Xeplion 75mg/0,75ml IM Enjeksiyon İçin Uzun Salımlı Süspansiyon İçeren Kullanıma Hazır Enjeksiyon Kısa Ürün Bilgisi

Sinir Sistemi » Psikoleptikler (Psikolojik İlaçlar) » Antipsikotikler » Diğer İlaçlar » Paliperidon

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

XEPUON 75 mg/0.75 mİ l.M. enjeksiyon için uztm salimli süspansiyon içeren kullanıma hazır enjektör

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:

Her kullanıma hazir dolu enjektörün 0,75 ml'sİnde;

Paliperidon palmiEat 117 mg (75 mg paliperidona eşdeğer)

Yardımcı maddeler:

Her I mi'de;

Anhidr disodyum hidrojen fosfat: 5 mg

Sodyum dihİdrojen fosfat monohidrat; 2,5 mg

Sodyum hidroksit; 2,84 mg

Diğer yardımcı maddeler için 6,1 'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Ktıllanmıa hazır enjektör içinde u^un salımh süspansiyon Beyaz ile grimsi beyaz arası renkte süspansiyon.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.!. Tcrapötik endi kasy onlar

XEPLION şizofreni tedavisi ve şizofreni semptomlarının tekrarının önienmesinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli Pozolojİ:

Bugüne kadar paliperidon ya da risperidon kuilanmamış hastalar için XEPLION ile tedaviye başlanmadan Önce, ora! paiiperidotı veya oral risperidonun Eolenıbilitesinin kanıtlanması önerilir.

XEPLION'un önerilen başlangıç dozu, terapötik konsantrasyon i ara hızla ulaşıltna.sı amacıyla tedavinin birinci gününde 150 mg ve bir hafta sonra {8, gün) 100 mg'dır (her ikisi de deltoid kas içine uygulanır) (Bkz, Böiüm 5.2). Önerilen aylık idame dozu 75 mg'dır. Önerilen 25 mg ila 150 mg'ltk doz arahgmda hastanın bireysel tolerabiHtesine ve/veya etkililiğe göre bazı hastalar daha düşük ya da daha yüksek dozlardan yarar görebilir, İkinci dozu lakiben aylık idame dozları deltoid veya gluteal kas içine uygulanabilir.

Uygulama sıklığı vc süresi:

İdame dozunun ayarlanması ayda bir yapılabilir. XEPLION'un uzatılmış salım özelliği doz ayarlaması yaparken göz önüne alınmalıdır (Bkz, Bölüm 5,2); çünkü idame dozlarının tam etkisi birkaç ay ortaya çıkmayabilir.

Uygulama şekli ı

XEPL10N, sadece intramüsküler kullanım için hazırlanmıştır. Kas içine yavaş ve derin olarak enjekle edilmelidir. Kan daman İçine yanlışlıkla enjeksiyondan kaçınmak için dikkat edilmelidir. Her enjeksiyon bir sağlık uzmanı tarafından uygulanmalıdır. Uygulama tek bir enjeksiyon şeklinde yapılmahdır. Doz, ayrı enjeksiyonlar şeklinde uygulanmamalıdır, İntravasküler veya subkütan enjeksiyon uygulanmamalıdır.

XEPL10N'un deltoid kas içine uygulanması için önerilen iğne boyutu hastanın vücut ağırlığı ile belirlenir. 90 kg veya daha ağır olan hastalarda merkezi gri renkli (I ''inch 22 G i 38,lmrri X 0;72mm))güvenlik iğnesi önerilir. 90 kg'dan hafif olan hastalarda merkezi mavi renkli (1 inch 23 G (25,4 mm x 0.64 fnıii)) güvenlik iğnesi önerilir. Deltoid enjeksiyonlar ikİ deltoid kas arasında değiştirilmelidir.

XEPLION'un gluteal kas içine uygulanması İçin önerilen iğne merkezi gri renkli (! inch 22 G {38.1 Eiini X O 72 nırn)) güvenlik iğnesidir. Uygulama gluteal bölgenin üst dış kadranı içine yapılmalıdır. Gluteal enjeksiyonlar, iki gluteal kas arasında değiştirilmelidir.

Oral veya intramüsküler olarak uygulanan rİsperidon, değişen derecelerde paliperidona metabolize edilmektedir. Rİsperidon ya da oral paliperidon XEPL10N ile eşzamanlı olarak kullanılacaksa dikkatli olunmalıdır.

Atlanan dozlar

Dozların atlanmasının önlenmesi: XEPLION'un İkinci başlangıç dozunun ilk dozdan bİr hafta sonra verilmesi önerilinDÜZallanmasını önlemek için ikinci doz, bir haftalık (8, gün) zaman noktasından iki gün önce veya sonra verilebilir. Benzer şekilde, başlangıç rejiminden sonra üçüncü enjeksiyonun ve sonraki enjeksiyonların ayda bir verilmesi önerilir. Aylık dozun atlanmaması İçin enjeksiyon, aylık zaman noktasından yedi gün Önce veya sonra verilebilir,

İkinci XEPLION enjeksiyonu için hedef larih (gün 8 ± 2 gün) atlanırsa, önerilen yeniden başlangıç zamanı hastaya ilk enjeksiyonun uygulanmasmdan itibaren geçen süreye bağlıdır.

Atlanan ikinci başlangıç dozu (ilk enjeksiyondan sonra <4 hafta): İlk enjeksiyondan sonra 4 haftadan daha kısa bİr süre geçmişse, deltoid kas içine mümkün olan en kı.sa sürede 100 mg'lık ikinci enjeksiyon uygulanmalıdır, 75 mg'Iık üçüncü XEPLION enjeksiyonu, ilk enjeksiyondan 5 hafta sonra deltoİd ya da gluteal kas içine uygulanmalıdır (ikinci enjeksiyonun zamanlamasından bağmışız olarak). Daha sonra hastanın bireysel tolerabiiitesine ve/veya etkililiğe göre 25 mg ila 150 mg aralığındaki deltoid ya da gluteal dozun normal aylık enjeksiyon siklusu takip edilmelidir.

Atlanan ikinci başlangıç dozu (ilk enjeksiyondan sonra 4-7 hafta): İlk XEPLION enjeksiyonundan sonra 4 ila 7 haftalık bir süre geçmişse, doz uygulamasına aşağıdaki şekilde 100 mg'lik iki enjeksiyonla devam edilmelidir:

1. Mümkün olan en kısa sürede deltoid kas içine bir enjeksiyon,

2. Bir hafta sonra bir kez daha deltoid kas içine bir enjeksiyon,

3. Hastanın bireysel tolerabilitesine ve/veya etkililiğe göre 25 mg ila 150 mg aralığındaki deltoid ya da gluteal dozun normal aylık enjeksiyon siklusunun sürdürülmesi.

Atlanan İkinci başlangıç dozu (ilk enjeksiyondan sonra >7 hafta): İlk XEPLION enjeksiyonunun üzerinden yedi haftadan daha uzun bir süre geçmişse, doz uygulaması yukarıda “Pozoloji” bölümünde tarif edildiği şekilde başlatılır.

