Xyrem 500 Mg/ml Oral Çözelti Kısa Ürün Bilgisi

Sinir Sistemi » Diğer Sinir Sistemi İlaçları » Diğer İlaçlar » Diğer

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

XYREM 500 mg/ml oral çözelti

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:

Her 1 ml çözeltide:
Sodyum oksibat 500 mg

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1' e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

500 mg/ml oral çözelti.
Berrak veya hafif opak renkte çözelti.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

XYREM, yetişkin hastalarda katapleksili ve katapleksisiz narkolepsi tedavisinde kullanılır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji

Uyku bozuklukları tedavisinde uzman olan bir hekim tarafından Polisomnografi ve MSLT testleri ile tanı konulduktan sonra tedavi başlatılmalıdır. Hastada obstrüktif uyku apne sendromu olmadığı polisomnografi ile teyit edilmeli, eğer hastada obstrüktif uyku apne sendromu var ise tedavi edildikten sonra XYREM tedavisine başlanılmalıdır. Sodyum oksibatın iyi bilinen suistimal potansiyeli olduğundan, hekim hastayı ilaç suistimali öyküsü açısından da değerlendirmelidir

(bkz. Bölüm 4.4).

Tedavi sırasında, hastalar sodyum oksibatı, keyif verici, yanlış kullanma ve suistimal etme risklerinden dolayı izlenmelidir. Hekimin hastayı, sodyum oksibatın kullanılmaya başlanmasını takip eden ilk 3 ay 2 haftada bir, sonrasında 3 ayda bir kontrol etmesi gerekmektedir.
Önerilen başlangıç dozu olan 4.5 g/gün, iki eşit doza (2.25 g/gün) bölünür. Uygulanan dozun etkililik ve tolerabiliteye dayanarak etkili olabilmesi için

(bkz. Bölüm 4.4)(bkz. Bölüm 4.4).

Uygulama sıklığı ve süresi

XYREM ölçekli bir enjektör ve iki adet 90 ml'lik dozlama kabı ile birlikte sunulmaktadır. Her XYREM dozu alınmadan önce dozlama kabının içinde 60 ml su ile seyreltilmelidir.
Hasta daha önceden bu doz seviyesine titre edilmedikçe, 4.5 g'lık tek doz verilmemelidir.
Yiyecekler sodyum oksibatın biyoyararlanımını belirgin olarak azalttığı için, hastalar yatmadan ve sodyum oksibatın ilk dozunu almadan en az bir kaç (2-3) saat önce yemek yemiş olmalıdır. Hastalar, yemek saatlerine bağlı olarak dozlama zamanında değişiklik yapmaktan mümkün olduğu kadar kaçınmalıdır.

Uygulama şekli

XYREM oral yoldan yatarken ve yattıktan 2.5 ile 4 saat sonra tekrar alınmalıdır. XYREM' in her iki dozunun da yatmadan önce hazırlanması önerilir.
XYREM derecelendirilmiş ölçekli enjektör ve çocuk emniyet kapaklı dozlama kapları ile birlikte kullanıma sunulmaktadır. XYREM' in ölçülen her bir dozu dozlama kabının içinde dağıtılmalı ve doz alınmadan önce 60 ml su ile seyreltilmelidir.
Sodyum oksibat tedavisinin kesilmesinin etkileri, kontrollü klinik çalışmalarda sistematik olarak değerlendirilmemiştir

(bkz. Bölüm 4.4).

Eğer hasta tedaviyi 14 ardışık günden daha uzun bir süre için kesmişse, titrasyon en düşük dozdan tekrar başlatılmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda başlangıç dozu yarıya düşürülmelidir ve hastanın doz artışlarına verdiği cevap yakından izlenmelidir

(bkz, Bölüm 4.4).

Böbrek yetmezliği olan hastalar sodyum alımını azaltıcı diyet önerilerini dikkate almalıdır

(bkz. Bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda ve adolesanlarda XYREM' in güvenlilik ve etkililiği saptanmamıştır, bu nedenle 18 yaş altı hastalarda kullanılamaz.

Geriyatrik popülasyon:

XYREM'i kullanan yaşlı hastalarda motor ve/veya kognitif fonksiyonlarda bozulma olup olmadığı yakından takip edilmelidir

(bkz. Bölüm 4.4).

4.3. Kontrendikasyonlar

XYREM,
- Sodyum oksibat veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda,
- Majör depresyonu olan hastalarda,
- Süksinik semialdehit dehidrogenaz eksikliği olan hastalarda,
- Opioidler veya barbituratlar ile tedavi edilen hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

XYREM sııistimal potansiyeli olan bir santral sinir sistemi depresanıdır. Alkol veya diğer SSS depresanları ile birlikte kullanılmamalıdır.

Sodyum oksibat, suistimal potansiyeli bilinen bir gama hidroksibütirattır (GHB). Suistimale, bazı önemli SSS advers olayları (ölüm dahil) eşlik eder. Hatta önerilen dozlarda, kullanımı ile birlikte konfüzyon, depresyon ve diğer nöropsikiyatrik olaylar görülür. XYREM solunum depresyonunu indükleme potansiyeline sahiptir. Klinik çalışmalarda solunum depresyonu bildirimleri olmuştur. Klinik çalışmalar sırasında sodyum oksibat alan hemen hemen tüm hastalar SSS stimülanı almışlardır. GHB' nin suistimaline eşlik eden önemli SSS advers olayları arasında koma ve ölüm vakaları ile birlikte nöbet, solunum depresyonu ve bilinçlilik düzeyinde önemli azalmalar görülmüştür. Klinik çalışmalar dışında gözlemlenen olaylar için eğlence amaçlı GHB alan kişilerde olayları belirleyen koşullar sıklıkla net değildir (örn. alınan GHB dozu, alkol yapısı ve miktarı veya diğer eşzamanlı alınan ilaçlar).

