Kalp Damar Sistemi » Renin - Anjiyotensin Sistemi » Anjiyotesin II Antagonistleri Kombinasyonları » Anjiyotensin II Antagonistleri ve Diüretik » Losartan Potasyum ve Hidroklorotiyazid KISA ÜRÜN BİLGİLERİ
1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI ASTON PLUS 50/12.5 mg Film Tablet
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Etkin maddeler:
Losartan potasyum.........50 mg
Hidroklorotiyazid.........12.5 mg
Yardımcı maddeler:
Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.
3. FARMASÖTİK FORM
Film kaplı tablet.
Beyaz, yuvarlak, bikonveks, LH 1 yazılı, 8 mm, çentikli film kaplı tabletler.
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. Terapötik endikasyonlar
ASTON PLUS, tek başına losartan veya hidroklorotiyazid ile yeterince kan basmcı kontrol altına alınamayan hastalarda esansiyel hipertansiyon tedavisinde endikedir.
Sol ventrikül hipertrofisi olan hipertansif hastalarda kardivovasküler morbidite ve ölüm riskiniazaltmak amacıyla kullanılır.
ASTON PLUS hipertansiyon ve sol ventrikül hipertrofisi olan hastalarda inme riskini azaltmak için endikedir ancak bu fayda siyah ırka mensup hastalar için geçerli değildir.
4.2. Pozoloji ve uygulama şekli
Pozoloji:
Hipertansiyon
Losartan ve hidroklorotiyazid başlangıç tedavisi olarak kullanım için değildir, tek başına losartan potasyum veya hidroklorotiyazidle yeterince kontrol altına alınamayan hastalarda kullanım içindir.
İçerisindeki her bir bileşenin (losartan ve hidroklorotiyazid) doz titrasyonu tavsiye edilir.
Klinik olarak uygun olduğunda, yeterince kontrol altına alınamayan hastalarda monoterapiden sabit kombinasyona doğrudan geçiş düşünülebilir.
Normal başlangıç dozu, günde bir defa 50 mg losartan /12.5 mg hidroklorotiyazid film kaplı tablettir.
Uygulama sıklığı ve sûresi:
50 mg losartan /12.5 mg hidroklorotiyazid ile yeterince kontrol altına alınamayan hastalarda doz hastanındurumuna göre günde bir defa 100 mg losartan / 25 mg hidroklorotiyazid film kaplı tablete veya günde bir defa 100 mg losartan / 12.5 mg hidroklorotiyazid film kaplı tablete çıkarılabilir.
100 mg losartan / 25 mg hidroklorotiyazid maksimum günlük doz kombinasyonu aşılmamalıdır. Antihipertansif etki tedavinin başlamasından sonra 3-4 hafta içerisinde görülür.
Uygulama şekli:
Ağızdan kullanım içindir.
ASTON PLUS, yemeklerle birlikte veya öğünler arasında, bütün olarak yeterli miktarda su ile yutularak alınmalıdır.
özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek/Karaciğer yetmezliği: .
Orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi 30-50 ml/dakika) dozaj ayarlamasınaihtiyaç yoktur. Losartan ve hidroklorotiyazid tabletleri hemodiyaliz hastalarına önerilmez. Losartan/ hidroklorotiyazid tabletleri ciddi böbrek fonksiyon bozukluğu (kreatinin klerensi <30 ml/dak) olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.3).
ASTON PLUS şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3). Pediyatrik popülasyon:
ASTON PLUS'm pediyatrik hastalardaki güvenliliği ve etkinliği gösterilmemiştir. Bu nedenle, çocuklarda ve 18 yaşından küçük gençlerde losartan/hidroklorotiyazid kullanımı önerilmez.
Geriyatrik popülasyon:
Yaşlı hastalarda dozaj ayarlamasına ihtiyaç yoktur.
Diğer:
intravasküler hacim azalması olan hastalarda kullanım
Losartan/ hidroklorotiyazid tabletleri uygulanmadan önce hacim ve/veya sodyum azlığı düzeltilmelidir.
4.3. Kontrendikasyonlar
• Losartan, sülfonamid türevi maddeler (hidroklorotiyazid gibi) veya içerdiği diğer maddelerden herhangi birine karşı aşın duyarlılık.
• Tedaviye cevap vermeyen hipokalemi ve hiperkalsemi
• Şiddetli karaciğer yetmezliği; kolestaz ve safra kanal tıkanıklığı bozuklukları
• Tedaviye cevap vermeyen (reiiakter) hiponatremi
• Semptomatik hiperürisemi/gut hastalığı
• Gebeliğin 2. ve 3. trimesterleri (bkz. bölüm 4.4 ve 4.6).
• Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi <30 ml/dakika)
o
I
!
I
4.4. Özel kullanım uyarılan ve önlemleri
Losartan
Anjiyoödem
Anjiyoödem (yüz, dudaklar, boğaz ve/veya dilde şişme) öyküsü olan hastalar yakından takip edilmelidir (bkz. bölüm 4.8).
Hipotansiyon ve intravasküler hacim azalması
Aşın diüretik tedavisi, diyetle alman tuzun kısıtlanması, ishal veya kusma nedeniyle hacim ve/veya sodyum azlığı olan hastalarda özellikle ilk dozdan sonra semptomatik hipotansiyon W ortaya çıkabilir. Bu gibi durumlar ASTON PLUS tabletleri uygulanmadan önce düzeltilmelidir (bkz. bölüm 4.2 ve 4.3).
Elektrolit dengesizlikleri .
Elektrolit dengesizlikleri diyabetik veya diyabeti olmayan, böbrek fonksiyonu bozulmuş hastalarda yaygmdır ve düzeltilmelidir. Buna bağlı olarak plazma potasyum konsantrasyonları ve kreatinin klerens değerleri yakından izlenmelidir; özellikle kalp yetmezliği olan ve kreatinin klerensi 30-50 ml/dak olan hastalar yakından takip edilmelidir.
Potasyum tutucu diüretikler, potasyum ilaveleri ve potasyumlu tuzların losartan/ hidroklorotiyazid ile eş zamanlı uygulanması önerilmez (bkz. bölüm 4.5).
