Zoltasta 4mg/5ml I.v. İnfüzyon İçin Konsantre Çözelti İçeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

Kas İskelet Sistemi » Kemik » Kemik İlaçları » Bisfosfonatlar » Zoledronik Asit

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ZOLTASTA 4 mg/5 mİ İ.V. infüzyon için konsantre çözelti içeren flakon

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMİ Etkin madde :

4 mg (4.26 mg zoledronik asit monohidrat şeklinde)

Sodyum sitrat 24 mg
Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyon için konsantre çözelti.
7 ml'lik flakon içinde renksiz, berrak çözeltidir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Radyolojik yöntemlerle litik lezyon gösterilmis olan multiple myelomalı hastalarda ve kem k metastazı olan ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili komplikasyonların (patolojik kırık, omurilik sıkışması, radyasyon tedavisi, kemiğe yönelik cerrahi müdahale veya hiperkalsemi) önlenmesi ve maligniteye bağlı hiperkalsemi (albumin-düzeltilmiş serum kalsiyumu olarak tanımlanır (cCa) >12.0 mg/dl [2.0 mmol/1]) tedavisinde kullanılır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/ Uygulama sıklığı ve süresi:

Kemik tutulumu olan ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili olayların önlenmdsi

Erişkinler ve yaslılar

Kemik tutulumu olan erişkin ve yaşlı ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişki

önlenmesinde önerilen doz 4 mg zoledronik asittir. Konsantre çözelti 100 mİ a/h % 0.9 sodyum
klorür veya a/h % 5 glukoz çözeltisi ile seyreltilmeli ve her 3 ila 4 haftada bir en az 15 da eden bir intravenöz infüzyon ile verilmelidir.

Aynı zamanda hastalara günde 500 mg oral kalsiyum ve 400 IU D vitamini takviyesi yapıl nalıdır.

Maligniteye bağlı hiperkalsemi tedavisi

Erişkinler ve yaşlılar

Hiperkalsemide (albumin-düzeltilmiş serum kalsiyumu >12.0 mg/dl veya 3.0 mmol/1) erişkin ve yaşlı hastalarda önerilen doz 4 mg zoledronik asittir. Konsantre çözelti 100 mİ a/h %0.9 socyum klorür veya a/h %5 glukoz çözeltisi ile seyreltilmeli, en az 15 dakikalık tek bir intravenöz infiizyon ile verilmelidir. ZOLTASTA uygulanmadan önce ve uygulandıktan sonra hastaların yeteri k^dar hidrate olması sağlanmalıdır.

Uygulama şekli:

ZOLTASTA, kalsiyum ya da Ringer Laktat çözeltisi gibi iki değerlikli katyon içeren diğer infüzyon solüsyonları ile karıştırılmamalıdır ve diğer tüm ilaçlardan ayrı olarak, tek bir kerqde, tek bir intravenöz solüsyon şeklinde uygulanmalıdır.

Düşük ZOLTASTA dozlarının hazırlanma talimatı

Gereken hacimde sıvı konsantreyi, aşağıdaki gibi enjektöre çekin:
4,4 mİ 3.5 miligramlık doz için
4.1 mİ 3.3 miligramlık doz için
3.8 mİ 3.0 miligramlık doz için
Çekilen miktardaki sıvı konsantre, 100 mİ, steril a/h %0.9 sodyum klorür solüsyonu v;ya a/h %5 glukoz solüsyonu kullanılarak daha da seyreltilmelidir. Doz, 15 dakikadan daha kısa sürmeyecek tek bir intravenöz infüzyon şeklinde verilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler :

Böbrek yetmezliği:

Maligniteye bağlı hiperkalsemi tedavisi:
Maligniteye bağlı hiperkalsemisi (HCM) ve şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalarda ZOLTASTA tedavisi yalnızca, bu tedavinin riskleri ve faydaları değerlendirildikten sonra düşünülmelidir. Serum kreatinin düzeyi >400 mikromol/litre veya >4.5 mg/dl olan hastalar, klinik çalışmalara alınmamıştır. Serum kreatinin düzeyi <400 pmol/1 ya da <4.5 mg/dl olan maligniteye bağlı hiperkalsemi tedavisi gören hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım ı yarıları ve önlemleri).




Kemik metastazları olan ve tedavinin başlatılmasından önce hafıf-orta şiddette böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi 30-60 ml/dakika) olan hastalarda, aşağıdaki ZOLTASTA dozlarının cullanılması önerilir (bkz Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri):

Başlangıçtaki kreatinin klerensi (ml/dakika)

Zoledronik asit, ile yapılan klinik çalışmalarda gözlenmemiş olsa da, bisfosfonat alan a^etilsalisilik aside karşı duyarlı astmatik hastalarda bronkokonstriksiyon bildirilmiştir.
Böbrek yetmezliği:
Maligniteye bağlı hiperkalsemi bulunan ve böbrek fonksiyonunda bozulma kanıtı göste ZOLTASTA ile tedaviye devam edilmesinin olası yararlarının, ortaya çıkabilecek aşmadığı da göz önüne alınarak uygun bir şekilde değerlendirilmelidir.

Kemik metastazları olan hastalarda iskeletle ilişkili olayların önlenmesi amacıyla te verilirken, tedavinin etkisinin 2-3 ayda başlayacağı düşünülmelidir.

