Tadocel20 Mg/1ml I.v. İnfüzyon İçin Konsantre Çözelti İçeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

Antineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar » Antineoplastik İlaçlar (Kanser İlaçları) » Alkaloidler ve Diğer Doğal İlaçlar (64 ilaç) » Taksanlar » Dosetaksel

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

TADOCEL 20 ıng/1 mİ İ.V. İnfüzyon için Konsantre Çözelti İçeren Flakon

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Konsantre çözeltisi içeren flakonun her bir mİ'si;

Etkin Madde:

Dosetaksel........20.0 mg

Yardımcı Madde(Ier):

Saf etanol.........400 mg
Yardımcı maddeler için 6.1.'e bakınız

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyon için konsantre çözelti Konsantre berrak, uçuk san bir çözelti

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyoııları

Meme kanseri

TADOCEL, antrasiklin ve siklofosfamid ile eşzamanlı kombinasyon halinde veya ardışık olarak öpere edilebilir nod-pozitif meme kanseri olan ve tümör büyüklüğü 2 cm ve üzerinde olan öpere edilebilir nod-negatif meme kanseri olan hastaların adjuvan tedavisinde endikedir. Erken evre meme kanseri konusunda uluslararası düzeyde yerleşik kriterlere göre öpere edilebilir nod-negatif meme kanserli hastalarda adjuvan tedavi kemoterapiye uygun hastalarla sınırlıdır (bkz. bölüm 5.1 Farmakodinamik Özellikler).
TADOCEL trastuzumab ile kombinasyon halinde, öpere edilmiş, aksiler lenf nodu metastazı olmayan, yüksek riskli grupta değerlendirilen immünohistokımyasal yöntemlerle HER-2(+) veya
3 (+) olan veya FISH/CISH yöntemleri ile HER-2(+) bulunan hastaların tedavisinde kullanılır.
TADOCEL doksorubisin İle kombine olarak, daha önce sitotoksik tedavi almamış olan, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri hastalarının birinci basamak tedavisinde endikedir.
TADOCEL daha önceki kemoterapisi başarılı olmayan, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri hastalarının tedavisinde endikedir. Daha önceki kemoterapi antrasiklin veya alkilleyici ajan içermelidir.
TADOCEL trastuzumab ile kombinasyon halinde, daha önce metastatik hastalık için kemoterapi almamış HER-2 neu aşın pozitif (3 pozitif veya FISH tekniği ile pozitif) metastatik meme kanseri hastalarının tedavisinde endikedir.
TADOCEL ile kapesitabin kombinasyonu daha önccki kemoterapisi başarılı olmayan, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri hastalarının tedavisinde endikedir. Daha önceki tedavi antrasiklin içermelidir.

Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri

Sisplatin ile kombinasyon halinde TADOCEL, rezeke edilemeyen, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik küçük hücreli olmayan akciğer kanseri bulunan, bu hastalık için daha önce kemoterapi almamış hastaların tedavisinde endikedir.
TADOCEL, daha önceki kemoterapisi başarılı olmayan, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik küçük hücreli olmayan akciğer kanseri olan platin baz.lı tedaviye yanıtsız hastaların tedavisinde endikedir.

Över kanseri

TADOCEL, epitelyal över kanserinin birinci basamak tedavisinde platin grubu ile kombine olarak kullanılır.
TADOCEL platine sensitif veya platine refrakter nüks över kanserlerinde endikedir.

Bas-bovun kanseri

TADOCEL, lokal ileri, rekürren ve metastatik baş-boyun kanserlerinin tedavisinde endikedir.

Prostat kanseri

TADOCEL, prednison veya prednisolon ile kombinasyon halinde, hormona refrakter metastatik prostat kanseri olan hastaların tedavisinde endikedir.

Mide Adenokarsinomu

TADOCEL, sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde, metastatik gastroözofageal bileşke adenokarsinomu dahil olmak üzere metastatik mide adenokarsinomu olan, daha önce metastatik hastalık için kemoterapi almamış hastaların tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi

Meme, küçük hücreli olmayan akciğer, över, baş-boyun ve mide kanseri hastalan için önerilen premedikasyon, her TADOCEL uygulamasından bir gün önce başlamak üzere, 3 gün süreyle günde 16 mg (günde iki defa 8 mg) deksametazon gibi, sadece oral kortikosteroidlerden oluşmalıdır (bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Hematolojik toksisite riskini azaltmak için profilaktik G-CSF kullanılabilir.
Prostat kanseri için prednison veya prednisolonun kullanıldığı durumlarda, premedikasyon olarak dosetaksel infüzyonundan 12 saat, 3 saat ve 1 saat önce 8 mg dozunda deksametazonun oral yoldan kullanılması önerilmektedir (bkz. 4.4 Özel kullanım uyanları ve önlemleri).
TADOCEL üç hafta arayla bir saatlik infüzyon şeklinde uygulanır.

Meme kanseri

Öpere edilebilir nod-pozitif ve nod negatif meme kanserinin adjuvan tedavisinde, önerilen dosetaksel dozu 75 mg/m^: olup, 6 kür olarak her 3 haftada bir doksorubisin 50 mg/m" ve siklofosfamid 500 mg/m'''den 1 saat sonra uygulanır (TAC rejimi) (ayrıca bkz. Tedavi sırasında doz ayarlan).
Öpere edilebilir meme kanseri olan ve tümörlerinde aşırı HER2 ekspresyonu olan hastaların adjuvan tedavisinde önerilen dosetaksel dozu şöyledir:
• AC-TH: AC (Siklus l - 4): doksorubisin (A) 60 mg/m² takiben siklofosfamid (C)
600 mg/m², üç hafta arayla (4 kür olarak) uygulanır. TH (Siklus 5 - 8): doksetaksel (T) 100 mg/m² üç hafta arayla, (4 kür olarak) uygulanır ve aşağıdaki program göre haftada bir trastuzumab uygulanır:
- Siklus 5 (AC'nin son küründen üç hafta sonra başlayarak):
1. Gün: trastuzumab 4 mg/kg (yükleme

dozu)

2.

Gün: dosetaksel 100 mg/m²
8. ve 15. günler: trastuzumab 2 mg/kg
- Siklus 6-8:
1 Gün: dosetaksel 100 mg/m² ve trastuzumab 2 mg/kg 8. ve 15. günler: trastuzumab 2 mg/kg
8. siklusun l. gününden üç hafta sonra: üç hafta arayla trastuzumab 6 mg/kg verilir. Trastuzumab toplam olarak 1 yıl süreyle uygulanır.
• TCH: TCH (Siklus 1 - 6): dosetaksel (T) 75 mg/m² dozda ve karboplatin (C) Eğri Altındaki Alan (EAA) 6 mg/ml/dak. olduğunda, üç hafta arayla uygulanır ve aşağıdaki programa göre haftada bir trastuzumab (H) uygulanır:
- Siklus 1:
1. Gün; trastuzumab 4 mg/kg (yükleme dozu)
2. Gün: dosetaksel 75 mg/m² ve karboplatin Eğri Altındaki Alan (EAA) 6 mg/ml/dak. olacak şekilde
8. ve 15. günler: trastuzumab 2 mg/kg
- Siklus 2-6:
l.Gün: dosetaksel 75 mg/m² arkasından karboplatin Eğri Altındaki Alan (EAA) 6 mg/ml/dak. olacak şekilde ve trastuzumab 2 mg/kg
8. ve 15. günler: trastuzumab 2 mg/kg
6. siklusun 1. gününden üç hafta sonra: üç hafta arayla trastuzumab 6 mg/kg verilir. Trastuzumab toplam olarak 1 yıllık süreyle uygulanır.
Lokal olarak ilerlemiş ya da metastatik meme kanseri olan hastalar için tavsiye edilen TADOCEL dozu her üç haftada bir olmak üzere 1 saat süreli infüzyon olarak uygulanan 100 mg/m²'dır. Doksorubisinle (50 mg/m") kombinasyon halinde uygulandığında, önerilen dosetaksel dozu 75 mg/m'dir.
Trastuzumab ile kombinasyon halinde önerilen dosetaksel dozu, üç haftada bir 100 mg/m olup, trastuzumab her hafta uygulanmaktadır. Önemli bir çalışmada başlangıç dosetaksel infuzyonuna ilk doz trastuzumabı takip eden günde başlanmıştır. Önce verilmiş olan trastuzumab dozu iyi tolere edilmiş ise, sonraki dosetaksel dozları trastuzumab infüzyonunun tamamlanmasını takiben hemen uygulanmıştır. Trastuzumab dozajı ve uygulaması için, kısa ürün bilgilerine bakınız.
Kapesitabin ile kombinasyon halinde, önerilen dosetaksel dozu üç haftada bir 75 mg/m olup, kapesitabin 1250 mg/m"' 2 hafta süreyle günde iki kez (yemekten sonraki 30 dakika içinde) uygulanmakta ve bunu 1 haftalık dinlenme dönemi izlemektedir. Vücut yüzey alanına göre kapesitabin doz hesaplaması için, kapesitabin prospektüsüne bakınız.

Küçük hücreli olmayan akciSer kanseri

Tedavi edilen hastalarda, dosetaksel her üç haftada bir, 1 saatlik infüzyon şeklinde uygulanır. Hiç kemoterapi almamış hastalar için önerilen doz rejimi, dosetaksel 75 mg/m2 ve hemen ardından 30-60 dakika süreyle sisplatin 75 mg/m' şeklindedir. Önceki platin-bazlı kemoterapinin başarısız kalmasından sonraki tedavi için, önerilen dozaj, tek ajan olarak 75 mg/m"'dir.

Över kanseri

Tavsiye edilen TADOCEL dozu her üç haftada bir olmak üzere 1 saat süreli infüzyon olarak uygulanan 100 mg/m²'dir. Platin grubu ile kombinasyon halinde uygulandığında, önerilen dosetaksel dozu 75 mg/m'dir.

Bas ve boyun kanseri

Baş ve boyun kanseri hastalarında dosetaksel, üç haftada bir, 1 saatlik infiizyon şeklinde uygulanır. Önerilen dosetaksel dozu, sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde, 75 mg/m²'dir. Febril nötropeni ve enfeksiyon İnsİdansını azaltmak amacıyla, her kürün 5. gününden başlayarak 10 gün süreyle, oral florokİnolon veya eşdeğeri intravenöz antibiyotiklerin verilmesi önerilir.

Prostat kanseri

Tavsiye edilen TADOCEL dozu her üç haftada bir olmak üzere 1 saat süreli infüzyon olarak uygulanan 75 mg/m²'dir. Oral yoldan günde iki kez 5 mg prednison veya prednisolon devamlı olarak uygulanır.

Mide Adenokarsinomu

Mide adenokarsinomu için Önerilen dosetaksel dozu, 1 saatlik infüzyon olarak 75 mg/m², ardından 1 ila 3 saatlik infüzyon olarak 75 mg/m² sisplatin (her ikisi yalnızca 1. günde) ve bunu takiben sisplatin infuzyonunun sonunda başlayarak 5 gün süreyle 24 saatlik devamlı infüzyon olarak verilen günde 750 mg/m2 5-florourasil şeklindedir. Tedavi üç haftada bir tekrarlanır. Hastalar sisplatin uygulaması için antiemetiklerle ön tedavi ve uygun hidrasyon almalıdır. Hematolojik toksisite riskini hafifletmek için profılaktik G-CSF kullanılmalıdır (Bkz. Tedavi sırasında doz ayan).
Tedavi sırasında doz ayan:

Genel

Diğer birçok kemoterapötik ajanda olduğu gibi, nötrofıl sayılannın dikkatle izlenmesi TADOCEL tedavisinin en önemli kısmını oluşturur. TADOCEL nötrofıl sayısı en az 1500 hücre/mm³ oluncaya kadar verilmemelidir.
TADOCEL tedavisi sırasında febril nötropeni, ağır nötropeni (bir haftadan fazla bir süreyle nötrofıl <500 hücre/mm³), ağır veya kümülatif deri reaksiyonları veya ciddi periferik nöropati görülen hastalarda TADOCEL dozu 100 mg/m²'den 75 mg/m²' ye veya 75 mg/m²den 60 mg/m²*ye düşürülür. Hastada bu reaksiyonlar 60 mg/m" dozda da meydana gelmeye devam ederse, tedavi kesilmelidir.

Meme kanseri için adiuvan tedavi:

Meme kanseri için adjuvan tedavide dosetaksel, doksorubisin ve siklofosfamid (TAC) alan hastalarda primer G-CSF profilaksisi düşünülmelidir. Febril nötropeni ve/veya nötropenik enfeksiyon yaşayan hastalarda takip eden sikluslarda aldıkları TADOCEL dozu 60 mg/m 'ye düşürülmelidir (Bakınız Bölüm 4.4 ve 4.8).
Derece 3 ya da 4 stomatit bulunan hastalarda uygulanan doz 60 mg/m'ye düşürülmelidir
Öpere edilebilir meme kanseri olan ve tümörlerinde aşırı HER2 ekspresyonu olan adjuvan tedavi olarak AC-TH veya TCH alan hastalarda febril nötropeni episodu veya infeksiyon yaşanması durumunda, bu hastaların sonraki sikluslarda profılaktik olarak G-CSF alması gerekir. İkinci bir febril nötropeni veya enfeksiyon episodu için hastaların profılaktik G-CSF kullanmaya devam etmesi ve TADOCEL dozunun (AC-TH rejiminde) 100 mg/m'den 75 mg/m''ye; (TCH rejiminde) 75 mg /m'den 60 mg/m'"ye düşürülmesi gerekir.
Ancak klinik uygulamada 1. siklusta nötropeni meydana gelebilir. Bu nedenle hastanın nötropeni açısından riski ve güncel tavsiyeler dikkate alınarak kullanılmalıdır.
Tedavi rejimine bağlı olarak 3 veya 4. Derece stomatit oluşan hastalarda dozun (AC-TH rejiminde) 100 mg/m den 75 mg/m ' ye; (TCH rejiminde) 75 mg /m"den 60 mg/m 'ye düşürülmesi gerekir.

Sisplatin ile kombinasyonda:

Başlangıç olarak sisplatin ite kombinasyon halinde dosetaksel 75 mg/m'doz uygulanan ve Önceki tedavi kürü sırasında nadir trombosit sayısı <25000 hücre/mm (sisplatin ile) olan hastalar için ya da febril nötropeni yaşayan hastalarda veya ciddi non-hematolojik toksisİteleri olan hastalarda, sonraki sikluslardaki dosetaksel dozajı 65 mg/m 'ye düşürülmelidir. Sisplatin dozaj ayarlamaları için, üretici firmanın reçete bilgilerine bakınız.

Kapesitabin ile kombinasyonda:

• Dosetaksel ile kombine edildiğinde kapesitabin doz modifikasyonları için, kapesitabin ürün özellikleri özetine bakınız.
• Bİr sonraki TADOCEL / kapesitabin tedavisi zamanında devam eden bir Derece 2 toksisitenin ilk kez geliştiği görülen hastalar için, tedaviyi Derece 0 - Te gerileyinceye değin geciktiriniz ve orijinal dozun %100'ü oranında devam ediniz.
• Tedavi uygulaması sırasında herhangi bir zamanda bir Derece 2 toksisitenin ikinci kez geliştiği ya da bir Derece 3 toksisitenin ilk kez geliştiği görülen hastalar için, tedaviyi Derece
0 - l'e gerileyinceye değin geciktiriniz ve sonra TADOCEL 55 mg/m'ile tedaviye devam ediniz.
• Daha sonra görülen herhangi bir toksisite ya da herhangi bir Derece 4 toksisite için, TADOCEL dozunu kesiniz.
Trastuzumab doz modifikasyonları için, kısa ürün bilgilerine bakınız.

Sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyonda:

G CSF uygulamasına karşın bir febril nötropeni, sürekli nötropeni ya da nötropenik enfeksiyon epizodu görülmesi halinde, dosetaksel dozu 75 mg/m ' den 60 mg/m ' ye azaltılmalıdır. Daha sonra komplike nötropeni epizodlannın görülmesi gelmesi halinde, dosetaksel dozu 60 mg/m''den 45 mg/m 'ye azaltılmalıdır. Derece 4 trombositopeni durumunda, dosetaksel dozu 75 mg/m'den 60 mg/m''ye azaltılmalıdır. Nötrofıller >1.500 hücre/mm düzeyine ve trombositler >100.000 hücre/mm3 düzeyine ulaşıncaya kadar, hastalar izleyen dosetaksel sikluslanyla tekrar tedavi edilmemelidir. Bu toks is itelerin devam etmesi halinde tedavi kesilmelidir. (Bkz. Tedavi sırasında doz ayan).
Sisplatin ve 5-florourasil (5-FU) ile kombinasyon halinde TADOCEL ile tedavi edilen hastalarda gastrointestinal toksisiteler için önerilen doz değişiklikleri:

• ____

Toksisite	Doz ayarlaması
Diyare derece 3	İlk epizod: 5-FU dozunu %20 oranında azaltın. İkinci epizod: daha sonra TADOCEL dozunu %20 oranındaazaltın.
Diyare derece 4	İlk epizod: TADOCEL ve 5-FU dozlarını %20 oranında azaltın. İkinci epizod: tedaviyi kesin.
Stomatit derece 3	İlk epizod: 5-FU dozunu %20 oranında azaltın. İkinci epizod: daha sonraki tüm sikluslarda yalnızca 5-FU'yu kesin. Üçüncü epizod: TADOCEL dozunu %20 oranında azaltın.
Stomatit derece 4	İlk epizod: daha sonraki tüm sikluslarda yalnızca 5-FU'yu kesin. Üçüncü epizod: TADOCEL dozunu %20 oranında azaltın.