Suistimal potansiyeli ve bağımlılık:
XYREM' in etkin maddesi; iyi bilinen suistimal potansiyeli olan santral sinir sistemi depresan ilacı gama hidroksibütirat (GHB)'ın sodyum tuzu olan sodyum oksibattır. Hekimler hastaları ilaç suistimali öyküsü açısından değerlendirmeli ve bu gibi hastaları yakından takip etmelidir. Şüpheli suistimal vakası olduğunda sodyum oksibat ile tedavi kesilmelidir.
GHB' nin yasadışı olarak terapötik doz aralığından daha yüksek ve sık tekrarlanan dozlarda (18-250 g/gün) kullanılmasından sonra bağımlılık vakaları bildirilmiştir. XYREM' i terapötik dozlarda alan hastalarda bağımlılığın oluştuğuna dair açık bir bulgu olmamasına karşın, bu olasılık dışlanamaz.
SSS depresyonu:
XYREM' in alkol veya herhangi bir santral sinir sistemi depresanı ile beraber kullanımı sodyum oksibatın santral sinir sistemi depresan etkilerinde güçlü bir artış ile sonuçlanabilir. Bu nedenle, XYREM ile alkol birlikte kullanılmamalıdır.
Porfirili hastalar:
XYREM' in porfirili hastalarda kullanımının güvenli olmadığı düşünülmektedir çünkü hayvanlarda veya

in vitro

sistemlerde porfirojenik olduğu gösterilmiştir.
Solunum depresyonu:
XYREM solunum depresyonunu indükleme potansiyeline sahiptir.
Aç, sağlıklı denekte 4.5 g (önerilen başlangıç dozunun iki katı) tek doz uygulanmasını takiben apne ve solunum depresyonu gözlenmiştir. Hastalar SSS veya solunum depresyonu bulguları açısından sorgulanmalıdır. Altta yatan solunum hastalığı olanlara özel dikkat gösterilmelidir. Yüksek oranda uyku apnesi görülme riskinden dolayı, vücut kitle indeksi >40kg/m olan hastalar sodyum oksibat kullanırken yakın takip edilmelidir.
Klinik çalışmalar sırasında sodyum oksibat alan hastaların yaklaşık

%(bkz., Bölüm 4.2),

hekimler narkolepsisi olan hastaların %50'ye kadarında uyku apnesi görülebileceğini dikkate almalıdırlar.
Benzodiazepinler:
Solunum depresyonunu artırma riski olasılığı olduğundan, benzodiazepinlerin XYREM ile birlikte eş zamanlı kullanımından kaçınılmalıdır.
Nöropsikiyatrik olaylar:
Hastalar XYREM ile tedavileri sırasında konfüze olabilirler. Eğer bu olursa, hasta tam olarak değerlendirilmeli ve bireysel olarak uygun bir müdahale düşünülmelidir. Anksiyete, psikoz, paranoya, halüsinasyonlar ve ajitasyon diğer nöropsikiyatrik olaylardır. Hastaların XYREM ile tedavileri sırasında düşünce ve/veya davranış bozukluklarının ortaya çıkması hemen ve dikkatli bir değerlendirme yapılmasını gerektirir.
XYREM ile tedavi edilen hastalarda depresyon görülmesi hemen ve dikkatli bir değerlendirmeyi gerektirir. Özellikle önceden depresif hastalık ve/veya intihar girişimi öyküsü olan hastalar, XYREM' i kullanmaları sırasında depresif belirtilerin ortaya çıkması açısından dikkatli bir şekilde izlenmelidir. XYREM, majör depresyonu olan hastalarda kontrendikedir

(bakınız Bölüm 4.3)

Eğer hastada XYREM tedavisi sırasında idrar veya dışkı tutamama görülürse, hekim altta yatan etiyolojileri araştırmalıdır.
Klinik çalışmalarda XYREM ile tedavi edilen hastalarda uyurgezerlik bildirilmiştir. Bu epizodların bazılarının veya tamamının gerçek somnambylizm (REM-dışı uyku sırasında meydana gelen parasomni) ile veya diğer spesifik tıbbi rahatsızlıklar ile ilgisi kesin değildir. Uyurgezer hastalarda kendine zarar verme veya yaralanma riski akılda tutulmalıdır.
Bu nedenle, hastanın uyurgezerlik epizodları tam anlamıyla değerlendirilmeli ve uygun girişimlerde bulunulmalıdır.
Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalar:
Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda eliminasyon yarılanma ömrü ve XYREM' e sistemik maruziyet artacaktır

(bkz. Bölüm 5.2).bkz. Bölüm

4.2).