Bifosfonatların böbrek fonksiyon bozukluğu raporlarıyla ilişkisi vardır. Böbrek fon kötüleşme potansiyelini artırabilecek faktörler, dehidrasyon, önceden mevcut böbrek çoğul ZOLTASTA siklüsler veya diğer bisfosfonat siklüsleri, nefrotoksik ilaç kullanımı önerilmekte olandan daha kısa süreli bir infüzyonun kullanılması gibi faktörlerdir. 4

ZOLTASTA dozunun 15 dakikadan daha kısa sürmeyen bir infüzyonla verilmesi ri sağlarsa da, böbrek fonksiyonu yine de kötüleşebilir. Başlangıç dozunda veya tek doz 2 kullanımından sonra hastalarda, böbrek fonksiyonunda kötüleşme, böbrek yetmezliğinde diyaliz gereksinimi rapor edilmiştir. Serum kreatinin düzeyleri, iskeletle ilişkili olaylarıf amacıyla önerilen dozlarla kronik ZOLTASTA tedavisi uygulanan hastalarda da. daha se? yükselebilir.

Hastalardaki serum kreatinin düzeyleri, her ZOLTASTA dozundan önce değerlendirilme idir. Hafıf-orta şiddette böbrek yetmezliğiyle birlikte kemik metastazları olan hastalarda tedaviye başlandığında, daha düşük ZOLTASTA dozlarının kullanılması önerilir. Tedavi sırasında böbrek fonksiyonları kötüye giden hastalarda ZOLTASTA tedavisine ancak, serum kreatinin düzeyler başlangıç değerinden en fazla %10 yüksek olması durumunda tekrar başlanmalıdır (bkz Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama sekli).
Böbrek yetmezliği olan hastalarda, bu popülasyondaki klinik güvenlilik ve farmakokinetik velilerin sınırlı olmasından ve ZOLTASTA dahil, bifosfanatlarla tedavi edilen hastalarda böbrek fonksiyor bozukluğu riski olmasından dolayı, ZOLTASTA kullanımı önerilmez.
Klinik çalışmalarda şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda tedavi başlangıcındaki seru|m kreatinin düzeyleri maligniteye bağlı hiperkalsemi vakalarında >400 j.ımol/1 veya >4.5 mg/dl; kanser ve kemik metastazı olan hastalarda sırasıyla >265 urnol/l veya >3.0 mg/dl) olarak tanımlanmıştır. Ayrıca farmakokinetik çalışmalarda şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalar başlangıçt klerensi <30 ml/dakika olacak şekilde tanımlanmıştır.
Karaciğer yetmezliği:

Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalardaki klinik veriler sınırlı olduğundan, bu hasta jfopülasyonu için spesifik önerilerde bulunmak mümkün değildir.
Çene kemiğinde osteonekroz:
ZOLTASTA da dahil olmak üzere bifosfonat içeren tedavi kürü alan kanserli hastalarda çene kemiğinde osteonekroz bildirilmiştir. Bu hastaların çoğu kemoterapi ve kortikosteroid de alan hastalardır. Birçok hastada osteomiyelitin de dahil olduğu lokal enfeksiyon semptomları görülmüştür
Pazarlama sonrası deneyim ve literatür, çene kemiğinde osteonekroz bildirimlerinin kısmının tümör tipine (ilerlemiş meme kanseri, multipl miyelom) ve dental duruma periodontal hastalık, zayıf bir şekilde monte edilmiş takma dişleri içeren lokal travma) ileri sürmektedir.

Kanser hastalan, iyi oral hijyeni korumalı ve bifosfonatlarla tedaviye başlamadan önce koruyucu diş hekimliği ile diş muayenesi olmalıdırlar.
Bu hastalar, tedavi süresince, eğer mümkün ise invasiv dental uygulamalardan uzak dı rmalıdırlar. Bifosfonat tedavisi esnasında, çene kemiğinde osteonekroz gelişen hastalarda, diş ameliyatları durumu kötüleştirebilir. Dental uygulamalara gereksinim duyan hastalarda, bifosfonat] tedavisinin kesilmesinin çene kemiğinin osteonekroz riskini azaltıp azaltmadığına dair ' ıiçbir veri bulunmamaktadır. Tedavi eden doktorun klinik görüşü, yarar/risk değerlendirmesine da/anarak her hastanın tedavi planım yönlendirmelidir.
Kas iskelet ağrıları:
Pazarlama sonrası deneyimde, bifosfonat alan hastalarda şiddetli ve seyrek olarak güçte kemik, eklem ve/veya kas ağrısı bildirilmiştir. Ancak bu raporlar seyrek olmuştur. Bu ila ZOLTASTA'yı (zoledronik asit) da içermektedir. Semptomların başlamasına kadar tedaviye başladıktan sonra bir gün ile aylar arasında değişmiştir. Tedavi kesildikten son çoğunda semptomlar ortadan kalkmıştır. Aynı ilaç ya da başka bir bifosfonat ile yenid başlandığında bir grupta semptomlar tekrarlamıştır.


mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; y mi sodyum

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Nefrotoksik olan ilaçlarla birlikte kullanımında dikkatli olunmalıdır.
Zoledronik asit gibi bifosfonatlar aminoglikozidler ve loop diüretikleri ile birlikte uygulandıljl iki ilacın da additif etkisinin olabileceği ve bunun sonucunda gerekenden daha uzun süre serum kalsiyum düzeyi oluşabileceği göz önüne alınarak dikkatli olunması önerilir.