Sisplatin ve florourasil doz ayarlamaları için, ürünlere ait prospektüslere bakınız,
Komplike nötropeni (uzamış nötropeni. febril nötropeni veya enfeksiyon içeren) görülen önemli SCCHN klinik hastalarında, sonradan gelen bütün sikluslarda (örn: 6-15. gün) profilaktik etkiyi sağlamak için G-CSF kullanımı tavsiye edilmiştir.

Uygulama Şekli

TADOCEL yalnızca kemoterapi uygulaması konusunda uzmanlaşmış kliniklerde kullanılmalıdır ve anti-kanser kemoterapisi uygulama konusunda yetkin bir doktorun denetiminde uygulanmalıdır, (bkz. 6.6 Tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer Özel önlemler).

Öze) popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Karaciğer Yetmezliği:

Tek ajan olarak, 100 mg/m dozda dosetaksel ile elde edilen farmakokinetik verilere dayanarak, transaminaz değerleri (ALT ve/veya AST) normal aralığın üst sınırının 1.5 katından daha yüksek olan, beraberinde alkalen fosfataz düzeyi normal aralığının üst sınırının 2.5 katından daha yüksek olan hastalara önerilen dosetaksel dozu 75 mg/m 'dir (bkz. 4.4 Özel kullanım uyanları ve önlemleri). Serum bilirubin düzeyi normal değerin üstünde olan ve/veya ALT ve AST değerleri
normalin üst sınırının 3.5 katından daha yüksek olup, beraberinde alkalen fosfataz değeri normalin üst sınırının 6 katından daha yüksek olan hastalara doz azaltılması önerilmez ve kesinlikle endike olmadıkça dosetaksel kullanılmamalıdır.
Mide adenokarsinomu olan hastaların tedavisi için sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyonda, ALT ve/veya AST değerleri normalin üst sınırının 1.5 katından daha yüksek olup, beraberinde alkalen fosfataz değeri normalin üst sınırının 2.5 katından daha fazla olan ve bilirubin değeri normalin üst sınırının 1 katından daha fazla olan hastaların dışında bırakıldığı bir pivotal çalışmada; bu hastalar için doz azaltılması önerilmez ve kesinlikle endike olmadıkça dosetaksel kullanılmamalıdır.

Pedivatrik popülasyon:

1 aylık ve 18 yaşın altındaki çocuklarda TADOCEL'in nazofaringeal karsinomadaki güvenilirlik ve etkinliği saptanmamıştır. TADOCEL'in meme kanseri, küçük hücreli olmayan akciğer kanseri, prostat kanseri, gastrik karsinoma ve baş-boyun kanserinde Tip II ve III az diferansiye nasopharyngeal karsinoma dışında pediatrik popülasyonda kullanımı yoktur.

Yaşlılar:

Popülasyon farmakokinetiği esas alınarak yaşlılarda kullanımına ilişkin özel bir talimat bulunmamaktadır. Kapesitabin ile kombinasyonda 60 yaş ve üstü hastalar için, kapesitabinin başlangıç dozunun

%

75'e düşürülmesi önerilmektedir (Kapesitabin prospektüsüne bakınız)

4.3. Kontrendikasyonlar

TADOCEL veya polisorbat 80 ile formüle edilen diğer ilaçlara karşı hipersensitivite reaksiyonları göstermiş olan hastalarda TADOCEL kontrendikedir.
Dosetaksel nötrofıl sayısı <1500 hücre/mm³ olan hastalarda kullanılmamalıdır.
Veri bulunmadığından, dosetaksel ağır karaciğer bozukluğu olan hastalarda kullanılmamalıdır (Bkz 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)
Dosetaksel diğer ilaçlar ile kombine edildiğinde, bu ilaçların da kontrendikasyonlan göz önüne alınmalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Meme, küçük hücreli olmayan akciğer, över, baş-boyun kanseri hastaları için tüm hastalara, sıvı retansiyonu ve hipersensitivite reaksiyonlarının şiddetini azaltmak amacıyla, deksametazon gibi kortikosteroidlerle 16 mg günlük dozda (öm günde iki defa 8 mg) TADOCEL tedavisinden önceki gün başlamak suretiyle 3 gün boyunca ön tedavi yapılmalıdır (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli). Prostat kanseri için, premedikasyon, dosetaksel infiizyonundan 12 saat, 3 saat ve
1 saat önce uygulanan oral deksametazon 8 mg'dır (bkz.4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Hematolojik etkiler:

Nötropeni dosetaksel tedavisinin en sık karşılaşılan advers etkisidir. Nötrofıl sayısı en alt düzeyine yaklaşık 7 günde iner. Ancak daha önce ağır bir tedavi görmüş hastalarda bu süre daha kısa olabilir. Tam kan sayımı takibi dosetaksel alan tüm hastalarda yapılmalıdır. Notrofıller >1500 hücre/mm³ düzeyine çıkıncaya kadar hastalar TADOCEL ile tedavi edilmemelidir (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).
Dosetaksel tedavisi sırasında karşılaşılan ağır nötropeni vakalarında (< 500 hücre/mm³, 7 gün veya daha fazla süre içinde) doz azaltılmasına gidilmeli ve uygun semptomatik tedavi uygulanmalıdır (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).
Sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde dosetaksel (TCF) ile tedavi edilen hastalarda, hastalar profılaktik G-CSF aldığında febril nötropeni ve/veya nötropenik enfeksiyon daha düşük oranlarda görülmüştür. Komplike nötropeni (febril nötropeni, sürekli nötropeni veya nötropenik enfeksiyon) riskini hafifletmek için, TCF ile tedavi edilen hastalar profilaktik G-CSF almalıdır. TCF alan hastalar yakından izlenmelidir (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve 4.8 İstenmeyen etkiler).
Doksorubisin ve siklofosfamid ile kombinasyon halinde dosetaksel (TAC) ile tedavi edilen hastalara, primer G-CSF profilaksisi uygulandığında febril nötropeni ve/veya nötropenik enfeksiyon daha düşük oranlarda oluşmuştur. TAC ile adjuvan tedavi alan meme kanseri hastalarında nötropeni komplikasyonları (febril nötropeni, uzamış nötropeni veya nötropenik enfeksiyon) riskini hafifletmek için primer G-CSF profilaksisi düşünülmelidir. TAC alan hastalar yakından izlenmelidir. (Bakınız Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve 4.8 İstenmeyen etkiler).

Hipersensitivite reaksiyonları:

Hastalar hipersensitivite reaksiyonları açısından, özellikle birinci ve ikinci kürlerde yakından izlenmelidir. TADOCEL intuzyonunun başlangıcından sonra birkaç dakika içerisinde hipersensitivite reaksiyonları meydana gelebilir. Bu nedenle bronkospazm ve hipotansiyon tedavisi için gerekli donanım hazır bulundurulmalıdır. Ateş basması veya lokalize deri reaksiyonları gibi küçük çaplı reaksiyonların meydana gelmesi halinde, dosetaksel tedavisinin kesilmesine gerek yoktur. Ancak tedavi gerektiren hipotansiyon, bronkospazm veya genel kızanklık/eritem gibi şiddetli reaksiyonlarda TADOCEL infüzyonuna derhal son verilmeli ve agresif tedavi uygulanmalıdır. Ağır hipersensitivite reaksiyonları görülmüş olan hastalar TADOCEL ile tekrar riske sokulmamalıdır.

Deri reaksiyonları:

Ekstremitelerde (avuçlarda ve ayak tabanlarında) ödemi takiben deskuamasyonun meydana geldiği lokalize eritemler gözlenmiştir. Erüpsiyonlar ve ardından meydana gelen deskuamasyonlar gibi ciddi semptomlar nedeniyle tedavinin kesilmesi veya ara verilmesi gerektiği bildirilmiştir (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Sıvı tutulması

:
Plevral efüzyon, perikardiya! efüzyon ve asit gibi ciddi sıvı retansiyonu olan hastalar yakından takip edilmelidir.

Karaciğer yetmezliği:

Dosetaksel 100 mg/m² dozda tek ajan olarak, serum transaminaz düzeyleri (ALT, AST) normal değerlerin üst smın'mn 1.5 katından daha yüksek ve beraberinde serum alkalen fosfataz düzeyleri normal değerlerin üst smın'nın 2.5 katından daha yüksek olan hastalara uygulandığında, sepsis
de dahil sebeplerle toksik ölüm, ölümcül olabilecek gastrointestinal hemoraji, febril nötropeni, enfeksiyonlar, trombositopeni, stomatit ve asteni gibi ciddi advers etkilerin insidansı artmaktadır. Bu nedenle karaciğer fonksiyon test (KFT) sonuçlan yüksek olan hastalarda önerilen dosetaksel dozu 75 mg/m² olmalı ve KFT'leri başlangıçta ve her kür Öncesi ölçülmelidir (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli). Serum bilirubin düzeyi normal değerin üstünde olan, ve/veya ALT ve AST değerleri normalin üst sınırının 3.5 katından daha yüksek olup, beraberinde alkalen fosfataz değeri normalin üst sınırının 6 katından daha yüksek olan hastalara doz azaltılması önerilmez ve kesinlikle endike olmadıkça dosetaksel kullanılmamalıdır.
Mide adenokarsinomu olan hastaların tedavisi için sisplatin ve 5-florourasil kombinasyonunu değerlendiren bir pivotal çalışmada, ALT ve/veya AST değerleri normalin üst sınırının >1.5 xULN daha yüksek olup, beraberinde alkalen fosfataz değeri normalin üst sınırının >2.5xULN daha fazla olan ve bilirubin değeri normalin üst sınırının >lxULN daha fazla olan hastalar çalışma dışı bırakılmıştır. Bu hastalarda doz ayarlaması Önerilmez ve dosetaksel kullanılmamalıdır.
Karaciğer yetmezliği olan hastalarda dosetakselin kombinasyon tedavileriyle ilgili veri yoktur.

Böbrek yetmezliği:

Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda dosetaksel tedavisi İle ilgili veri yoktur.

Sinir sistemi:

Ciddi periferik nöropati gelişimi doz azaltılmasını gerektirir, (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Kardivak toksisite:

Trastuzumab ile kombinasyon halinde TADOCEL almakta olan hastalarda, özellikle antrasiklin (doksonıbisin veya epirubisin) içeren kemoterapiyi takiben kalp yetmezliği gözlenmiştir. Kalp ^ yetmezliği orta dereceli ila şiddetli olabilmektedir ve ölümle bağıntılı bulunmuştur (bkz. 4.8 istenmeyen etkiler).
Trastuzumab ile kombinasyon halinde TADOCEL tedavisi için aday olan hastalar yakından takip edilmelidir. Kardıyak bozukluk gelişebilecek hastalan belirlemek için kadiyak fonksiyon tedavi sırasında takip edilmelidir (öm. Üç ayda bir). Daha detaylı bilgi için trastuzumab kısa ürün bilgilerine bakınız.

Diğer:

Hem kadın hem de erkeklerde tedavinin bitiminden en az 6 ay sonrasına kadar kontraseptif önlemler alınmalıdır.

Meme kanserinin adiuvan tedavisinde kullanım için ek uyanlarKomplike nötropeni

Komplike nötropeni (uzun süreli nötropeni, febril nötropeni ya da enfeksiyon dahil) bulunan hastalar için G-CSF kullanılması ve dozun azaltılması düşünülmelidir (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Gastrointestinal reaksiyonlar

Nötropeni ile birlikte ya da nötropeni olmaksızın erken dönemde ortaya çıkan abdominal ağn ve hassasiyet, ateş, diyare gibi semptomlar ciddi gastrointestinal toksisitenin erken belirtileri olabilir ve bu semptomlar vakit geçirmeksizin değerlendirilmeli ve tedavi edilmelidir.

Koniestif kalp yetmezliği

Hastalar, tedavi sırasında ve takip dönemi boyunca konjestif kalp yetmezliği semptomları açısından takip edilmelidir.

Lösemi

Adjuvan meme kanseri tedavisinde gecikmiş miyelodisplazi veya miyeloid lösemi hematolojik takip gerektirir.

4+ nodül bulunan hastalar

TAC için 4+ nodül bulunan hastalardaki yarar/risk oranı ara analizde tam olarak belirlenmemiştir (bkz. 5.1 Farmakodinamik özellikler).

Yaslı hastalar

Doksorubisin ve siklofosfamid ile kombinasyon halinde TADOCEL kullanan >70 yaşındaki hastalara ilişkin veriler sınırlıdır.
AC-TH ve TCH rejimlerindeki yaşlı hastaların oranı sırasıyla % 5.5 ve % 6.6 olduğundan istenmeyen etkilerle ilgili olarak yaşa bağlı (65 yaş altı ve 65 ve üstü yaştakiler için) bir sonuç çıkarabilmek için bu oranlar çok sınırlıdır.
Bir prostat kanseri araştırmasında her üç haftada bir TADOCEL ile tedavi edilen 333 hastadan 209'u 65 yaş veya üzerinde ve 68'inin 75 yaş üzerinde olduğu kaydedilmiştir. Her üç haftada bir TADOCEL ile tedavi edilen hastalarda, tırnaklarda değişiklik insidansı, 65 yaş veya üzerindeki hastalarda daha genç hastalara kıyasla >%10 daha yüksek oranlarda görülmüştür. Ateş, diyare, anoreksi ve periferal ödem insidansı 75 yaş veya üzerindeki hastalarda 65 yaşın altındaki hastalara kıyasla >%10 daha yüksek oranda gÖrülmüştür.Mide kanseri araştırmasında sisplatin ve
5-florourasil ile kombinasyon halinde TADOCEL İle tedavi edilen 300 hastadan (çalışmanın faz III bölümünde 221 hasta ve çalışmanın faz II bölümünde 79 hasta) 74 hastanın 65 yaş veya üzerinde ve 4 hastanın 75 yaş veya üzerinde olduğu kaydedilmiştir. Yaşlı hastalarda ciddi advers olay insidansı genç hastalara kıyasla daha yüksek bulunmuştur. Aşağıdaki advers olayların (tüm dereceler) insidansı, 65 yaş veya üzerindeki hastalarda genç hastalara kıyasla >%10 daha yüksek oranlarda meydana gelmiştir: letarji, stomatit, nötropenik enfeksiyon. TCF İle tedavi edilen yaşlı hastalar yakından izlenmelidir.

Etanol

TADOCEL infüzyonluk çözelti konsantresinin her bir mİ'si 400 mg saf etanol (alkol) içerir. Alkol bağımlılığı olanlar için zararlı olabilir. Hamile veya emziren kadınlar, çocuklar ve karaciğer hastalığı ya da epilepsi gibi yüksek risk grubundaki hastalar için dikkate alınmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

In vitro

araştırmalarda dosetaksel metabolizmasının sitokrom P450 - 3A enzimlerini indükleyen, inhibe eden ya da aynı enzimlerle metabolize edilen siklosporin. terfenadin, ketokonazol, eritromisin ve troleandomisin gibi ilaçlardan etkilendiği görülmüştür. Dolayısıyla TADOCEL ve bu ilaçlar aynı anda uygulandığında dikkatli olunmalıdır.
Dosetaksel yüksek oranda (>%95) proteine bağlanmaktadır. Dosetakselin eşzamanlı olarak uygulanan ilaçlarla in vivo etkileşimi olarak araştırılmamış olmakla birlikte, in vitro araştırmalarda yüksek oranda proteine bağlanan eritromisin, difenhidramin, propranolol, propafenon, fenitoin, salisilat, sulfametoksazol ve sodyum valproat gibi ilaçların dosetakselin proteine bağlanmasını etkilemedikleri görülmüştür. Ek olarak deksametazon da dosetakselin ^ proteine bağlanmasını etkilememiştir. Dosetaksel dijitoksinin bağlanmasını etkilememiştir.
Dosetaksel, doksorubisin ve siklofosfamid birlikte uygulandığında farmakokinetikleri etkilenmemiştir. Kontrolsüz tek bir çalışmadaki veriler dosetaksel ve karboplatin arasındaki etkileşimi göstermektedir. Dosetaksel ile kombine edildiğinde, karboplatin klerensi, karboplatin monoterapisi için daha önce rapor edilmiş olan verilerden yaklaşık % 50 daha yüksektir.
Dosetaksel farmakokinetiği prednıson varlığında metastatik prostat kanserli hastalarda çalışılmıştır. Dosetaksel CYP3A4 ile metabolize edilir ve prednisonun CYP3A4'ü indüklediği bilinmektedir. Prednisonun dosetakselin farmakokinetiği üzerinde istatiksel olarak anlamlı bir etkisi gözlenmemiştir.
CYP3A4 inhibitörleri (ritonavir gibi proteaz inhibitörleri, ketokonazol veya itrakonazol gibi azol antifüngalleri) ile dosetakseli birlikte alan hastalara uygulama dikkatli yapılmalıdır. Ketokonazol ile dosetaksel alan hastalarda yapılan ilaç etkileşimi çalışmasında, dosetakselin klerensi, ketokonazol ile yarı yarıya azalmıştır; bunun sebebi büyük olasılıkla dosetakselin A metabolizmasındaki ana metabolik yolakta CYP3A4'ün önemli rol oynamasıdır. Daha düşük ^ dozlarda bile dosetakselin toleransında azalma meydana gelebilir.