Atlanan aylık idame dozu (i ay - 6 hafta): Tedaviye başlandıktan sonra XEPLION'un ayda bir enjeksiyon siklusu önerilir. Son enjeksiyondan sonra altı haftadan daha kısa bir süre geçmişse, d:ıhtı önce stabiiize oimuş doz, mümkün olan en erken zamanda uygulanmalı vc bunu takiben ayda bir enjeksiyon yapıimaiıdır.

Atlanan aylık idame dozu (>6 hafla - 6 ay): Son XEPLION enjeksiyonunun üzerinden ait! haftadan daha uzun bir süre geçmişse öneriler şu şekildedir:

25 mg ila 100 mg arasmdakİ dozlarla stabilize olan hastalar için;

i. Mümkün olan en kısa sürede haslanm daha önce stabilize olduğu aynı dozda deitoid kas içine bir enjeksiyon,

2, Bir hafta sonra (8. gün) bir kez daha deitoid kas içine bİr enjeksiyon (aynı doz),

3, Hastanm bireysel iolerabilitesine ve/veya etkililiğe göre 25 mg ila L50 mg aralığındaki deitoid ya da gluteal dozun normal ayhk enjeksiyon siklusunun sürdürülmesi,

150 mg ile stabilize olan hastalar için:

1. Mümkün olan en kısa sürede 100 mg dozda deitoid kas içine bir enjeksiyon,

2.Bir hafla sonra (8. gün) 100 mg dozda bir kez daha delloid kas içine bir enjeksiyon,

3. Hastanm bireysel tolerabilitesine ve/veya etkililiğe güre 25 mg ila 150 mg aralığındaki delloid ya da gluteal dozun normal ayhk enjeksiyon siklusunun sürdürülmesi.

Allanan aylık İdame dozu (>6 ay): XEPLION'un son enjeksiyonunun üzerinden altı aydan daha uzun bir süre geçmişse, yukarıda XEPLION'un Önerilen başlangıç tedavisi için tarif edildiği şekilde doz uygulaması başlatılır.

Diğer antipsikotik ilaçlardan XEPLION'a geçiş:

Hastaların diğer antipsikotik ilaçlardan XEPLÍON'a geçişini ele alan veya XEPLION'un diğer antipsikoliklerle birlikte eşzamanh kullanılması ile ilgili sistematik olarak toplanmış veri bulunmamaktadır. Bugüne kadar paliperidon ya da risperidon kulhınmamiş hastalar için XEPLION ile tedaviye başlanmadan önce, oral paliperidon veya oral risperidonun tolenıbilitesi kamllanmalıdır.

Oral antipsikotik ilaçlardan XEPLION'a geçiş;

XEPLION tedavisi başlanacağı zaman daha önce kullanılan oral aniipsikotikler kesilebilir. XEPLION, yukarıda Bölüm 4,2'nin başlangıcında tarif edildiği şekilde başlatılmalıdır.

Uzun etkili enjektabl antipsikotik ilaçlardan XEPLION'a geçiş:

Slabil hastalar uzun etkili enjektabl antipsikotik ilaçlardan XEPLION'a geçerken, XEPLION tedavisi bir sonraki programlanmış enjeksiyon zamanında başlatılmalıdır. XEPLION bundan sonra ayda bir arahklarla devam edilmelidir. Yukarıda BöHim 4.2'nin başlangıcında tarif edilen bir haftalık doz uygulaması başlatma rejimi gerekli değildir,

RÍSPERDAL® CONSTA® inSramüsküler enjeksiyon İçin uzatılmış salimli süspansiyonun farklı dozlarında dahu önce fitabilize olmuş hastalar, ayda bir verilen dozlarla aşağıda tarif edildiği şekilde XEPLÍON İle idame tedavisi sırasında benzer paliperidon kararlı durum maruziyeiine ulaşabilirler;

Kararlı durumda benzer paliperidon maruziyetine ulaşmak için gerekli RİSPERDAL*^ CONSTA® ve XEPLION dozları

Daha önceki RİSPERDAL“' CONSTA^ Dozu	XEPLION Enjeksiyonu
2 haftada bir 25 mg	Ayda bir 50 mg
2 haftada bir 37.5 mg	Ayda bir 75 mg
2 haftada bir 50 mg	Ayda bir 100 mg

Önceki antipsikotik ilaçların sonlandırtlması, doğru reçeteleme bilgileri ile uyumlu olarak yapılmalıdır. XEPLION kullanımı sonlandırılacaksa, uzatılmış salım özelliği göz önüne alınmalıdır. Diğer antipsikotik ilaçların kullanımında Önerildiği gibi devam eden ekstrapiramidal .semptomlar {EPS) için ilaç gereksinimi periyodik olarak yeniden değerlendirilmelidir.

Öztl popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

• XEPLION, böbrek yetmezliği olan hastalarda sistematik olarak İncelenmemiştir (Bkz. Bölüm 5.2). Hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi >50 - <80 ml/dak.), XEPLION'un önerilen başlangıç dozu, tedavinin birinci gününde 100 mg ve bir hafta sonra 75 mg'dır (her iki.si de delloid kas içine uygulanır). Daha sonra delloid veya gluteal kas içine hastanın bireysel iolerahilitesine ve/veya etkililiğe göre 25 mg ila 150 mg aralığında ayda bir 50 mg uygulanır,

• Orta derece veya ağır böbrek yesmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <50 ml/dak,) XEPLION önerilmez.

Karaciğer yttnıeziiğİ:

• XEPLION, karaciğer yetmezliği olan lıastalarda İncelenmemiştir. Oral paliperidon ile yupıhm çalışmaya göre hafif veya orta derece karaciğer yetmezliği olan hastalarda, doz ayarlaması gerekli değildir.

• Paliperidon, ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda incelenmemiştir (Bkz, Bolüm 5.2). By hasiaiarda dikküiH ohiniiı:i!u.hr..

Pediyatrik popülasyon:

XEPLION'un çocuklarda ve 18 yaşın altındaki hastalarda güvenliliği ve etkinliği incelenmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

KEFlJON'iio etkniliğs ve güveniii!iği 65 yuş iLstü hasiaiardii kanlíhHíiníHi^işiir.

Genel olarak, böbrek Tonksiyonıj normal olan yaşlı hastalarda, XEPLION'un önerilen dozu, böbrek fonksiyonu normal olan genç erişkin hastalarda önerilen dozla aynıdır. Yaşlı hastalarda böbrek fonksiyonları azalabileceğinden, böbrek fonksiyonunun durumuna göre doz ayarlaması gerekebilir (Bkz, Bölüm 4.2),

XEPLION, inme için risk faktörüne sahip demanslı yaşlı hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4),

Diğer

XEPLION İçin cinsiyet, ırk veya sigara kulianmıına bağlı olarak doz ayarlaması yapılması önerilmez (Gebe kadınlar ve emziren anneler için Bkz, Bölüm 4,6).