Başlangıçta hafif ila orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalar dışında, talidomid ile eşzamanlı olarak uygulandığında ZOLTASTA için doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ''e uygulama şekli). ZOLTASTA (15 dakikalık infüzyon yoluyla 4 mg) ile eşzamanlı talidomid (günde )ir kere 100 mg) uygulaması multipl miyelom hastalarında zoledronik asit farmakokinetiğini ve kreatin n klerensini anlamlı oranda değiştirmemiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir klinik etkileşin çalışması yürütülmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebeli kategorisi: D.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsivon)

Zoledronik asitin gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolo ik etkileri bulunmaktadır.
ZOLTASTA, gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Gebelik dönemi

Hayvan üreme çalışmalarında zoledronik asit sıçanlara ve tavşanlara subkutan olarak uygulanmıştır. Sıçanlarda 0.2 mg/kg vücut ağırlığına eşit ve üzerindeki dozlarda teratojenik olduğu saptanmıştır. Tavşanlarda ise ne teratojenite ne de fetotoksisite bulunmamış ancak maternal toksisite s ıptanmıştır. ZOLTASTA, gebelik sırasında kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Zoledronik asitin insan ya da hayvan sütü ile atıldığına ilişkin yetersiz/sınırlı bilgi mevcut|ur. Zoledronik asitin süt ile atılmasına yönelik fizikokimyasal ve eldeki farmakodinamik/ıoksikolojik veriler nedeniyle memedeki çocuk açısından bir risk olduğu göz ardı edilemez. ZOLTASTA, emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/ Fertilite

Zoledronik asit, sıçanda 0.2 mg/kg'a eşit ve üzerindeki subkutan dozlarda teratojenikti|. Tavşanda teratojenite ya da fetotoksisite görülmedi ise de maternal toksisite bulunmuştur.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma yeteneği üzerine etkileri ile ilgili herhangi bir çalışma yapılmamıştır.

4.8. İstenmeyen etkiler

ZOLTASTA, 4 mg için advers reaksiyonların sıklığı temel olarak kronik tedaviden elde edilen verilere dayanmaktadır. Zoledronik asit ile advers etkiler genellikle hafif ve geçicidir ve diğer bifosfonatlar ile bildirilenlere benzerdir. ZOLTASTA alan hastaların yaklaşık üçte birinde bu reaksiyonların oluşması beklenebilir. İntravenöz uygulamada en sık grip-benzeri bir sen<|lrom ortaya çıkmış, hastaların yaklaşık %9'unda kemik ağrısı, ateş, yorgunluk ve rigor ile seyredeı|ı bu durum saptanmıştır. Hastaların yaklaşık %3'ünde seyrek artralji ve miyalji vakaları bildirilmiştir.
Sıklıkla, böbrekle kalsiyum atılımındaki azalma, hastaların yaklaşık %20'sinde sdrum fosfat düzeylerinde asemptomatik ve tedavi gerektirmeyen bir düşüş oluşturmaktadır. Hastaların yaklaşık %3'ünde serum kalsiyumu asemptomatik hipokalsemik düzeylere düşebilir.
ZOLTASTA intravenöz infıizyonunu takiben, bulantı (%5.8) ve kusma (%2.6) gibi gas rointestinal reaksiyonlar bildirilmiştir. Hastaların %1 'inden daha azında infüzyon yerinde nadiren kız ırıklık veya şişme ve/veya ağrı gibi lokal reaksiyonlar da gözlemlenmiştir.
ZOLTASTA 4 mg ile tedavi edilen hastaların %1.5'inde anoreksi bildirilmiştir.
Az sayıda döküntü ya da kaşıntı vakası gözlenmiştir (%1'den az).
Diğer bifosfonatlarla olduğu gibi, yaklaşık %1'inde konjonktivit vakaları bildirilmiştir.
b|:
Kemik metastazı görülen popülasyonda böbrek fonksiyonunun bozulmasıyla ilgili vardır (%2.3), bununla birlikte, bu hasta popülasyonundaki diğer risk faktörleri de bu açmış olabilirler. Plasebo kontrollü çalışmaların toplu olarak değerlendirildiği ve ZOLTASTA 4 mg alan hastaların %5.2'sinde buna karşılık plasebo alanların %4.2'si anemi (Hb<8.0 g/dl) bildirilmiştir.

Aşağıda sıralanan advers ilaç reaksiyonları, daha çok zoledronik asit ile kronik tedavi klinik çalışmalardan elde edilmiştir:

Advers ilaç reaksiyonları, en sık görülen advers reaksiyon ilk sırada olacak şekilde sıklık aşağıda sıralanmıştır. Her sıklık grubunda advers reaksiyonlar azalan ciddiyet derecesine göre sıralanmıştır.
Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek >1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
:larma göre

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Anemi.
Yaygın olmayan: Trombositopeni, lökopeni. Seyrek: Pansitopeni.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık reaksiyonu.
Seyrek: Anjiyonörotik ödem.

Psikiyatrik hastalıkları

Yaygın: Uyku bozukluğu Yaygın olmayan: Anksiyete Seyrek: Konfiizyon.

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı, parestezi
Yaygın olmayan: Baş dönmesi, tat bozuklukları, hipoestezi, hiperestezi, tremor.

Göz hastalıkları

Yaygın: Konjonktivit.
Yaygın olmayan: Bulanık görme.

Kardiyak hastalıkları

Seyrek: Bradikardi

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hipertansiyon Yaygın olmayan: Hipotansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Yaygın olmayan: Dispne, öksürük.