4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Gebelik kategorisi D'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (kontrasepsiyon);

TADOCEL gebelik sırasında kullanıldığı veya bu ilacın alınması sırasında hasta gebe kaldığı takdirde, hastaya lotusun maruz kalabileceği risk potansiyeli anlatılmalıdır. Üreme çağındaki kadınlar tedavi sırasında gebe kalmaktan kaçınmaları konusunda uyarılmalıdır.
Tedavi sırasında etkili bir kontrasepsiyon metodu kullanılmalıdır. Klinik dışı çalışmalarda dosetakselin genotoksik etkilerinin olduğu ve erkek fertilitesini olumsuz yönde değiştirebileceği görülmüştür (bkz. bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri). Dolayısıyla da dosetaksel ile tedavi edilen erkeklerin tedavi sırasında ve tedaviyi izleyen 6 aylık sure içinde baba olmamaları ve tedavi öncesinde sperm konzervasyonu konusunda tavsiye almaları önerilmektedir.

Gebelik dönemi

Diğer sitotoksik ilaçlarda olduğu gibi TADOCEL gebe kadınlara uygulandığında fetusa zarar verebilir. Bu nedenle dosetaksel gebe kadınlarda kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi:

TADOCEL'in anne sütü ile atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Birçok ilacın anne sütü ile atılması ve TADOCEL'in süt çocukları üzerinde ciddi advers reaksiyon potansiyeli bulunması nedeniyle kadınlar, dosetaksel tedavisi boyunca emzirmeyi kesmelidir.

Üreme yeteneğif¥ertilite:

Gebe kadınlarda yapılmış bir araştırma bulunmamaktadır. Tavşan ve farelerde dosetakselin embriyotoksik ve fötotoksik olduğu ve farelerde üremeyi azalttığı bildirilmiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkileri

Dosetakselin araç ve makine kullanımı üzerine etkisini gösteren bir çalışma mevcut değildir.
Bu tıbbi ürünün içeriğindeki alkol miktarı araç veya makine kullanma yeteneğini bozabilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Dosetaksel uygulamasıyla ilişkili olabileceği düşünülen istenmeyen etkilerin görüldüğü hasta sayıları aşağıdadır:
Adjuvan meme kanseri
• Doksorubisin ve siklofosfamid ile kombinasyon halinde TADOCEL alan 1276 hasta (TAX 316 çalışmasında 744 hasta ve GEICAM 9085 araştırmasında 532 hasta) (klinik açıdan önemli tedaviyle ilişkili istenmeyen etkiler sunulmaktadır).
• Öpere edilebilir meme kanseri olan ve tümörlerinde aşırı HER2 ekspresyonu olan, doksorubisin ve sisklofosfamid alan ve arkasından trastuzamab ile kombine TADOCEL uygulanan (AC-TH) 1068 hasta
• Öpere edilebilir meme kanseri olan ve tümörlerinde aşırı HER2 ekspresyonu olan, trastuzamab ile kombine olarak TADOCEL ve karboplatin (TCH) alan 1056 hasta
Metastatik meme kanseri
• Doksorubisin ile kombine TADOCEL alan 258 hasta
• Tek ajan olarak 100 mg/m² dozda TADOCEL alan 1312 hasta
• Trastuzamab ile kombinasyon halinde TADOCEL ile tedavi edilen 92 hasta
• Kapesitabin ile kombinasyon halinde TADOCEL alan 255 hasta.
Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri
• Tek ajan olarak 75 mg/m² dozda TADOCEL alan 121 hasta.
• Sisplatin ile kombinasyon halinde TADOCEL alan 406 hasta.
Prostat kanseri
Prednison veya prednisolon ile kombinasyon halinde TADOCEL alan 332 hasta (tedaviyle ilişkili, klinik olarak önemli advers olaylar sunulmuştur)
Mide adenokarsinomu
Sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde TADOCEL alan 300 hasta (221 hasta çalışmanın faz

III79If

bölümünde) hasta (tedaviyle ilişkili, klinik açıdan Önemli advers olaylar sunulmuştur).
Baş ve boyun kanseri
Sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde TADOCEL alan 174 baş ve 251 boyun kanseri hastası (tedaviyle ilişkili, klinik olarak önemli istenmeyen olaylar sunulmuştur).
Bu reaksiyonlar NCI Ortak Toksisite Kriterleri (derece 3 = G3; derece 3-4 = G3/4; derece 4 = G4) ve COSTART ve MedDRA terimleri kullanılarak açıklanmıştır.
Sıklıklar şu şekilde tanımlanmaktadır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>l/100ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (mevcut verilerle tahmin edilemeyen).
Her bir sıklık grubunda istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sıralamasına göre verilmektedirler.
Tek başına TADOCEL"in en yaygın olarak bildirilen istenmeyen etkileri nötropeni, (geri dönüşlü, kümülatif olmayan, taban değere dönmesi 7 gün alan ve ciddi nötropeninin (<500 hücre/mm, 7 gün sürdüğü), anemi, alopesi, bulantı, kusma, stomatit, diyare ve astenidir. TADOCEL diğer kemoterapötik ajanlarla kombinasyon halinde verildiğinde istenmeyen etkilerin şiddeti artabilir.
Trastuzumab ile kombinasyon halinde hastaların %10'undan fazlasında bildirilen istenmeyen olaylar (tüm dereceler) gösterilmektedir. Trastuzumab kombinasyonu kolunda, TADOCEL monoterapisi ile karşılaştırıldığında ciddi advers olay insidansında (%31'e karşı %40) ve Derece
4 advers olay insidansında (%23'e karşı %34) artış saptanmıştır.
Kapesitabin ile kombinasyon için, antrasiklin tedavisinin başarısız kaldığı meme kanseri hastalarında yapılan bir faz

III

çalışmada bildirilen en yaygın görülen (>%5) tedaviyle ilişkili istenmeyen etkiler sunulmaktadır (bkz. kapesitabin ürün özellikleri özeti).

Bildirilen istenmeyen etkiler: İmmün '»istem bozuklukları

Hipersensitivite reaksiyonları, genellikle dosetaksel iniüzyonunun başlamasından sonra dakikalar içinde ortaya çıkmış ve genellikle hafif ve orta şiddette olmuştur. En sık bildirilen semptomlar sıcak basması, kaşıntılı veya kaşıntısız döküntü, göğüs darlığı, sırt ağrısı, dispne ve ateş veya titremeler olmuştur. Ağır reaksiyonlar, hipotansiyon ve/veya bronkospazm veya jeneralİze döküntü/eritem ile karakterize olmuştur, (bkz. 4.4 Özel kullanım uyarılan ve önlemleri).

Sinir sistemi bozuklukları

Periferik nöropati meydana gelirse doz azaltılmalıdır (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli, 4.4 Özel kullanım uyanlan ve önlemleri). Hafif ve orta şiddette nörosensör belirtiler, parestezi, dizestezi, veya ağn (yanma hissi de dahil) ile karakterizedir. Nöromotor hadiseler genellikle güçsüzlükle kendini gösterir.

Deri ve deri altı dokusu bozuklukları

Geri dönüşümlü deri reaksiyonları gözlenmiş ve genellikle hafif ve orta şiddette olmuştur. Reaksiyonlar, esas olarak ayaklar ve ellerde (şiddetli el ve ayak sendromunu içeren), ancak aynı zamanda kollar, yüz veya göğüste lokalize olan ve sıklıkla kaşıntılı olan erüpsiyonlan içeren bir döküntüyle karakterizedir. Erüpsiyonlar genellikle dosetaksel infüzyonundan sonraki bir hafta içinde ortaya çıkmıştır. Daha ender olarak erüpsiyonlar ve ardından meydana gelen deskuamasyonlar gibi ciddi semptomlar nedeniyle tedavinin kesilmesi veya ara verilmesi gerektiği bildirilmiştir, (bkz.4.2 Pozoloji ve uygulama şekli, 4.4 Özel kullanım uyanları ve önlemleri). Ciddi tırnak reaksiyonları hipo- veya hiperpigmentasyon ve bazen ağrı ve onikoliz ile birlikte görülmüştür.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar

£ İnfüzyon yeri reaksiyonları genellikle hafif olup, hiperpigmantasyon, enllamasyon, deride kuruluk ve kızarma, filebit ve ekstravazasyon ve venin şişmesi olarak ortaya çıkmıştır.
Sıvı tutulması, periferik ödem ve daha ender olarak plevral efüzyon, asit, perikardiyal efüzyon ve kilo artışı gibi tablolan içerir. Periferik ödem genellikle alt ekstremitelerde başlamaktadır ve 3 kg veya daha fazla kilo artışı ile genelleşebil inektedir. Sıvı tutulması insidans ve ciddiyet açısından kümülatiftir, (bkz. 4.4 Özel kullanım uyanlan ve önlemleri).
•TADOCEL 100 mg/m"tek ajan

MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması	Çok yaygın istenmeyen etkiler >1/10	Yaygın istenmeyen etkiler >1/100 ila <1/10	Yaygın olmayan istenmeyen etkiler >1/1000 ila <1/100
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Enfeksiyonlar (G3/4: %5.7. %İ.7 oranında ölümle sonuçlanan sepsis ve pnömoni dahil):	Nötropeni ile bağıntılı G4 enfeksiyon (G3/4: % 4.6)
Kan ve lenfatik sistem bozuldukları	Nötropeni (G4: %76.4): Anemi (G3/4: %8.9); Febril nötropeni	Trombositopeni (G4: %0.2)
İ mm ün sistem bozuklukları	Hipersensitivite (G3/4: %5.3)
Metabolizma ve beslenme bozuklukları	Anoreksi
Sinir sistemi bozukluktan	Periferik duyusal nöropati (G3: %4. 1); Periferik motor nöropati (G3/4: %4); Tat alma duyusunda bozukluk (ağır % 0.07)
Kardiyovasküler bozukluklar		Aritmi (ağır G3/4: %0.7)	Kardiyak yetmezlik

Vasküler bozukluklar		Hipotansiyon; Hipertansiyon Hemoraji
Solunum, torasik ve mediastinal bozukluklar	Dispne (ağır %2.7).
Gastrointestinal bozukluklar	Stomatit (G3 f4:%4)\ Bulantı (G3/4; %4); Kusma (G3/4: %3).	Konstipasyon (ağır %0.2 ); Abdominal ağrı (ağır %l); Gastrointestinal kanama (ağır %0.3).	Ozofajit (ağır: % 0.4)
Deri ve derialtı dokusu bozuklukları	Alopesi; Deri reaksiyonları(G3/4: %5.9); Tımakta değişiklikler (ağır %2.6).
İskelet-kas sistemi, bağ dokusu ve kemik bozuklukları	Miyalji (ağır %1.4)	Artraljİ
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar	Sıvı tutulması (ağır: % 6.5) Asteni (ağır %11.2); Ağrı.	Infüzyon yeri reaksiyonları: Kardİyak olmayan göğüs ağrısı (ağır %0,4)
Araştırmalar		G3/4 kan bilirubin artışı (<%5): G3/4 kan alkalen fosfata?, artışı (<%4); G3/4 AST artışı (<%3): G3/4 ALT artışı (<%2).

Kan ve lenfatik sistem bozuklukları

Seyrek:

G 3/4 trombositopeni ile bağıntılı kanama episodlan.

Sinir sistemi bozuklukları

Tek ajan olarak 100 mg/m² dosetaksel ile tedavi edilen ve nörotoksisite gelişen hastaların % 35.3'ünde bu olayların reversibl olduğuna dair veriler mevcuttur. Olaylar 3 ay içinde spontan olarak düzelmiştir.

Deri ve deri altı dokusu bozuklukları

Çok seyrek:

Araştırma sırasında geri dönüşlü olmayan bir alopesi olgusu. Kutanöz reaksiyonların %73'ü, 21 gün içinde geri dönüşlü olmuştur.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar

Dosetaksel ile tedavi edilen hastalarda ortalama kümülatif doz 1000 mg/ m², sıvı retansiyonunun düzelmesi için geçen zaman ortalama 16.4 haftadır (0-42 hafta). Orta şiddette ve ciddi sıvı retansiyonunun başlangıcı, premedikasyon alan hastalarda, premedikasyon almayan hastalara kıyasla daha geç meydana gelmektedir, (medyan kümülatif doz 818.9mg/m² ve 489.7 mg/ m²). Ancak tedavinin daha erken aşamalarında sıvı retansiyonu meydana gelen vakalar da bildirilmiştir.

MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması	Çok yaygın istenmeyen etkiler1/10 "	Yaygın istenmeyen etkiler >1/100 ila <1/10
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Enfeksiyonlar (G3/4: %5)
Kan ve lenfatik sistem bozuklukları	Nötropeni (G4: %54.2); Anemi (G3/4: %I0.8); Trombositopeni (G4: %1.7)	Febril nötropeni
İmmün sistem bozuklukları		Hipersensitivite (ağır değil )
Metabolizma ve beslenme bozuklukları	Anoreksi
Sinir sistemibozukluklan	Periferik duyusal nöropati (G3/4: %0.8)	Periferik motor nöropati (G3/4: %2.5)
Kardiyovasküler bozukluklar		Aritmi (ağır değil)
Vasküler bozukluklar		Hipotansiyon
Gastrointestinal bozukluklar	Bulantı (03/4: %3.3); Stomatit(G3/4: %l,7); Kusma (G3/4: %0.8); Diyare (G3/4: % 1.7).	Konstipasyon
Deri ve deri altı dokusu bozuklukları	Alopesİ; Deri reaksiyonlar (G3/4: %0.8)	Tırnakta değişiklikler (ağır %0.8)
Iskelet-kas sistemi, bağ dokusu ve kemik bozuklukları		Miyalji
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar	Asteni (ağır % 12.4); Sıvı tutulması (ağır: % 0.8); Ağrı.
Araştırmalar		G3/4 kan bilirubin artışı (<%2)

MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması	Çok yaygın istenmeyen etkiler >1/10	Yaygın istenmeyen etkiler > 1/100 ila <1/10	Yaygın olmayan istenmeyen etkiler _1/1000 ila <1/100
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Enfeksiyon (G3/4: %7.8)
Kan ve lenfatik sistem bozuklukları	Nötropeni (G4: 91.7); Anemi (G3/4: %9.4); Febril nötropeni; Trombositopenı <G4; %0. 8)
İmmün sistem bozuklukları		Hipersensitivite (G3/4: % 1.2)
Metabolizma ve beslenme bozuklukları		Anoreksi
Sinir sistemi bozuklukları	Periferik duyusal nöropati (G3: %0.4)	Periferik motor nöropati (G3/4: %0.4)
Kardiyovasküler bozukluklar		Kardiyak yetmezlik; Aritmi (ağır değil)
Vasküler bozukluklar			Hipotansiyon
Gastrointestinal bozukluklar	Bulantı (G3/4: %5); Stomatit (G3/4; ^v%6.2);%5); Konstipasyon
Deri ve deri altı dokusu bozuklukları	Alopesi; Tırnakta değişiklikler (ağır %0.4) Deri reaksiyonlar (ağır değil)
İskelet-kas sistemi, bağ dokusu ve kemik bozuklukları		Miyalji
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar	Asteni (ağır %8.1); Sıvı tutulması (ağır: % 1.2); Ağrı.	İntuzyon yeri reaksiyonu
Araştırmalar		G3/4 kan bilirubin artışı (<%2.5); G3/4 kan alkalen fosfataz artışı (<%2.5)	G3/4 AST artışı (<%1); G3/4 ALT artışı (<%1).

MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması	Çok yaygın istenmeyen etkiler >1/10	Yaygın istenmeyen etkiler > 1/100 ila <1/10	Yaygın olmayan istenmeyen etkiler >1/1000 ila <1/100
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Enfeksiyon (G3/4: %5.7)
Kan ve lenfatik sistem bozuklukları	Nötropeni (G4; %5 1.5); Anemi (G3/4: %6.9); T rombositopeni (G4: %0.5)	Febril nötropeni
Immün sistem bozuklukları	Hipersensitivite (G3/4: %2.5)
Metabolizma ve beslenme bozuklukları	Anoreksi
Sinir sistemi bozuklukları	Perıferik duyusal nöropati (G3: %3.7); Periferik motor nöropati (G3/4: %2)
Kardiyovaskiiler bozukluklar		Aritmi (G3/4: ^c	Kalp yetmezliği
Vasküler bozukluklar		Hipotansiyon (G3/4: %0.7)
Gastrointestinal bozukluklar	Bulantı (G3/4: %9.6); Kusma (G3/4: %7.6%6.4); Stomatit (G3/4: %2)	Konstipasyon
Deri vc deri altı dokusu bozuklukları	Alopesi; Tırnakta değişiklikler (ağır %0.7); Deri reaksiyonlar (G3/4: 96:0.2)
İskelet-kas sistemi, bağ dokusu ve kemik bozuklukları	Miyalji (ağır %0.5)
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar	Asteni (ağır %9.9); Sıvı tutulması (ağır: % 0.7); Ateş (G3/4: %1.2)	İnfuzyon yeri reaksiyonu; Ağrı
Araştırmalar		G3/4 kan bilirubin artışı (%2.1); G3/4 ALT artışı	G3/4 AST artışı (%0.5); G3/4 kan alkalin fosfataz artışı (%0.3)

MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması	Çok yaygın istenmeyen etkiler1/10	Yaygın istenmeyen etkiler >1/100 ila <1/10
Kan ve lenfatik sistem bozuklukları	Nötropeni (G3/4: %32) Febril nötropeni (ateş ve antibiyotik kullanımına bağlı nötropeni dahil) veya nötropenik sepsis.
Metabolizma ve beslenme bozuklukları	Anoreksi
Psikiyatrik bozuklukları	Insomnia
Sinir sistemi bozuklukları	Parestezi; Baş ağrısı; Tat alma duyusunda bozukluk; Hipoestezi
Göz bozuklukları	Göz yaşı salgısında artış; Konjunktivit
Kardiyak bozukluklar		Kalp yetmezliği
Vasküler bozukluklar	Lenfödem
Solunum, torasik ve mediastinal bozukluklar	Epistaksis; Faringolaringeal ağrı; Nazofarenjit; Dispne; Öksürük; Rinore
Gastrointestinal bozukluklar	Bulantı; Diyare; Kusma; Konstipasyon; Stomatit; Dıspepsi; Abdominal ağrı
Deri ve deri altı dokusu bozuklukları	Alopesi; Eritem; Döküntü; Tırnaklarda bozukluk
İskelet-kas sistemi, bağ dokusu ve kemik bozuklukları	Miyalji; Artralji; Ekstremitelerde ağrı; Sırt ağrısı; Kemik ağrısı
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar	Asteni; Pcriferik ödem; Yüksek ateş; Bitkinlik; Mukoza enflamasyonu; Ağrı; İnfluenza benzeri hastalık; Göğüs ağrısı; Titremeler	Letaıji (uyuşukluk)
Araştırmalar	Kilo artışı

Kardiyovasküler bozukluklar

Dosetaksel + trastuzumab alan hastalann %2.2'sinde kalp yetmezliği görülürken, yalnız dosetaksel verilen hastalarda kalp yetmezliği görülmemiştir. Dosetaksel + trastuzumab kolunda hastalann %64'ü ve tek başına dosetaksel kolunda hastaların %55'İ daha önce adjuvan tedavi olarak antrasiklin almıştır.

Kan ve lenfatik sistem bozuklukları

Çok yaygın:

Tek başına dosetaksel alan hastalar ile karşılaştırıldığında (NCl-CTC kriteri kullanılarak derece 3/4 nötropeni %22'ye karşı %32) trastuzumab ve dosetakseli birlikte alan hastalarda hematolojik toksisite artmıştır. 100 mg/rrr'lik dozda tek başına dosetakselin, en düşük kan sayımlanna bağlı olarak, hastalann % 97'sinde, %76'sı derece 4 olmak üzere, nötropeni ile sonuçlandığı bilinmekte olduğundan bu durumun gerçek değerinin altında bulunabileceğini not
ediniz. Herseptin ve dosetakseli birlikte alan hastalarda (tek başına dosetaksel alan hastalar için %17'ye karşı %23) febril nötropeni/nötropenik sepsis insidansı da artmıştır.
• TADOCEL 75 mg/m² ve kapesitabin kombinasyonu

MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması	Çok yaygın istenmeyen etkiler >1/10	Yaygın istenmeyen etkilerila <1/10
Enfeksiyonlar ve enfestasy onlar		Oral kandidiyazis (G3/4: <% 1)
Kan ve lenfatik sistem bozuklukları	Nötropeni (G3/4: %63); Anemi (G3/4: % 10)	Trombositopeni (G3/4: %3)
Metabolizma ve beslenme bozuklukları	Anureksi <G3/4: ^c l); İştah azalması	Dehidratasyon (G3/4: % 2)
Sinir sistemi bozuklukları	Tat alma duyusunda bozukluk <G3/4: < % 1); Parestezi {G3/4: < % l)	Baş dönmesi; Baş ağrısı (G3/4: % 1); Periferik nöropati.
Göz bozuklukları	Gözyaşı salgısında artış
Solunum, torasik ve mediastinal bozukluklar	Boğaz ağrısı (G3/4: %2)	Dispne ( %7%<%\) .
Gastrointestinal bozukluklar	Stomatit (G3/4: % 18); Diyare (G3/4; %I4); Bulantı (G3/4: %6); Kusma (G3/4: %4); Konstipasyon (G3/4: %1); Abdominal ağrı (G3/4: %2); Dispepsi	IJst abdominal ağrı; Ağız kuruluğu
Deri ve deri altı dokusu bozuklukları	El-ayak sendromu (G3/4; %24); Alopesi (G3/4: %6); Tırnak bozuklukları (G3/4: %2).	Dermatit; Eritematöz döküntü (G3/4: <^c l); Tırnakta renk bozukluğu; Onikoliz (G3/4: %\).
İskelet-kas sistemi, bağ dokusu ve kemik bozuklukları	Miyalji (G3/4: %% 1)	Ekstremitede ağrı (G3/4: < % 1); Artralji (G3/4: % l)
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar	Astem (G3/4: %3); Pireksi (G3/4: %l); Bitkinlik/Zayıflık (G3/4: %5); Periferik ödem (G3/4: % 1)	Letarji; Ağrı
Araştırmalar		Kilo kaybı; G3/4 kanda bilirubin artışı (% 9)

MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması	Çok yaygın istenmeyen etkiler >1/10	Yaygın istenmeyen etkiler >1/100 ila <1/10
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Enfeksiyon (G3/4: % 3.3)
Kan ve lenfatik sistem bozuklukları	Nötropeni (G3/4: %32); Anemi (G3/4: %4.9)	Trombositopeni (G3/4: %0.6) Febril nötropeni
immun sistem bozuldukları		Hipersensitivite (G3/4: %0.6)
Metabolizma ve beslenme bozuklukları	Anoreksi (G3/4: % 0.6)
Sinir sistemi bozuklukları	Periferik duyusal nöropati (G3/4: Tat alma duyusunda bozukluk (G3/4: %0)	Periferik motor nöropati (G3/4: %0)
Göz bozuklukları		Gözyaşı salgısında artış (G3/4: %0.6)
Kardiyak bozukluklar		Kardiyak sol ventrikül fonksiyonunda azalma (G3/4: %0.3).
Solunum, torasik ve mediastinal bozukluklar		Epistaksis (G3/4: %0); Dispne (G3/4: %0.6); Öksürük (G3/4: %0)
Gastrointestinal bozukluklar	Bulantı (G3/4: %2.4); Diyare (G3/4: %\|.2); Stomatit/Farenjit (G3/4: %0.9)\%12)
Deri ve deri altı dokusu bozuklukları	Alopesi; Tırnak bozukluğu (ağır değil)	Pul pul döküntü (G3/4: <%0.3)
İskelet-kas sistemi, bağ dokusu ve kemik bozuklukları		Artralji (G3/4: % 0.3); Miyalji (G3/4: % 0.3)
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar	Bitkinlik (G3/4: %3.9): Sıvı tutulması (ağır %0.6)

• Nod pozitif (TAX 316) ve nod negatif (GEICAM 9805) meme kanseri hastalarında, dosetaksel 75 mg/m², doksorubisin ve siklofosfamid kombinasyonunun adjuvan kullanımı

(havuz analiz verileri)

___________

MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması	Çok yaygın istenmeyen etkiler >1/10	Yaygın istenmeyen etkiler >1/100 ila <1/10	Yaygın olmayan istenmeyen etkiler >1/1000 ila <1/100
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Enfeksiyon (G3/4: %2.4); Nötropenik enfeksiyon (G3/4: %2.7)
Kan ve lenfatik sistem bozuklukları	Anemi (G3/4: %3): Nötropeni {G3/4: %59.2); Trombositopeni (G3/4: %! ,6); Febril nötropeni (G3/4: Geçerli değil)
İmmün sistem bozuklukları		Hipersensitivite (G3/4: %0.6)
Metabolizma ve beslenme bozuklukları	Anoreksi (G3/4: % 1.5)
Sinir sistemi bozuldukları	Tat alma duyusunda bozukluk (G3/4: Periferik duyusal nöropati (G3/4: <%0.1)	Periferik motor nöropati (G3/4:	Senkop (G3/4: %Ç\)%Q) Uyku hali (G3/4: %0)
Göz bozuklukları	Konjunktivit (G3/4: <%{). 1)	Göz yaşı salgısında artış (.G3/4: <%0. 1):
Kardiyovasküler bozulduklar		Aritmi (G3/4: %fi.2)
Vasküler bozukluklar	Sıcak basması (G3/4: %0.5)	Hipotansiyon (G3/4: 7e0) Flebit (G3/4: %0);	Lenfödem (G3/4: %0)
Solunum, torasik ve mediastinal bozukluklar		Oksürük (G3/4: %ü)
Gastrointestinal bozukluklar	Bulantı (G3/4: %5.0); Stomatit (G3/4: 9c6.0);%4.2):%0.S)	Abdomınal ağrı (G3/4: 9cü.4)
Deri ve deri altı dokusu bozukluklan	Alopesi (G3/4:<%0.1); Deri bozuklukları(G3/4: %0.6); Tımak bozuklukları (G3/4: 9c0. 4)
İskelet-kas sistemi, bağ dokusu ve kemik bozukluklan	Miyalji (G3/4: %0.7); Artralji (G3/4; %0.2)
Üreme sistemi ve meme hastalıkları	Amenore
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar	Asteni (G3/4: %I0); Areş (G3/4: Geçerli değil); Periferik ödem (G3/4: %0.2)

Araştırmalar

Kilo artışı (G3/4: %0): Kilo kaybı (G3/4: %0.2)

Sinir sistemi bozuklukları

Kemoterapinin sonunda periferik duyusal nöropatisi olan 83 hastanın 12'sinde periferik duyusal nöropatinin devam ettiği gözlenmiştir.

Kardiyovasküler bozukluklar

Takip döneminde 1276 hastadan 18'inde Konjestif Kalp Yetmezliği bildirilmiştir, Nod pozitif çalışmasında (TAX316) her bir hasta grubundan birer hasta kardiyak yetmezlik nedeniyle ölmüştür.

Deri ve deri altı dokusu bozuklukları

Kemoterapinin sonunda alopesisi olan 736 hastanın 25'inde alopcsinin devam ettiği gözlenmiştir.

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Kemoterapinin sonunda amenoresi olan 251 hastanın 140'ında amenorenin devam ettiği gözlenmiştir.

Genel bozulduklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar

TAX 316 çalışmasında kemoterapinin sonunda periferik ödemi olan 112 hastadan 18'inde takip döneminde periferik ödemlerinin devam ettiği gözlemlenmiştir; öte yandan GEICAM 9805 çalışmasında kemoterapinin sonunda lenfödemli olan 5 hastadan 4'ünde lenfödemin devam ettiği gözlemlenmiştir.

Akut lösemi / Mivelodisplastik sendrom.

GEICAM 9805 çalışmasında, 77 aylık bir medyan değeri olan takip süresinde dosataksel, doksorubisin ve siklofosfamid alan 532 hastadan l'inde (%0,2) akut lösemi görülmüştür. Florourasil, doksorubisin ve siklofosfamid alan hastalarda herhangi bir olgu bildirilmemiştir. Tedavi gruplarından hiçbirinde herhangi bir hastaya miyelodisplastİk sendrom tanısı konulmamıştır.
Aşağıdaki tablo GEICAM çalışması - TAC grubunda G-CSF profılaksisi zorunlu hale getirildikten sonra primer uygulanan hastalarda Derece 4 nötropeni, febril nötropeni ve netropenik infeksiyon insidansının azaldığı gösterilmektedir.

Primer G-CSF profılaksisi alan ve almayan TAC tedavisi hastalarındaki nötropenik

komplikasyonlar (GEICAM 9		305)
	Primer G-CSF Drofilaksisi almavanlar (n=im n (%)	Primer G-CSF Drofilaksisi alanlar (n-42l) n (%)
Nötropeni (Derece 4)	104(93.7)	136(32.1)
Febril nötropeni	28 (25.2)	23 (5.5)
Nötropenik enfeksiyon	14.(12.6)	21 (5.0)
Nötropenik enfeksiyon (Derece 3-4)	2(1.8)	5(1.2)

• Doksorubisin ve siklofosfamid uygulamasının arkasından dosetaksel ile trastuzumab kombinasyonun uygulanması olarak
Çalışmanın herhangi bir anında meydana gelen ve araştırmada uygulanan tedaviye bağlı istenmeyen olaylar (AO): Güvenlilik Popülasyonu (non-kardiyak AO ların insidansı >5; kardiyak olayların insidansı >1)

MedDRA Sistemi Orgun sınıflandırılması	Çok yaygın istenmeyen etkiler >1/10	Yaygın istenmeyen etkiler >1/100 ila <1/10
Araştırmalar	Kan beyaz küre sayısının azalması (G3/4: %60.2); ALT artışı (G3/4: % 1.8); AST artışı (G3/4: %0. 8); Kanda alkalen fosfataz yükselmesi (G3/4: %0 .3); Vücut ağırlığının artışı (G3/4; %0.3)	Kanda kreatinın yükselmesi (G3/4: %0.5); Vücut ağırlığının azalması; Kanda bilirubin artışı (G3/4: 9fe0.4)
Kardiyak bozukluklar		Sol ventrikül disfonksiyonu (G3/4: %0.5); Çarpıntı; Sinüs taşikardisi
Kan ve lenfatik sistem bozuldukları	Anemi (G3/4: %3.2) Nötropeni (G3/4: %71.3); Trombosİtopeni (G3/4: %\.2);% 10.9)
Sinir sistemi bozuklukları	Periferik duyusal nöropati (G3/4: %\.9) Tat alma bozukluğu, Baş ağrısı (G3/4: % 0,6)	Baş dönmesi (G3/4: % 0.7); Periferik motor nöropati (G3/4: %0.4)
Göz bozuklukları	Gözyaşı salgısında artış (G3/4: % 0.3)	Konjunktivit
Solunum, torasik ve mediastinal bozukluklar	Dispne (G3/4: % 1.5)	Epistaksis; Öksürük (G3/4: % 0.2)
Gastrointestinal bozukluklar	Bulantı (G3/4: %5.3); Stomatit (G3/4: <&3.0); Kusma (G3/4: %6.4); Diyare (G3/4: % 5.1); Konstipasyon (G3/4: % 0.9); Dispepsi (G3/4:# 0.3); Abdominal ağrı (G3/4:% 0.4)	Ağız kuruluğu
Deri ve deri altı dokusu bozuklukları	Alopesi; Tırnak bozuklukları; Pul pul döküntü (G3/4: %1.3)	Palmar-plarttar eritrodisestezi sendromu (G3/4: % 1.4; Deri kuruluğu
İskelet-kas sistemi, bağ dokusu ve kemik bozuklukları	Miyalji (G3/4: 9^4.9); Artralji (G3/4: %3.0)	Kemik ağrısı (G3/4: %0.4)
Metabolizma ve beslenme bozuklukları	Anoreksi (G3/4: % 1.9)

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Nötropenisiz enfeksiyon; Enfeksiyon (G3/4: % 1.9)	Nötropenik enfeksiyon (G3/4: % 9.2), Rinit (G3/4: % 0.1%); Mutlak Nötrofil sayısı (ANC) bilinmeyen enfeksiyon (G3/4: 5.5%)
Vasküler bozukluklar	Ateş basması
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar	Halsizlik (G3/4: %6.6); Sıvı retansiyonu (G3/4: % 1.5); Ateş (G3/4: % 0.4)	Ağrı (G3/4: %0.4); Titreme; Enjeksiyon yerinde reaksiyon <G3/4:% 1.4)
İmmun sistem bozuklukları		Hipersensitivite (G3/4: %1.4)
Üreme sistemi ve meme hastalıkları	Adet kanaması düzensizliği (G3/4: % 19.9)
Psikiyatrik bozukluklar	Insomnia (G3/4: % 0.1)

Kardiyak bozukluklar

AC-TH alan kolda tüm semptomatik kardiyak olayların 3 yıllık kümülatif insidansı % 2.36 idi. (AC-T alan karşılaştırma kolunda ise % 0,52 idi. Bakınız, 5,1 Farmakodinamik Özellikler) AC-TH alan koldaki KKY olaylarının (Derece 3 veya 4) 3 yıllık kümülatif insidansı % 1.9 idi. (AC-T alan karşılaştjrma kolunda ise % 0.3 idi).
• TADOCEL trastuzumab ve karboplatin ile kombine olarak
Çalışmanın her hangi bir anında meydana gelen ve araştırmada uygulanan tedaviye bağlı istenmeyen olaylar (AO): GüvenJilik Popülasyonu (non-kardiyak AO larm insidansı >5; kardiyak olaylann insidansı >1)

MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması	Çok yaygın istenmeyen etkiler >1/10	Yaygın istenmeyen etkiler >1/100 ila <1/10
Araştırmalar	Kan beyaz küre sayısının azalması (G3/4: %48.0); ALT artışı (G3/4: %2.4); AST artışı (G3/4: %l.Û); Kanda alkalen fosfataz yükselmesi (G3/4: %0.3); Vücut ağırlığının artışı (G3/4: 0.2)	Kanda kreatinin yükselmesi (G3/4: %0.6); Kanda bilirubirı artışı (G3/4: %0.4); Vücut ağırlığının azalması (G3/4: %0.1)
Kardiyak bozukluklar		Çarpıntı; Sinüs taşikardİsi; Sol ventrikül disfonksiyonu (G3/4: %0.1)
Kan ve lenfatik sistem bozuklukları	Anemi (G3/4: %5.8) Nötropeni (G3/4: %65.9); Trombositopeni (G3/4: %5.4);	Febril nötropeni (G3/4: % 9.8)
Sinir sistemi bozuklukları	Periferik duyusal nöropati	Baş dönmesi (G3/4: % 0.4);

	(G3/4: %0.6); Tad alma bozukluğu; Baş ağrısı (G3/4: % 0.3)	Periferik motor nöropati (G3/4; %0.3)
Göz bozuklukları	Gözyaşı salgısında artış	Konjunktivit
Solunum, torasik ve mediastinal bozukluklar	Dispne (G3/4: % 1.7)	Epistaksis(G3/4: % 0.4) Öksürük
Gastrointesiinal bozukluklar	Bulantı (G3/4: %4.6); Diyare (G3/4: ^c% 1.4); Kusma (G3/4: %3.0); Konstipasyon (G3/4: % 0.6); Dispepsı (G3/4:% 0.4); Abdomina ağrı (G3/4:% 0.5)	Ağız kuruluğu
Deri ve deri altı dokusu bozuklukları	Alopesi; Tırnak bozuklukları; Pul pul döküntü (G3/4; %0.4)	Deri kuruluğu; Palmar-plantar eritrodisestezi sendromu
İskelet-kas sistemi, bağ dokusu ve kemik bozuklukları	Miyalji (G3/4: %% 1.0)	Kemik ağrısı (G3/4: % 0.1)
Metabolizma ve beslenme bozuklukları	Anoreksi (G3/4: 9c 0.5)
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar		Nötropenisiz enfeksiyon (G3/4: % 1.5); Nötropenik enfeksiyon (G3/4: ^c 7.7); Rinit Mutlak Nötrofıl sayısı (ANC) bilinmeyen enfeksiyon (G3/4:3.6%)
Vasküler bozukluklar	Ateş basması	Hipotansiyon (G3/4:3.6%)
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar	Halsizlik (G3/4:%6,9); Sıvı retansiyonu (G3/4: % 1.4
İmmün sistem bozuklukları	Hipersensitivite (G3/4: %2.5)
Üreme sistemi ve meme hastalıkları	Adet kanaması düzensizliği (G3/4: <*21.4)
Psikiyatrik bozukluklar		İnsomnia

Kardiyak bozukluklar

TCH alan kolda tüm semptomatik kardiyak olayların 3 yıllık kümülatif insidansı % 1.16 idi. (AC-T alan karşılaştırma kolunda ise % 0.52 idi. Bakınız. 5.1 Farmakodinamik özellikler) TCH alan koldaki KKY olaylarının (Derece 3 veya 4) 3 yıllık kümülatif insidansı % 0.4 idi. (AC-T alan karşılaştırma kolunda ise % 0.3 idi).
• Mide adenokarsinomu için TADOCEL 75 mg/m² ve sisplatin ve 5-floroıırasil kombinasyonu

MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması	Çok yaygın istenmeyen etkiler > ı/ıo	Yaygın istenmeyen etkiler >1/100 ila <1/10
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Nötropenik enfeksiyon; Enfeksiyon (G3/4: % 11.7)
Kan ve lenfatik sistem bozuklukları	Anemi (G3/4: %20.9); Nötropeni (G3/4: %83.2); Trombositopeni (G3/4: %8.8); Febril nöıropem
İmmun sistem bozuklukları	Hipersensitivite (G3/4: %l.7)
Metabolizma ve beslenme bozuklukları	Anoreksi (G3/4: % 11.7)
Sinir sistemi bozuklukları	Periferik duyusal nöropati (G3/4: %8.7)	Baş dönmesi (G3/4: % 2.3); Periferik motor nöropati (G3/4: %L3)
Göz bozuklukları		Gözyaşı salgısında artış (G3/4: %0)
Kulak ve iç kulak bozuklukları		Duyma bozuklukları (G3/4: %0)
Kardiyak bozukluklar		Aritmi (G3/4: %l .0)
Gastroinlestinal bozukluklar	Diyare (G3/4: %19.7); Bulantı (G3/4: %16); Stomatit (G3/4: %23.7); Kusma (G3/4: %14.3)	Konstipasyon (G3/4: %] .0); Gastrointestinal ağrı (G3/4: % 1.0); Özofajit/disfaji/odinofaji (% 8.0; G3/4: %0.7)
Deri ve deri altı dokusu bozuklukları	Alopesi (G3/4: %4.0);	Pul pul kaşıntılı kızarıklık (G3/4: %0.7); Tırnak bozuklukları (G3/4: %0.7); Deri soyulması (G3/4: %0)
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar	Letarji (G3/4: % 19.0); Ateş (G3/4: %2.3); Sıvı tutulması (ağır/yaşamı tehdit edici %1)

Kan ve lenfatik sistem bozuklukları

Febril nötropeni ve nötropenik enfeksiyon, G-CSF kullanımından bağımsız olarak hastaların sırasıyla % 17.2 ve % 13.5'inde görülmüştür. G-CSF, hastaların %19.3'ünde (sikluslann %10.7'si) ikincil profilaksi için kullanılmıştır. Febril nötropeni ve nötropenik enfeksiyon görülme oranlan profılaktik G-CSF kullanıldığında sırasıyla % 12.1 ve % 3.4 ve profilaktik G-CSF olmaksızın % 15.6 ve 12.9 (Bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli)

İndüksiyon kemoterapisi (takiben radyoterapi yapılaca		k) (TAX 323)
MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması	Çok yaygın istenmeyen etkiler >1/10	Yaygın istenmeyen etkiler > 1/100 ila <1/10	Yaygın olmayan istenmeyen etkiler >1/1000 ila 1/100
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Enfeksiyon (G3/4: %6.3) Nötropenik enfeksiyon
(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmlar		Kanser ağrısı (G3/4: %0.6)
Kan ve lenfatik sistem bozuklukları	Nötropeni (G4: %76.3); Anemi (G3/4; %9.2); Trombositopeni (G3/4: %5.2)	Febril nötropeni
İmmün sistem bozuklukları		Hipersensitivite (ağır değil)
Metabolizma ve beslenme bozuklukları	Anoreksi(G3/4: %0.6)
Sinir sistemi bozuklukları	Tat/koku alma bozukluğu; Periferik duyusal nöropati (G3: %0,6);	Baş dönmesi
Göz bozuklukları		Gözyaşı salgısının artışı. Konjunktivit
Kulak ve iç kulak bozuklukları		İşitme bozukluğu
Kardiyak bozukluklar		Miyokard iskemisi (G3/4: %1.7)	Aritmi(G3/4:%0.6)
Vasküler bozukluklar		Venöz bozukluk (G3/4:%0.6)
Gastrointestinal bozukluklar	Bulantı (G3/4; %0.6); Stomatit (G3/4; %4.0); Diyare (G3/4; %2.9); Kusma (G3/4: %0.6)	Konstipasyon; Özofaj it/disfaji, odinofaji (G3/4:%0.6); Abdominal ağrı; Dispepsi; Gastrointestinal kanama (G3/4: %0.6)
Deri vc deri altı dokusu bozuklukları	Alopesi (G3/4: %10.9)	Kaşıntılı kızarıklık; Deri kuruluğu; Deride soyulma (G3/4:%0.6)
İskelet-kas sistemi, bağ dokusu ve kemik bozuklukları		Miyalji (G3/4: %0.6)
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar	Letarji (G3/4: %3.4); Pireksi (G3/4: %0.6): Sıvı tutulması; Ödem;
Araştırmalar		Kilo artışı

• İndüksiyon kemoterapisi (takiben kemoradyoterapi yapılacak) (TAX 324)

MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması	Çok yaygın istenmeyen etkiler1/10	Yaygın istenmeyen etkiler >1/100 ila <1/10	Yaygın olmayan istenmeyen etkiler >1/1000 ila <1/100
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Enfeksiyon (G3/4: % 3.6)	Nötropenik enfeksiyon
(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu vekötü huyluneoplazmlar		Kanser ağrısı (G3/4: 9c\.2)
Kan ve lenfatik sistem bozuklukları	Nötropeni (G4: %83,5);%4.0) Febril nötropeni
İmmün sistem bozuklukları			Hipersensitivite
Metabolizma ve beslenme bozuklukları	Anoreksi (G3/4: % 12.0)
Sinir sistemi bozuklukları	Tat/koku alma bozukluğu (ü3/4:%0.4) Periferik duyusal nöropati (G3/4: %1.2)	Baş dönmesi (G3/4;%2.0) Periferik motor nöropati (G3/4: %0.4)
Göz bozuklukları		Gözyaşı salgısının artışı	Konjunktivit
Kulak ve iç kulak bozuklukları	İşitme bozukluğu (G3/4: % 1.2)
Kardiyak bozukluklar		Aritmi (G3/4: %2.0)	Miyokard iskemisi
Vasküler bozukluklar			Venöz bozukluk
Gastrointestinal bozukluklar	Bulantı (G3/4:% 13.9); Stomatit (G3/4: 20.7); Kusma (G3/4: %8.4); Diyare (G3/4: %6.8) Özofajit/disfaji, odinofaji (G3/4:% 12.0); Konstipasyon(G3/4:%0.4)	Dispepsi(G3/4 0.8); Gastrointestinal ağrı (G3/4: %1.2) Gastrointestinal kanama(G3/4: %0.4)
Deri ve deri altı dokusu bozuklukları	Alopesi (G3/4: %4.0); Kaşıntılı deri döküntüsü	Deri kuruluğu; Pul pul dökülme
İskelet-kas sistemi, bağ dokusu ve kemik bozuklukları		Miyalji ( G3/4: %0.4)
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar	Letarji (G3/4: %4.0); Pireksi (G3/4: %3.6); Sıvı tutulması(G3/4: 1.2);% 1.2)
Araştırmalar	Kilo azalması		Kilo artışı

Pazarlama-sonrası deneyim (Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmlar

Dosetakselin diğer kemoterapi ajanları ve/veya radyoterapi ile birlikte kullanımı ile ilgili çok seyrek olarak akut miyeloid lösemi ve miyelodisplastik sendrom olguları bildirilmiştir.

Kan ve lenfatik sistem bozuklukları

Kemik iliği supresyonu ve diğer hematolojik istenmeyen etkiler bildirilmiştir. Sıklıkla sepsis veya çoklu organ hasarı ile birlikte yaygın damar içi pıhtılaşma (DIC) bildirilmiştir.

İmmün sistem bozuklukları

Bazen ölümcül olan anaflaktik şok vakaları rapor edilmiştir.

Sinir sistemi bozuklukları

Dosetaksel uygulamasıyla seyrek olarak konvülsiyon veya geçici bilinç kaybı olguları gözlenmiştir. Bu reaksiyonlar bazen ilacın infüzyonu sırasında görülmektedir.

Göz bozuklukları

Tipik olarak ilaç infüzyonu sırasında gözlenen ve hipersensitivite reaksiyonları ile ilgili olarak ortaya çıkan seyrek geçici görme bozukluğu vakaları (parlama, parlayan ışıklar, skotom) bildirilmiştir. İnfüzyonun sonlandırılması ile geri dönüşümlüdürler. Konjunktivitli veya konjunktivitsiz göz yaşı salgısı durumları, aşırı gözyaşı ile sonuçlanan gözyaşı kanalı obstrüksiyonu durumları seyrek olarak bildirilmiştir.

Kardiyak bozukluklar

Çok seyrek

olarak miyokard infarktüsü vakaları bildirilmiştir.

Vasküler bozukluklar

Seyrek

olarak venöz tromboembolik olaylar bildirilmiştir.

Kulak ve iç kulak bozuklukları

SeyrekSolunum, torasik ve mediastinal bozukluklar

Akut solunum güçlüğü sendromu ve interstisyel pnömoni ve pulmoner fıbrosis

seyrekseyrek

olarak radyasyon pnömonisi vakaları bildirilmiştir.

Gastrointestinal bozukluklar

Gastrointestinal olayların ender bir sonucu olarak dehidratasyon, gastrointestinal perforasyon, iskemik kolit, kolit ve nötropenik enterokolit bildirilmiştir.

Seyrek

olarak ıleus ve barsak obstrüksiyonu olguları bildirilmiştir.

Hepato-biliyer bozukluklar

Daha önceden karaciğer bozukluğu olan hastalarda bazen öldürücü olan

çok seyrek

hepatit olguları bildirilmiştir.

Deri ve deri attı dokusu bozuklukları

Dosetaksel ile

çok seyrek

olarak erythema multiforme, Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz gibi kutanöz lupus eritematozus ve büllü eri tem olguları bildirilmiştir. Bazı durumlarda eşlik eden faktörlerin bu etkilerin gelişmesine katkıda bulunmuş olabileceği düşünülmüştür. Dosetaksel ile skloderma benzeri değişiklikler periferik lenfödemden önce meydana geldiği rapor edilmiştir.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar

Radyasyon hatırlama fenomeni

seyrekseyrek

olarak bildirilmiştir.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Aşın doz vakalan çok az sayıda bildirilmiştir. TADOCEL aşırı dozu için bilinen bir antidot yoktur. Aşın doz verilmesi halinde, hasta hayati fonksiyonlarının yakından izlenebileceği ve gerektiğinde destek tedavinin uygulanabileceği özel bir ünitede tutulmalıdır. Beklenen aşın doz komplikasyonlan: kemik iliği supresyonu. periferik nörotoksisite ve mukoza iltihabıdır.
Aşın doz tespit edilirse, hastalara mümkün olduğu kadar çabuk şekilde terapötik dozda GCSF tedavisi verilmelidir. Diğer semptomatik tedbirler, gerektiği şekilde uygulanmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ

5.1. Farmakodinamik özellikleri

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar ATC Kodu: L01CD02

Etki mekanizması

Dosetaksel yaşamsal hücresel fonksiyonlar için gerekli olan mikrotübüler ağı bozmak suretiyle etki gösteren bir antineoplastik ajandır. Dosetaksel tubulinin stabil mikrotübüller olarak toplanmasını teşvik ederken, aynı zamanda bunların dağılmasını da inhibe eder. Bu sayede serbest tubulinin önemli Ölçüde azalmasına neden olur. Dosetaksel'in mikrotübüllere bağlanması, bağlanmış mikrotübüllerdeki protofilament sayısını değiştirmez.
Dosetakserin farelerdeki ve insanlardaki çeşitli tümör hücresi dizilerine ve klonojen tayinlerde yeni eksize edilmiş tümör hücrelerine karşı in vitro olarak sitotoksik olduğu tespit edilmiştir.
Dosetaksel yüksek intraselüler konsantrasyonlara ulaşıp, burada uzun süre kalır. Buna ek olarak, dosetaksel'in birçok ilaca direnç gösteren gen tarafından kodlanan p-glikoproteinini fazla miktarda açığa çıkaran hücre dizilerinin bazıları üzerinde aktivite gösterdiği tespit edilmiştir.
Dosetaksel'in

in vivo

olarak fare ve insan greftli ilerlemiş tümörlerde deneysel antitümör aktivitesinin geniş olduğu gösterilmiştir.