Karaciğer fonksiyon bozukluğu
Sirozlu hastalarda plazma losartan konsantrasyonlarında anlamlı artışı gösteren farmakokinetik verilere dayanarak, ASTON PLUS hafif-orta derecede karaciğer fonksiyon bozukluğu öyküsü olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Ciddi karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda losartan ile tedavi deneyimi mevcut değildir. Bu nedenle, ASTON PLUS ciddi karaciğer ^ fonksiyon bozukluğu olan hastalarda kontrendikedir (bkz. bölüm 4.2,4.3 ve 5.2).
Böbrek fonksiyon bozukluğu
Renin-anjiyotensin-aldosteron sistemindeki inhibisyona bağlı olarak böbrek fonksiyonunda değişiklikler (böbrek yetmezliği dahil) bildirilmiştir; bu değişiklikler özellikle böbrek fonksiyonu renin-anjiyotensin-aldosteron sistemine bağımlı olan hastalarda (ciddi kalp yetersizliği veya mevcut böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalar gibi) gözlenmiştir.
Renin-anjiyotensin-aldosteron sistemini etkileyen diğer ilaçlarda olduğu gibi, çift taraflı renal
.....arter stenozu veya tek böbrekte arter stenozu olan hastalarda kan. üre ve serum kreatinin
düzeylerinde artışlar bildirilmiştir; böbrek fonksiyonundaki bu değişiklikler tedavi kesildikten sonra geri dönüşlü olabilmektedir. Losartan çift taraflı renal arter stenozu veya tek böbrekte arter stenozu olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.
Böbrek transplantasyonu ^
Yakıntarihte böbrek transplantasyonu yapılmış hastalarda deneyim mevcut değildir.
Primer hiperaldosteronizm
Primer aldosteronizm olan hastalar renin-anjiyötensin sisteminin inhibisyonu aracılığıyla etki gösteren antihipertansif ilaçlara genel olarak yamt vermezler. Bu nedenle, ASTON PLUS tabletlerinin bu hastalarda kullanımı önerilmez.
Koroner kalp hastalığı ve serebrovasküler hastalık:
Diğer antihipertansif ajanlarda olduğu gibi, iskemik kardiyovasküler ve serebrovasküler hastalığı olan hastalarda aşırı kan basıncı düşüşü miyokard infarktüsü veya inmeye yol açabilir.
Kalp yetmezliği:
Renin-anjiyotensin sistemini etkileyen diğer ilaçlarda olduğu gibi, kalp yetmezliği olan hastalarda (böbrek fonksiyon bozukluğu ile birlikte veya hariç), ciddi arteriyel hipotansiyon ve (genellikle akut) böbrek fonksiyon bozukluğu riski vardır.
Aort ve mitral kapak stenozu, obstrüktifhipertroflk kardiyomiyopati
Diğer vazodilatatör ilaçlarda olduğu gibi, aort veya mitral kapak stenozu veya obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopatisi olan hastalarda çok dikkatli olunmalıdır.
Etnikfarklar
Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleriyle gözlendiği gibi, losartan ve diğer anjiyotensin antagonistleri siyah hastalarda kan basıncım düşürmede belirgin şekilde daha az etkilidir, çünkü siyah hipertansif popülasyonda düşük renin düzeylerinin prevalansı daha yüksektir.
Gebelik
ASTON PLUS gebelik döneminde başlanmamalıdır. Losartan/hidroklorotiyazid tedavisine devam edilmesi zorunlu kabul edilmedikçe, gebelik planlayan hastaların gebelikte kullanım açısından belgelenmiş güvenlilik profiline sahip alternatif antihipertansif tedavilere geçmeleri gerekir. Gebelik saptandığı anda ASTON PLUS tedavisi derhal bırakılmalı ve uygun ise alternatif tedaviye başlanmalıdır (bkz. bölüm 4.3 ve 4.6).
Hidroklorotiyazid
Hipotansiyon ve elektrolit/sıvı dengesizliği
Tüm antihipertansif tedavilerde olduğu gibi, bazı hastalarda semptomatik hipotansiyon görülebilir. Hastalar aralıklarla yaşanan ishal veya kusmaya bağlı olarak oluşabilen hacim azalması, hiponatremi, hipokloremik alkaloz, hipomagnezemi veya hipokalemi gibi sıvı veya elektrolit dengesizliğine ait klinik bulgular yönünden gözlemlenmelidir. Bu tip hastalarda serum elektrolitleri uygun zaman aralıklarında periyodik olarak ölçülmelidir. Sıcak havalarda ödemli hastalarda dilüsyonel hiponatremi görülebilir.
Metabolık ve endokrin etkiler
Tiyazid tedavisi glukoz toleransım bozabilir. insülin dahil antidiyabetik ajanlarda dozaj ayarlaması gerekebilir (bkz. bölüm 4.5). Latent diabetes mellitus tiyazid tedavisi sırasında açığa çıkabilir.
Tiyazidler idrarla kalsiyum atılımım azaltabilir ve serum kalsiyumunda aralıklı olarak hafif yükselmelere yol açabilir. Belirgin hiperkalsemi gizli hiperparatiroidizmin kanıtı olabilir.
Paratiroid fonksiyon testleri yapılmadan önce tiyazidler kesilmelidir.
Tiyazid diüretik tedavisi kolesterol ve trigliserid düzeylerinde artışlarla ilişkili olabilir.
Tiyazid tedavisi belirli hastalarda hiperürisemi ve/veya gutu hızlandırabilir. Losartan ürik asidi azalttığından, losartan ile hidroklorotiyazid kombinasyonu diüretiğe bağlı hiperürisemiyi azaltır.
Karaciğer fonksiyon bozukluğu
Tiyazidler intrahepatik kolestaza neden olabileceğinden, karaciğer fonksiyon bozukluğu veya ilerleyen karaciğer hastalığı olan hastalarda tiyazidler dikkatle kullanılmalıdır ve sıvı ve elektrolit dengesinde küçük değişiklikler hepatik komayı hızlandırabilir.
ASTON PLUS ciddi karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda kontrendikedir (bkz. bölüm
4.3. ve 5.2).
Diğer
Tiyazidler alan hastalarda, aleıji veya bronşiyal astım öyküsü ile birlikte veya hariç aşırı duyarlılık reaksiyonları ortaya çıkabilir. Sistemik lupus eritematozus aktivasyonu veya ağırlaşması tiyazidlerin kullanımı sırasında bildirilmiştir.