Gastrointestinal hastalıkları

Yaygın: Bulantı, kusma, anoreksi, konstipasyon
Yaygın olmayan: Diyare, karın ağrısı, dispepsi, stomatit, ağız kuruluğu.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Terleme artışı.
Yaygın olmayan: Kaşıntı, döküntü (eritematöz ve maküler döküntüler dahil)

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Kemik ağrısı, miyalji, artralji, genel ağrı, eklemlerde sertlik Yaygın olmayan: Kas krampları.

Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygın: Böbrek bozukluğu.
Yaygın olmayan: Akut böbrek yetmezliği, hematüri, proteinüri.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygın: Ateş, grip benzeri sendrom (yorgunluk, rigor, keyifsizlik ve ateş basması da periferik ödem

Yaygın olmayan: Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları (ağrı, iritasyon. şişme, sertleşme, kızarma dahil), göğüs ağrısı, kilo artışı.

Araştırmalar

Çok yaygın: Hipofosfatemi.
Yaygın: Kan kreatinini ve kan üresinde artış ve hipokalsemi.
Yaygın olmayan: Hipomagnezemi, hipokalemi.
Seyrek: Hiperkalemi, hipematremi.
Postmenopozal osteoporoz (PMO) tedavisinde yılda 5 mg zoledronik asidin etkililik ve gi venliliğinin plaseboya karşı değerlendirildiği 3 yıl süren, randomize. çift-kör kontrollü bir çalışmada, atriyal fibrilasyonun tüm insidansı 5 mg zoledronik asit ve plasebo alan hastalarda sırasıyla

Vo2.5

(3862 hastanın 96'sında) ve %1.9 (3852 hastanın 75'inde) olarak tespit edilmiştir. Atriyal fıbri asyon ciddi advers etkilerinin oranı 5 mg zoledronik asit ve plasebo alanlarda, sırasıyla %1.3 (3852 hastanın 5rinde) ve % 0.6 (3852 hastanın 22'sinde)'dır. Bu çalışmada gözlemlenen dengesi :lik, kanser hastalarında her 3-4 haftada bir 4 mg ZOLTASTA (zoledronik asit) ile yapılanlar da ıflahil olmak üzere zoledronik asit ile yapılan diğer çalışmalarda gözlemlenmemiştir. Bu tek bir kere yapılan klinik çalışmada atriyal fibrilasyonun insidansında görülen artışın arkasındaki mekanizma bilinnjıemektedir.
Pazarlama sonrası deneyim:
ZOLTASTA'nın onay sonrası kullanımı sırasında aşağıdaki istenmeyen etkiler bildir bildirimler büyüklüğü kesin olarak bilinmeyen bir popülasyondan edinildiği ve karışı sebep olduğu için, sıklıklarının güvenilir biçimde tahmin edilmesi ya da ilaç maruziyeti bir ilişki belirlenmesi mümkün değildir. Özellikle kanser bulunan ve ZOLTASTA da üzere (seyrek) bifosfonatlarla tedavi edilen hastalarda, osteonekroz vakaları (ba

bildirilmiştir. Bu hastaların çoğunda osteomiyelitin de dahil olduğu lokal enfeksiyon s görülmüştür ve kanser hastalarıyla ilgili raporların çoğunda diş çekimi veya diğer diş ame almaktadır. Çene osteonekrozunun. kanser teşhisi, eşlik eden tedaviler (örn: kemoterapi, kortikosteroidler) ve eşlik eden durumları (örn: anemi, koagülopati, enfeksiyon, önced oral hastalıklar) kapsayan iyi dökümante edilmiş risk faktörleri mevcuttur. Nedensellik i edilmemiş olmakla beraber, iyileşme sürecini uzatabileceğinden dolayı, diş am yapılmaması konusunda ihtiyatlı olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve Eldeki veriler çene kemiğinde osteonekroz bildirimlerinin büyük bir kısmının tümör tipin meme kanseri, multipl miyelom) dayandığını ileri sürmektedir.
Çok nadir vakalarda, özellikle atriyal fıbrilasyon, somnolans, bronkokonstriksiyon, anafılaktik reaksiyon/şok, ürtiker, sklerit ve göz çukurunda iltihap gibi altta yatan risk faktörleri bulunan hastalarda hipotansiyon senkop ya da dolaşım kollapsına neden olmuştur.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Bifosfonat ATC kodu: M05 BA08
Zoledronik asit, bifosfonatların başlıca kemik üzerine etkili, yeni ve oldukça güçlü bir sınıfının üyesidir. Bugüne kadar bilinen en güçlü osteoklastik kemik rezorpsiyonu inhibitörlerinden biridir.
Bifosfonatların kemiğe selektif etkisi mineralize kemiğe yüksek afinitelerine day osteoklastik aktivitenin inhibisyonunu sağlayan esas moleküler mekanizma halen açık de süreli hayvan çalışmalarında, zoledronik asit kemik rezorbsiyonunu, kemiğin mineralizasyon veya mekanik özelliklerini olumsuz etkilemeksizin inhibe ettiği gösterilm

Kemik rezorpsiyonunun çok güçlü bir inhibitörü olmasının yanı sıra, zoledronik asit kemik hastalığının tedavisinde genel etkinliğini oluşturan çeşitli anti-tümör özelliklerine Preklinik çalışmalarda şu özellikler ortaya konmuştur:

In vivo:Iıvitro:

osteoblast proliferasyonunun inhibisyonu. tümör hücreleri üzerinde direkt pro-apoptotik aktivite, diğer anti-kanser ilaçlarıyla sinerjistik sitostatik adezyon/invazyon aktivitesi.

