki plazma konsantrasyonu da 0.02 mg/l'nin altında ise teratojenik risk beklenmez.
Örnek testlerle ilgili daha ileri bilgi için Ruhsat Sahibi ile iletişime geçiniz (bakınız bölüm 7).

Arınma Prosedürü;

Leflunomid tedavisi kesildikten soma:
® On bir gün boyunca, günde 3 kez 8 g kolestiıamin uygulanır.
* Alternatif olarak, 11 gün boyunca günde 4 kez 50 g aktif kömür verilir.
Ancak, arınma prosedürlerinden herhangi birinin uygulanmasından sonra, en az 14 gün arayla
2 kez doğrulama testi yapılmalı ve plazma konsantrasyonunun ilk kez 0.02 mg/l'nin altına düşmesinden sonra 1.5 ay beklenmelidir.
Doğurganlık potansiyeline sahip kadınlara, gebe, kalmadan önce, tedavinin kesilmesini takiben 2 yıl beklemeleri gerektiği anlatılmalıdır. Eğer güvenilir bir doğum kontrol yöntemi uygulanarak 2 yıl beklenmesi pratik bulunmazsa, profilaktik olarak arınma prosedürü önerilir.
Hem kolest'iramin, hem de aktif kömür tozu, ösirojen ve progesteron emilimini bozabileceğinden, arınma prosedürü sırasında ora! kontraseptifler doğum kontrolünü garanti etmez. Başka bir doğum kontrol yöntemi önerilmelidir.
Laktasyoa dönemi
Hayvan çalışmalarında leflunomidin ve metabofitlerinin süte geçtiği gösterilmiştir. Bu nedenle, ARAVA emziren kadınlarda kullanılmamalıdır.
4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Baş dönmesi gibi yan etkiler hastanın konsantrasyonunu ve uygun şekilde tepki vermesini bozabilir. Böyle durumlarda hastalar otomobil ve makine kullanmaktan kaçınmalıdırlar.
4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Leflunomid ile en sık olarak bildirilen yaygın advers etkiler: kan basıncında hafif artış, lökopeni, parestezi, baş ağrısı, baş dönmesi, diyare, bulantı, kusma, oral mukoza! bozukluklar (örn. aftöz stomatit. ağfzda ülserasyon), karın ağrısı, saç dökülmesinin artması, ekzema, döküntü (makülo-papüieı. döküntüler dalıil), kaşıntı, cilt kumluğu, tenosinovit, kreatin fosfokinazda (CPK) artış, anoıeksi, kilo kaybı (sıklıkla önemsiz derecede), asteni, hafif alerjik reaksiyonlar ve karaciğer parametrelerinde yükselme (iransaminaz (özellikle ALT), daha seyrek olarak garnma -GT. alkalen fosfataz, bilirubin).
Beklenen sıklıkların sınıflaması:
Çok yaygın (>5/10); vaygm (>5/100 - <1/10); yaygın, olmayan (>1/1.000 - <1/100); seyrek (>1/10.000 - <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (mevcut verilerden öngörül emey en.).
Her bir sıklık grubunda, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre sunulmuştur.

Enfeksiyonlar

ve eııfestUKyoıılar
Seyrek: Öldürücü olabilen sepsisi de içeren ciddi infeksiyonlar.
İmmunosupresif etki potansiyeli olan diğer ajanlar gibi, lefiıınomid de, fırsatçı enfeksiyonlar dahil olmak üzere, enfeksiyonlara duyarlılığı artırabilir (bakınız bölüm 4.4). O halde, genel enfeksiyon insıdansı artabilir (özellikle rinit, bronşit ve pnömonİ).

İyi huylu, kötü huylusınıflanamayan neopiazınıaSar (kistpolipler dahil)

Bazı immunosupresif ajanların kullanımı ile malignite riski, özellikle lenfoproliferatif bozukluklar artmaktadır.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Lökopeni (lökositler >2 xl0⁹/l)
Yaygın olmayan: Anemi, hafif trombositopeni (trombosit <100 xl0⁹/l)
Seyrek: Pansitopeni (olasılıkla antiproliferatif mekanizmalar aracılığıyla), lökopeni (lökosit
<2 xl0⁹/l), eozinofiii Çok seyrek: Agranülositoz
Potansiyel nıiyeiotoksik ajanların yakın geçmişte, eş zamanlı veya ardışık kullanımı artmış hematolojik etki riski İle ilişkili olabilir.