Laboratuvar testleri ile etkileşimler
Kalsiyum metabolizması üzerindeki etkileri nedeniyle, tiyazidler paratiroid fonksiyon testleriyle etkileşebilir (bkz. bölüm 4.4).
Karbamazepin
Semptomatik hiponatremi riski vardır. Klinik ve biyolojik takip gerekir.
İyotlu kontrast madde
Diüretiğe bağlı dehidratasyonda, özellikle iyot ürününün yüksek dozlarıyla akut böbrek yetmezliği riski artar. Uygulamadan önce hastalar rehidrate edilmelidir.
Amföterisin B (parenteral), kortikosteroidler, ACTHveya stimülan laksatiflerHidroklorotiyazid elektrolit dengesizliğini, özellikle hipokalemiyi şiddetlendirebilir.
4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Losartan
Rifampisin ve flukonazolün aktif metabolit düzeylerini düşürdüğü bildirilmiştir. Bu etkileşimlerin klinik sonuçlan değerlendirilmemiştir.
Anjiyotensin H'yi veya etkilerini bloke eden diğer ilaçlarda olduğu gibi, potasyum tutucu diüretikler (örn., spironolakton, triamteren, amilorid), potasyum ilaveleri veya potasyumlu tuzlar serum potasyumunda artışlara neden olabilir. Eş zamanlı uygulama tavsiye edilmez.
o
<
Sodyum atılımım etkileyen diğer ilaçlarda olduğu gibi, lityum atılımı azalabilir. Dolayısıyla, anjiyotensin II reseptör antagonistleriyle birlikte lityum tuzlan uygulanacaksa serum lityum düzeyleri yakından izlenmelidir.
Anjiyotensin II antagonistleri NSAİİ'ler (antiinflamatuvar dozlarda seçici COX-2 inhibitörleri, asetilsalisilik asit) ve seçici olmayan NSAİİ'ler ile birlikte uygulandığında antihipertansif etkide azalmakullanımıözellikle böbrek fonksiyonu zaten bozulmuş hastalarda serum potasyumunda yükselmeye ve böbrek fonksiyonunda kötüleşme riskinde (muhtemel akut böbrek yetmezliği dahil) artışa yol açabilir. Bu kombinasyon özellikle yaşlılara dikkatle uygulanmalıdır. Hastalar yeterli şekilde hidrate edilmeli ve eş zamanlı tedaviye başlandıktan sonra ve ardından periyodik olarak böbrek fonksiyonunun takibine dikkat edilmelidir.
Seçici COX-2 inhibitörleri dahil non-steroid antiinflamatuvar ilaçlarla tedavi edilen, böbrek fonksiyonu bozulmuş bazı hastalarda anjiyotensin II reseptör antagonistlerinin birlikte uygulanması böbrek fonksiyonunu daha da kötüleştirebilir. Bu etkiler genellikle geri dönüşlüdür.
Trisiklik antidepresanlar, antipsikotikler, baklofen, amifostin gibi hipotansiyonu indükleyen diğer maddeler: Kan basıncım düşüren bu ilaçlarla birlikte kullanım yan etki veya ana etki olarak hipotansiyon riskim arttırabilir.
Hidroklorotiyazid
Eş zamanlıuygulandıklannda aşağıdaki ilaçlar tiyazid diüretiklerle etkileşebilir:
Alkol, barbitüratlar, narkotikler veya antidepresanlar Ortostatik hipotansiyonda artış görülebilir.
Antidiyabetik ilaçlar (oral ajanlar ve insülin)
Tiyazid tedavisi glukoz toleransım etkileyebilir. Antidiyabetik ilacm dozajında ayarlama gerekebilir. Hidroklorotiyazid ile ilişkili muhtemel fonksiyonel böbrek yetmezliğinden kaynaklananlaktik asidoz riski nedeniyle metformin dikkatli kullanılmalıdır.
Diğer antihipertansif ilaçlar Aditif etki.
Kolestiramin ve kolestipol reçineleri:
Hidroklorotiyazidin emilimi anyon değişimi yapan reçinelerin varlığında bozulur. Kolestiramin veya kolestipol reçinelerinin tekli dozlan hidroklorotiyazide bağlanarak bu ilacm gastrointestinal kanaldan ^miliminisırasıyla %85 ve %43'e varan oranlarda azaltır.
Kortikosteroidler, ACTH ya da glisirizin (meyan kökü içerisinde bulunan)
Elektrolit azlığında (özellikle hipokalemi) şiddetlenme.
Presör aminler (örn. adrenalin)
Presör aminlere yanıtta muhtemel azalma söz konusudur, ancak bu azalma kullanımlarını engelleyecek kadar fazla değildir.
r'
I
iskelet kası gevşeticiler, nondepolarizan (örn. tubokürarin) nöromuskuler blokörler Kas gevşeticiye yanıtta muhtemel artış sözkonusudur.
Lityum
Diüretik ajanlar lityumun renal klerensini azaltır ve lityum toksisitesi riskini arttırırlar; eş zamanlı kullanım önerilmez.
Gut tedavisinde kullanılan tıbbi ürünler (probenesid, sulfinpirazon ve allopurinol) Hidroklorotiyazid serum ürik asit düzeyini yükseltebildiğinden, ürikozürik tıbbi ürünlerde dozaj ayarlaması gerekebilir. Probenesid veya sulfinpirazon dozajının arttırılması gerekebilir. Tiyazidin eş zamanlı uygulanması allopurinole karşı aşın duyarlılık reaksiyonlarının insidansım arttırabilir.
Antikolineıjik aj anlar (örn. atropin, biperiden)
Gastrointestinal hareketlilikte azalma ve mide boşalma hızında artış yoluyla tiyazid tipi düretiklerin biyoyararlanımım arttırabilirler.
Sitotoksik ajanlar (örn. siklofosfamid, metotreksat)
Tiyazidler sitotoksik tıbbi ürünlerin böbreklerle atılımım azaltabilir ve onlarrn miyelosupresif etkilerim güçlendirebilirler.
Salisilatlar ....
Yüksek salisilat dozlarının varlığında, hidroklorotiyazid salisilatların santral sinir sistemi
üzerindeki toksik etkisini arttırabilir.
Metildopa ....
Hidroklorotiyazid ve metildopanm eş zamanlı kullanımıyla ortaya çıkan hemolitik anemiye dair
izole raporlar mevcuttur.
Siklosporin ....