4.3, Kontrendikasyonlar

Paliperidon palmitat veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.

Paliperidon, risperidonun aktif bir metaboliti olduğu için XEPLION risperidona karşı bilinen aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarılan ve Önlemleri

QT Araliğt

Diğer iintipsikotiklerie olduğu gibi, bilinen kurdiyovasküler hastalığı olan veya ailesinde QT Ltzama öyküsü olan hastalarda ve QT aralığmı uzattığı düşünülen diğer ilaçlar ile birlikte kullanilacağı durumlarda, XEPLION reçelelenirken dikkatli olunmalıdır,

Nöroieptik maiign sendrom

Hipertermi, kas rijiditesi, otonomik instabilité, bilinç değişikliği ve serum kreatinin i'osfbkinaz seviyelerinde yükselme ile karakterize olan nöroieptik malign sendrom'un (NMS), paliperidon da dahil; antipsikotik ilaçlar ile oluştuğu bildirilmiştir. Ek klinik belirtiler arasında miyoglobüİinüri (rabdomiyoliz) ve akut böbrek yetmezliği de bulunabilir. Eğer bir hastada NMS işaret eden bulgu ve semptomlar gelişirse, XEPLION da dahil olmak üzere tüm antipsikotik ilaçlar kesilmelidir.

Tardif Diskinezi

Dopamin reseptör antagonisti özelliğine sahip ilaçlar. Özellikle dit ve/veya yüzde, ritmik, istem dışı hareketlerle karakterize olan tardif diskinezinin indüksİyonu İle ilişkili bulunmuştur. Eğer tardif diskinezinin bulgu ve semptomları ortaya çıkarsa, XEPLÏON da dahil olmak üzere tüm antipsikotik ilaçların kesilmesi değerlendirilmelidir.

Hiperglisemi

XEPLION ile yapıhüi kiinik seyrtrk o[ar;ik giukoza b;=gh LHİvers olaylar, urn.;

kan giukoz diizeyinde arlış bikJirnnMşib'. Diğer iintipsikolik ilaçkirLi olduğu gibi, diyabeli ohiB ve d^abctes geHşii^esi iiçssindan lisk (aktörleri jıaslalardii, uygun klinik

izlcioe öiii'rilir, . ■ ■ . ■

¡iipi'rpn^lükiriieini ■■ ■ ■ ■ ■

Dokii külliir'ü çaİışnKUarı nK“ir=e tünıöilerindi,' hücre hüyümesinin prolaklin Uiraiindan siimuİL* edHebileceğiiii bi.'!irliiıektedjr. Klinik ve eriidenısyofojik caİışriKikiriks a n i s i kinik kulkufin» ı!e iüşkisi açik bh' şeküde gösierilen^enıiş isha da, ıfgiH Ubbi öyküsü okfn h:isUikirdü dikkadi ohinıı^uH! öııciiinK'kledir. IkdipL'ridon pıdmitıu olası pïxihikiiiie bagh uiiilörij okiEi hastakirda dikkadi küHaıiiiinijhdir,

Kilo Alma

Atipik antipsikotik kullanımıyla birlikte kilo alımı gözlenmiştir. Kilonun klinik olarak izlenmesi tavsiye edilmektedir.

Orto.statik hipotansiyon

Paliperidon, alfa-biokör aktivitesinden dolayı bazı hastalarda ortosiatik hipotansiyonu indükieyebilir. Oral paliperidon (INVEGA 3 mg, 6 mg, 9 mg ve 12 mg) ile yapılan piasebo kontrollü, 6 haftalık, sabit dozlu üç çalışmanın birleştirilmiş verilerine göre, piasebo ile tedavi edilen deneklerin %0,8'ine karşılık oral paliperidon ile tedavi edilen deneklerin %2,5'inde ortostatik hipotansiyon bildirilmiştir. XEPLION, bilinen kardiyovasküler hastalığı olan hastalarda {örn.; kalp yetmezliği, miyokart infarktüsü veya iskemi, ileti anormallikleri), serebrovasküler hastalığı veya hipotansiyona neden olabilecek durumlarda (örn,; dehidratasyon, hipovolenii ve antihipertansif ilaçlarla tedavi) dikkatli kullanılmalidır,

Ncibeiler

XEPLION, diğer antipsikotik ilaçlarda olduğu gibi nöbet öyküsü olan hastalarda veya nöbet eşiğini potansiyel olarak düşüren diğer koşulların bulunduğu hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Böbrek yetmezliği

Palİperidonun plazma konsantrasyonu, böbrek yetmezliği olan hastalarda artmıştır ve bu nedenle hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması önerilmektedir. Oria derece veya ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <50 ml/dak.) XEPLION Önerilmez (Bkz. Bölüm 4.2 ve Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği

Paliperidon, ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh Sımf C) İncelenmemiştir, Paliperidon, bu tür hastalarda kullanılıyorsa dikkatli olunması önerilir.

Demansı akınv«.y//hastcthır

KonvansiyoncI ve atİpik antipsikotik ilaçlar demansa bağlı psikozu olan yaşlı hastaların tedavisinde knilanıldığında ölüm riskinde artışa neden olmaktadır.

XEPLION denıiiosı olan yaşh hiistaiüRİa çahşilnıanısşor, İniise içiii risk (arkiösiü dt-nıansı yaşiı hastalarda dikkaıH kuIlanıİıiKduiır.

Genel nıorialije

17 kontrollü klinik çalışmanın meta-analizinde, ri.speridon, aripiprazol, olanzapin ve ketİapin dahil olmak üzere diğer atipik antipsikotik İlaçlarla tedavi edilen ve demansı olan yaşlı hastalarda, mortalité riski plaseboya kıyasla artmıştır. Rİsperidon ile tedavi edilen hastalarda, piasebo için %3.1 otan mortalité %4 olmuştur.

Serebrovasktiler mlvers olaylar

Randomize ptasebo konirollü kiinik çalışmalarda, risperidon, aripiprazol ve oianzapin gibi bazı atipik antipsikotik ilaçlarla tedavi edilen demanslı yaşlı hastalarda serebrovasküler advers olaylarda yaklaşık 3 kat artmış risk görülmüştür. Bu artmış riskin mekanizması biiınmemektedir. XEPLION, İnme açısından risk faktörleri taşıyan demansh yaşlı hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Lökopenİ, NötropeniveAgranülasiloz

XEPLION dahi! olmak üzere, antipsikotik ajanlarla lökopeni, notropeni ve agranülositoz olayları bildirilmişlir. Pazarlama sonrası denetim sırasında agranülositoz çok nadiren (<1/10,000 hasta) bildirilmiştir.

Klinik oiarak anlamlı düzeyde düşük beyaz kan hücresi (WBC) sayımı veya ilaçla tetiklenmiş lökopeni/nötropeni öyküsüne sahip hastalar tedavinin ilk birkaç ayı boyunca izlenmeli ve ortada başka nedensel faktörler yokken WBC'de klinik olarak anlamlı bir düşüşe yönelik ilk belirtide XEPLION kullanımına son verilmesi düşünülmelidir.