Kemik tutulumu olan ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili olayların ön klinik çalışma sonuçları:

Prostat kanseri hastalarında (ZOLTASTA 4 mg alan 214 erkeğe karşı plasebo alan 208 erkek) ZOLTASTA, İskeletle İlişkili Olaylar (SRE'ler) açısından plasebo ile karşılaştırılmıştır. Tedavinin ilk 15 ayından sonra. 186 hasta, 9 ay daha devam ederek 24 aylık çift kör tedavinin total süresini tamamlamıştır. En az bir SRE yaşayan hastaların oranı (ZOLTASTA ile % 38'e karşı.|plasebo ile % 49, p=0.028) ve ilk SRE'ye kadar geçen medyan süre (plasebo için 321 güne karşı ZOLTASTA 4 mg için 488. p=0.009) açısından ZOLTASTA 4 mg, plasebo karşısında anlamlı bir avantaj sağlamıştır ve hasta başına düşen iskelet morbidite oranının yıllık sıklığı azalmıştır (ZOLTASTA 4 mg için 0.77, plasebo için 1.47, P=0.005). Plasebo ile karşılaştırılan zoledronik asit iskelet ile ilişkili olaylarda, çoklu olay analizleri % 36 risk azalması göstermiştir Başlangıçta ağrı ölçülmüş ve çalışma süresince periyodik olarak ölçüme devam

ZOLTASTA alan hastalarda, plasebo grubundakilere göre daha az ağrı artışı kaydedilrnij; ve farklar
3, 9, 21 ve 24. aylarda önemli seviyeye ulaşmıştır. Daha az sayıdaki ZOLTASTA ha: patolojik kırık yakınması ortaya çıkmıştır. Tedavi etkileri blastik lezyonları olan hastala belirgin olmuştur. Etkinlik sonuçları, Tablo l'de gösterilmektedir.

İkinci bir çalışmada, ZOLTASTA iskelet ile ilişkili olayların sayısını azaltmış ve kemiği de içeren diğer solid tümörleri olan ve daha önceki medyan olarak yaşam süreleri sadece 6 ay olan hasta popülasyonunda SRE sayısını azaltmış ve bir SRE'ye kadar olan medyan süreyi 2 ay uzatmıştır. (NSCLC (küçük hücreli olmayan akciğer kanseri) bulunan 134 ve iiğer solid tümörleri olan 123 hasta zoledronik asit ile, NSCLC bulunan 130 ve diğer solid tümörleri olan 120 hasta plasebo ile tedavi edilmiştir). Tedavinin ilk 9 ayından sonra, 101 hasta 12 a/ uzatılmış çalışmaya girmiş ve 26'sı, çalışmanın 21 ayını tamamlamıştır. Zoledronik asit 4 mg iskelet ile ilişkili olayları olan hasta oranını (ZOLTASTA 4 mg için %39, plasebo için %48. p= 0.039), ilk SRE'ye kadar geçen medyan süreyi (ZOLTASTA 4 mg için 236 gün, plasebo için 155 gün, p=0.009) ve hasta başına düşen iskelet morbidite oranının yıllık sıklığı azalmıştır (ZOLTASTA 4 mg için 1.74, plasebo için 2.71, p=0.012). Plasebo ile karşılaştırılan ZOLTASTA grubundaki iskelet ile ilişkili olaylarda, çoklu olay analizleri % 30.7 risk azalması göstermiştir (p=0.003). Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri hastalarındaki tedavi etkisi, diğer solid tümörleri olan hastalardakinden daha az görünmektedir. Etkinlik sonuçları Tablo 2'de gösterilmektedir

Tablo 1: Etkinlik sonuçları (Hormon Tedavisi Alan Prostat Kanseri Hastaları)

	Tüm SRE (+HCM)		Kırıklar*		Kemikte radyasyon tec	avisi
	ZOLTASTA 4 mg	Plasebo	ZOLTASTA 4 mg	Plasebo	ZOLTASTA 4 mg	Plasebo
N	214	208	214	208	214	208
SRE'ler bulunan hastaların oranı (%)	38	49	17	25	26	33
P-Değeri	0.028		0.052		0.11
SRE'ye kadar geçen medyan süre (gün)	488	321	NR	NR	NR	640
P-Değeri	0.009		0.020		0.05
İskelet Morbiditesi Oranı	0.77	1.47	0.20	0.45	0.42	0.89
P-Değeri	0.77		0.023		0.06
Çeşitli olaylardan zarar görme riskinin azalması (%)**	36	-	NA	NA	NA	NA
P-Değeri	0.002		NA		NA

*Omurlara ait ve omurga dışı kırıklar dahil
** İskelete bağlı tüm olayların sayısı, çalışma süresince ortaya çıkan herbir olayın toplam sayısı
NR Elde edilemedi NA Uygulanamadı

	Herhangi bir SRE (+HCM)		Kırıklar*		Kemikte ted	radyasyon ıvisi
	ZOLTASTA 4 mg	Plasebo	ZOLTASTA 4 mg	Plasebo	ZOLTAST 4 mg	\	Plasebo
N	257	250	257	25	257		25
SRE'ler bulunan hastaların oranı (%)	39	48	16	2	29		o 3 A
P-Değeri	0.039		0.064		o.:	73
SRE'ye kadar geçen medyan süre (gün)	236	155	NR	NR	424		30 1
P-Değeri	0.009		0.020		0.(	79
iskelet Morbiditesi Oranı	1.74	2.71	0.39	0.63	1.24		1.89
P-Değeri	0.012		0.066		0.099
Çeşitli olaylardan zarar görme riskinin azalması (%)**	30.7	_	NA	NA	NA		N A
P-Değeri	0.003		NA		N