Bağışıklık

sistemi hastalıkları Yaygın; Hafif alerjik reaksiyonlar
Çok seyrek: Ciddi anafilaktik/anafiiaktoid reaksiyonlar, kutanöz nekrotizan vasküliti de içeren vaskülit.

Metabolizmabozuldukları

Yaygın: CPK artışı
Yaygın olmayan: Hipokalerni, hiperlipidenıi, hipofosfaterai Seyrek: LDH artışı Bilinmiyor: Hipoürisemi

Psikiyatrik hast&Mdst'

Yaygın Olmayan: Anksiye-te

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Parestezi, baş ağrısı, sersemlik, periferik neropati '

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Kan basıncında hafif yükselme
Seyrek: Kan basıncında ciddi yükselme

Solunum,mediastinal hastalıklar

Seyrek: Fatal olabilen intersitisyel akciğer hastalıkları (iııtersitisyel pnömonit dahil)

Gastrointestimai hastalıklar

Yaygın: Diyare, bulantı, kusma, oral mukoza bozuklukları (örn. Aftöz stomatit, ağız ülserasyonları), abdominal ağrı Yaygın olmayan: Tat bozukluklar.'
Çok seyrek: Pankreatit
HepatobiHer hastalıklar
Yaygın: Karaciğer enzimlerinde yükselme (transaminazlar [özellikle ALT], daha az sıklıkla gamma-GT, alkalen fosfataz, bilirübin)
Seyrek: Hepatit, saıılik/kolestaz
Çok seyrek: Öldürücü olabilen akut karaciğer nekrozu ve karaciğer yetersizliği gibi ciddi hepatik hasar
Deri ve deri aüuı dokusu hastalıkları
Yaygın: Saç dökülmesinde artma, ekzama, döküntü (makıılopapüler döküntüyü de içeren), kaşıntı, kuru cilt Yaygın olmayan: Ürciker
Çok seyrek: Toksik epiderma] ııekroliz, Stevens-Johnson sendromu, eritema multiforme Bilinmiyor: Kütanöz İupus eritematozus, püstüler psöriyazis ve psöriyazİste kötüleşme
Kas - iskelet sistemi bcmıklukiarı, bağ doku ve kemik hastalıktan
Yaygın: Tenosinovit
Yaygın olmayan: Tendon rüptürü
Böbrek ve idrar yolu hastehkinrı Bilinmiyor: Böbrek yetersizliği

Üreme sistemsi ve ınunme bozukliiiMarı

Bilinmeyen: Sperm konsantrasyonu, toplanı sperm sayısı ve hızlı progresif hareketlilikte maıjinal (geri dönüşümlü) azalma
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Yaygın: Anoreksi, kiio kaybı (genellikle belirsiz), halsizlik
4.9. Doz aşımı ve tedavisi Semptomlar
Önerilen günlük dozun beş katma varan günlük dozlarda ARAVA alan hastalarda kronik doz aşımı bildirimleri ve erişkin veya çocuklarda akut doz aşımı bildirimleri yapılmıştır. Doz aşımı olgu bildirimlerinin büyük çoğunluğunda herhangi bir advers olay bildirilmemiştir. Advers olaylar lefiunomidin güvenlilik profili ile tutarlılık göstermiştir; en sık gözlenen advers olaylar abdominal ağrı, bulantı, diyare, karaciğer fonksiyon testlerinde yükselme, anemi, lökoperıi, ktşmtı ve döküntü, olmuştur.
Tedavi
İlgili doz a^iûiı veya toksisite durumunda elimirıasycnu hızlandırmak için, kol esti ramin veya aktif kömür verilmesi önerilir. Uç sağlıklı gönüllüye 24 saat süreyle oral yoldan günde üç kez 8 g dozda verilen kolesüramin, A771726 plazma düzeylerini 24 saatte yaklaşık %40 ve 48 saatte %49-6:S oranında azaltan şfcr.
Oral yolla ya da nazogastrik tüp ile (24 saat süre ile her 6 saatte bir 50 g) verilen aktif kömürün (süspansiyon haline getirilmiş toz), aktif metabolit A771726'yı 24 saatte %37 ve 48 saatte %48 azalttığı gösterilmiştir.
Bu İşlemler, klinik olarak gerekirse tekrarlanabilir.
Hem hemodiyaliz hem. de KAPD (kronik ambulatuvar periton diyalizi) ile yapılan araştırmalar, leflunomidin primer metabolit! olan A771726'mn diyalize edilemediğini göstermektedir. '
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1. Farmakodmamik özeMikles"
Farmakoterapöük grup: Selektif imraunosupresif ilaçlar ATC kodu; L04AA13. '
İnsan farmakolojisi
Leflunomid, antiproliferatif özellikleri olan, hastalığı modifıye edici bir antiromatizmal ilaçtır. Hayvan farmakolojisi
Leflunomid, hayvan artlit ve diğer otoimmün hastalık transplantasyon modellerinde temel oiarak sensitizasyon fazı sırasında verildiğinde etkilidir. Leflunomidin immünornodülatuvaıviınmiutosupresif Özellikleri vardır, bir antiproliferatif ajan şeklinde etki gösterir ve antienflamatuvar özellikler gösterir. Leflunomid hayvan otoimmün hastalık modellerinde sn iyi etkiyi hastalık ilerlemesinin erken fazında kullanıldığında gösterir. Leflunomid,