Geriyatrik popülasyon:
Yaşlılarda XYREM kullanımı ile ilgili çok az bilgi vardır. Bu nedenle, XYREM' i kullanan yaşlı hastalar, motor ve/veya kognitif fonksiyon bozukluğu açısından yakından takip edilmelidirler.
Pediyatrik popülasyon:
Çocuklarda ve adolesanlarda XYREM' in güvenlilik ve etkililiği saptanmamıştır, bu nedenle 18 yaş altı hastalarda kullanılamaz.
Epileptik hastalar:
Sodyum oksibat ile tedavi edilen hastalarda nöbetler görülmüştür. Sodyum oksibatın epilepsi hastalarında güvenlilik ve etkililiği saptanmamıştır, bu nedenle bu hastalarda kullanımı önerilmez.
Geri çekilme etkisi ve yoksunluk sendromu:
Sodyum oksibat tedavisinin kesilmesinin etkileri kontrollü klinik çalışmalarda sistematik olarak değerlendirilmemiştir. Bazı hastalarda XYREM tedavisinin kesilmesini takiben katapleksi tekrar daha yüksek sıklıkla görülebilir ise de, bu hastalığın normal değişkenliğine de bağlı olabilir.
Narkolepsi/ katapleksi hastalarında terapötik dozlarda sodyum oksibat ile yapılan klinik çalışmalarda yoksunluk sendromuna dair net bir bulgu olmamasına rağmen, seyrek olarak bazı vakalarda GHB' ın kesilmesinden sonra uykusuzluk, baş ağrısı, anksiyete, sersemlik hissi, uyku bozukluğu, somnolans, halüsinasyon ve psikotik bozukluk gibi olaylar gözlemlenmiştir.
Sodyum alımı:
XYREM kullanan hastalar, günlük 0.82 g'dan (4.5 g/gün XYREM dozu için) 1.6 g'a (9 g/gün XYREM dozu için) kadar değişen aralıkta ek sodyum alımına maruz kalacaktır. Kalp yetmezliği, hipertansiyon veya böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda sodyum alımını azaltıcı diyet önerilmesi dikkatle değerlendirilmelidir

(bkz. Bölüm 4.2),

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

XYREM' in alkol ile birlikte kullanılması sodyum oksibatın santral sinir sistemi baskılayıcı etkilerinde güçlü bir artış ile sonuçlanabilir. Bu nedenle, hastalar XYREM ile alkollü içecekleri birlikte kullanmamalıdır.
XYREM sedatif hipnotikler veya diğer santral sinir sistemi depresanları ile birlikte kullanılmamalıdır.
Sedatif hipnotikler:
Sağlıklı yetişkinlerde yapılan ilaç etkileşim çalışmalarında sodyum oksibat (2.25 g'lık tek doz) ile lorazepam (bir anksiyolitik [benzodiazepin] 2mg'lık tek doz) ve zolpidem tartrat (hipnotik [non-benzodiazepin] 5mg'lık tek doz) arasında farmakokinetik etkileşim gösterilmemiştir.
Sodyum oksibat (2.25g) ile lorazepamın (2mg) eşzamanlı uygulanmasının ardından uyku halinde bir artış gözlemlenmiştir. Zolpidem ile farmakodinamik etkileşim değerlendirilmemiştir. Günde 9g'a kadar çıkan sodyum oksibatın yüksek dozları, hipnotiklerin yüksek dozları (önerilen dozlama aralığı içinde) ile birlikte uygulandığında, SSS depresyonu ve/veya solunum depresyonu belirtileri ile ilişkili farmakodinamik etkileşimler göz ardı edilemez

(bkz. Bölüm 4.3)

Tramadol:
Sağlıklı yetişkinlerde yapılan bir ilaç etkileşim çalışması, sodyum oksibat (2.25g'lık tek doz) ve tramadol (bir merkezi etkili opioid, 100mg'lık tek doz) arasında farmakokinetik/ farmakodinamik etkileşim olmadığını göstermiştir. Günde 9g'a kadar çıkan sodyum oksibatın yüksek dozları, opioidlerin yüksek dozları (önerilen dozlama aralığı içinde) ile birlikte uygulandığında, SSS depresyonu ve/veya solunum depresyonu belirtileri ile ilişkili farmakodinamik etkileşimler göz ardı edilemez

(bkz. Bölüm 4.3)

Antidepresanlar:
Sağlıklı yetişkinlerde yapılan ilaç etkileşim çalışmaları, sodyum oksibat (2.25g'lık tek doz) ile antidepresanlar protriptilin hidroklorür (10mg'lık tek doz) ve duloksetin (kararlı durumda 60mg) arasında farmokinetik etkileşimler olmadığını göstermiştir. Sodyum oksibatın tek başına tek doz (2.25g) uygulamaları ile duloksetin (kararlı durumda 60mg) ve sodyum oksibatın (2.25g) birlikte uygulaması karşılaştırıldığında uykuya eğilimde ek bir etki gözlemlenmemiştir. Antidepresanlar katapleksinin tedavisinde kullanılmıştır. Antidepresanlar ve sodyum oksibatın olası aditif etkisi göz ardı edilemez. Sodyum oksibat trisiklik antidepresanlar ile birlikte uygulandığı zaman advers olay görülme sıklığı artmıştır.
Modafinil:
Sağlıklı yetişkinlerde yapılan bir ilaç etkileşim çalışması, sodyum oksibat (4.5g'lık tek doz) ile modafinil (bir stimülan; 200mg'lık tek doz) arasında farmokinetik etkileşimler olmadığını göstermiştir. Narkolepside klinik çalışmalarda hastaların yaklaşık %80'inde sodyum oksibat SSS uyarıcı ajanlar ile eşzamanlı olarak uygulanmıştır. Bu durumun gece boyunca solunumu etkileyip etkilemediği bilinmemektedir.
Omeprazolün (gastrik pH'ı değiştiren bir ilaç) sodyum oksibat ile birlikte uygulanması sodyum oksibatın farmakokinetiği üzerine klinik açıdan anlamlı bir etkide bulunmamıştır. Bu nedenle sodyum oksibat, proton pompası inhibitörleri ile birlikte verildiğinde doz ayarlamasına gerek yoktur.
İnsan karaciğer mikrozomları ile yapılan

in vitro(bkz. Bölüm

5.2)