*Omurlara ait ve omurga dışı kırıklar dahil
** İskelete bağlı tüm olayların sayısı, çalışma süresince ortaya çıkan herbir olayın total sayısı NR Elde edilemedi NA Uygulanamadı
ZOLTASTA 4 mg ile pamidronat 90 mg'ı karşılaştıran bir Faz III randomize, çift-kör çalışmada, en az 1 kemik lezyonu olan multipl miyelom ya da meme kanserli 1222 hasta (564 hasta ZOLTASTA 4 mg, 558 hasta pamidronat 90 mg), her 3 ila 4 haftada 4 mg ZOLTASTA ile ya da 90 mg pamidronat ile tedavi edilmiştir. İyi klinik uygulamalarına uyum gösterememesinden do ayı 8 hasta etkinlik analizlerine dahil edilmemiştir. 606 hasta 12 ay süren, çift-kör uzatılmış faz; alınmıştır. Total tedavi 24 ay sürmüştür. Sonuçlar, ZOLTASTA 4 mg'ın. iskelete bağlı olaylardan korunmada 90 mg pamidronat ile karşılaştırılabilir etkinlik gösterdiği saptanmıştır. Çoklu ola\ analizleri, ZOLTASTA 4 mg ile tedavi edilen hastalarda % 16'lık önemli bir risk azalmas: (p=0.030) olduğunu göstermiştir. Etkinlik sonuçlan Tablo 3'te görülmektedir.

Herhangi bir SRE (+HCM)		Kırıklar*	Kemik radyasyon tet	te avisi
	ZOLTASTA Pam 4 mg 90 mg	ZOLTASTA Pam 4 mg 90 mg	ZOLTASTA 4 mg	Pam 90 mg
N | 561 555		561 555	561	555
SRE'ler bulunan hastalann oram (%)	48 52	37 39	19	24
P-Değeri	0.198	0.653	0.037
SRE'ye kadar medyan süre (gün)	376 356	NR 714	NR	NR
P-Değeri	0.151	0.672	0.026
iskelet Morbiditesi Oranı	1.04 1.39	0.53 0.60	0.47	0.71
P-Değeri	0.084	0.614	0.015
Çeşitli olaylardan zarar görme riskinin azalması (%)**	16	NA NA	NA	NA
P-Değeri	0.030	NA	NA

*Omurlara ait ve omurga dışı kırıklar dahil
** İskelete bağlı tüm olayların sayısı, çalışma süresince ortaya çıkan herbir olayın toplam savısı NR Elde edilemedi NA: Uygulanamadı
Kemik metastazları ya da osteolitik lezyonları olan hastalarla gerçekleştirilen klinik çalışn tedavi gruplan arasındaki (zoledronik asit 4 mg, ve pamidronat 90 mg ve plasebo) genel profili, tip ve şiddet açısından benzer olmuştur.

ZOLTASTA aynı zamanda, toplam iskeletle ilişkili olayların (SRE) sayısının (hiperkalsemi önce geçirilmiş kırık açısından düzeltilmiş) toplam risk dönemine bölünmesiyle elde edilen S etkisini belirlemek için, meme kanserine bağlı kemik metastazları olan 228 hasta ile çift-kör plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir.
Hastalar 1 vıl süreyle 4 haftada bir 4 mg ZOLTASTA ya da plasebo almışlardır. Hastalaı ZOLTASTA ve plasebo ile tedavi edilen gruplara bölünmüştür.
hariç


Bir yıldaki SRE oranı 0.61 olmuş, bu durum ZOLTASTA ile tedavinin plaseboya kıyaslk SRE'lerin oluşum oranını %39 düşürdüğünü göstermiştir (p=0.027). En az bir SRE bulunan (hiperkalsemi hariç) hastaların oranı ZOLTASTA ile tedavi edilen grupta %29.8 olurken, plasebo grubunda %49.6 olmuştur (p=0.003). Çalışmanın sonunda, ZOLTASTA ile tedavi edilen kolda ilk SRE'nin başlan asma kadar geçen ortalama süreye ulaşılamamış ve plaseboya kıyasla anlamlı olarak daha uzun bulunmuştur (p=0.007). ZOLTASTA, plaseboya kıyasla bir çoklu olay analizinde (risk oranı=0.59, p=0.0l9) SRE'lerin riskini %41 oranında azaltmıştır.