Klinik olarak anlamlı nötropenisi olan hastalar ateş veya diğer enfeksiyon semptomları veya belirtileri açısından dikkatle izlenmeli ve bu tür semptomlar veya belirtilerin ortaya çıkması halinde derhal tedavi edilmelidir. Şiddetli nötropenisi olan hastalar (mutlak notrofİl sayımı <1 X I0'VL) XEPLION kullanımına son vermeli ve iyileşene kadar WBC düzeylerini takip ettirmelidir.

VenÖz trowboeitiholik olay

Andpsikotik ilaçlarla venöz tromboembolik olaylar (VTE) bildirilmiştir. Antipsikotik ilaç tedavisi gören hastalarda çoğunlukla kazanılmış VTE risk faktörleri bulunduğu için, VTE için lum olası risk faktörleri, XEPLION ile tedaviden önce ve tedavi .süresince tanımlanmalı ve koruyucu Önlemler alınmalıdır.

Parkinsoit Hasuılığı ve Lewy Cisimciklİ Demcms

Park in son hastalığı veya Lewy ci sime i kİ i demanslı hastalara XEPLION da dahil olmak üzere antipsikotik ilaçlar reçete edilirken doktorlar yarar risk değerlendirmesi yapmalıdır; çünkü her iki hasta grubunda da, antipsikotik ilaçlara karşı duyarlılığın artmış olması ile birlikte Nöroleptİk Malign Sendrom riski artmış olabilir. Bu artmış duyarlılığın belirtileri, ekstrapiramidal semptomlara ek olarak konfüzyon, obtundasyon, sık düşmeler ile birlikte postural instabilité olabilir. ;

Priapizın

Alfa-adrenerjİk blokör etkileri ohın antipsikotik ilaçliirın (risperidon dahil), priapizmi indükledigi büdiriimİştir. Pazarlama sonrası gözetim esnasmda paliperidon ile priapizm bildirilmiştir. Hastalar, priapiznain 3-4 saat içinde düzelmemesi durumunda acii tıbbi yardım almaları konusunda bilgilesıdirilmelidir (Bkz. Bölüm 4.8).

Vücut ısısının kontrolü

Vücudun iç vücut ısısını düşürme yeteneğinin bozulması, antipsikotik ilaçlara bağhınmışttr. Aşırı egzersiz yapmak, aşırı sıcağa maruziyet, antikolinerjik aktivitesi olan ilaçların eş zamanlı uygulanması veya dehidratasyon bulunması gibi iç vücut ısısında yükselmeye katkıda bulunabilecek koşulları olan hastalara XEPLION reçete edilirken dikkatli olunması önerilir.

Antiemetik etki

Paliperidon ile yapılan klinik öncesi çalışmalarda, antıemetik etki gözlenmiştir. Bu etki, eğer insanlarda oluşursa, bağırsak tıkanması. Reye .sendromu ve beyin tümörü gibi durumları veya belli ilaçların aşırı doz bulgu ve semptomlarım maskeleyebilir.

Uyş'iılama

XEPLION'un kan damarı içine kaza ile enjekte edilmesinin önlenmesi için dikkatli olunmalıdır.

XEPLION her ml'sinde I mmoi (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yanİ esasında “sodyum içermez”. Sodyuma bağlı herhangi bir etki gözlenmez.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler vc diğer etkileşim şekilleri

XEPL10N'un QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlar, örn.; sınıf lA antiaritmikler (örn.; kinidin, disopramid) ve sınıf III antiaritmikler {örn.; amiodaron, sotalol), bazı antihistaminikler, bazı diğer antipsikotik İlaçlar ve bazı antimalaryaller (örn.; meflokin) ile biriikte reçete ederken dikkatli olunması Önerilir.

Paliperidon palmitat, paliperidona hidroliz olduğu için (Bkz. Bölüm 5.2), İlaç-ilaç etkileşim potansiyeli değeriendirilirken oral paliperidon ile yapılan çalışmaların bulguları göz önünde bulundurulmalıdır.

XEPLION'un diğer İlaçları etkileme potansiyeli

Paliperidonun, sitokrom P-450 izoenzimleri ile metabolize olan ilaçlar ile klinik açıdan

önemli farmakokinetik etkileşimlere neden olması beklenmemektedir. İnsan karaciğer

Sayfa10 / 34

m ikrozoml arında yapılanin vitroçaiışmaiar, puliperidonun, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2Eİ, CYP3A4 ve CYP3A3 de dahü olmak üzere siiokrom P45Ü izoenzİmleri tarafından melabolize edilen ilaçların melabotizmasım Önemli derecede baskılamadığını gösiermişlir. Bu nedenle, paliperidonun, bu melaboük yolaklarla metabolize edilen ilaçların klerensini klinik açıdan belirgin bir biçimde baskılaması beklenmemektedir, Palİperidonun, ayrıca enzim indükteyici özelliklerinin olması beklenmemektedir.

Paliperidon, yüksek konsantrasyonlarda P-glikoproteinİn (P-gp) zayıf bir inhibitörüdür.İnvn'a veri mevcut değildir ve klinik açıdan ilişki bilinmemektedir.

Palİperidonun santral .sinir sistemi üzerindeki primer etkileri ele alındığında (Bkz. Bölüm 4.8), XEPLION diğer santral etkili ilaçlar, örn.; ank.siyolitikler, antip.slkotiklerin çoğu, hipnotikler, opiallar, vb. veya alkol İle birlikte dikkatli kullanılmalıdır.

Paliperidon, levodopa ve diğer dopamin agoni.stlerinin etkilerini antagonize edebilir. Bu kombinasyonun gerekli olduğuna karar verilirse, özellikle son evre Parkinson hastalığında her bir tedaviye ilişkin en düşük etkİlİ doz reçete edilmelidir.

Ortostatik hipotansiyonu indükleme potansiyeli nedeni ile (Bkz. Bölüm 4.4), XEPLION bu potansiyele sahip olan dİğer lerapötik ilaçlar, örn.; diğer antip.sikotik ilaçlar, tri.siklikler ile birlikte uygulandığı zaman aditif etki gözlenebilir.

Paliperidon nöbet eşiğini düşürdüğü bilinen diğer ilaçlar ile birlikte kombine edilirse dikkatli olunması önerilir (yani fenotiyazinler veya butirofenonlar, trisiklikler veya SSRI'lar, Eramadol, meflokin, vb.).

Kararlı durumdaki oral uzatılmış .salimli paliperidon tabletlerin (günde bir kez 12 mg) uzatılmış salimli divalproeks sodyum tabletlerle (günde bİr kez 500 mg ila 2000 mg) eşzamanlı olarak uygulanması, valproatm kararlı durum farmakokinedğini etkilememiştir.

KEPLION ve lityum arasında farmakokinetik etkileşim olası değildir.