Eş zamanlı siklosporin tedavisi hiperürisemi ve gut tipi komplikasyonların riskim arttırabilir.
Digital glikozidleri ....
Tiyazid ile indüklenen hipokalemi veya hipomagnezemi digital kaynaklı kalp aritmilerinin
başlamasını hızlandırabilir.
Serum potasyum bozukluklarından etkilenen tıbbi ürünler
Losartan/hidroklorotiyazid serum potasyum bozukluklarından etkilenen tıbbi ürünler (örn. digitalis glikozidleri ve antiaritmikler) ve aşağıdaki Torsades de Pointes (ventriküler taşikardi) indükleyen tıbbi ürünler (bazı antiaritmikler) ile birlikte uygulandığında serum potasyum düzeyi ve EKG'nin periyodik takibi önerilir; hipokalemi Torsades de Pointes (ventriküler taşikardi) için zemin hazırlayıcı bir faktördür:
• Sımf la antiaritmikler (örn. kinidin, hidrokinidin, disopiramid).
• Sımf III antiaritmikler (örn. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid).
• Bazı antipsikotikler (örn. tioridazin, klorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin, siyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol).
\
• Diğerleri (örn. bepridil, sisaprid, difemanil, eritromisin I.V., halofantrin, mizolastin, pentamidin, terfenadin, vinkamin I.V.).
Kalsiyum tuzlan
Tiyazid diüretikler kalsiyum atılımmda azalmaya bağlı olarak serum kalsiyum düzeylerim yükseltebilirler. Kalsiyum ilavelerinin reçetelenmesi gerekiyorsa, serum kalsiyum düzeyleri izlenmeli ve kalsiyum dozajı uygun şekilde ayarlanmalıdır.
tkiliIIfonksiyonlardareninanjiyotensin aldosteron sistemini etkileyen diğer ilaçlan alan hastalarda yakınen takip edilmelidir. Diyabeti olan hastalarda ASTON PLUS aliskirenle birlikte kullanılmamalıdır. Renal bozukluğu olan hastalarda aliskiren ASTON PLUS'la birlikte kullanılmamalıdır (GFR<60ml/dak.).
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
özel popülasyonlara ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.
Pediyatrik popülasyon:
Pediyatrik popülasyona ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.
4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye
Gebelik kategorisi, gebeliğin ilk trimesteri için C, ikinci ve üçüncü trimesteri için D.
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
^ Planlı bir hamilelikten önce, uygun bir alternatif tedaviye geçilmelidir.
Gebelik dönemi
ASTON PLUS'ın gebeliğin ilk trimestrinde kullanılması önerilmez (bkz. bölüm 4.4). ASTON PLUS'ın gebeliğin 2. ve 3. trimesterlerinde kullanımı kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3 ve 4.4).
Gebeliğin ilk trimestrinde ADE inhibitörlerine maruz kalımdan sonra teratojenite riskine işaret eden epidemiyolojik kanıtlar kesinlik kazanmamıştır; bununla birlikte riskte küçük bir artış Hıg1anamfl7:IIReseptör Blokörleri (ARB'ler) ile riske dair kontrollü hiçbir epidemiyolojik veri bulunmamasına karşın, bu ilaç sınıfi için benzer riskler mevcut olabilir. ARB tedavisine devam edilmesi zorunlu kabul edilmedikçe, gebelik planlayan hastaların gebelikte kullanım açısından belgelenmiş güvenlilik profiline sahip alternatif antihipertansif tedavilere geçmeleri gerekir. Gebelik saptandığı anda ASTON PLUS tedavisi derhal bırakılmalı ve uygun ise alternatif tedaviye başlanmalıdır.
Gebeliğin 2. ve 3. trimesterlerinde ASTON PLUS tedavisine maruz kalımın insanlarda fetotoksisiteyi (böbrek fonksiyonunda azalma, oligohidramnios, kafatası kemiklerinde gelişme
geriliği) ve neonatal toksisiteyi (böbrek yetmezliği, hipotansiyon, hiperkalemi) indüklediği bilinmektedir (bkz. bölüm 5.3).
Gebeliğin ikinci trimestrinde ASTON PLUS'a maruz kalınmışsa, böbrek fonksiyonu ve kafatasının ultrasonla kontrolü tavsiye edilir.
Anneleri ASTON PLUS kullanmış bebekler hipotansiyon yönünden dikkatle gözlemlenmelidir (ayrıca bkz. bölüm 4.3 ve 4.4).
Hidroklorotiyazid plasentadan geçer. Hidroklorotiyazidin farmakolojik etki mekanizması nedeniyle, 2. ve 3. trimestrelerde kullanımı feto-plasental perfüzyonu tehlikeye atabilir ve fetus ve yenidoğanda trombositopeni, elektrolit dengesinde bozulma ve ikter gibi etkilere yol açabilir.
Plazma hacminde azalma ve plasentada hipoperfuzyon riski ve hastalık seyri üzerinde yararlı bir etkisi olmaması nedeniyle, hidroklorotiyazid gestasyonel ödem, gestasyonel hipertansiyon veya preeklampsi için kullanılmamalıdır.
Hidroklorotiyazid gebe kadınlarda, başka alternatif tedavinin kullanılamadığı nadir durumlar haricinde, esansiyel hipertansiyon için kullanılmamalıdır.
Laktasyon dönemi
Emzirme döneminde ASTON PLUS kullanımına ilişkin hiçbir bilgi yoktur. Hidroklorotiyazid anne sütüne geçer. Bu nedenle, ASTON PLUS emzirme döneminde önerilmez. Emzirme döneminde, özellikle de yeni doğmuş veya prematüre bebekler emzirilirken güvenlilik profillerinin daha iyi olduğu bilinen alternatif tedaviler tercih edilmelidir.
Üreme yeteneği/Fertilite
ASTON PLUS'm insanlar üzerindeki üreme yeteneğine ilişkin yeterli veri mevcut değildir.
4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Araç ve makine kullanma becerisine etkileri inceleyen hiçbir çalışma yapılmamıştır. Ancak araç veya makine kullanırken, antihipertansif alımı sırasında ve özellikle de tedaviye başlanırken veya doz arttırıldığında baş dönmesi veya uyuklamanın zaman zaman yaşanabileceği akılda tutulmalıdır.