Tablo 4: Maligniteye bağlı hiperkalsemi birleştirilmiş çalışmalarında tam yanıt verenlerin oranı:

	4. Gün	7. Gün	10. Gün
ZOLTASTA 4 mg (N=86)	% 45.3 (p=0.104)	% 82.6 (p=0.005)*	% 88.4 (p=0.002)*
ZOLTASTA 8 mg (N=90)	% 55.6 (p=0.021)*	% 83.3 (p=0.010)*	% 86.7 (p=0.015)*
Pamidronat 90 mg (N=99)	% 33.3	% 63.6	% 69.7
*p-değerleri pamidronattan istatistiksel üstünlüğü temsil eder

Normokalsemiye kadar geçen medyan süre 4 gündü. 10. günde yanıt oranı pamidronat! 90 mg ile %70 iken ZOLTASTA tedavi grubunda %87-88 olmuştur. Nükse (albümin-düzeltil niş serum kalsiyumunun >2.9 mmol/Pye tekrar yükselmesi) kadar geçen medyan süre, ZOLTASTA ile tedavi gören hastalarda 30 ila 40 gün iken pamidronat 90 mg tedavisi alanlarda 17 gündü. Sonuçlar, nükse kadar geçen sürede her iki ZOLTASTA dozunun da istatistiksel olarak pamidronat 90 mg'dan üstün olduğunu gösterdi. İki ZOLTASTA dozu arasında istatistiksel anlamlı f^rk yoktu.
Maligniteye bağlı hiperkalsemi bufunan hastalarla gerçekleştirilen klinik çalışmalarda, grubu arasındaki (zoledronik asit 4 mg ve 8 mg ve pamidronat 90 mg) genel güvenilirlik ve şiddet açısından benzer olmuştur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Zoledronik asit monohidrat, beyaz, kristal, kokusuz bir tozdur. 0.1 M sodyum hidroksitte çözünür; suda ve 0.1 M hidroklorik asitte az çözünür; etanol ve metanolde hemen hemen hiç çözünmez.

Emilim

:
Kemik metastazı olan 64 hastada. 2, 4, 8 ve 16 mg zoledronik asidin tek ve çoklu dozd]a 5- ve 15-dakikalık infüzyonları, aşağıdaki farmakokinetik verilerin ortaya konmasını sağlamıştır.

Biyotransformasvon

:
Zoledronik asit metabolize olmaz ve değişmeden böbrekten atılır. İlk 24 saatte, dozun %39 ± 16'sı idrarda bulunur, kalanı ise başlıca kemik dokuya bağlan|ı dokusundan çok yavaş bir şekilde sistemik dolaşıma geri serbestlenir ve böbrekten Toplam vücut klerensi 5.04 ± 2.5 litre/saattir, dozdan bağımsızdır. Zoledronik asit i enzimini

in vitro

inhibe etmez.

Eliminasyon

:
İntravenöz uygulanan zoledronik asit trifazik bir işlem ile elimine edilir:

\\a_a

0.24 vb tı/2p 1.87 saatlik yanlanma ömürleri ile, sistemik dolaşımdan hızlı bifazik kaybolma ve buııu izleyen tı/2r 146 saatlik terminal eliminasyon yarılanma ömrü ile uzun eliminasyon evresi. Her 28 günde bir verilen ilacın tekrarlanan dozlarından sonra ilaç birikimi olmamıştır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum

:
Zoledronik asidin farmakokinetiğinin doza bağlı olduğu saptanmıştır. İnfüzyon dakikadan 15 dakikaya çıkarılması, infüzyon sonunda zoledronik asit konsantrasyo azalmaya sebep olur, ancak plazma konsantrasyonu-zaman eğrisi altında k; etkilemez.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Zoledronik asitin renal klerensi, kreatinin klerensiyle anlamlı ve olumlu yönde bir ilişki göstermiştir. Renal klerens kreatinin klerensinin %75 ± 33'ünü yansıtmış ve çalışılan 64 kanser hastasında ortalama 84 ± 29 ml/dak (sınırlar 22 ila 143 ml/dak) olmuştur. Popülasyon analizi, kreatinin klerensi 20 ml/dak (ağır böbrek yetmezliği) ya da 50 ml/dak (ortiı düzeyde böbrek yetmezliği) olan bir hasta için öngörülen zoledronik asit klerensi, 84 ml/dak'lık bir kreatinin klerensi gösteren hastanın sırasıyla %37 ya da %72'si olacaktır. Şidde :1i böbrek yetmezliği olan hastalarla (kreatinin klerensi <30 ml/dak) ilgili olarak oldukça sınırlı farmakokinetik veri vardır. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda ZOLTASTA kullanımı önerilmez.

Hiperkalsemi ya da Karaciğer yetmezliği:

Hiperkalsemisi olan hastalarda ya da karaciğer yetmezliği olan hastalarda zoledrohik asidin farmakokinetik verileri mevcut değildir. Zoledronik asit, insan P450 enzimlerini

in vitro

inhibe etmez, biyotransformasyon göstermez ve hayvan çalışmalarında uygulardan dozun %3'ünden azı feçeste bulunur ki bu zoledronik asit farmakokinetiğinde karaciğer fonksiyonunun geçerli bir rolü olmadığını gösterir.

Cinsiyet, yas ve ırkın etkisi

:

Kemik metastazlarının olduğu kanser hastalarında gerçekleştirilen üç farmakokinetik cinsiyet. ırk, yaş (aralık 38 - 84) ve vücut ağırlığının zoledronik asit toplam klerens herhangi bir etki yapmadığı gösterilmiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite

Ölümcül olmayan en yüksek tek intravenöz doz farelerde 10 mg/kg vücut ağırlığı, 0.6 mg/kg olmuştur.

Subkronik ve kronik toksisite

Zoledronik asit sıçanlara subkutan, köpeklere intravenöz olarak 4 hafta boyunca günde 0.02 mg/kg a kadar dozlarda uygulandığında iyi tolere edilmiştir. Sıçanlara 0.001 mg/kg/gün subkutan ve köpeklere 0.005 mg/kg/gün intravenöz 52 haftaya kadar uygulama da iyi tolere edilmiştir.