in vivoin viiro

olarak aktiftir ve terapötik etkiden sorumlu olduğu düşünülmektedir.
Etki mekanizması
Leflunomidin aktif metaboliti olan A771726, insan dihidroorotat dehidrogenaz (DHODH) enzimini inhibe eder ve antiproliferatif etki gösterir.
Klinik etkililik ve güvenlilik
Romatoid artrit
ARAVA'ıım romatoid artrit tedavisindeki etkililiği dört kontrollü çalışmada gösterilmiştir (biri faz II ve üçü faz III).
Üç plasebo kontrollü çalışmanın tümünde, en az 10 mg günlük dozdaki leflunomidin (YU203 araştırmasında 10-25 mg, MN301 ve US301 araştırın alarmda 20 rng) romatoid aıtritin belirti ve semptomlarını azaltmada plaseboya kıyasla istatistiksel olarak anlamlı bir biçimde üstün olduğu görülmüştür. MN3Ö2 araştırmasında., leflunomid metotreksattan anlamlı ölçüde daha az etkili bulunmuştur. Leflunomid tedavisinin etkisi birinci ayda belirgin hale gelmiş, 3-6 ayda stabilize olmuş ve tedavinin seyri boyunca sürmüştür. _
Randomize, çift kör, paralel gruplu bir non-inferiorite çalışmasında, leflunomidin 20 mg idame dozu ile elde edilen etkinlik verileri d dia tatminkar olmakla birlikte, günlük 10 mg'lık idame dozu ile güvenlilık sonuçlan daha uygundur.
Pediyatrik hastalar
Leflunomid, çok merkezli, randomize, çift kör, aktif kontrollü bir çalışmada poliartiküler tutulumlu juvenil romatoid arcritli 94 hastada (her kolda 47 hasta) denenmiştir. Onaltı haftalık tedaviden sonra, juvenil romatoid artritte yanıt oranlarındaki farklılık, istatistik olarak anlamlı derecede metotreksat lehine idi (İyileşmenin tanımı (Defmition of Improvement; DOI) >%30 (p=0.02). Yanıt verenlerde, bu yanıt 48 hafta boyunca korunmuştu (bkz. bölüm 4.2).Leflunoınid ve metotreksatm advers olay paternleri benzer gibi görünmektedir, fakat daha hafif hastalarda kullanılan doz nispeten daha düşük maruziyetle sonuçlanmaktadır (bkz. bölüm 5.2). Bu veriler efektif ve güvenli doz önerilmesi içi a yeterli değildir.
Psöriyatik artrit
ARAVA'ıun etkinliği, kontrollü, randomize, çift kör bir çalışmada (3L01), psöriyatik artritli, 20 mg/gün doz ile tedavi edilen 188 hastada gösterilmiştir. Tedavi süresi 6 aydır. Leflunomid 20 mg/gürı, psöfiyatik artritli hastalarda. artrit belirtilerini, azaltmada plaseboya kıyasla anlamlı derecede üstün bulundu. Lefiunomidm fonksiyonları iyileştirme ve cilt lezyonlannı
azaltma etkisi orta derecedeydi.
Pazarlama Soması Çalışmalar
Randomize bir çalışmada, başlangıçtaki üç günlük çift kör dönemde, iki paralel grupta ya 20 mg ya da 100 mg leflunomid aian, DMA.RD tedavisi geçmişi olmayan erken romatoid artritli hastalarda (it=T21) klinik etkinlik yanıt oranı değerlendirilmiştir. Yükleme dozu rejiminin kullanıldığı popiilasyonda, herhangi bir genel yarar artışı gözlenmemiştir. Her iki tedavi grubundan elde edilen güvenlik verileri, bilinen leflunomid güvenlik profili ile uyumludur; fakat gastrointestinal advers oiay ve karaciğer enzim artışı iıısidansı, 100