4.8. İstenmeyen etkiler
İstenmeyen olaylar aşağıda sistem organ sınıfına göre listelenmiştir. Sıklıklar şu şekilde tanımlanmıştır:
Farklı organ sistemlerinde;
Çok yaygm (> 1/10),
Yaygın (> 1/100 ila <1/10),
Yaygm olmayan (> 1/1,000 ila <1/100),
Seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000),
Çok seyrek (<1/10.000),
Bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
Losartan potasyum tuzu ve hidroklorotiyazid ile yürütülen klinik çalışmalarda, bu madde kombinasyonuna spesifik hiçbir istenmeyen olay gözlenmemiştir, istenmeyen olaylar losartan potasyum tuzu ve/veya hidroklorotiyazid ile daha önce gözlenenlerle sınırlıydı.
Esansiyel hipertansiyonun incelendiği kontrollü klinik çalışmalarda baş dönmesi, losartan ve hidroklorotiyazid ile tedavi edilen hastaların %1'inde veya daha fazlasmda plaseboya göre daha yüksek insidansla ortaya çıkan ve maddeye bağlı olduğu bildirilen tek istenmeyen olaydı.
Bu etkilerin yanısıra, ürünün pazara sunulmasından sonra aşağıdakileri içeren başka istenmeyen reaksiyonlar da bildirilmiştir:
. Hepato-bilier hastalıklar
V*' Seyrek: Hepatit
Araştırmalar
Seyrek: Hiperkalemi, ALT enziminde artış
Ayrı bileşenlerden biriyle görülmüş ve losartan potasyum/ hidroklorotiyazidin potansiyel istenmeyen olayları olabilecek diğer istenmeyen olaylar şunlardır:
Losartan
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Yaygm olmayan: Anemi, Henoch-Schönlein purpurası, ekimoz, hemoliz
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Seyrek: Anaflaktik reaksiyonlar, anjiyoödem, ürtiker
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Yaygm olmayan: Anoreksi, gut
Psikiyatrik hastalıklar
Yaygm: Uykusuzluk
Yaygm olmayan: Anksiyete, anksiyete bozukluğu, panik bozukluğu, konfüzyon, depresyon, anormal rüya görme, uyku bozukluğu, somnolans, hafiza kaybı Bilinmiyor: Huzursuzluk
Sinir sistemi hastalıkları
Yaygm: Baş ağrısı, baş dönmesi
Yaygm olmayan: Sinirlilik, parestezi, periferik nöropati, tremor, migren, senkop Göz hastalıkları
Yaygm olmayan: Bulanık görme, gözde yanma/batma, konjunktivit, görme keskinliğinde azalma
Kulak ve iç kulak hastalıkları
Yaygm olmayan: Vertigo, kulak çınlaması
Kardiyak hastalıklar
Yaygın olmayan: Hipotansiyon, ortostatik hipotansiyon, stemalji, anjina pektoris, ikinci derece AV blok, serebrovasküler olay, miyokard infarktüsü, çarpmtı, aritmi (atriyal fibrilasyon, sinüs bradikardisi, taşikardi, ventriküler taşikardi ve ventriküler fibrilasyon)
Vasküler hastalıklar
Yaygm olmayan: Vaskülit
Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar
Yaygın: öksürük, üst solunum yolu enfeksiyonu, burun tıkanıklığı, sinüzit, sinüslerde rahatsızlık. Yaygm olmayan: Farengeal bölgede rahatsızlık hissi, farenjit, larenjit, dispne, bronşit, epistaksis, rinit, solunum zorluğu
^ Gastrointestinal hastalıklar
Yaygm: Karın ağnsı, bulantı, diyare, dispepsi
Yaygın olmayan: Kabızlık, diş ağnsı, ağız kuruluğu, flatulans, gastrit, kusma
Hepato-bilier hastalıklar
Bilinmiyor: Karaciğer fonksiyon anormallikleri
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Yaygm olmayan: Alopesi, dermatit, cilt kuruluğu, eritem, sıcak basması, ışığa karşı duyarlılık, prurit, ürtiker, terleme
Kas- iskelet sistemi, bağ doku ve kemik hastalıkları
Yaygm: Kas kramplan, sırt ağnsı, bacak ağnsı, miyalji
Yaygm olmayan: Kol ağnsı, eklemde şişlik, diz ağnsı, iskelet-kas ağnsı, omuz ağnsı, tütukluk, artralji, artrit, koksalji, fibromiyalji, kas zayıflığı
^ Böbrek ve idrar yolu hastalıkları
Yaygm olmayan: Noktüri, idrar sıklığında artış, idrar yolu enfeksiyonu
Üreme sistemi ve meme hastalıkları
Yaygm olmayan: impotans, libido azalması
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Yaygm: Asteni, yorgunluk, göğüs ağnsı Yaygm olmayan: Yüzde ödem, ateş
Araştırmalar
Yaygm: Hiperkalemi, hematokrit ve hemoglobinde hafif düşüş Yaygm olmayan: Üre ve kreatinin serum düzeylerinde hafif yükselme Çok seyrek: Karaciğer enzimlerinde ve bilirübinde artış
Hidroklorotiyazid
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Yaygınolmayan: Agranülositoz, aplastik anemi, hemolitik anemi, lökopeni, morluk, trombositopeni
Bağışıklıksistemi hastalıkları
Seyrek: Anaflaktik reaksiyonlar
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Yaygınolmayan: Anoreksi, hiperglisemi, hiperürisemi, hipokalemi, hiponatremi
Psikiyatrik hastalıklar
Yaygm olmayan: Uykusuzluk Bilinmiyor: Huzursuzluk
Sinir sistemi hastalıkları
Yaygm: Baş ağrısı
Göz hastalıkları .
Yaygm olmayan: Geçici bulanık görme, ksantopsi.
Vasküler hastalıklar
Yaygm olmayan: Nekrotizan anjitis (vaskülit ve kutanöz vaskiilit)
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
Yaygmolmayan:Pnömoni ve pulmoner ödem dahil olmak üzere solunum distresi
Gastrointestinal hastalıklar
YaygmHepato-bilier hastalıklar
YaygmDeri ve deri altı doku hastalıkları
Yaygın olmayan: Işığa karşı duyarlılık, ürtiker, toksik epidermal nekrolizis
İskelet-kas sistemi, bağ doku ve kemik hastalıkları
Yaygm olmayan: Kas krampları
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları
Yaygm olmayan: Glikozüri, interstisyel nefrit, renal fonksiyon bozukluğu, böbrek yetmezliği
Genel hastalıklar
Yaygm olmayan: Ateş, başdönmesi
4.9. Doz aşımı ve tedavisi
ASTON PLUS doz asımınıntedavisine ilişkin hiçbir spesifik bilgi yoktur. Tedavi semptomatik ve destekleyicidir. ASTON PLUS tedavisi kesilmeli ve hasta yakından gözlemlenmelidir.