Klinik Çalışmalar

Meme kanseri Adjuvan meme kanseri
• Dosetaksel ile doksorubisin ve siklofosfamid kombinasyonu

Öpere edilebilir, nod-pozitif meme kanseri olan hastalar (TAX 316)

Çok merkezli, açık etiketli, randomize olan bu çalışmadan elde edilen veriler dosetaksel'in öpere edilebilir lenf düğümü-pozitif meme kanseri ve KPS >%80 olan 18 ve 70 yaş arasındaki hastaların adjuvan tedavisi için kullanılmasını desteklemektedir.
Pozitif lenf düğümü sayısına göre gruplandırılan (1-3, 4+), 1491 hasta, doksorubisin 50 mg/m2 ve siklofosfamid 500 mg/m2'den 1 saat sonra uygulan dosetaksel 75 mg/m2 (TAC kolu) ya da doksorubisin 50 mg/m2 ve ardından fluorasil 500 tng/m2 ve siklofosfamid 500 mg/m2 (FAC kolu) almak üzere randomize olarak ayrılmıştır. Her iki tedavi rejimi de 6 siklus olarak her 3 haftada bir uygulanmıştır. Dosetaksel 1 saatlik infüzyon olarak uygulanmış, tüm diğer ilaçlar 1. günde IV bolus olarak verilmiştir. G-CSF, komplike nötropeni (febril nötropeni, uzayan nötropeni veya enfeksiyon) gelişen hastalara ikincil profılaksi olarak uygulanmıştır. TAC grubundaki hastalara, her bir siklusun 5. gününde başlamak üzere 10 gün süreyle oral yolla günde iki kez 500 mg siprofloksasin (ya da eşdeğeri) ile antibiyotik profilaksisi uygulanmıştır.
55 haftalık medyan takip sonrası bir ara analiz gerçekleştirilmiştir. TAC kolu için, FAC koluna kıyasla anlamlı ölçüde daha uzun hastalıksız sağkalım gösterilmiştir. TAC uygulanan hastalarda 5. yıldaki relaps insidansı, FAC uygulanan hastalara kıyasla daha düşük olmuş (sırasıyla %32'ye karşı %25), ve mutlak risk %7 oranında azalmıştır (p = 0.001). TAC ile 5. yıldaki genel sağkalımda FAC'ye kıyasla anlamlı ölçüde artmış (sırasıyla %87'ye karşı %81), yani mutlak ölüm riski %6 oranında azalmıştır (p = 0.008).

		\| Hastalıksız Sağkalım			Genel Sağkalım
Hasta	Hasta	Zarar	%95GA	İP=	Zarar	%95GA	P=
altgrubu	sayısı	joranı*			oranı⁴¹
Pozitif nodül sayısı Genel	745	10.72	0.59-0.88	:0.00 i	0.70	0.53-0.91	0.008
1-3	467	0.61	0.46-0.82	j 0.0009	0.45	0.29-0.70	0.0002
4+	278	0.83	0.63-1.08	10.17	0.94	0.66-1.33	0.72

* Zarar oranının İ'den küçük olması. TAC'nin. FAC"ye kıyasla daha uzun bir hastalık görülmeyen sağkalım ve genel sağkalım ile bağlantılı olduğunu göstermektedir.
Ara analiz evresinde TAC'nin 4 ya da daha fazla pozitif nodül bulunan hastalardaki (popülasyonun %37'si) yararlı etkisi kanıtlanmamıştır. Bu etkinin 1-3 pozitif nodül bulunan hastalardaki kadar belirgin olmadığı görülmektedir. Bu analiz evresinde 4 ya da daha fazla

Kemoterapi almaya uygun, öpere edilebilir nod-negatif meme kanseri olan hastalar

(GEICAM 9805)
Çok merkezli, açık etiketli, randomize olan bu çalışmadan elde edilen veriler dosetaksel'in öpere edilebilir nod-negatif meme kanserli hastalarda adjuvan tedavide kullanılmasını desteklemektedir.
1998 St. Galen kriterlerine göre yüksek riski olan (tümör boyutu >2 cm ve/veya negatif ER ve PR ve/veya yüksek histolojik/nükleer evre (evre 2 ilâ 3) vc/veya yaş <35) öpere edilebilir nod-negatif meme kanserli 1060 hasta, adjuvan tedavi olarak doksorubisin 50 mg/nr ve siklofosfamid 500 mg/m² uygulamasından 1 saat sonra dosetaksel 75mg/m² verilen gruba (TAC grubunda 539 hasta) ve doksorubisin 50 mg/m² ardından florourasil 500 mg/m' ve siklofosfamid 500 mg/m² verilen gruba (FAC grubunda 521 hasta) randomize edilmiştir. Her iki tedavi rejimi 6 kür süresince her ,üç haftada bir uygulanmıştır. TAC grubunda 230 hasta randomize edildikten sonra primer profılaktİk G-CSF zorunlu hale getirilmiştir. Primer GCSF profılaksisi uygulanmış olan hastalarda Derece 4 nötropeni, febril nötropeni ve nötropenik infeksiyon insidansı azalmıştır (bkz. bölüm 4.8).
Medyan takip süresi 77 aydır. FAC tedavi koluyla kıyaslandığında. TAC tedavi kolunda anlamlı derecede daha uzun bir hastalıksız sağkalım olduğu gösterilmiştir. FAC tedavisi alanlarla kıyaslandığında, TAC tedavisi alan hastalarda relaps riskinde % 32 oranında bir azalma görülmüştür. (Risk oranı

(hazard raiio)%(hazard ratio)%

95 Güven aralığı (0.46-1.26, p = 0.29). Ancak, genel sağkalımın 2 tedavi grubu arasındaki dağılımı arasında anlamlı bir fark bulunmamıştır,
Nod-negatif meme kanseri olan hastalarda adjuvan tedavi - Alt grup analizi (Tedavi amaçlı bütün hastalan kapsayan analiz)

		Hastalıksız sağkalım
Hasta alt grup	TAC grubundaki hastaların sayısı	Risk Oram¹	% 95 Güven Aralığı
Genel	539	0.68	0.49-0.93
Yaş kategorisi 1 <50 yaş	260	0.67	0.43-1.05
>50 yaş	279	0.67	0.43-1.05
Yaş kategorisi 2 <35 yaş	42	0.31	0.11 -0.89
>35 yaş	497	0.73	0.52-1.01
Hormonal reseptör durumu Negatif	192	0.7	0.45-1.1
Pozitif	344	0.62	0.4-0.97
Tümör büyüklüğü

0.43-1.1
0.45-1.04

0.69
0.68

285
254

<2 cm >2 cm

Histolojik, grad Gradl
(değerlendirilmemiş grade dahil)
Grad 2 Grad 3

0.24-2.6

0.79

0.46-1.3
0.39-0.9

216
259

0.77
0.59

Menopoz durumu
Pre-Menopozal

Post-Menopozal

0.40-1
0.47-1.12

0.64
0.72

285
254

trastuzumab aynı zamanda uygulanmasının hastalıksız sağkalım ve genel sağkalımı, kontrol koluyla (AC-T) kıyaslandığında istatistiksel olarak anlamlı olarak uzattığını göstermiştir. Relaps riskindeki nispi düşüş AC-T koluna kıyasla. AC-TH kolunda

%

39 (p <0.0001) ve TCH kolunda % 33 (p = 0.0003) oranında bulunmuştur. Ölüm riskindeki nispi azalma, AC-T koluyla kıyaslandığında, AC-TH kolunda %42 (p = 0.0024) ve TCH kolunda %34% (p = 0.0182) olarak saptanmıştır.
Hastalıksız sağkalım ve genel sağkalım açısından AC-TH ve TCH gibi trastuzumab içeren iki tedavi kolu arasında istatistiksel anlamlılıkta bir fark bulunmamıştır.
Aşağıdaki tabloda etkililikle ilgili sonuçlar özetlenmiştir:
Doksorubisin ve siklofosfamid ardından dosetaksel ile kombine olarak trastuzumab veya dosetaksel ile kombine olarak trastuzumab ve karboplatin uygulanması

	Hastalıksız sağka		im	Genel sağkalım
	AC-T n=l073	AC-TH n=1074	TCH n=1075	AC-T n= 1073	AC-TH n=l074	TCH n=l075
Katmanlandırılmış analiz
Zarar oranı³	uygun değil	0.61	0.67	uygun değil	0.58	0.66
% 95 GA	uygun değil	(0.49- 0.77)	(0.54- 0.83)	uygun değil	(0.40- 0.83)	j O o '\C
p-değeri^b	uygun değil	<0.0001	0.0003	uygun değil	0.0024	0.0182
Yüzde olay 3 yılda olay görülmeyen yüzde (% 95 GA)	% 80.9 <%78.3-83.5)	% 86.7 (94:84.4-89.0)	% 85.5 (% 83.2-87.9)	%93.0 (%9 1.2-94.8)	%95.5 (%94.0- 96.9)	%95.2 (%93.7- 96.6)
Mutlak yarar^c		%5.8	% 4.6		% 2.5	%2.2

AC-T= Doksorubisin ve siklofosfamidi takiben dosetaksel: AC-TH= Doksorubisin ve siklofosfamid i takiben dosetaksel ile kombine olarak trastuzumab: TCH=Doksorubisin ve siklofosfamidi takiben dosetaksel ile kombine olarak trastuzumab ve karboplatin.
GA= Güven aralığı.
¦= AC-T'ye nispeten. Nodül sayısı ve hormonal reseptör durumuna göre katmanlaştın İmiş Cox regresyonu kullanılarak tahmini yapılmıştır. ^b=Katmanlandmlmış log rank p-değeri.
^L'=AC-T ile kıyaslandığında olarak olay görülmeyen yüzdedeki mutlak yarar
Çalışmaya dahil edilen hastaların % 29 unda yüksek riskli nodül pozitif hastalık mevcuttu. Genel popülasyon için gözlenen yarar nodül durumundan bağımsızdı.
Nodül Durumuna göre hastalıksız sağkalım (Tam analiz grubu; Intent to treat population)

	Yüksek riskli nodül pozitif hastalar			Nodül pozitif hastalar
	AC-T n=309	AC-TH n-306	TCH n-307	AC-T n- 764	AC-TH n=768	TCH n=768
Katmanlandırılmış analiz
Zarar oranı³	uygun değil	0.36	0.52	uygun değil	0.67	0.70
°k 95 GA	uygun değil	(0.19- 0.68)	(0.30- 0.92)	uygun değil	(0.53- 0.85)	0.56- 0.89)
p-değeri^b	uygun değil	0.0010	0.0209	uygun değil	0.0008	0.0029
Yüzde olay 3 yılda olay görülmeyen yüzde (% 95 GA)	% 88.0 (%84.1 -91.9}	% 94.8 (%9I.9- 97,8)	% 93.0 {% 89.9-96.2)	%78.1 (%9 1.2-94.8)	%83.6 (%80.7- 86.5)	%82.6 (%79.6- 85.6)
Mutlak yarar^c		% 6.8	^c 5.1		% 5.5	%4.6

AC T= Doksorubİsin ve s ikio fosfatlı id i takiben dosetaksel; AC-TH= Doksorubİsin ve siklotbsfamidi takiben dosetaksel ile kombine olarak trastuzumab; TCH=Doksorubisin ve siklofosfamidi takiben dosetaksel ile kombine olarak trastuzumab ve karboplatin.
GA= Güven aralığı.³= AC-T'ye nispeten. Nodül sayısı ve hormunal reseptör durumuna göre katmanlaştırılmış Cox regresyonu kullanılarak tahmini yapılmıştır.
^b=Katmanlandınlmış log rank p-değeri. ^c=AC-T ile kıyaslandığında olarak olay görülmeyen yüzdedeki mutlak yarar

Metastatik meme kanseri

• Dosetaksel ile doksorubİsin kombinasyonu
Bir büyük Faz III çalışmada, daha önce tedavi almamış, metastazlı 429 hastada, dosetaksel ile (75 mg/rrf) kombinasyon halinde (AT kolu) doksorubİsin (50 mg/nT) ile siklofosfamid (600 mg/m²) (AC kolu) kombinasyonu karşılaştınlmıştır. Her iki rejim de 3 haftada bir uygulanmıştır.
• Medyan progresyon süresi, AT kolunda, AC koluna göre (31.9 hafta, CI %95: 27.4-36.0) önemli ölçüde uzundu ( 37.3 hafta, CI %95: 33.4-42.1 ). p = 0.0138. Progresyona kadar geçen süre AT kolunda AC koluna göre belirgin olarak uzundu.
• Genel yanıt oranı AT kolunda ( % 59.3 ,CI %95: 52.8-65.9) AC koluna göre (

%

46.5, CI %95: 39.8-53.2 ) önemli ölçüde yüksekti. p= 0.009.
Bu çalışmada AT kolunda ciddi nötropeni (%90'a %68.6), febril nötropeni (%33.3'e % 10), enfeksiyon (%8'e %%2.4), diyare (%7.5'e %1.4), asteni ( %8.5'e %2.4) ve ağrı (%2.8'e %0) insidansı AC kolundan daha yüksek bulunmuştur. Diğer yandan. AC kolunda ciddi anemi (%15.8'e % 8.5) insidansı AT koluna göre daha yüksektir. Ek olarak daha yüksek kardiyotoksisite: konjestif kalp yetmezliği (%3.8'e %2.8), %20'den fazla mutlak LVEF azalması (%13.1'e &6.1) ve %30'dan fazla mutlak LVEF azalması (%6.2'ye %1.1) insidansı bulunmaktadır. Toksik ölüm AT kolundaki 1 hastada (konjestif kalp yetmezliği), AC kolunda 4 hastada (1 septik sok, 3 konjestif kalp yetmezliği) meydana gelmiştir.
• Dosetaksel tek ajan olarak
İki randomize Faz III karşılaştırmalı çalışmaya, bir alkilleyici ajanla tedavisi başarısız olmuş 326, antrasiklinle tedavisi başarısız olmuş 392 metastatik meme kanseri hastası alınmış, hastalara önerilen dozda dosetaksel, yani 100 mg/m², üç haftada bir verilmiştir.
Alkilleyici ajan tedavisi başarısız olmuş hastalarda dosetaksel doksorubisin ile karşılaştırılmıştır (75 mg/m², üç haftada bir). Genel sağkalımı (dosetaksel 15 ay, doksorubisin 14 ay, p=0.38) veya progresyona kadar geçen süreyi (dosetaksel 27 hafta, doksorubisin 23 hafta, p=0.53) etkilemeksizİn, dosetaksel yanıt oranını (%52'ye %37, p= 0.01) arttırmış ve yanıt süresini kısaltmıştır (12 haftaya 23 hafta, p=0.007). Dosetaksel alan üç hasta (%2) sıvı retansiyonu nedeniyle tedaviyi bırakırken, doksorubisin alan 15 hastada (%9) kardiyotoksisite nedeniyle (üç vakada fatal konjestif kalp yetmezliği) tedavi kesilmiştir.
Antrasiklin tedavisi başarısız olan hastalarda dosetaksel Mitomisin C ve Vinblastin kombinasyonuyla karşılaştırılmıştır (12 mg/m², 6 haftada bir, ve 6 mg/m², 3 haftada bir). Dosetaksel yanıt oranını arttırmış (%33'e %12 p< 0.0001), progresyona kadar geçen süreyi uzatmış (19 haftaya 11 hafta, p= 0.0004) ve genel sağkalımı uzatmıştır (11 aya 9 ay, p=0.0l).
Önceki tedavisi antrasiklin içeren 449 ileri evre meme kanseri hastasının dahil edildiği açık etiketli, çok merkezli, randomize faz III çalışmada tek ajan dosetaksel 100 mg/m" ile paklitaksel 75 mg/m' karşılaştırılmıştır. Her iki uygulamada 3 haftada bir uygulanmıştır. Primer amacı etkilemeksizİn (genel cevap oranları % 32've karşılık % 25, p=0.10) dosetaksel medyan progresyonsuz sağkalım (24.6 haftaya karşılık 15.6 hafta, p<0.0l) ve genel sağkalım (15.3'e karşılık 12.7 ay, p=0.03) anlamlı olarak uzamıştır. Derece 3/4 istenmeyen etkiler tek ajan dosetaksel (% 55.4) ile paklitaksele göre daha sıktır (% 23.0).
• Dosetaksel ile trastuzumab kombinasyonu
Trastuzumab ile kombinasyon halinde dosetaksel, HER2-pozitİf ve daha önce metastatik hastalık için kemoterapi almamış metastatik meme kanseri olan hastaların tedavisi için araştırılmıştır. Yüz seksen altı hasta trastuzumab ile birlikte ya da tek başına dosetaksel (100 mg/m²) almak üzere randomize edilmiştir: hastaların %60'ı daha önce antrasiklin bazlı adjuvan kemoterapi almıştır. dosetaksel+ trastuzumab, daha önce adjuvan antrasiklin almış olan ya da almamış olan hastalarda etkili bulunmuştur.
Etkinlik bulguları aşağıdaki tabloda özetlenmektedir.

Parametre	Dosetaksel trastuzumab¹	Dosetaksel¹
Yanıt oranı (%95 GA)	% 61	% 34
	(50- 71)	(22 - 45)
Medyan yanıt süresi (ay)	11.4	5.1
(%95 GA)	(9.2-15.0)	(4.4-6.5)
Medyan TTP (ay)	10.6	5.7
(%95 GA)	(7.6-12.9)	(5.0-6.2)
Medyan Sağkalım (ay)	30.5 '	22.1 '
(%95 GA)	(26.8 - ne)	(17.6-28.9)

TTP - progresyona kadar geçen süre; "ne", tahmin edilemediğini ya da henüz ulaşılmadığını belirtmektedir.
*Tam analiz grubu (intent-to-treat)
'Tahmini medyan sağkalım
• Dosetaksel ve kapesitabin kombinasyonu
Bir randomize, çok merkezli, kontrollü faz III klinik çalışmadan elde edilen veriler, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri olan hastaların bir antrasiklini de içeren sitotoksik kemoterapinin başarısız kalmasından sonraki tedavisi için dosetaksel ve kapesitabin kombinasyonunun kullanımını desteklemektedir.
Bu çalışmada, 255 hasta dosetaksel (3 haftada bir 75 mg/m²) ve kapesitabin (2 hafta süreyle günde iki kez 1250 mg/m² ve ardından l haftalık dinlenme dönemi) ile tedaviye randomize edilmiştir. 256 hasta tek başına dosetaksel (3 haftada bir 100 mg/m²) ile tedaviye randomize edilmiştir. Sağkalım dosetaksel + kapesitabin kombinasyonu kolunda daha yüksek bulunmuştur (p=0.0126). Medyan sağkalım 442 güne (dosetaksel + kapesitabin) karşın 352 gün (tek başına dosetaksel) olarak bulunmuştur.
Progresif hastalığa kadar geçen sürenin dosetaksel + kapesitabin kombinasyonu kolunda daha uzun olduğu saptanmıştır (p<0.0001). Progresyona kadar geçen medyan süre 186 güne (dosetaksel + kapesitabin) karşın 128 gün (tek başına dosetaksel) olarak bulunmuştur.

Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri

• Daha Önce, beraberinde radyoterapi ile veya tek başına kemoterapi alan hastalarda
Bir Faz III çalışmada daha önce kemoterapi almış hastalarda, progresyona kadar geçen sure (12.3 hafta ya 7 hafta) ve genel sağkalım 75 mg/m² dosetaksel alan hastalarda en İyi destekleyici bakıma (BSC) kıyasla önemli ölçüde uzundu. 1 yıllık sağkalım oranı dosetaksel grubunda (%40) BSC grubuna kıyasla (%16) önemli ölçüde uzundu. Morfin türevi analjeziklerin (p<0.01), morfin türevi olmayan analjeziklerin kullanım oranı (p<0.01), 75 mg/m² dosetaksel alan hastalarda BSC grubuna kıyasla önemli ölçüde uzundu.
• Daha önce kemoterapi uygulanmamış hastalarda dosetaksel platin kombinasyonu Bir Faz III çalışmada, rezeke edilemeyen IIIB veya IV NSCLC olan ve bu hastalık için daha önce kemoterapi almamış 1218 hasta her 3 haftada bir 1 saatlik infıizyon olarak dosetaksel (D) 75 mg/m² ve sisplatin (Cis) 75 mg/m² veya her 3 haftada bir dosetaksel (D) 75 mg/m" ve karboplatin (Cb) (AUC 6 mg/m 1-dakika) veya 1. 8, 15, 22nci günlerde 6-10 dakika süreyle uygulanan vinorelbin (V) 25 mg/m² ve ardından her 4 haftada bir tekrarlanan sikluslann İnci günü uygulanan sisplatin 100 mg/m² almak üzere 3 kola randomize edilmiştir.
Araştırmanın her üç kolu için sağkalım verileri, ilerlemeye kadar geçen medyan süre, yanıt oranları. Yaşam Kalitesi (QoL) ve klinik yarar aşağıdaki tabloda gösterilmiştir:

	DCis n=408	VCİs n=404	I statikse 1 Analiz
Genel Sağkalım (Primer son nokta) Medyan Sağkalım (ay) 1-yıllık Sağkalım (%) 2-yıllık Sağkalım (%)	11.3 46 21	10.1 41 14	Risk Oranı: 1.122 [%[%[% 950:0.2; 12.3]
Progresyona kadar geçen Medyan Süre (hafta)	22.0	23.0	Risk Oranı: 1.032 \^c 95 CI: 0.876; 1.216]
Genel Yanıt Oram (%)	31,6	24.5	Risk Oranı: % 7.1 [% 95 CI: 0.7; 13.51
lygun hasta popülasyonuna bağlı olarak, çoklu karşı		aştırmalar için c	üzeltilmiş ve statifıkasyon

faktörleri (hastalığın basamağı ve tedavinin bölgesi) Prostat kanseri
Prednison veya prednİsolon ile kombinasyon halinde dosetakselin hormona refrakter metastatik prostat kanseri olan hastalardaki güvenilirlik ve etkinliği, randomize, çok merkezli bir Faz III çalışmada değerlendirilmiştir. KPS ³ 60 olan toplam 1006 hasta aşağıdaki tedavi gruplarına randomize edilmiştir:
Her üç haftada bir dosetaksel alan hastalar, mitoksantron ile tedavi edilen hastalara kıyasla anlamlı ölçüde daha uzun genel sağkalım göstermiştir. Haftalık dosetaksel kolunda sağkalımda görülen artış mitoksantron kontrol koluna kıyasla istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır. Dosetaksel kollan ile kontrol kolunun etkinlik sonlanı m noktalan karşılaştırması aşağıdaki tabloda özetlenmektedir:

Sonlanım noktası	Dosetaksel 3 haftada bir	Dosetaksel her hafta	Mitoksantron 3 haftada bir
Hasta sav ısı	335	333	337
Medyan sağkalım (ay)	18.9	17.4	16.5
%95 GA	(17.0-21.2)	(15.7-19.0)	(14.4-18.6)
Risk oranı	0.761	0.912	—
%95 GA	(0.619-0.936)	(0.747-1.113)	—
p-değeri t*	0.0094	0.3624	-
Hasta sayısı	291	282	300
PSA ** yanıt oranı (%)	45.4	47.9	31.7
%95 GA	(39.5-51.3)	(41.9-53.9)	(26.4-37.3)
p-değeri*	0.0005	<0.0001	-
Hasta sayısı	153	154	157
Ağrı yanıt oranı (%)	34,6	31.2	21.7
%95 GA	(27.1-42.7)	(24.0-39.1)	(15.5-28.9)
p-değeri *	0.0107	0.0798	-
Hasta sayısı	141	134	137
Tümör yanıt oranı (%)	12.1	8.2	6.6
%95 GA	(7.2-18.6)	(4.2-14.2)	(3.0-12.1)
p-değeri *	0.1112	0.5853	-

^Katmanlı log rank testi •İstatistiksel anlamlılık eşiği=0.0175 ”PSA. Prostat-Spesifik Antijen
Dosetaksel'in üç haftada bir uygulanmasına göre her hafta uygulanması İle daha iyi güvenlik profili verildiği gerçeğine dayanarak dosetakseli her hafta alan hastaların yarar sağlaması da mümkündür.

Mide adenokarsinomu

Dosetakselin gastroözofageal bileşke adenokarsinomu dahil olmak üzere metastatik mide adenokarsinomu olan, daha önce metastatik hastalık için kemoterapi almamış hastaların tedavisinde güvenilirlik ve etkinliğini değerlendirmek amacıyla çok merkezli, açık etiketli, randomize bir çalışma yürütülmüştür. KPS>70 olan toplam 445 hasta, sisplatin (C) (75

mg/m',

1. günde) ve 5-florourasil (F) (5 gün süreyle günde 750 mg/m") ya da sisplatin (100 mg/m², 1. günde) ve 5-florourasil (5 gün süreyle günde 1000 mg/m²) ile kombinasyon halinde Dosetaksel (D) (75 mg/m², 1. günde) ile tedavi edilmiştir. Tedavi siklusunun süresi, DCF kolu için 3 hafta ve CF kolu için 4 hafta olmuştur. Hasta başına uygulanan medyan siklus sayısı, DCF kolu için 6 (1-16 aralıkla) ve CF kolu için 4 (1-12 dağılımla) olmuştur.
İlerleme riskinde azalma %32.1 olmuş ve DCF kolu lehine anlamlı ölçüde daha uzun bir TTP ile ilişkili bulunmuştur (p=0.0004).
Genel sağkalım da, mortalite riskinde %22.7 oranında bir azalmayla DCF kolu lehine anlamlı ölçüde daha uzun bulunmuştur (p=0.0201). Etkinlik sonuçlan aşağıdaki tabloda özetlenmektedir:
Dosetakselin mide adenokarsinomu hastalannın tedavisindeki etkinliği

Sonlanım noktası	DCF	CF
	n-221	n=224
Medyan TTP (ay)	5.6	3.7
(%95 GA)	(4.86-5.91)	(3.45-4.47)
Risk oram	1.473
(%95 GA)	(1.189-1.825)
*p değeri	0.0004
Medyan TTP (ay)	9.2	8.6
(%95 GA)	(8.38-10.58)	(7.16-9.46)
2 yıllık tahmin (%)	18.4	8.8
Risk oranı	1.293
(%9S GA)	(1.041	¦1.606)
*p değeri	0.0201
Genel Yanıt Oranı (CR+PR) (%)	36.7	25.4
*p değeri	0.0106
En iyi Genel Yanıt Olarak	16 7	25 9
ilerleyici Hastalık (%)

*Katmanlandınlmamış log rank testi
41.6 aylık medyan takip zamanı ile yürütülen güncel bir sağkalım analizinde sürekli DCF rejimi lehinde olmasına rağmen artık istatiksel olarak anlamlı bir fark gösterilmemiştir ve 18 ve 30 aylık takipte DCF'nin CF'ye göre yararı belirgin bir şekilde gözlemlenmiştir.
Genel olarak, yaşam kalitesi (QoL) ve klinik yarar sonuçlan sürekli olarak DCF kolu lehine düzelmeye işaret etmiştir. CF ile tedavi edilen hastalarla karşılaştınldığmda, DCF İle tedavi edilen hastalarda QLQ-C30 anketiyle değerlendirilen genel sağlık durumunda % 5 oranında kötüleşmenin olmasına kadar geçen süre (p=0.0121) ve Kamofsky performansı kötüleşmesine kadar geçen süre daha uzun olmuştur, (p-0.0088).

Bas ve bovun kanseri

• Radyoterapiden önce uygulanan indüksiyon kemoterapisi (TAX323)
Skuamöz hücreli baş boyun kanseri (SCCHN) olan hastaların indüksiyon tedavisinde dosetakselin güvenliliği ve etkililiği, çok merkezli, açık-etiketli, randomize bir faz III çalışmada incelenmiştir (TAX323). Bu çalışmada WHO performans durumu 0 veya 1 olan, öpere edilemeyen lokal ilerlemiş, skuumöz hücreli baş boyun kanseri olan 358 hasta iki tedavi kolundan birine randomize edilmiştir. Dosetaksel koluna alman hastalar 3 haftada bir,
5 gün süreyle, her gün sürekli infüzyon şeklinde dosetaksel (D) 75 mg/m', arkasından sisplatin (P) 75 mg/m² ve arkasından 5-florourasil (F) 750 mg/m² almıştır. Kemoterapinin sonunda en kısa aralık olarak 4 hafta en uzun aralık 7 hafta olacak şekilde, hastalığı ilerlememiş olan hastalar kurumun kılavuzuna uygun şekilde 7 hafta süreyle radyoterapi (RT) almıştır. (DFF/RT)
Karşılaştırma koluna alınan hastalar 3 haftada bir, 5 gün süreyle her gün siplatin (P) 100 mg/m² arkasından 5-florourasil (F) 100 mg/m“ almıştır. Kemoterapinin sonunda en kısa aralık olarak 4 hafta en uzun aralık 7 hafta olacak şekilde, hastalığı ilerlememiş olan hastalar kurumun kılavuzuna uygun şekilde 7 hafta süreyle radyoterapi (RT) almıştır. (PF/RT)
Bu çalışmadaki primer sonlanım noktası olan ilerleme görülmeyen sağkalım (PFS), PF koluna kıyasla. DPF kolunda anlamlı ölçüde daha uzun bulunmuştur, p = 0.0042 (medyan ilerleme görülmeyen sağkalım sırasıyla 8.3 ay ve 11.4 aydır). Genel medyan takip süresi 33.7 aydır. Medyan genel sağkalım da PF koluyla karşılaştırıldığında, DPF kolu lehinde anlamlı ölçüde daha uzun bulunmuştur. (Medyan genel sağkalım (OS) sırasıyla 14.5 ay ve
18.6 aydır). Mortalite riskindeki azalma % 28 dİr, p = 0.0128. Etkililikle ilgili sonuçlar aşağıdaki tabloda gösterilmiştir:
Inoperabl, lokal ileri baş-boyun kanserli hastaların indüksiyon tedavisinde dosetakselin etkinliği

Sonlanım noktası	Dosetaksel*5-FU n = 177	Cis + 5FU n= 181
Medyan progresyonsuz sağkalım (ay)	11.4	8.3
	(10.1-14.0)	(7.4-9.1)
(% 95 GA)
	0.70
Ayarlanmış Risk oranı	(0.55-0.89)
(% 95 GA	0.0042
*p-değeri
Medyan sağkalım (ay)	18.6	14.5
(% 95 GA)	(15.7-24.0)	(11.6-18.7)
Risk oranı	0.72
( % 95 GA)	(0.56-0.93)
** p-değeri	0.0	28
Kemoterapiye verilen en iyi genel yanıt (%)	67.8	53.6
(% 94 GA)	(60.4-74.6)	(46.0-61.0)
*** p-değeri	0.006

Çalışmadaki tedaviye verilen cn iyi genel yanıt [kemoterapi +/- radyoterapi) {%) (% 95 GA) *** p-de£eri	72.3 (65.1-78.8)	58.6 (51.0-65.8)
	0.006
Kemoterapi±radyoterapiye verilen medyan yanıt sürcsi(ay)	n= 128	n=106
(% 95 GA)	15.7	11.7
	(13.4-24.6)	(10.2-17.4)
Risk oranı	0.72
{% 95 GA)	(0.52-0.99)
** p-değeri	0.0457

I den düşük tehlike oranı dosetaksel + sisplatin 5 FU lehındedir.
*Cox modeli (Primer tümörün yeri. T ve N klinik evresi WUO Performans Skalası için ayarlama) **Log-rank testi *** Chi-square testi
DPF ile tedavi edilen hastaların global sağlık skoru PF ile tedavi edilenlere kıyasla anlamlı ölçüde daha düşük bozulma göstermiştir (p = 0.01, EORTC QLQ-C30 skalası kullanılmıştır).
• Kemoradyoterapiyi takiben uygulanan indüksiyon tedavisi (TAX324)
Lokal ileri, skuamöz hücreli baş-boyun kanseri (SCCHN) olan hastaların indüksiyon tedavisinde dosetakselin güvenliliği ve etkililiği, çok merkezli, açık-etiketli, randomize bir faz III çalışmada incelenmiştir (TAX324).
Bu çalışmada lokal ileri skuamöz hücreli baş boyun kanseri (SCCHN) olan ve WHO performans durumu 0 veya 1 olan 501 hasta iki tedavi kolundan birine randomize edilmiştir. Araştırma popülasyonu teknik olarak rezeke edilemeyen hastalığı olan, cerrahi şifa ihtimali düşük olan ve organ korunması amaçlanan hastalardan oluşmuştur. Dosetaksel kolundaki hastalara 1. günde intravenöz infüzyon yoluyla dosetaksel (D) 75 mg/m². arkasından sisplatin (P) 100 mg/m² ve ardından 1 .günden 4. güne kadar sürekli infüzyon yoluyla 5-florourasil (F) 1000 mg/m² verilmiştir. Sikluslar her 3 haftada bir, 3 siklus şeklinde tekrarlanmıştır. İlerleyici hastalığı olmayan bütün hastaların protokole göre (DPF/CRT) kemoradyoterapi (CRT) alması gereklidir.
Kıyaslamak koldaki hastalar 1. günde sisplatin (P) 100 mg/m², arkasından sürekli infüzyon yoluyla 5-florourasil (F) günde 1000 mg/m² dozda 1. günden 5. güne kadar uygulanmıştır. Sikluslar üç haftada bir olmak üzere 3 siklus olarak tekrarlanmıştır. İlerleyici hastalığı olmayan bütün hastaların protokole göre (PF/CRT) CRT alması gereklidir.
Her iki tedavi grubundaki hastalar indüksiyon kemoterapisini takiben, en son siklusun başlangıcından itibaren 8 haftadan geç olmamak ve minimum zaman aralığı 3 hafta olacak şekilde, 7 hafta süreyle CRT alması gerekmiştir (en son siklusun 22. gününden 56 gününe kadar). Radyoterapi sırasında karboplatin (EAA 1.5) bir saatlik intravenöz infüzyon yoluyla haftada bir uygulanmıştır, maksimum 7 doz verilmiştir. CRT tamamlandıktan sonra uygun olan her anda hastalığın primer yerleşiminde ve/veya boyunda cerrahi müdahale yapılması düşünülebilmiştir.Bu çalışmada etkililikle ilgili primer sonlanım noktası olan genel sağkalım (OS) PF 'ye kıyasla, dosetaksel içeren rejim ile anlamlı ölçüde daha uzun (log-rank testi, p=0.0058) bulunmuştur. (Medyan genel sağkalım sırasıyla 30.1 ay ve 70.6 ay olarak saptanmıştır) PF'ye kıyasla mortalite riskindeki düşüş oranı % 30 dur. Sekonder sonlanım noktası ilerleme görülmeyen sağkalım'dır ve ilerleme veya ölüm açısından riskte % 29 oranında düşüş gözlenmiştir.
Medyan ilerleme görülmeyen sağkalım açısından 22 aylık bir düzelme saptanmıştır (DPF için 35.5 ay, PF için 13.1 ay) Bu sonuç da istatistiksel olarak anlamlıdır (log-rank testi, p=0.004). Etkililikle ilgili sonuçlar aşağıdaki tabloda gösterilmektedir:

Lokal ileri skuamöz hücreli bas ve boyun kanseri olan hastaların indüksivon tedavisinde

dosetakselin etkililiği (Tam analiz grubu)

Sonlanım noktası	Dosetaksel+ Cis5-FU n255	Cis5FCİ ıı = 246
Medyan genel sağkalım (ay) (% 95 CI) Ayarlanmış Tehlike oranı (% 95 CI) *p-değcri	70.6 (49.0-NA)	30.1 (20.9-51.5)
	0.7C (0.54-0 0.00?	.90) >8
Medyan progresyonsuz sağkalım (ay) (% 95 CI) Tehlike oranı ( % 95 CI) ** p-degeri	35.5 (19.3-NA)	13.1 (10.6-20.2)
	0.71 (0.56-0.90) 0.004
Kemoterapiye (CR+PR) verilen en iyi genel yanıt (%) (% 94 CI) *** p-degeri	71.8 (65.8-77.2)	64.2 (57.9-70.2)
	0.070
Çalışmadaki tedaviye (CR+PR) verilen en iyi genel yanıt [kemoterapi +/-radyoterapi] (%) (% 95 CI) *** p-değeri	76.5 (70.8-81.5)	71.5 (65.5-77.1)
	0.209

1 den düşük tehlike oram dosetaksel + sisplatin + 5 FU tahindedir, •ayarlanmamış log-rank testi

**

ayarlanmamış log-rank testi, çoklu kıyaslamalar için ayarlanmamıştır ***Chi square testi, çoklu kıyaslamalar için ayarlanmamıştır NA-uygun değil

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler:

Emilim;

Dosetakselin'in farmakokinetik özellikleri kanser hastalarında 20-115 mg/m² dozlarda Faz I çalışmalarda değerlendirilmiştir. Dosetaksel'in kinetik profili doza bağlı değildir ve üç bölmeli farmakokinetik modele uygundur. Yarılanma süreleri a fazı için 4, (3 fazı için 36 ve

y

fazı için
11.1 saattir. Bu son faz kısmen dosetakselin periferik kompartmanlardan yavaş çıkışına bağlıdır.