nıg'lık

leflunomid yükleme dozu aian hasta; dlua d aha yüksek olma eğilimine sahiptir.

5.2. Farmakokitveiik özellikler Gene! ozellikler

Leflunomid bardak duvarında ve karaciğerde ilk geçiş metabolizmasıyla (halka açılması)

hızilefeçestein vivo

aklivitesinden sorumludur.

Emilim

^!4C araştırmasından elde edilen atılım verileri, dozun yaklaşık olarak en az %82-95'inin absorbe edildiğini göstermiştir. AV71726'"nm doruk plazma konsantrasyonlarına ulaşması için geçen süre çok değişkendir; doruk plazma düzeyleri, tek uygulamadan sonra 1 saat ile 24 saat arasında elde edilir. Leflunomid, tokluk ve açlık durumlarındaki absorpsiyon derecesi karşılaştırılabilir düzeyde olduğundan yemeklerle birlikte alınabilir. A771726'nm çok uzun yanlanma ömrüne (y&klaşık 2 hana) bağlı olarak, A771726'nm sabit durum düzeylerine hızla ulaşılmasını kolaylaştırmak amacıyla klinik .araştırmalarda

3

gün süreyle 100 mg'lık bir yükleme dozu kullanıimıştır. Yükleme dozu uygulanmaksızın sabit durum plazma konsantrasyonlarının elde edilmesinin yaklaşık 2, aylık dozajı gerektireceği tahmin edilmektedir. 20 rag/güniük doz düzeyinde sabit durumdaki ortalama plazma A771726 konsantrasyonu yaklaşık 35 (Lig/mİ'dir. Sabit durumda plazma düzeyleri tek doza kıyasla yaklaşık 33-35 kat daha fazla birikir.

Dağılım

İnsan plazmasında A771726 yüksek oranda proteine (albümin) bağlanır. A771726'nm bağlanmamış fraksiyonu yaklaşık %0.62'dir. Ter düdük, konsantrasyon sınırında A771726'nm bağlanması doğrusaidu*. A771726 bağlanmasmm romatGid artriti ya da kronik böbrek yetmezliği olan hastalara plazmasında hafifçe azaldığı ve daha değişken olduğu görülmüştür. A771726^!mn büyük oranda proteine bağlanması diğer yüksek oranda bağlanan ilaçların yerine geçmesine yol açabilmektedir. Bununla birlikte, klinik olarak anlamlı konsantrasyonlarda varfaıin ile yapıları

in vHro

plazma proteine bağlanma etkileşim araştırmalarında bir etkileşim gösterilmemiştir. _r Benzer araştırmalarda, ibuprofen ve diklofenakm A77!?26'nın yerine geçemediği gösterilmiştir. Buna karşın, tolbutamid varlığında A77172.6'nm bağlanmamış fraksİ3^;oı: u 2-3 kat artmıştır. A771726, ibuprofen, diklofenak ve tolbutamidin yerine geçmiştir; ancak bu ilaçların bağlanmamış fraksiyonu yalnızca %10-50 oranında artmıştır. Bu etkilerin klinik «çıdan bir anlamı olduğu gösterilmem iş er:. A771726'mn yüksek, p/oleinc bağlanma oranına bağlı olarak görünür dağılım hacmi düşüktür (yaklaşık i 1 litre). Eritrositlerde tercihli bir uptake bulunmamaktadır.