Sodyum oksibat, gama hidroksibütirat dehidrogenaz ile metabolize olduğundan bu enzimi inhibe veya stimüle eden ilaçlarla potansiyel etkileşim riski vardır (örn; valproat, fenitoin veya etosüksimid). İnsanlarda etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik popülasyona ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Sodyum oksibatın çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar üzerindeki etkisine dair herhangi bir klinik çalışma yapılmamıştır.

Gebelik dönemi

Hayvan çalışmalarında teratojenisite kanıtı bulunmamış fakat hem sıçan hem de tavşan çalışmalarında embriyoletalite görülmüştür

(bkz. Bölüm

5.3).
Gebeliğinin ilk üç ayında ilaca maruz kalmış sınırlı sayıdaki hamile kadından elde edilen veriler spontan düşük riskininin arttığını göstermiştir. Bugüne kadar başka ilgili epidemiyolojik veri elde edilememiştir. Hamileliğin ikinci üç ayı ve son üç ayında, hamile hastalardan elde edilen sınırlı verilerde sodyum oksibat ile malformatif veya föto/neonatal toksisite gösterilmemiştir.

Laktasyon dönemi

Sodyum oksibatın ve/veya metabolitlerinin anne sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir, bu nedenle emziren kadınlarda XYREM kullanımı önerilmemektedir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Sodyum oksibatın üreme yeteneği üzerindeki etkisine dair herhangi bir klinik veri bulunmamaktadır. Sıçanda fertilite parametreleri üzerine bir etkisi gözlenmemiştir (

bkz. Bölüm

5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Sodyum oksibatın araç veya makine kullanma üzerinde önemli bir etkisi vardır.
Hastalar XYREM' i aldıktan sonra en az 6 saat boyunca makine ve araç kullanma gibi zihin açıklığı veya motor koordinasyon gerektiren aktivitelerde bulunmamalıdırlar.
Hastalar XYREM' i ilk almaya başladığında, sonraki gün üzerlerinde ilacın artık etkisi olup olmadığını görene kadar; araba ve ağır makineleri kullanırken veya tehlikeli olabilecek veya tam bir zihin açıklığı gerektirecek işleri yaparken çok dikkatli olmalıdırlar.

4.8. İstenmeyen etkiler

En yaygın olarak bildirilen advers ilaç etkileri; sersemlik hissi, mide bulantısı ve baş ağrısıdır. Bu advers ilaç etkilerinin tümü hastaların %10 ila 20'sinde görülmüştür.
İstenmeyen etkilerin sıklık sıralaması aşağıdaki gibidir:
Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1,000 ila <1/100); seyrek (>1/10,000 ila <1/1,000); çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Yaygın: Anoreksi, iştah azalması

Psikiyatrik bozukluklar

Yaygın: Anormal rüyalar görme, konfüzyonel durum, oryantasyon bozukluğu, kabuslar, uyurgezerlik, depresyon, uyku bozukluğu, katapleksi, anksiyete, uykusuzluk, orta dönemde uykusuzluk, sinirlilik
Yaygın olmayan: İntihar girişimi, psikoz, paranoya, anormal düşünceler, halüsinasyon, ajitasyon, başlangıç dönemi uykusuzluğu Bilinmiyor: İntihar düşüncesi

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Sersemlik hissi, baş ağrısı
Yaygın: Uyku felci, somnolans, tremor, denge bozukluğu, dikkat dağınıklığı, hipoestezi, parestezi, sedasyon, tat alma bozukluğu
Yaygın olmayan: Miyoklonus, amnezi, huzursuz bacak sendromu Bilinmiyor: Konvülsiyon

Kulak ve labirent hastalıkları

Yaygın: Vertigo

Göz hastalıkları

Yaygın: Bulanık görme

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Palpitasyonlar

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hipertansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Dispne, horlama, nazal konjesyon
Bilinmiyor: Solunum depresyonu, uyku apnesi

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Mide bulantısı (mide bulantısının görülme sıklığı erkeklere göre kadınlarda daha yüksektir).
Yaygın: Kusma, üst karın ağrısı, diyare Yaygın olmayan: Fekal inkontinans

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Hiperhidroz, döküntü
Bilinmiyor: Ürtiker

Kas -iskelet sistemi, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Yaygın: Kas spazmları, artralji, sırt ağrısı

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Enürezis noktürna, üriner inkontinans

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Asteni, yorgunluk, içkili gibi hissetme, periferik ödem