Önerilen yöntemler doz aşımı yakın zamanda gerçekleşmişse kusmanın indüksiyonu ve dehidratasyon, elektrolit dengesizliği, hepatik koma ve hipotansiyonun bilmen prosedürlerle düzeltilmesini içerir.
Losartan
İnsanlardadoz aşımına ilişkin veriler sınırlıdır. Doz aşımının en muhtemel belirtisi hipotansiyon ve taşikardidir; bradikardi parasempatik (vagal) stimülasyondan kaynaklanabilir. Semptomatik hipotansiyon ortaya çıkarsa destekleyici tedavi uygulanmalıdır.
Ne losartan ne de aktif metaboliti hemodiyalizle uzaklaştınlamaz.
Hidroklorotiyazid
Gözlenen en yaygın semptom ve bulgular elektrolit azalmasından kaynaklanan olaylar (hipokalemi, hipokloremi, hiponatremi) ve aşın diüreze bağlı dehidratasyondur. Digitalis de uygulanmışsa, hipokalemi kalp aritmilerini arttırabilir.
Hidroklorotiyazidin hemodiyalizle ne derece uzaklaştınlabildiği belirlenmemiştir.
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin II antagonistleri (losartan) ve diüretikler (hidroklorotiyazid) kombinasyonudur.
ATC kodu: C09DA01
Losartan-hidroklorotiyazid
ASTON PLUS bileşenlerinin kan basıncının düşürülmesi üzerine aditif bir etkide bulunarak, kan basmcım tek başlarına yapabileceklerinden daha fazla düşürdükleri gösterilmiştir. Bu etkinin, her iki bileşenin birbirini tamamlsalgılanmasınıda inhibe ederek diüretiğe bağlı oluşan potasyum kaybım azaltma eğilimi gösterir.
Losartanm hafif ve geçici ürikozürik etkisinin olduğu gösterilmiştir. Hidroklorotiyazidin ürik asitte hafif yükselmeye neden olduğu gösterilmiştir; losartan ve hidroklorotiyazid kombinasyonu diüretikle indüklenen hiperürisemiyi azaltma eğilimindedir.
ASTON PLUS'm antihipertansif etkisi 24 saat boyunca devam eder. En az bir yıl süren klinik çalışmalarda antihipertansif etki tedaviye devam edildiğinde korunmuştur. Kan basıncında anlamlı azalmaya karşın, ASTON PLUS uygulaması kalp hızı üzerinde klinik yönden anlamlı etkiye yol açmamıştır. Klinik çalışmalarda, losartan 50 mg/hıdroklorotiyazid 12.5 mg ile 12 hafta
tedaviden sonra oturur pozisyonda ölçülen vadi diyastolik kan basıncı ortalama 13.2 mmHg düzeyinde azalmıştır.
ASTON PLUS erkeklerde ve kadınlarda, siyah ve siyah olmayan ırklarda ve genç (<65 yaş) ve yaşlı (>65 yaş) hastalarda kan basmcım düşürmede etkilidir ve tüm hipertansiyon derecelerinde etkindir.
Losartan
Losartan sentetik yolla üretilen oral bir Anjiyotensin-II reseptör (tip ATİ) antagonistidir. Güçlü bir vazokonstriktör olan anjiyotensin II Renin-Anjiyotensin sisteminin primer aktif hormonudur ve hipertansiyon patofizyolojisinin önemli bir belirleyicisidir. Anjiyotensin II, birçok dokuda bulunan (örn. damar düz kası, adrenal bez, böbrekler ve kalp) ATİ reseptörüne bağlanır ve vazokonstriksiyon ile aldosteron salınımını da içeren pek çok önemli biyolojik etkilere neden olur. Anjiyotensin II düz kas hücre proliferasyonunu da uyarır.
Losartan seçici olarak ATİ reseptörüne bağlanır. In vitroin vivo losartan ve onun farmakolojik yönden aktif karboksilik asit metaboliti E-3174, kaynağından veya sentez yolundan bağımsız olarak anjiyotensin IFnin tüm önemli fizyolojik etkilerini bloke eder.
Losartan kardiyovasküler regülasyonda önemli olan iyon kanallarını veya diğer hormon reseptörlerim bloke etmez ve bunlar üzerinde agonist etkisi yoktur. Ayrıca, losartan bradikınim degrade eden ADE (kininaz II) enzimini inhibe etmez. Buna bağlı olarak bradikinine bağlı istenmeyen etkilerde artış olmaz.
Losartan uygulaması sırasında, anjiyotensin IFnin renin sekresyonu üzerindeki negatif feedback etkisinin kaybolması plazma-renin aktivitesinde (PRA) artışa yol açar. PRA'daki artış plazmadaki anjiyotensin II düzeylerinde artışa neden olur. Bu artışlara karşın, antihipertansif aktivite ve plazma aldosteron konsantrasyonunun baskılanması devam eder ve bu, Anjiyotensin II reseptörünün etkin blokajını gösterir. Losartan kesildikten sonra, PRA ve Anjiyotensin II değerleri 3 gün içerisinde başlangıç değerlerine geri döner.
Hem losartan hem de ana aktif metabolitinin ATİ reseptörüne afinitesi AT2 reseptörüne göre çok daha fazladır. Aktif metabolit ağırlık temelinde losartandan 10-40 kat daha aktiftir.
Losartan ile tedavi edilen hastalardaki öksürük insidansım ADE inhibitörleriyle tedavi edilen hastalarla karşılaştırmak için spesifik olarak tasarlanan bir çalışmada, losartan veya hidroklorotiyazid alan hastaların bildirdiği öksürük insidansı benzer ve ADE inhibitörleriyle tedavi edilen hastalara kıyasla anlamlı olarak daha düşüktü. Ayrıca, 4131 hastada yürütülen 16 çift-kör Vlinik çalışmanın genel bir analizinde, losartan ile tedavi edilen hastalardaki öksürük insidansı (%3.1) plasebo (%2.6) veya hidroklorotiyazid (%4.1) ile tedavi edilen hastalardakiyle benzer iken, ADE inhibitörleriyle insidans %8.8'di.