Diğer İlaçların XEPL10N'u etkileme potan.siyelleri

Paliperidon, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2Cİ9 ve CYP3A5'in bir substratı değildir. Bu durum, bu izoenzimlerin İnhibitörleri veya indükleyicileri ile bir etkileşimin olası olmadığını düşündürmektedir,In vitroçalışmalar, CYP2D6 ve CYP3A4'ün paliperidon metabolizmasında minimal olarak görev aldığım gösterse de, bu izoenzimlerin, paliperidon metabolizmasında önemli bir rol oynadığına ilişkinin vitroveyaini7v« bulgular yoktur.!n vitroçalışmalar, paliperidonun bir P*gp substratı olduğunu göstermiştir.

Paliperidon, CYP2D6 tie kssuh derecede metíiboHze edilir {Bkz. Böiüm 3.2). Sağlıklı gönUHülerde yapılan bir eikileşme çalışmasında, oral paliperidonun güçlü bir CYP2D6 ınhibitörü oian paroksetinle birlikte uygulanması sonııcu paliperidonun farmakokinetiği üzerinde künik açıdan belirgin bir etki gözlenmemiştir.

Günde bir kere uygulanan uzatılmış salimli oral paliperidonun günde ikİ kere 200 mg karbamazepin ile birlikte uygulanması, paliperidonun ortalama kararlı durum C,„a,; ve EAA değerlerinde yaklaşık olarak %37 oranında bir düşüşe neden olmuştur. Bu düşüş, büyük ölçüde, karbamazepin tarafından renal P-gp'nin indüklenmesinin bir sonucu olarak paliperidonun renal kleren,sinde %35 oraninda artışa bağlıdır. Karbamazepinin eş zamanlı olarak uygulanması esna,smda, idrarla değişmeden atılan ilaç miktarında minör bir azalma, paliperidonun CYP metabolizması veya biyoyararİanımı üzerinde düşük derecede etki olduğunu düşündürmektedir. Karbamazepin kullanımına başlandığında XEPLÍON dozu yeniden değeriendİrilmeli ve gerekirse arttınlmahdır. Bu durumun tersine, karbamazepin kullanımı kesildiğinde XEPLION dozu yeniden değerlendirilmeli ve gerekirse azaltılmalıdır.

Fizyolojik pH koşullarında bir katyon olan paliperidon, yaklaşık olarak yarısı fıltrasyon, yarısı aktif .sekresyon yolu ile primer olarak değişmeden böbreklerden atılır. Böbrekte katyonik ilaçlarm aktif taşınmasını baskıladığı bilinen bir ilaç olan trimetroprimin eş zamanlı oiarak uygulanması, paliperidonun farmakokinetiğini etkilememiştir.

12 mg oral uzatılmış salımiı paliperidon tabletin tekii bİr dozunun, uzatılmış salimli divalproeks sodyum tabletlerle {günde bir kez iki 500 mg'iık tablet) eşzamanlı olarak uygulanması muhtemelen artmış oral absorpsiyonun bir sonucu oiarak paliperidonun C,,^^ ve EAA'sında yaklaşık %50'lik bir artışla sonuçlanmıştır, Sistemik klerenste herhangi bir etki gözlenmediğinden, uzatılmış salimli divalproeks sodyum tabletler ve XEPLÍON'un intramüsküler enjeksiyonu arasında klinik olarak aniamh bir etkileşim beklenmemektedir. Bu etkileşim XEPLÍON ile çalışılmamıştır.

XEPLION ve lityum arasında farmakokinetik etkileşim olası değildir.

XEPLION'un Risperidon ile biriikte kullanımı

XEPLION'un risperidon ile birlikte kullanımı incelenmemiştir. Paliperidon, risperidonun aktif bir metaboliti olduğu için risperidon XEPLION ile biriikte kıtllanılacak,sa, aditif paliperidon maruziyeti göz önüne alınmalıdır.

4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Gebelik Kategorisi; C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadmlar/Doğum kontroiü (Kontrasepsiyon)

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir.

(Bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Gebelik dönemi

XEPLION'un gebe kadmiarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. XEPLION, kesin gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Yüksek doz oral paliperidon ile tedavi edilen laboratuar hayvanlarında felal ölümlerde hafif bir artış görülmüştür. İntramüsküler enjek,siyonİa paliperidon palmitat lıygulanan sıçanlarda, gebelik parametreleri etkilenmemiştir. Yüksek dozlar, anneler için toksik olmuştur. Maksimum insan maruziyetinin 20-22 katı daha yüksek olan oral dozlar veya mak.sİmum insan maruziyetinin 6 katı daha yüksek intramüsküler dozlar, fetüsü etkilememiştir. XEPLION'un insanda doğum sancısı ve doğum üzerindeki etkisi bilinmemektedir.

Gebeliğin üçüncü trimesterinde antipsikotik ilaçlara (paliperidon da dahil) maruz kalan yeni doğanlar, doğumu takiben şiddeti değişebilen, anormal kas hareketleri (eksirapiramidal işaretler/ekstrapiramidal semptomlar) ve/veya ilaç kesilme semptomları açısından risk altındadırlar. Bu semptomlar, ajitasyon, hipertoni, hipotoni, tremor, somnolans, respİratuar distres veya beslenme bozukluklarını içermektedir,

Laktasyon dönemi

Paliperidon anne sütü ile atılmaktadır (süte geçmektedir). XEPLION emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeieneği/Fertüile

Orat paliperidon tedavisi, prolaktin- ve santral sinir sistemi- aracdı etkiler ile sonuçlanmış olmasına rağmen, erkek ve dişİ sıçanların fertilitesi etkilenmemiştir. Maternal olarak toksik bir dozda, dİşİ sıçanİarm canlı embriyo sayısında çok az bir düşüş gösiermiştİr.

4.7. Araç ve makine kullammı üzorindeki etkiler

XEPLION, zihin açıklığı gerektiren aktivitelere engel olabilir ve Kedıi'iVo^i. soınııolan^i. sL'nkop ve huksoik göroK" gibi görse! etkilere neden olabilir (Bkz. Bölüm 4.8). Bu nedenle hastalar, XEPLION'a karşı bireysel duyarlılıkları bilinene kadar araç veya makine kullanmamaları konusunda uyarılmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Klinik çalışmalarda en sık bildirilen advers ilaç reaksiyonları (ADR'ler) insomnia, baş ağrısı, kilo alımı, enjeksiyon bölgesi reaksiyonlar), ajitasyon, somnolans, akatizi, bulantı, konstipasyon, .sersemlik, tremor, kusma, üst solum yolu enfeksiyonu, diyare ve taşikürdidir. Bu advers ihıç reaksiyonları arasından akatizi dozla ilişkili olarak ortaya çıkmaktadır.