Enfeksiyon ve enfestasyonlar

Yaygın: Nazofarenjit, sinüzit

Araştırmalar

Yaygın: Kilo verme, kan basıncında artış

Yaralanma, zehirlenme ve prosedürel komplikasyonlar

Yaygın: Düşme
Bazı hastalarda sodyum oksibat tedavisinin kesilmesini takiben katapleksi tekrar daha yüksek sıklıkla görülebilir ise de bu, hastalığın normal değişkenliğine de bağlı olabilir.
Narkolepsi/ katapleksi hastalarında terapötik dozlarda sodyum oksibat ile yapılan klinik çalışmalarda yoksunluk sendromuna dair net bir bulgu olmamasına rağmen, seyrek olarak bazı vakalarda GHB' nin kesilmesinden sonra uykusuzluk, baş ağrısı, anksiyete, sersemlik hissi, uyku bozukluğu, somnolans, halüsinasyon ve psikotik bozukluklar gibi advers olaylar gözlemlenmiştir.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Sodyum oksibatın doz aşımına ilişkin belirti ve bulgular ile ilgili bilgi sınırlıdır. Verilerin çoğu GHB' nin (gama hidroksibütirat) yasa dışı kullanımından kaynaklanmaktadır. Sodyum oksibat GHB' nin sodyum tuzudur. Yoksunluk sendromu ile ilişkili olaylar terapötik doz aralığının dışında gözlenmiştir.
Hastalarda ataksi ve koma ile konfüzyonel ajite olmuş saldırgan durum arasında hızlı dalgalanmalı değişen düzeylerde bilinç depresyonu görülmüştür. Kusma (bilinç bozukluğu ile birlikte), fazla terleme, baş ağrısı ve psikomotor becerilerde bozukluk gözlenebilir. Bulanık görme bildirilmiştir. Daha yüksek dozlarda artan derinlikte koma gözlemlenmiştir. Miyoklonus ve tonik-klonik nöbetler bildirilmiştir. Solunum derinliğinde ve hızında bozukluk, entübasyon ve ventilasyon gerektiren hayatı tehdit eden solunum depresyonu bildirilmiştir. Cheyne-Stokes solunumu ve apne gözlemlenmiştir. Bilinç kaybına bradikardi ve hipotermi hatta kas hipotonisi eşlik edebilir, fakat tendon refleksleri korunur. Bradikardi intravenöz atropin uygulamasına cevap verir.
Eş zamanlı alınan maddelerden şüpheleniliyorsa gastrik lavaj düşünülmelidir. Bilinç bozukluğu varlığında kusma görülebileceğinden entübasyon ile havayolunun korunması ve uygun vücut duruşu (sol lateral yatar pozisyon) sağlanması gerekebilir. Ağır komatöz hastalarda öğürme refleksinin olmayabilmesine rağmen, bilinci açık olmayan hastalar bile entübasyona karşı koyabileceklerinden hızlı sekansla indüksiyon (sedatif kullanmadan) düşünülmelidir.
Flumazenil uygulanmasının sodyum oksibatın santral depresan etkilerini geri çevirmesi beklenmez. Gama hidroksibütirat (GHB) ile doz aşımı tedavisinde naloksonun kullanımını önermek için yeterli veri bulunmamaktadır. Sodyum oksibat doz aşımında, hemodiyaliz ve
ekstrakorporeal ilaç uzaklaştırmanın diğer formlarının kullanımı araştırılmamıştır. Ancak, sodyum oksibatın hızla metabolize olması nedeniyle, bu önlemler desteklenmez

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer Sinir Sistemi İlaçları,
ATC kodu: N07XX04
Etki mekanizması:
Sodyum oksibat narkolepsili hastalarda, gün içinde aşırı uykuya eğilimi ve katapleksiyi azaltan ve gece boyu uykudaki bölünmeleri azaltarak uyku yapısını değiştiren bir santral sinir sistemi depresanıdır. Sodyum oksibatın narkolepsi üzerindeki etkisini açıklayan kesin mekanizma bilinmemektedir, bununla birlikte, XYREM' in bu etkiyi yavaş (delta) dalga uykusunu uzatarak ve gece boyu uykuyu düzenleyerek oluşturduğu düşünülmektedir. Gece uykusundan önce uygulanan XYREM uyku başlangıç REM periyotlarının (SOREMP) sıklığını azaltırken, 3. ve
4. evre uykusunu ve uyku latensini arttırır. Diğer mekanizmalar da etkili olabilir bu nedenle araştırılması gerekir.
Klinik çalışma veri tabanında, hastaların %80'inden fazlası eşzamanlı stimülan kullanımına devam etmiştir.
Sodyum oksibatın narkolepsi semptomlarının tedavisindeki etkililiği, katapleksisi olan narkolepsili hastalarda (çalışma 2 hariç, bu grupta katapleksi çalışmaya alınma kriteri değildir) dört çok-merkezli, randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü, paralel grup çalışmada (Çalışmalar 1,
2, 3 ve 4) kanıtlanmıştır. Eşzamanlı stimülan kullanımına tüm çalışmalarda izin verilmiştir (çalışma 2'nin aktif tedavi fazı hariç). Çalışma 2 hariç tüm denemelerde aktif tedavi öncesi antidepresanların kullanımı kesilmiştir. Her bir denemede günlük doz 2 eşit doza bölünmüştür. Her gece ilk doz yatma zamanı alınmıştır ve ikinci doz 2.5-4 saat sonra alınmıştır.
Tablo 1: Narkolepsi Tedavisinde Sodyum Oksibat Kullanımı ile Yapılan Klinik Çalışmaların Özeti