Diyabetik olmayan, proteinürili hipertansif hastalara losartan potasyum uygulanması proteinüriyi, albümin ve IgG'nin fraksiyonel atılımım anlamlı olarak azaltır. Losartan glomerüler fıltrasyon hısnnı korur ve fıltrasyon fraksiyonunu azaltır. Genel olarak losartan serum ürik asidinde azalmaya yol açar (genellikle <0.4 mg/dl) ve bu azalma kronik tedavide devam eder.
Losartan otonom refleksler üzerinde hiçbir etki göstermez ve plazma norepinefrin düzeyinde kalıcı bir etkisi yoktur.
Sol ventrikül yetmezliği olan hastalarda, losartanm 25 mg ve 50 mg dozları pozitif hemodinamik ve nörohormonal etkiler göstermiştir; bu etkiler kardiyak indekste artış ve pulmoner kapiler kama basıncında, sistemik damar direncinde, ortalama sistemik arteriyel basınçta ve kalp hızında »7.a1ma1arnamik etkiler) ve dolaşımdaki aldosteron ve norepinefrin düzeylerinde azalma (nörohormonal etkiler) ile karakterizeydi. Kalp yetmezliği olan bu hastalarda hipotansiyon görülmesi doza bağlıydı.
Hipertansiyon çalışmaları
V*' Kontrollü klinik çalışmalarda losartanm hafif-orta derecede esansiyel hipertansiyonu olan hastalara günde bir kez uygulanması sistolik ve diyastolik kan basmcmda istatistiksel olarak anlamlı azalmalar sağlamıştır. Dozdan 5-6 saat sonra yapılan ölçümlere kıyasla, dozdan 24 saat sonra yapılan kan basıncı ölçümleri kan basıncı azaltımının 24 saat devam ettiğini göstermiştir; doğal diümal ritm korunmuştur. Dozaj aralığının sonunda kan basmcı düşüşü dozdan 5-6 saat sonra görülen etkinin %70-80'iydi.
Hipertansif hastalarda losartanm kesilmesi kan basmcmda ani yükselmeye (rebound) yol açmamıştır. Kan basmcmda anlamlı azalmaya karşın, losartan kalp hızı üzerinde klinik yönden anlamlı etkiye yol açmamıştır.
Losartan erkeklerde ve kadınlarda ve genç (65 yaşm altı) ve yaşlı hipertansif hastalarda eşit derecede etkilidir.
LIFE çalışması
^ Hipertansiyonda Son Nokta Azaltımı için Losartan Tedavisi (LIFE) çalışması EKG ile belgelenmiş sol ventrikül hipertrofisi olan 55-80 yaş arası 9193 hipertansif hastada yürütülen randomize, üç-kör, aktif-kontrollü bir çalışmadır. Hastalar günde tek doz losartan 50 mg veya atenolol 50 mg almak üzere randomize edilmiştir. Hedef kan basıncma (<140/90 mmHg) ulaşılamadığında, ilk önce hidroklorotiyazid (12.5 mg) eklenmiştir ve daha sonra, gerektiğinde losartan veya atenolol dozu günde 100 mg'ye çıkarılmıştır. Hedef kan basıncına ulaşmak için gerektiğinde, ADE inhibitörleri, anjiyotensin II antagonistleri veya beta-blokörler dışında tedaviye başka antihipertansif ajanlar dahil edilmiştir.
Ortalama takip süresi 4.8 yıldı.
Birincil son nokta kardiyovasküler morbidite ve mortalitenin bileşimiydi ve kardiyovasküler ölüm, inme ve miyokard infarktüsünün kombine insidansında azalmayla ölçüldü. Kan basmcı iki grupta benzer düzeylere anlamlı olarak azaldı. Losartan tedavisi birincil bileşik son noktaya ulaşan hastalarda atenolole göre %13 risk azaltımı sağladı (p=0.021, %95 güven aralığı 0.770.98). Bu azalma esas olarak inme insidansında azalmaya bağlıydı. Losartan tedavisi inme riskini atenolole göre %25 azalttı (p=0.001, %95 güven aralığı 0.63-0.89). Kardiyovasküler ölüm ve miyokard enfarktüsü oranlan tedavi gruplarında anlamlı olarak farklı değildi.
Hidroklorotiyazid bir tiyazid diüretiktir. Tiyazid diüretiklerin antihipertansif etki mekanizması tam olarak bilinmemektedir. Tiyazidler böbrek tübüllerinde elektrolitlerin geri emilim mekanizmalarım etkileyerek sodyum ve klorür atılımım yaklaşık olarak eşit miktarlarda doğrudan arttırır. Hidroklorotiyazidin diüretik etkisi plazma hacmini azaltır, plazma renin aktivitesini ve aldosteron sekresyonunu arttırır ve buna bağlı olarak idrarla potasyum ve bikarbonat kaybmda artışlara ve serum potasyumunda azalmalara neden olur. Renin-aldosteron bağlantısına Anjiyotensin II aracılık eder; dolayısıyla bir Anjiyotensin II reseptör antagonistinin eş samanlı uygulanması tiyazid diüretikleriyle ilişkili potasyum kaybım geri döndürme eğilimi gösterir.
C Oral kullanımdan sonra diürez 2 saat içerisinde başlar, yaklaşık 4 saatte zirveye ulaşır ve 6-12 saat kadar devam eder; antihipertansif etki 24 saate kadar sürer.
5.2. Farmakokinetik özellikler Genel özellikler
Emilim:
Losartan .
Oral uygulamayı takiben, losartanm emilimi iyidir ve ilk geçiş metabolizması sonrası aktif bir karboksilik asit metaboliti ve inaktif olan diğer metabolitleri oluşur. Losartan tabletlerin sistemik biyoyararlanımı yaklaşık %33'dür. Losartan ve aktif metaboliti ortalama doruk konsantrasyonlarına sırasıyla 1 saatte ve 3-4 saatte ulaşır. Standart bir yemekle birlikte alındığında, losartanm plazma konsantrasyon profilinde klinik olarak anlamlı bir etki oluşmamıştır.
^ Hidroklorotiyazid Yeterli veri yoktur.
DaSılım:
Losartan .