Aşağıda verilen tüm ADR'ler klinik çalışmalarda XEPLION ile tedavi edilen hastalardan bildirilen reaksiyonlardır. Şu terimler ve sıklık dereceleri kullamlmıştın

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ile <t/İÛ); yaygın olmayan (>1/1000 ile <1/100); seyrek (>1/10.000 ile <1/1000); çok seyrek {<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Sisliirtı Orgoa Sındı	Advers İlaç ReaksIyoolaEi
	Siklik
	Çok yaygsii	Yaygın	Yaygısı Ofmayao	Sı*y rck
Enfeksiyonlar ve ep.iesiasvonlar		Usı isolunam yolu eni'eksjvoiio
B;iğLŞikhk sisienii İHisUiiikİLiri			kliperseriHiliviie
EiuJokiin İKistahkian			HiperprDhdüiiR'nii
MeUibolizrn;! ve besiciinK" lıaslalikkuı		Kilo ahnn, kan ghikoz dü/.cyinde yükseinK\ kan irigliserH. düzcyintic vüksehiK*	llipcrgli'ii.'nıi, İHperinsüiinL'mi, işiah ari^Şi, İşiali [izalnKiSL kan ki)[eHterol düzeyilule yükselhic
PsikiyiHfik hasiahkkir	hıso?niHa	AjHi^syo»	Kiibü.s

Sink	Baş Liğriiif	parkiiisofiiziiı, akııü/i. diskinc/i, eksirapimivûdal bozukluklar, h'enıor, sevsci'ulik, iioniüDİans	Senkop, konvlilsiyoiL üirdif diskinezi, dş^ariri, psikornosor lyperiikiivde, posHJral sersendik, İeiaiji	NöroiepUk nKdign sen d rom, serebrovasküscr (dav
Göi. h:.iHlalik!;irş			B^ilaruk görnıe	GözkaynKiSK guz. hareket hü/ıtkhiĞy
Külak ve iç kulak ' [ıa.süüik[aşı			Vcrsigo
Kiirdiyak husiahk^ar		l'aşikardi	Sinüs iaşikiH'dısi, ki)iıdüksiyoo bozüklüğiL hirincE derece airiovenirikiiier blok, hntdikardi, posiünd onosladk taşikardi sendron^.L pidpiiasyonlan e 1 e k 1 rt; k ai'd i y {.>gr a m d a QT üZaiiiasL noEiDai ohiKiyan elek [fok Lirdi yogi'anı
Vaskiiler hLiStiilikiar		Hipcr!;KisiyOsi	Orıomank hipolaiisiyon
Gaslron^u;snnai i'iasıahklar		Kusma, abdosriüial ralialsizhk/üsi ;^bdo!Binal agn, diyare, büi;uiH, konsfjpasyon, diş agi'isi	Ağiz. kun.iluğu
i>efi ve dciiuludoku İjastaiikian		Dökün ui	Üriiker Jcnendj/e kaşşiilı, kaş^nli	İh.iç empsiyonu
Kas-iskele! bo/.oklükfar, [jag ijokvı ve keniik ha,si;Uikk!!i		Sirt iiğfiSL eksireiniiede agjı	Msyalji, eklem seriHği
Üreioe sisienii ve iTK'nK'			iinekCinıasH, erektik disfooksivOR. seksüel	Meme aknıüsi

hüH(ahid;Eri			dísíoíiksiyon, g;ilak{orc', iniicriOre, üiizeiisi/ nıeiislrüasyoiL rncfisiFÜcl hoz.ukhik, gecikıniş nienslröasvon
Gerici büzoklükhir ve ısyguliHtui b{ilgesiiK' ilişkiii iıasiahklar		Asienr, enjeksiyon bölgesiride sertİeşine, yorgunluk, enjeksiyon bolgesİtKİe ;iğEi	Enjeksiyon biMgesioilc kaşHiii	Uygyhnn;? nöigesnuie ağri, eiijck:^iyi)n bölgesi reaksiyon kiFL enjeksiyoR bofgesÉBde nodb!

Aşağıda şizofreni tedavisinde ora! paliperidon ile bildirilen ek udvers ilaç reaksiyonları sıralanmıştır:

Enl'eksívoníar ve ei'siesiiisyoıılar	Yaygsn: Nazofaranji^ Yaygin Oiiııayan.: idrar yohı enfeksiyonu, rbıit
Baöjşikifk s!sier!ii líasl:íhkía¡'í	Seyrek: Anai'dakiLk reaksivein
P.sikİv:ürik has^aiiklar	Yaygsn ohııayaiK Uyku bozııkhiğo
SiiHr sisaıni hastahklari	Seyrek: Geçleı iskenıik ausk, graiKİRuU koiiviilsıyon
Kardiyak h;sHüihkkır	Yaygsn ühiiayaFi: Sinüs arİlrnisi Seyrek: Soi dal bloSıı
VaskiHer husU^hklar	Yaygsii oimayao: llipoiansiyon Sevrek: iskenıi
Soiunynı, göğüs hoziikluklaii ve	Yaygür Öksürük, iaringohuiiigeai agii. büron
Fnediasbnal has?abkiar	Hkiinıklig! f.ii ii 11 !iı! y Cif: As p i r;i sy O! i pn i.>ırio lu s i
G;is!roi»iesunai hasiahklar	VaygiiK Dispej)si Yaygjii olmayan: llazınısi/hk Seyrek: İnce hağn-sak iikanikhği Biiifiinsyor: Dilde şjşme
Deri ve deri allí doku hastal^kknı	Seyrek: Aiijioödei^ı, papiUer döküntü
Kas-iskeiei hoziikiükiar, hag doku	Yaygür Ariralji
ve kci^bk haslahklari	Yiiygffi o!ma.yan: Kas-iskelet aünsi
Böbrek vc idrar has^ahkhin	Yaygın ohııayan: Ürİner retansiyon Sevrek: Üriner inkoiHifiajis

Gebelik, pısepcriy^nn dürtjmiar^ ve Bilininiyor; Neonaial ilaç ki^sihne scnıpionihıri {Bkz,

perisKjltil ha^tahkliüi_Böiünı 4.6i_■ - ■___

Urenıe sisienıi ve riienıe Seyi'ek; Meme ;;yıg{innıaiH, iiieoK ağıısı, ii^enıe

hsis^aiikhH'i hassasiyeii reirograd e;iakÜhssyon

_BİHr^nıiyor: Priapi/.m

Genel nozükiukiar ve uygulanıa YaygHi ohTUiyı^n: İVıılenıl ödern '

böbıesine iİiskin hastahklur . /-v, .