Çalışma	Primer Etkililik	N =	Sekonder Etkililik	Süre	Aktif Tedavi ve Dozu (g/gün)
Çalışma 1	EDS (ESS); CGIc	246	MWT/Uyku Yapısı/ Katapleksi/Naps/FOSQ	8 hafta	XYREM 4.5-9
Çalışma 2	EDS (MWT)	231	Uyku yapısı/ESS/CGIc/Naps	8 hafta	XYREM 6-9 Modafinil 200-600mg
Çalışma 3	Katapleksi	136	EDS (ESS)/CGIc/Naps	4 hafta	XYREM 3-9
Çalışma 4	Katapleksi	55	Yok	4 hafta	XYREM 3-9

EDS- Gün içinde aşırı uykuya eğilim; ESS-Epworth Uykuya eğilim skalası; MWT- Uyanıklık İdamesi Testi; Naps- elde olmayan gün içi uyuklamaların sayısı; CGIc- Klinik Global Değişiklik İzlenimi; FOSQ- Uyku Anketinin Fonksiyonel Sonuçları
Çalışma 1, narkolepsili 246 hastayı kapsamaktadır ve 1 haftalık titrasyon periyodunu dahil etmiştir. Etkililiğin primer ölçütleri; Epworth Uykuya Eğilim Skalası (ESS) ile ölçülen gün içinde aşırı uykuya eğilimde değişiklikler ve Klinik Global Değişiklik İzlenimi (CGIc) kullanılarak araştırmacı tarafından değerlendirilen hastanın narkolepsi belirtilerinin genel şiddetindeki değişikliktir.
Tablo 2: Çalışma 1'de ESS Özeti

Epworth Uykuya Eğilim Skalası (ESS: aralık 0-24)
ÇALIŞMA 1
Doz Grubu [g/gün (n)]	Başlangıç	Son nokta	Başlangıca göre ortanca değişiklik	Plaseboya kıyasla başlangıca göre değişim (p-değeri)
Plasebo (60)	17.3	16.7	- 0.5	-
4.5 (68)	17.5	15.7	- 1.0	0.119
6 (63)	17.9	15.3	- 2.0	0.001
9 (55)	17.9	13.1	- 2.0	< 0.001

Tablo 3: Çalışma 1'de CGI-c Özeti

Klinik Global Değişiklik İzlenimi (CGI-c)
Doz Grubu [g/gün (n)]	Yanıt Verenler * N (%)	Plaseboya kıyasla Başlangıca göre değişim (p-değeri)
Plasebo (60)	13 (21.7)	-
4.5 (68)	32 (47.1)	0.002
6 (63)	30 (47.6)	< 0.001
9 (55)	30 (54.4)	< 0.001

* CGI-c verileri iyileşmiş veya çok iyileşmiş hastalar olan yanıt verenlerin tanımlanması ile analiz edilmiştir.
Çalışma 2, narkolepside gün içinde uykuya eğilimin tedavisinde, oral uygulanan sodyum oksibat, modafinil ve sodyum oksibat + modafinilin etkilerini plasebo ile karşılaştırmıştır. 8 haftalık çift-kör periyodu boyunca, hastalar, belirlenen dozda modafinil veya eşdeğeri plaseboyu almışlardır. İlk 4 hafta boyunca sodyum oksibat dozu veya eşdeğeri plasebo 6 g/gün'dür ve kalan 4 hafta boyunca 9 g/gün'e arttırılmıştır. Etkililiğin primer ölçütü MWT' de objektif yanıt olarak ölçülen gün içinde aşırı uykuya eğilimdir.

ÇALIŞMA 2
Doz Grubu	Başlangıç	Son Nokta	Başlangıca göre ortalama değişiklik	Plaseboya kıyasla son nokta
Plasebo (56)	9.9	6.9	- 2.7	-
Sodyum oksibat (55)	11.5	11.3	0.16	< 0.001
Modafinil (63)	10.5	9.8	- 0.6	0.004
Sodyum oksibat + Modafinil (57)	10.4	12.7	2.3	< 0.001

Çalışma 3, başlangıçta hafiften şiddetliye doğru katapleksisi (hafta başına ortalama 21 katapleksi atağı) olan 136 narkoleptik hastayı dahil etmektedir. Bu çalışmada primer etkililik ölçütü katapleksi ataklarının sıklığıdır.
Tablo 5: Çalışma 3 Sonuçlarının Özeti

Dozaj	Denek Sayısı	Katapleksi Atakları
Çalışma 3		Başlangıç	Başlangıca göre Ortanca Değişiklik	Plaseboya kıyasla başlangıca göre değişim (p-değeri)
		Ortanca ataklar / hafta
Plasebo	33	20.5	- 4	-
3.0 g/gün	33	20.0	- 7	0.5235
6.0 g/gün	31	23.0	- 10	0.0529
9.0 g/gün	33	23.5	- 16	0.0008

Çalışma 4, 7-44 ay boyunca açık etiket sodyum oksibat alan 55 narkoleptik hastayı dahil etmektedir. Hastalar stabil dozlarında sodyum oksibat veya plasebo ile devam eden tedaviye randomize edilmiştir. Çalışma 4, sodyum oksibatın uzun süreli kullanımının ardından etkililiğini değerlendirmek için özel olarak tasarlanmıştır. Bu çalışmada primer etkililik ölçütü katapleksi ataklarının sıklığıdır.