Üreme toksisitesi

Zoledronik asit, sıçanda 0.2 mg/kg"a eşit ve üzerindeki subkutan dozlarda teratojeniMir. Tavşanda teratojenite ya da fetotoksisite görülmedi ise de maternal toksisite bulunmuştur.

Mutajenite ve karsinojenik potansiyel

Zoledronik asit, yapılan mutajenite testlerinde mutajenik değildir ve karsinojenite te herhangi bir karsinojenik potansiyel kanıtına rastlanmamıştır.

Lokal tolerans

Tavşandaki lokal tolerans testleri, intravenöz uygulamanın iyi tolere edildiğini göste

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mannitol Sodyum sitrat Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Polivinilklorür, polietilen ve polipropilenden (önceden %0.9 a/h (ağırlık/hacim klorür çözeltisi veya %5 a/h glukoz çözeltisi ile doldurulmuş) yapılan çeşitli tipte torbaları ve infiizyon setleri ile ve cam şişeler ile yapılan çalışmalarda, ZOLTAS geçimsizlik saptanmamıştır.

Muhtemel geçimsizlikleri önlemek için, ZOLTASTA konsantre çözeltisi %0.9 a/| sodyum klorür çözeltisi veya %5 a/h glukoz çözeltisi ile seyreltilmelidir.
ZOLTASTA konsantre çözeltisi, kalsiyum ya da Ringer Laktat çözeltisi gibi iki katyon içeren diğer infiizyon solüsyonları ile karıştırılmamalıdır ve diğer tüm ilaçl olarak, tek bir kerede, tek bir intravenöz solüsyon seklinde uygulanmalıdır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Flakonu 25°C^,nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.
100 mİ serum fizyolojik veya %5 a/h glukoz çözeltisi ile seyreltilen ZOLTASTA çözeltisi 2-8°C de 24 saat stabildir.
Aseptik olarak seyreltilmesinden sonra, hemen uygulanması tercih edilij^-. Hemen kullanılmadığı takdirde, kullanımdan önceki süre ve muhafaza şartları bakımı üstlejıen kişinin sorumluluğundadır. Seyreltilmesi, 2 ila 8 °C de buzdolabında muhafaza edilmesi ve uygulamanın bitimine kadar geçen toplam sürenin 24 saati aşmaması gerekir.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

ZOLTASTA 4 mg/5 mİ i.v. infüzyon için konsantre çözelti, 1 adet flakon içerqn paketler halinde sunulmuştur.
Flakon: Şeffaf Alüminyum/plastik flip-off kapak ile sabitleştirilmiş PTFE kaplı (teflon) gri renkli bromo bütil kauçuk tıpalı, 7 ml'lik içi silikon kaplı şeffaf Tip I cam flakon.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

ZOLTASTA 4 mg/5 mİ i.v. infüzyon için konsantre çözelti sadece intravenöz uygulama içindir. Uygulamadan önce, bir flakondaki 5.0 mİ veya ihtiyaç duyulan hacim konsantre çözelti 100 mİ kalsiyum içermeyen infüzyon çözeltisi (%0.9 a/h sodyum klorür çözeltisi veya %5 a/h glukoz çözeltisi) ile seyreltilir. Buzdolabında muhafaza edildiği takdirde, uygulamadan önce çözeltinin oda sıcaklığına erişmesi için bir süre bekletilmelidir. Avnca bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli.
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "'Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetineliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklar Kontrolü Yönetmeliğr'ne uygun olarak imha edilmeli lir.

7. RUHSAT SAHİBİ

World Medicine İlaç San. ve Tic. A.Ş.
Evren Mah. Cami Yolu Cad. No:50, P.K.:34212,
Güneşli, Bağcılar, İstanbul Tel:+90 212 474 70 50 Faks: +90 212 474 09 01

8. RUHSAT NUMARASI

2014/7

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 17.01.2014 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

18 / 18

¹
Dozlar, hedef EAA (Eğri altında kalan alan) değerinin 0.66 (mg-saat/l) (kreatinin klerensi 75 ml/dakika) olduğu öngörülerek hesaplanmıştır. Dozun böbrek bozukluğu olan hastalarda azaltılmasıyla elde edilecek EpA değerinin kreatinin klerensi 75 ml/dakika olan hastalardakiyle aynı olması beklenmektedir.
Tedavinin başlangıcını takiben, böbrek fonksiyonu izlenmeli ve her ZOLTASTA doziından önce serum kreatinin düzeyi ölçülmeli, eğer böbrek fonksiyonu kötüleşiyorsa, tedavi durdurulmalıdır. Klinik çalışmalarda böbrek fonksiyonunun kötüleşmesi, aşağıdaki şekilde tanımlanmıştır:
- Serum kreatinin düzeyi normal olan hastalar için (<1.4 mg/dl), >0.5 mg/dl yükselme)
- Serum kreatinin düzeyi anormal olan hastalar için (>1.4 mg/dl), >1.0 mg/dl yükselme)
Klinik çalışmalarda, kreatinin seviyesi başlangıç değerinin %10 limiti dahiline döndüğü ZOLTASTA tekrar kullanılmıştır (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve ZOLTASTA tedavisine, tedavinin kesintiye uğramasından önceki dozla devam edilmelidi

Karaciğer yetmezliği:

Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalardaki klinik veriler sınırlı (jlduğundan, bu hasta popülasyonu için spesifik önerilerde bulunmak mümkün değildir.