'■__Seyre-K: (..)den^_______

Pazarlama Sonrası Veriler

Paliperidon ile ilk olarak pazarlama sonrası deneyimde sponlan bildirimlere dayanan bir siklik kategorisi ile verilen advers ilaç reaksiyonları aşağıdaki tabloda yer almaktadır. Aşağıdaki terimler ve sıkhk dereceleri kullanılmıştır:

Çok yaygm {>1/10); yaygın (>1/1(X) ile <1/10); yaygın olmayan {>1/1000 ile <1/100); seyrek (>İ/10.000 ile <1/1000); çok seyrek (<]/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Spontan bildirimlere dayanan bir sıklık kategorisi ile paliperidon pazarlama .sonrası deneyiminde tanımlanmış olan advers olaylar

Çok seyrek; Neonatal ilaç yoksunluk sendromu

Bu sınıfa özgü olaylar

Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları: En sık bildirilen yan etki ağrıdır. Bu reaksiyonların çoğu hafif ila orta şiddettedir. Bütünfaz2 ve faz 3 klinik çalışmalarında, enjeksiyon bölgesi ağrısının bireysel algısı zamanla sıklık ve yoğunluğu azaltmayı amaçlayan görsel analog skalada değerlendirmiştir. Deltoid enjeksiyonlar gluteal enjeksiyonlara oranla biraz daha fazla ağniı olarak algılanmtşljr. Diğer enjeksiyon bölgesi reaksiyonları çoğunlukla hafif yoğunluktadır ve enjeksiyon bölgesinde sertleşme (yaygın), kaşıntı (yaygın olmayan) ve nodüller (seyrek) olarak tanımlanmıştır.

Kilo alma: 150 mg'lık başlangıç dozunun kullanıldığı 13 haftalık çalışmada, vücut ağırlığının %7'si ve daha fazla kilo alma kriterini karşılayan bireylerin oranları, XEPLİON gruplarında piasebo grubuna göre daha yüksek orandadır.%7ve daha fazla anormal kilo ahım olan denek oranı, dozla ilişkili bir eğilim göstermiştir ve insidans oranı piasebo grubunda %5 iken; XEPLION 25 mg, 100 mg ve 150 mg gruplarında piasebo ile karşılaştırmalı olarak sırasıyla %6, %8 ve %13 bulunmuştur.

Uzun dönemde nüksü önleme çaiışm:ısinın 33 haflahk açık etiketli geçiş/idame dünemi esnasmda, XEPLION ile iedavi edilen deneklerin %12'si bu kritere uymuştur (çift-kör Fazından son noktaya kadar>%1kİlo artışı); açık etiketli başlangıca göre ortalama (SD) ağırlık değişikliği +0.7 (4.79) kg olmuştur.

Laboratuar testleri

Serum prolaktin: XEPLION alan deneklerde her i kİ cinsiyette de, serum prolaktin düzeyinde ortalama artışlar gözlenmiştir. 13 hafiahk, çift kör, plasebo kontrollü üç çalışmadan elde edilen verilere göre, prolaktin düzeylerinde artışı düşündürcbilecek advers olaylar (Örn,; amenore, galaktore, jinekomasii) genelde deneklerin % Tinden azında bildirilmiştir.

Sınif etkileri

Antipsikotik ilaçların kullanılması sonucunda QT uzaması, ventriküler aritmiler (ventrikülcr iibrilasyon, ventriküler taşikardi), ani beklenmedik ölüm, kardiyak arrest ve Torsade.s de pointes görülebilir.

Pulmoner embolizm ve derin ven trombozu vakaları da dahil olmak üzere, antipsikotik ilaçiaria venöz tromboembolik olay bildiriimiştir (Sıklık bilinmemektedir),

4.9. Daz aşımı vc tedavisi

XEPLION'un, .sağlık personeli tarafından uygulanması gerektiğinden hastaların aşırı doz afma potansiyeli düşüktür.

Belirliler

Genellikle, beklenen bulgu ve semptomlar paliperidonun bilinen farmakolojik etkilerinin artması şeklindedir. Bunlar, uyuşukluk ve sedasyon, taşikardi ve hipotansiyon, QT uzaması ve ekstrapiramidal semptomlardır. Torsade de pointes ve ventriküler ilbrilasyon, oral paliperidon ile doz aşımı ayarında rapor edilmiştir. Akut doz aşımı durumunda, birden fazla ilaç ihtimali düşünülmelidir.

Tedavi

Tedavi gereksinimleri ve İyileşme değeriend iri lirken XEPLION'un uzatılmış salım Özelliği ve

paliperidonun uzun yanlanma ömrü göz önünde tutulmalıdır. Paliperidonun spesifik bir

antidotu yoktur. Genel destekleyici önlemler uygulanmalıdır. Hava yolu açık tutulmalı,

korunmalı vc yeterli oksijenasyon, ventilasyon sağlanmalıdır. Kardiyovasküler izlemeye

hemen başlanmalı ve olası aritmiler için sürekli elcktrokardiyografık izleme yapılmalıdır.

Sayfa 18 / 34

Hipotansiyon ve dolaşım kolhıpsı, intravenöz sıvı ve/veya .sempatomimetik tlaçltir gibi uygtm önlemlerle tedavi edilmelidir. Ciddi eksirapiramidal semptomların varlığında antikolinerjik ilaçlar uygulanmalıdır. Hasta iyileşene kadar yakın denelim ve gözlem sürdürülmelidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farnıakodinamik özellikler

Farmakoterapölik grup; Diğer antipsikotikler ATCkodu:N05AXI3

XEPL10N paiiperidonun {+)- ve (-)- rasemik karışımını içerir.

Etki mekanİzma.sı:

Paliperidon palmitat, paiiperidona hidrolize olur (Bkz. Bölüm 5.3), Paliperidon, daha çok serotonerjik 5-HT2a antagonistik aktivitesi olan merkezi etkili dopamin D; antagonistidir. Paliperidon, aynı zamanda alfa-1 ve alfa-2 adrenerjik reseptörierin ve Hi histaminerjik reseptörlerin antagonisti olarak etki eder, Paiiperidonun kolinerjik muskarinik veya Bı- ve Bı-adrenerjik re.septöriere aft nitesi yoktur. (+)- ve (-)* paliperidon enantiyomerierinin farmakolojik aktivitesi, kaiitatif ve kantilatif olarak benzerdir.

Şizofrenide etkili otan diğer ilaçlarda olduğu gibi paiiperidonun etki mekanizması bilinmemektedir. Ancak, ilacın şizofrenideki ierapötik aktivitesinin, dopamin Tip 2 (D:) ve serotonin Tip 2 (5HT2a) reseptör antagonizmasınm kombinasyonu ile kontrol edildiği öne sürülmüştür. D: ve 5HT:a dışındaki diğer re.septör!erdeki antagonizma, paiiperidonun diğer etkilerinin bazılarını açıklayabilir. :

Elektrofizyoloji

Oral paiiperidonun QT aralığı üzerindeki etkileri, şizofreni ve şizoafektif bozukluğu olan erişkinlerde yapılan iki randomize, çift-kör, çok merkezli, faz I çalışmasında ve şizofrenili erişkinlerde yapılan aktif kontrollü, 6 haftalık, sabit dozlu etkinlik çalışmalarında değerlendirilmiştir,

İlk faz 1 çalışmasında (n=14l), denekler 7 gün süre ile günde bir kere hızlı salimli oral

paliperidon (4 mg'dan 8 mg'a titre edilerek) veya tek doz moksifloksasin (400 mg) almak

üzere randomize olarak ayrılmışlardır. Günde tek doz 8 mg hızlı salımh ora! paliperidon

(n=50, C,iiax ss= 113 ng/ml) i!e elde edilen ortalama kararii durum maksimum plazma

konsantrasyonu, deltoid kas içine uygulanan Önerilen maksimum 150 mg'lık XEPL10N dozu

Sayfa 19/34

ile gözlenen 2 kat daha yüksek maruziyete göre daha yüksek bulunmuştur (öngörülen ortalama = 50 ng/ml). Model-ayarh, gün-ortalamah lineer-deriveli QT düzeltmesinde

(QTcLD), XEPLION tedavi grubunda (n=50) 5.5 milisaniyelik (ms) ortalama artış saptanmıştır (%90 CI; 3.66; 7.25).