	Denek Sayısı	Başlangıç	Başlangıca göre Ortanca Değişiklik	Plaseboya kıyasla başlangıca göre değişim (p-değeri)
Çalışma 4		Ortanca ataklar / 2 hafta
Plasebo	29	4.0	21.0	-
Sodyum oksibat	26	1.9	0	p< 0.001

Çalışma 4'de yanıt, 6-9 g/gün dozları ile tedavi edilen hastalar için sayısal olarak benzerdir fakat 6 g/gün'den daha az dozlar ile tedavi edilen hastalarda bir etki görülmemiştir.

5.2 Farmakokinetik özellikler Genel özellikler:

XYREM oral uygulamayı takiben tamamen olmasa da hızla emilir; yüksek oranda yağ içeren yiyeceklerle emilim gecikir ve azalır. 0.5 ile 1 saat arasında bir yarılanma ömrü ile başlıca metabolize olarak elimine edilir.
Doz 4.5 g'dan 9 g'a yani iki katına çıkarıldığında, zamana karşı plazma konsantrasyon eğrisi altında kalan alan 3.8 kat artmaktadır bu nedenle farmakokinetiği doğrusal değildir. Tekrarlı dozlama ile farmakokinetik değişmemektedir.

Emilim:

XYREM oral uygulamayı takiben yaklaşık %88'lik bir mutlak biyoyararlanım ile hızla emilir. Günlük dozun (9 g) iki eşit doza bölünerek, 4 saat ara ile uygulanmasından sonra ortalama doruk plazma konsantrasyonlarının (1. ve 2. doruk) sırasıyla 78 ve 142 p,g/ml olduğu belirlenmiştir. Sekiz farmakokinetik çalışmada doruk plazma konsantrasyonuna kadar geçen ortalama sürenin (T_maks) 0.5-2 saat olduğu görülmüştür. Oral uygulamayı takiben, sodyum oksibatın plazma düzeyleri doz artışına göre orantısaldan daha fazla artış göstermektedir. 4.5 g'dan daha yüksek tek dozlar çalışılmamıştır. Yüksek oranda yağ içeren yiyeceklerin alınmasını takiben XYREM' in hemen uygulanması emilimde gecikmeye (ortalama T_max 0.75 saatten 2 saate kadar uzamıştır) ve doruk plazma düzeylerinde (C_maks) %58 oranında ve sistemik maruziyette (AUC) % 37 oranında azalmaya neden olmuştur.

Dağılım:

Sodyum oksibat, ortalama olarak 190-384 ml/kg'lık dağılım hacmi olan hidrofilik bir bileşiktir. 3-300 p,g/ml arasında değişen sodyum oksibat konsantrasyonlarında %1'den azı plazma proteinlerine bağlanır.

Biyotransformasyon:

Hayvan çalışmalarında sodyum oksibat için majör eliminasyon yolağının biyotransformasyon olduğu gösterilmiştir. Trikarboksilik asit (Krebs) döngüsü ve ikincil olarak P-oksidasyon yoluyla karbondioksit ve su üretilir. Birincil metabolik yolakta sitozolik NADP-ilişkili enzim
olan GHB (gama-hidroksibütirat) dehidrogenaz rol alır ve sodyum oksibatın süksinik semialdehite dönüşümünü katalize eder, daha sonra süksinik semialdehit dehidrogenaz enzimi ile süksinik semialdehitin süksinik asite biyotransformasyonu gerçekleşir. Süksinik asit Krebs döngüsüne girerek karbondioksit ve suya metabolize edilir.
İkinci bir mitokondriyal oksidoredüktaz enzimi, bir transhidrogenaz da, a-ketoglutarat varlığında süksinik semialdehite dönüşümü katalize eder. Biyotransformasyon için bir diğer yol 3,4-dihidroksibütiratın Asetil-CoA'ya P-oksidasyonudur, Asetil-CoA da sitrik asit döngüsüne girer ve karbondioksit ve su oluşur. Aktif metabolit tanımlanmamıştır.
İnsan toplu karaciğer mikrozomları ile yapılan

in vitro

çalışmalarda, sodyum oksibatın 3 mM' lık (378 p,g/ml) konsantrasyona kadar insan izoenzimlerinin (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 veya CYP3A) aktivitelerini anlamlı ölçüde inhibe etmediği gösterilmiştir. Bu düzeyler, terapötik dozlar ile elde edilen düzeylerden oldukça yüksektir.

Eliminasyon:

Sodyum oksibatın klerensi yaklaşık olarak tamamının karbondioksite biyotransformasyonu ile ve sonra bu karbondioksitin soluk verme sırasında eliminasyonu ile olmaktadır.
Ortalama olarak, değişmemiş ilacın %5'inden azı, dozlamadan sonra ki 6 ile 8 saat içinde insan idrarında görülür. Dışkı ile atılım ihmal edilebilir düzeydedir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Doz, 4.5 g'dan 9 g'a yani iki katına çıkarıldığında, zamana karşı plazma konsantrasyon eğrisi altında kalan alan 3.8 kat artmaktadır bu nedenle farmakokinetiği doğrusal değildir.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Yaş:

Geriyatrik popülasyon: 65 yaşın üstündeki sınırlı sayıdaki hasta ile, 65 yaşın altındaki hastalarda, XYREM' in farmakokinetiğinde bir farklılık gözlenmemiştir.
Pediyatrik popülasyon: 18 yaşın altındaki pediyatrik hastalarda XYREM' in farmakokinetiği çalışılmamıştır.