Dağılım:

100 mg/m² dozun 1 saatlik infüzyonunu takiben, ortalama en yüksek plazma seviyesi 3.7 (ig/ml ve buna uyan AUC 4.6 h. ng/ml "dir. Toplam vücut klerensi ve sabit durum dağılım hacmi ortalama değerleri sırasıyla 21 L/h/m² ve 113 L'dir. Total vücut klerensinin bireyler arası farklılığı yaklaşık %50'dir. Dosetaksel %95'in üzerinde bir oranda proteine bağlanır.

Eliminasvon:

14-C dosetaksel ile bir çalışma üç kanser hastasında gerçekleştirilmiştir. Dosetaksel, tertbutilester grubunun sitokrom P450 aracılı oksidatif metabolizmasının ardından hem idrarda hem feçeste atılmıştır. 7 gün içinde üriner ve fekal atılımı, uygulanan radyoaktivitenin sırasıyla %6 vc %75'idir. Feçeste atılan radyoaktivitenin yaklaşık %80'i ilk 48 saatte, bir majör inaktif metabolit ve üç minör inaktif metabolit halinde ve de çok az bir kısmı değişmeden atılmıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Popülasyon farmakokinetiği

Dosetaksel alan 577 hastada bir popülasyon farmakokinetik analizi yapılmıştır. Model tarafından tahmin edilen farmakokinetik parametreler Faz 1. araştırmalarında tahmin edilenlere çok yakındır. Dosetaksel farmakokinetiği hastanın yaşı ve cinsiyeti ile değişmemiştir.

Karaciğer fonksiyon bozukluğu

Klinik kimya verilerinin hafif ile orta düzeyde karaciğer fonksiyon bozukluğu olduğunu düşündürdüğü az sayıda hastada (n=23) (ALT;AST normal değerin üst sınırının >1.5 misli, beraberinde alkali fosfataz normalin üst sınırının >2.5 misli), total klerens ortalama %27 azalmıştır (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Sıvı retansivonu

Dosetakselin klerensi hafif ve orta şiddette sıvı retansiyonu olan hastalarda değişmemiştir.Ciddi sıvı retansiyonu olan hastalarla ilgili veri bulunmamaktadır.

Kombine kullanımı

Kombinasyon olarak kullanıldığında dosetaksel, doksorubisin klerensi ve doksorubisinolün (doksorubisinin bir metaboliti) plazma seviyesini etkilememiştir. Dosetaksel, doksorubisin ve siklofosfamid birlikte uygulandığında farmakokinetikleri etkilenmemiştir.

Kapesitabin ile etkileşimi

Kapesitabinin dosetakselin farmakokinetiği ve dosetakselin kapesitabinin farmakokinetiği üzerindeki etkisini değerlendiren faz I araştırma, kapesitabinin dosetakselin farmakokinetiği üzerinde hiç etkisi olmadığını (Cmax ve EAA) ve dosetakselin ana kapesitabin metaboliti 5'-DFUR'un farmakokinetiği üzerinde hiç etkisi olmadığını göstermiştir.

Sisplatin ile etkileşimi

Sisplatin kombinasyon tedavisinde dosetaksel'in klerensi monoterapiyi takiben gözlenen ile benzer bulunmuştur. Dosetaksel inlüzyonundan kısa süre sonra uygulanan sisplatinin farmakokinetik profili tek başına sisplatin ile gözlenene benzerdir.

Prednison ile etkileşimi

Prednisonun, standart deksametazon premedikasyonuyla uygulanan dosetakselin farmakokinetiği üzerindeki etkisi 42 hastada araştırılmıştır. Prednisonun dosetakselin farmakokinetiği üzerinde herhangi bir etkisi gözlenmemiştir.

5.3. Klinik Öncesi güvenlilik verileri

Dosetakselin karsinojenik potansiyeli araştırılmamıştır.
Dosetakselin CHO-K1 hücrelerinde in vitro mikronukleus ve kromozom aberasyon testlerinde ve farelerde in vivo mikronukleus testlerinde mutajenik olduğu görülmüştür. Ancak, Ames testinde veya CHO/HGPRT gen mutasyon testinde mutajenite göstermemiştir. Bu sonuçlar dosetakselin farmakolojik aktivitesiyle uyumludur.
Kemirgen toksisite çalışmalarında gözlenen testisler üzerindeki advers etkileri dosetakselin erkek fertiiitesini etkileyebileceğini göstermektedir.

6- FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Susuz sitrik asit Povidon Polisorbat 80 Saf etanol

6.2. Geçimsizlikler

TADOCEL, 6.6'da belirtilenler dışında kalan diğer tıbbi ürünler ile karıştırılmamalıdır

Açılmamış

24 ay
Açılmış flakonlar:
TADOCEL flakon multido/. uygulanabilir. Flakon açıldıktan sonra hemen kullanılmalıdır. Ancak, flakonun ilk açılımından sonra çoklu enjektör girişi ve ürün çekimini takiben flakonlar fiziksel, kimyasal ve mikrobiyolojik stabilitelerini 2-8^JC "de ve 25 Cde \e normal aydınlatma koşullan altında 28 gün boyunca korur. Diğer kullanım süreleri ve şartlan kullanıcının sorumluluğundadır.

Seyreltilen çözelti:

Mikrobiyolojik açıdan seyreltilmiş çözelti hazırlanmasının ardından hemen kullanılmalıdır. Ancak, önerilen infüzyonluk çözeltilerde (infüzyon için 50 mg/ml (%5) glukoz çözeltisi ve infüzyon için 9 mg/ml (%0.9) sodyum klorür çözeltisi) seyreltilmiş çözelti (0.74 mg/ ml) fiziksel ve kimyasal olarak, 25°C'nin altında ve normal aydınlatma koşullarında 8 saat süreyle ve 2-
8°C'de ışıktan korunmuş olarak 3 gün süreyle saklanabilir.
Seyreltilmiş iirün tek kullanımlıktır.

6.4. Saklamaya yönelik Özel uyanlar

Açılmamış flakonlan 25°C'nin altındaki oda sıcaklığında, ambalajında ve ışıktan koruyarak saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Tip I saydam cam flakon, Tip I bromobütil kauçuk tıpa ve propilen diskli aluminyum kapak. Flakon koruyucu bir plastik üst sargı ile ambalajlanacaktır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

TADOCEL antineoplastik bir ajan olup, diğer potansiyel toksik bileşikler gibi, TADOCEL çözeltilerinin elle muamelesi ve hazırlanması sırasında dikkatli olunması gerekir. İşlem sırasında eldiven giyilmesi tavsiye olunur.
TADOCEL konsantre veya inftizyon çözeltisi deri ile temas ettiği takdirde, derhal ve iyice su ve sabunla yıkanmalıdır. TADOCEL konsantre veya infüzyon çözeltisi mukoza ile temas ettiği takdirde, derhal ve iyice su ile yıkanmalıdır.

İntravenöz uygulama için infüzvon çözeltisinin hazırlanması

TADOCEL flakon multidoz uygulanabilir. Çoklu enjektör girişi ve ürün çekimini takiben flakonlar mikrobiyal. kimyasal ve fi/iksel stabil iteleri tıi 2-8^:C'de ve 25'C'de 28 gün boyunca korur. Diğer kullanım süreleri ve şartlan kullanıcının sorumluluğundadır.
Seyreltilen ürün tek kullanımlıktır.
Hasta için gerekli dozu elde etmek için birden fazla TADOCEL flakonuna ihtiyaç duyulabilir. Mg cinsinden ifade edilmek üzere, hasta için gerekli doz esas alınarak, gerekli sayıda flakondan 20 mg/ml dosetakselin karşılık gelen hacmi, ucuna iğne takılı bir şırınga yardımıyla aseptik olarak çekilir. Örneğin, 140 mg dosetaksel içeren bir doz için 7 ml TADOCEL gerekli olacaktır.
Dosetaksel'in 192 mg'ın altındaki dozları için, TADOCEL'in gerekli hacmini 250 ml 50 mg/ml (%5) infüzyonluk glukoz çözeltisi veya 9 mg/ml (%0.9) infüzyonluk sodyum klorür çözeltisi içeren 250 mlTik bir İnfüzyon torbasına veya şişesine enjekte ediniz. Dosetaksel'in maksimum konsantrasyonu mİ infuzyon çözeltisi başına 0.74 mg olduğundan, dosetaksel'in 592 mg'ı aşan dozları için 250 ml'den daha fazla infuzyon çözeltisi gerekmektedir.
İnfuzyon torbasını veya şişesini manüel olarak bir sallama hareketi ile karıştırınız. Seyreltilmiş çözelti 8 saat içerisinde kullanılmalıdır ve oda sıcaklığında ve normal aydınlatma koşullan altında 1 saatlik bir infuzyon şeklinde aseptik olarak uygulanmalıdır.

Uygulama

Uygulamaya ilişkin talimatlar için bkz. Bölüm 4.2.
Bütün parenteral ürünlerde olduğu gibi, TADOCEL infıizyon çözeltisi kullanımdan Önce incelenmeli, çökelti varsa bu çözelti atılmalıdır.
Kullanılmamış ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklan Kontrolü Yönetmeliği'' ne uygun olarak imha edilmelidir.
7.

RUHSAT SAHİBİ

Actavis İlaçlan A.Ş.
Gültepe Mah. Polat iş merkezi 34394 Levent/Şişli- İstanbul Tel: (0212) 316 67 00 Faks: (0212)264 42 68

8. RUHSAT NUMARASI

135/32

9.İLK RUHSAT TARİHİ /RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 28.12.2012 Ruhsat yenileme tarihi:

İO.KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

¹
Doksorubisin ve sisklofosfamid uygulamasını takiben trastuzumab ile kombine halde dosetaksel uygulanması veya dosetaksel ile trastuzumab ve karboplatin kombinasyonu
Dosetakselin trastuzumab ile kombinasyonunun etkililiği ve güvenliliği, öpere edilebilir HER2-pozitif meme kanseri olan ve tümörlerinden HER2 aşırı ekspresyonu bulunan hastaların adjuvan tedavisinde İncelenmiştir. Çalışmaya toplam 3222 hasta randomize edilmiştir ve bunlardan 3174 tanesi AC-T, AC-TH veya TCH rejimlerinden biriyle tedavi edilmiştir.
- AC-T: (kontrol kolu): Doksorubisin 60 mg/m² ve siklofosfamid 600 mg/m² ile kombine olarak her 3 hafta da bir 4 siklus; bunu takiben dosetaksel 100 mg/m' her 3 haftada bir 4 siklus uygulanmıştır;
-) T
- AC-TH: Doksorubisin 60 mg/nr ve siklofosfamid 600 mg/m' ile kombine olarak her 3 hafta da bir 4 siklus uygulanmıştır. AC 'nin son siklusundan üç hafta sonra trastuzumab 4 m g/kg yükleme dozu 5. siklusun 1. gününde uygulanmıştır; bunu takiben trastuzumab 2 mg/kg 5. siklusun 8. gününden başlamak üzere haftada bir verilmiştir. Dosetaksel ise 100 mg/m² dozda 5. siklusun 2. gününde ve arkasından gelen bütün siklusların (toplam 4 siklus dosetaksel) 1. gününde 3 haftada bir uygulanmıştır. Kemoterapinin son siklusundan 3 hafta sonra başlanmak üzere trastuzumab 6 mg/kg dozda 3 haftada bir uygulanmıştır ( ilk uygulama tarihinden itibaren 1 yıl süreyle).
- TCH: Trastuzumab 4 mg/kg yükleme dozu sadece 1. siklusun 1. gününde uygulanır. Takiben trastuzumab 2 mg/kg dozda 8. günde başlamak üzere kemoterapinin en son siklusundan üç hafta sonrasına kadar her hafta uygulanır. Dosetaksel 75 mg/m' dozda, l. siklusun 2. gününde ve daha sonraki bütün sikluslarda 1. günde uygulanır. Bunu takiben karboplatin (EAA 6 mg/ml/dak) toplam altı siklus dosetaksel ve karboplatin uygulamasıyla verilir. Kemoterapinin en son siklusundan üç hafta sonrasında başlamak üzere trastuzumab 6 mg/kg dozda haftada bir uygulanır, (ilk uygulama tarihinden itibaren 1 yıl süreyle).
Medyan takip süresi olarak 36 ayda yapılan ikinci ara analizin sonuçları, ister antrasiklin temelli (AC-TH), ister antrasiklin temelli olmayan (TCH) HER2-pozitif öpere edilebilir meme kanserli hastalar için adjuvan tedavi rejimlerinin bir parçası olarak dosetaksel ve
²
10 siklus olarak her 3 haftada bir dosetaksel 75 mg/m².
• 5 siklus olarak 6 haftalık bir siklusta ilk 5 haftada haftalık olarak uygulanan dosetaksel 30 mg/m².
• 10 siklus olarak her 3 haftada bir Mitoksantron 12 mg/nT.
Her 3 rejim de, devamlı olarak günde iki kez 5 mg prednison veya prednİsolon ile kombinasyon halinde uygulanmıştır.

Tadocel20 Mg/1ml I.v. İnfüzyon İçin Konsantre Çözelti İçeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin Madde:

Yardımcı Madde(Ier):

3. FARMASÖTİK FORM

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyoııları

Meme kanseri

Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri

Över kanseri

Bas-bovun kanseri

Prostat kanseri

Mide Adenokarsinomu

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi

Meme kanseri

dozu)

2.

Küçük hücreli olmayan akciSer kanseri

Över kanseri

Bas ve boyun kanseri

Prostat kanseri

Mide Adenokarsinomu

Genel

Meme kanseri için adiuvan tedavi:

Sisplatin ile kombinasyonda:

Kapesitabin ile kombinasyonda:

Sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyonda:

• ____

Uygulama Şekli

Öze) popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Karaciğer Yetmezliği:

Pedivatrik popülasyon:

Yaşlılar:

%

4.3. Kontrendikasyonlar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hematolojik etkiler:

Hipersensitivite reaksiyonları:

Deri reaksiyonları:

Sıvı tutulması

Karaciğer yetmezliği:

Böbrek yetmezliği:

Sinir sistemi:

Kardivak toksisite:

Diğer:

Meme kanserinin adiuvan tedavisinde kullanım için ek uyanlarKomplike nötropeni

Gastrointestinal reaksiyonlar

Koniestif kalp yetmezliği

Lösemi

4+ nodül bulunan hastalar

Yaslı hastalar

Etanol

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

In vitro

4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (kontrasepsiyon);

Gebelik dönemi

Laktasyon dönemi:

Üreme yeteneğif¥ertilite:

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkileri

4.8. İstenmeyen etkiler

III79If

III

Bildirilen istenmeyen etkiler: İmmün '»istem bozuklukları

Sinir sistemi bozuklukları

Deri ve deri altı dokusu bozuklukları

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar

Sistemi Organ sınıflandırılması

Çok yaygın istenmeyen etkiler >1/10

Yaygın istenmeyen etkiler >1/100 ila <1/10

Yaygın olmayan istenmeyen etkiler >1/1000 ila <1/100

%

%4.

% 0.07)

f4:%4)\

%0.2

%

(<%2).

^v%6.2);%5);

^c

^c

<^c