Bivotransforrnas

von
Leflunomid, bir primer (A.77İ726) ve TFMA (4-triflc?:ometİlarıilin) dahil olmak Üzere birçok minör ınetabolite ınetaboüze olur. Leflunomidin A771726^!ya metaboiik biyotransformasyonu ve bunu izleyen A771726 metabolizması tek bir enzimle kontrol edilmemektedir ve mikrozomal ve sitozolik hücresel fraksiyonlarda oluştuğu gösterilmiştir. Simetidin (non-spesifik sitokrom P450 infcibitörü) ve rifampisin (non-speaifık siıokrorn P450 indükleyicisi) ile yapılan etkileşim araştırmaları

in vivo

CYP enzimlerinin leflunomid metabolizmasıyla yalnız küçük bir oranda ilişkili olduğunu göstermektedir

Eliminasvon

A771726^smn eliminasyomı yavaş ve sanal kürensin yaklaşık 31 ml/saat olmasıyla karakter izedir. Hastalardaki elirninasyon yanlanma Ömrü yaklaşık 2 haftadır. Radyoaktif işaretli leflunomid dozunun uygulanmasından sonra, radyoaktivite muhtemelen safra eliminasyomıyla feçes ve idrarla eşit olarak atılmıştır. A771726'mn, tek bir uygulamadan 36 gün sorua idrar ve feçeste hala saptanabildiği görülmüştür. Başlıca üriner metabolitler, leflunomid türevi olan glukuıoaat ürtiKİeri (ceme! olarak 0-24 saatlik örneklerde) ve A771 726'rnn bir oksanilik asit türevidir. Başlıca fek al bileşen A771726'dır.
İnsanlarda, oral süspansiyon formunda aktif kömür tozu ya da. kolestiramin uygulamasının, A771726 elirninasyon hızında hızlı ve anlamlı bir artışa ve plazma konsantrasyonlannda düşüşe yol açnğj gösterilmiştir (bkz. bölüm 4.9), Bunun bir gastrointestinal diyaliz mekanizmasıyla ve/veya eııterohepatik döngünün engellenmesiyle sağlandığı düşünülmektedir.

Do&rusal&ıusal olmayan duru

m
Romatoid artriti o i an hastalardaki çoklu doz araştırmalarında, A771726'nın farmakokinetik parametreleri 5-25 mg'tık doz aralığında doğrusaldır. Bu araştırmalarda, klinik etki A771726'nm plazma konsantrasyonu ve günlük leflunomid dozuyla yakın ilişkili bulunmuştur.
Hastalardaki karakteristik öselilikler

Böbrek yemezliği

3 hemodiyaliz hastasına ve 3 sürekli ayaktan periton Diyalizi (SAPD) uygulanan hastaya 100 mg'kk. tek bir oral ieflunomid dozu, verilmiştir. SAPD deneklerinde A771726 farmakokineü.ğinin sağljklı göımllülerdekine benzer olduğu görülmüştür. Hemodiyaliz deneklerinde A771726'nm elhiiinasyonanun daha hızlı olduğu gözlenmiştir, ancak bu ilacın diyalizata itrahından doiayı değildir.

Karaciğeyetmezliği

Karaciğer bozukluğu olan hastalardaki tedaviye ilişkin veri bulunmamaktadır. Aktif metabolit A771726 büyük oranda proteine bağlanmakla ve klirensi hepatik metabolizma ve biliyer sekresyon yoluyla gerçekleşmektedir. Bu prosesler karaciğer disfonksiyonundan etkilenebilir.

Pedi yatrik po pli lasyon

Oral leflunomid ahmuıdan soma A771726^>nuı farmakokinetiği, Jüvenil Romatoid Artrit'in poliartiküler tutulumu bıılunan, 3 ila 17 yaş arasındaki 73 pedivatrik hastada araştırılmıştır. Bu araştırma!ann popülasyon famsakokinetiği analizi sonuçları, vücut ağırlığı <40 kg olan pediyatrik hastalarda, erişkin romatoid artritli hastalara kıyasla A771726'ya daha düşük sistemik maruziyet (Css ile ölçülmüş) olduğuna göstermiştir (bkz. bölüm 4.2).