Irk:

Irkın, sodyum oksibatın metabolizması üzerine etkisi değerlendirilmemiştir.

Karaciğer / Böbrek yetmezliği:

Sodyum oksibatın atılımında böbrekler önemli bir rol oynamadığından böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda farmakokinetik çalışma yapılmamıştır; böbrek fonksiyonunun XYREM' in farmakokinetiği üzerine bir etkisinin olması beklenmez.
Sodyum oksibat önemli ölçüde presistemik (hepatik ilk geçiş) metabolizasyona uğrar. 25 mg/kg'lık oral tek doz uygulamanın ardından AUC değerleri sirozlu hastalarda iki katına çıkar, sağlıklı yetişkinlerde görünür oral klerens 9.1'den Sınıf A'da (asitsiz) 4.5 ml/dak/kg'a, Sınıf C'de (asitli) 4.1 ml/dak/kg'a düşmüştür. Sınıf C ve Sınıf A hastalarında eliminasyon yarılanma ömrü kontrol deneklerine göre anlamlı ölçüde daha uzundur (ortalama t_1/2 59 ve 32, kontrollerde 22 dakika). Tedbir açısından karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda XYREM' in başlangıç dozunun yarıya düşürülmesi gerekir

(bkz. Bölüm 4.2).

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçanlarda (90 gün ve 26 hafta) ve köpeklerde (52 hafta) yapılan sodyum oksibatın tekrarlı uygulamaları sonucunda makro- ve mikro-patoloji ve klinik kimyada anlamlı herhangi bir bulguya rastlanmamıştır. Tedaviye bağlı klinik bulgular başlıca sedasyon, gıda tüketiminin azalması ve vücut ağırlığındaki, kilo alımındaki ve organ ağırlıklarındaki sekonder değişimlere bağlıdır. NOEL' de sıçan ve köpek maruziyetleri insanlara göre düşük (~%50) bulunmuştur.

In vitroin vivo

tayinlerde sodyum oksibatın mutajenik ve klastojenik olmadığı saptanmıştır.
GHB' nin bir ön ilacı olan Gama butirolakton (GBL) , insanlarda beklenilene (1.21-1.64 katı) benzer maruziyetlerde test edildiğinde NTP tarafından sıçanlarda non-karsinojenik, farelerde ise, yüksek doz grubunda yüksek mortalite nedeniyle yorumlanması zor olan feokromasitomalarda hafif bir artışa bağlı olarak şüpheli karsinojen olarak sınıflandırılmıştır. Sıçanlarda oksibat ile yapılan bir karsinojenisite çalışmasında bileşiğe bağlı tümör tanımlanmamıştır.
GHB' nin çiftleşme, genel olarak üreme veya sperm parametreleri üzerine etkisinin olmadığı ve 1000 mg/kg/gün (hamile olmayan hayvanlarda hesaplanan insan maruziyetinin 1.64 katı) dozuna kadar embriyo-fetal toksisite oluşturmadığı belirlenmiştir. Yüksek doz F1 hayvanlarında laktasyon periyodu sırasında ortalama yavru ağırlığı azalmış ve perinatal mortalite artmıştır. Maternal toksisite ile bu gelişimsel etkiler arasında ilişki saptanamamıştır. Tavşanlarda, düşük fetotoksisite gözlemlenmiştir.
İlaç ayrımı çalışmaları, GHB' nin bazı açılardan alkol, morfin ve belirli GABA-mimetik ilaçlarınkine benzer özgün bir ayrıt edici uyarı oluşturduğunu göstermektedir. Sıçanlarda, farelerde ve maymunlarda yapılan kendi kendine uygulama çalışmalarında çelişen sonuçlar elde edilmiştir, kemirgenlerde GHB' ye tolerans yanında alkol ve baklofene çapraz tolerans açıkça gösterilmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Saf su
Malik asit (pH ayarı için)
Sodyum hidroksit (pH ayarı için)

6.2 Geçimsizlikler

Bu tıbbi ürün diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3 Raf ömrü

60 ay
İlk açıldıktan sonra: 40 gün
Dozlama kaplarında sulandırıldıktan sonra

(bkz. Bölüm 4.2)

çözelti 24 saat içinde kullanılmalıdır.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.
Orijinal ambalajında saklayınız.
Ürünü, ilk açıldıktan sonra da 25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Her bir kutu, çocuk emniyetli PE/PP vidalı kapaklı 180 ml oral çözelti içeren 240ml'lik amber renkli PET şişe, basınçlı şişe adaptörü (PIBA) ile ölçülü enjektör ve 2 adet HDPE çocuk emniyetli kapaklı flakon şeklinde PP dozlama kabından oluşur.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği” ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

UCB Pharma A.Ş.
Rüzgarlıbahçe, Cumhuriyet Cad.
Gerçekler Sitesi B Blok Kat:6 Kavacık / Beykoz 34805 İstanbul / TÜRKİYE

8. RUHSAT NUMARASI

2014/63

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 05.02.2014 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

Sayfa 17/17