Losartan ve aktif metaboliti, başta albümin olmak üzere >%99 oranında plazma proteinlerine bağlanır. Losartanm dağılım hacmi 34 litredir. Sıçanlardaki çalışmalar losartanm kan-beyin bariyerini geçse bile çok az geçtiğini göstermektedir.
Hidroklorotiyazid
Hidroklorotiyazid plasentadan geçer, anne sütüne salgılanır, ancak kan-beyin bariyerini geçemez. Bivotransformasvon:
Losartan .
Oral yoldan veya intravenöz olarak uygulanan losartan dozunun yaklaşık % 14'ü aktif metabolitine dönüşür. 14C ile işaretli losartan potasyumun oral ve intravenöz uygulanmasını
takiben, dolaşımdaki plazma radyoaktivitesi esas olarak losartan ve aktif metabolitine aittir. Losartanın aktif metabolitine minimal dönüşümü, incelenen kişilerin yaklaşık %1'inde görülmüştür.
Aktif metabolitine ek olarak, bir N-2 tetrazol glukuronid olan önemsiz bir metaboliti ve butil yan zincirinin hidroksillenmesiyle oluşan iki ana metaboliti de içeren, aktif olmayan metabolitleri bulunmaktadır.
Hidroklorotiyazid Yeterli veri yoktur.
Atılım:
« Losartan
^ Losartanın ve aktif metabolitinin toplam plazma klerensi, sırasıyla yaklaşık 600 ml/dakika ve 50 ml/dakika, renal klerensi ise, sırasıyla 74 ml/dakika ve 26 ml/dakikadır. Losartan oral yoldan verildiğinde, idrarda dozun yaklaşık % 4'ü değişmeden, yaklaşık % 6'sı ise aktif metaboliti olarak saptanır. Losartanın ve aktif metabolitinin farmakokinetiği, 200 mg'ye kadar oral losartan potasyum dozlarına kadar lineerdir.
Oral uygulamadan sonra, losartan ve aktif metabolitinin plazma konsantrasyonları çoklu eksponensiyal bir azalma gösterir. Losartanın terminal yanlanma ömrü yaklaşık 2 saat, metabolitininki ise 6-9 saattir. Günde bir kez 100 mg dozla, ne losartan ne de aktif metaboliti plazmada anlamlı derecede birikmemiştir.
Losartanın ve metabolitlerinin atılımmda hem safra hem de idrarla atılımın katkısı vardır. İnsanlara 14C ile işaretli losartanın oral yolla uygulanmasından sonra, radyoaktivitenin yaklaşık % 35'i idrarda, % 58'i feçeste saptanmıştır.
Hidroklorotiyazid
^ Hidroklorotiyazid metabolize olmaz, ancak böbrekten hızlı bir şekilde elimine edilir. Plazma düzeyleri en az 24 saat süreyle izlendiğinde, plazma yanlanma ömrünün 5.6 ve 14.8 saat arasında değiştiği görülür. Oral yolla uygulanan dozun en az % 61'i, 24 saat içinde değişmeden atılır.
Hastalardaki karakteristik özellikler
Geriyatrik:
Losartan-Hidroklorotiyazid
Yaşlı hipertansif hastalarda losartan ve aktif metabolitinin plazma konsantrasyonlan ve hidroklorotiyazid emilimi genç hipertansif hastalardakmden anlamlı olarak farklı değildir.
Böbrek/Karaciğer yetmezliği:
Losartan
Hafif-orta derecede alkole bağlı karaciğer sirozu olan hastalara oral uygulamadan sonra, losartan ve aktif metabolitinin plazma konsantrasyonlan genç erkek gönüllülerdekinden sırasıyla yaklaşık 5 kat ve 1.7 kat daha yüksekti. Ne losartan ne de aktif metaboliti hemodiyalizle uzaklaştınlamaz.
Hidroklorotiyazid Yeterli veri yoktur.
5.3.Kliniköncesi güvenlilik verileri
Genel farmakoloji, genotoksisite ve karsinojenik potansiyelle ilgili klasik çalışmalara dayanan klinikçalışmalardabu kombinasyon ile gözlenen değişiklikler esas olarak losartan bileşenine bağlıydı.
Losartan/ hidroklorotiyazid kombinasyonunun uygulanması kırmızı kan hücresi parametrelerinde (eritrositler, hemoglobin, hematokrit) azalmaya, serumda üre-N artışına, kalp ağırlığında azalmaya (histolojik korelasyonu yoktu) ve gastrointestinal değişikliklere (muköz membran . lezyonları, ülserler, erozyonlar, kanamalar) yol açmıştır. Losartan/ hidroklorotiyazid kombinasyonuyla tedavi edilen sıçanlarda veya tavşanlarda teratojenite bulgularına rastlanmamıştır.Fİnesilde kaburga sayısında küçük artışla kendini gösteren fetal toksisite gözlenmiştir. Tek başma losartan ile yapılan çalışmalarda gözlendiği gibi, gebe sıçanlar gestasyonun geç döneminde ve/veya emzirme döneminde losartan/ hidroklorotiyazid kombinasyonuyla tedavi edildiğinde renal toksisite ve fetus ölümünü içeren advers fetal ve neonatal etkiler ortaya çıkmıştır.
6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.1. Yardımcı maddelerin listesi
Mannitol
Mikrokristalin selüloz (Avicel pH 102)
Kroskarmeloz sodyum Povidon
Magnezyum stearat Saf su
Film kaplama bileşenleri:
Hipromelloz 3cP Hidroksipropil selüloz Titanyum dioksit Makrogol Hipromelloz 50cP
6.2. Geçimsizlikler
Bildirilmemiştir.
6.3. Raf ömrü
48 ay.
6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler
25°C'nin altındaki oda sıcaklığında, kuru bir yerde ve ışıktan koruyarak muhafaza ediniz.
6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği
28 film kaplı tablet içeren şeffaf PVC/PVDC Al. folyo blister ambalajlar.
6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" "Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri"ne uygun olarak imha edilmelidir.
7. RUHSAT SAHİBİ
Actavis İlaçlan A.Ş.
Gültepe Mah. Polat Iş Merkezi Levent/istanbul Tel: 0212 316 67 00 Faks: 0212 264 42 68
8. RUHSAT NUMARASI
125/94
9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ
İlk ruhsat tarihi: 13.11.2008 Ruhsat yenileme tarihi:
10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ
|
|