Geriyatrik popsyon

Yaşlılardaki (>65 vaş) famıakokineük veriler sınırlıdır, ancak genç erişkinlerdeki farmakokinetik ile uyumludur.

5.3. Klinik öaccsi güvfciılilik v*riF.eri

Farelerde ve sıçanlardaki akut toksisite araştırmalarında oral ya da intraperitoneal yolla uygulanan leflunomid araştırılmıştır. Farelere 3 aya, sıçanlara ve köpeklere 6 aya ve maymunlara 1 aya varan sürelerle tekrarlanan oral dozlarda verilen leflunomid. toksisite için önemli hedef orgarJann kemik, iliği, kan, ga&trointestinal sistem, deri, dalak, timus ve lenf nodülleri olduğunu ortaya çıkarmıştır. Başlıca etkiler anemi, lökopeni, trombosit sayısının azalması ve panmiyelopati olmuş ve bunlar bileşiğin temel etki mekanizmasını (DNA sentezinin inhibisyonu) yansıtmıştır. Sıçanlarda ve köpeklerde Heinz cisimcikleri ve/veya Howell-Joliy cisimcikleri saptanmıştır. Kalp, karaciğer, kornea ve solunum sistemi üzerindeki diğer etkiler, immünosupresyona bağlı enfeksiyonlar şeklinde açıklanabilmiştir. Hayvanlardaki tokuisİ{eiiin insaflardaki terapötilc dozlara eşdeğer dozlarda olduğu saptanmıştır,
Leflunomidin muta.]enik olmadığı göıiilmüştür. Bununla birlikte, minör metabolit olan TFMA (4-triflorometilanilin),

in vitrom vivo

olarak bu etkiyi oluşturma potansiyeli hakkında yeterli bilgi bulunmamakt ad) r.
Sıçanlarla, yapılan bir kaısinojenisiie araştır masında, leflunomid karsinojenik potansiyel göstermemiştir. Farelerle yapılan bir karsinojenisite araştırmasında, en yüksek doz grubundaki erkeklerde malign leni\vraa insidansmda bir artış oluşmuştur; bunun leflunomidin immünosupresif aktivitesine bağlı olduğu düşünülmektedir. Dişi farelerde bronşiolo-aüveoler adenomlarm ve akciğer karsinomlarmın jnsidansmda doza bağlı bir artış kaydedilmiştir. Farelerdeki bulguiamı leflunomidin klinik kullanmu konusundaki anlamı kesin değildir.
Leflunomid, haydan modellerindi; aiıtijenik bulunmamıştır.
Leflunomid. sıçanlarda ve tavşanlarda, insanlardaki terapotik sınırlar içindeki dozlarda embriyotoksik ve teratojenik bulunmuş ve tekrarlanan doz toksisite araştırmalarında erkek üreme organları üzerinde istenmeyen etkiler oluş tın muştur.
Feniliie azalmam 3 ştıı\

6. FARMASOTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi Tablet:

Mısır nişastas*
Povidon (E 1201)
Krospovıdon (E 1202) '
Kollodial anhidröz si lika Magnezyum stearai (E470b)
Laktoz monohidrat
Film kaplama:
Talk (E553b)
Hipromelloz (E464)
Titanyum dioksit (El71)
Makrogol 8000

6.2. Geçimsizlikler

Yeterli veri yoktur.

6.3. Raf ömrü

36 ay
6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler Şişeyi sıkıca kapalı tutunuz.
30 °C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliğiiçeriği

Tabletler HDPE vidalı kapaklı yüksek yoğunluklu polietilen (HDPE) şişeler içinde ambalajlanır.
Ambalaj içeriği: 30 film tablet.

6.6. Beşeri tıfc'bi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yöııetmelikleri^,”ne uygun olarak imha edilmelidir.
7. RUHSAT SAHİBİ Sanofi aventis İlaçları Ltd. Ştl.
Büyükdere Cad. Ne: 193 Levent 34394 Şişli-İstanbıü
Tel: 0 212 339 10 00 Faks: 0 212 339 10 89

8. RUHSAT NUMARASI

111/84

9. İLK/YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi; 01.02.2002
Ruhsat yenileme tarihi:
10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ
16