İkinci faz 1 çalışmasında (n=109) denekler; piasebo, maksimum önerilen oral uzatılmış salimli paliperidon doza (günde bir kere 12 mg) ve bunu takiben önerilen aralığın üzerinde bir doza Eİtrasyon (günde bir kere S 8 mg) veya aynı farmakolojik ilaç sınıfından bir ilacı (günde iki kez 400 mg keliapin) aktif kontrol olarak alacak şekilde rastgele ayrılmışlardır. Bu 10 günlük eşit etkinlik çalışmasında, birincil karşdaştırtna 12 mg uzatılmış salimli paliperidon ile ketiapin arasında yapılmıştır. Her bireyin saptanan tmnx değerinde QTcLD'de başlangıca göre en düşük kareler ortalamasının değişikliği, 12 mg uzatılmış salimli paliperidon için (ortalama 34 ng/ml), günde ikİ kez 400 mg ketiapin ile karşılaştırıldığında (ortalama Cmax 1İ83 ng/ml) 5.1 ms daha düşük bulunmuştur (%9Ü CI; -9.2; -0,9). Bu değer önceden belirlenmiş 10 ms olan eşit etkinlik kriterine uygundur. Her bireyin saptanan t,,,;,., değerinde QTcLD'de başlangıca göre ortalama değişiklik, 18 mg uzatılmış salimli paliperidon için (ortalama 53 ng/ml), günde iki kez 400 mg ketiapin ile karşılaştırıldığında (ortalama C,mx 1183 ng/ml) 2,3 m.s daha düşük bulunmuştur (%90 CI; -6.8; 2.3).

Her bireyin saptanan t,i5;ıx değerinde QTcLD'de ortalama değişiklik, eşzamanlı piasebo grubunda sapianan ortanca im« değerinde (karşılaştırılan aktif ilacın) QTcLD'de başlangıca göre ortalama değişiklikle karşılaştırıldığjnda, 12 mg uzaiılmış salimli paliperidon için 1.5 ms daha yüksek (%90 Ci: -3,3; 6.2) ve günde iki kez 400 mg ketiapin için 8.0 ms daha yüksek (%90 Cl: 3.!; 12.9) bulunmuştur. Her bireyin saptanan t,mx değerinde QTcLD'de orialama değişiklik, eşzamanlı piasebo grubunda saptanan ortanca değerinde (karşılaştırılan aktif ilacın) QTcLD'de başlangıca göre ortalama değişiklikle karşılaştırıldığında, 18 nıg uzatılmış salimi) paliperidon için 4.9 ms daha yüksek (%90 CI; -*0.5; 10.3) ve günde iki kez 400 mg ketiapin içİn 7.5 ms daha yüksek (%9Ü CI; 2.5; 12.3) bulunmuştur.

Bu çalışmaların hiçbirisinde herhangi bir zamanda deneklerde, başlangıca göre 60 milisaniyeyi geçen bİr değişiklik veya 500 milisaniyeyi geçen birÇTcLD görülmemiştir.

Oral uzatılmış salimli paliperidonla ilgili sabit dozlu üç eskinlik çalışmasında, standardize edilmiş bir yöntem kullanılarak beliriİ günlerde (beklenen Cm» sürelerini içeren) 15 zaman noktasında, kapsamlı elektrokardiyografi (ECO) Ölçümleri alınmıştır. Uzatılmış salimli paliperidon ile tedavi edilen 836 denek, olanzapin ite tedavi edilen 357 denek ve piasebo ile tedavi edilen 35ü deneğin toplu verilerine göre herhangi bir zaman noktasında, herhangi bir

Sayfa 20/34

tedavi grubunda ortalama QTcLD artışı 5 milisaniyeyi geçmemiştir. Bu çalışmalar esnasında, uzatılmış saiınılı İ2 mg paliperidon ve olanzapin gruplarının her birisinde bir denekte bir zaman noktasında 60 milisaniyeyi geçen değişiklik olmuşmr (sırası ile 62 ve 110 milisaniye artışları).

XEPLION'un dört sabit dozlu etkinlik çalışmasında, deneklerin tamamında 60 milisaniyeyi geçen QTcLD değişikliği olmamış ve herhangi bir zaman noktasında 500 milisaniyeden fazla QTcLD değeri görülmemiştir. Uzun sureli nüksü Önleme çalışmasında, deneklerin tamamında 60 milisaniyeyi geçen QTcLD değişikliği olmamıştır ve bir denekte 507 milisaniyelik QTcLD değeri saptanmıştır (Bazett düzeltilmiş QT aralığı [QTcB] 483 milisaniye). Bu hastada ayrıca kalp hızı 45 atım/dakika bulunmuştur.

Klinik Etkinlik

XEPLION'un şizofreninin akut tedavisinde etkililiği, şizofreni İçin DSM-IV kriterlerini karşılayan akut nüks gelişmiş yatan erişkin hastalarda yapılan kısa süreli (biri 9 haftalık ve üçü 13 haftalık) çift-kör, randomİze, plasebo kontrollü, sabit dozlu dört çalışmada değerlendirilmiştir. Bu çalışmalarda I XEPLION'un sabit dozları, 9 haftalık çalışmada 1. , 8, ve 36. günlerde ve 13 haftalık çalışmalarda ek olarak 64, günde verilmiştir (ilk iki doz için bir haftalık aralıklarla ve daha sonra idame için 4 haftada bir).

Etkinlik, Pozitif ve Negatif Sendrom Ölçekleri (PANSS) kullanılarak değerlendirilmiştir, PANSS, pozitif semptomları, negatif .semptomları, dağınık düşünceleri, kontrol edilemeyen saldırganlık/heyecanı ve anks i yete/depresyonu değeriendirmek için beş faktörden oluşan valide edilmiş çok maddeli bir ölçektir. Fonksiyon, Kişisel ve Sosyal Performans (PSP) ölçeği kullanılarak değerlendirilmiştir. PSP, sosyal oiarak yararlı aktivite alanlarında kişi.sel ve so.syal fonksiyonu Ölçen ve klinisyenin derecelendirdiği valide edilmiş bir ölçektir: iş ve çalışma, kişisel ve sosyal ilişkiler, kendi kendine bakım ve rahatsız edİcİ ve agresif davranışlar. Sosyal, kişisel ve kendİ kendine bakım alanlarında disfonksiyonun şiddeti, bu aktiviteleri başkalarının yardımı üe ve başkalarının yardımı olmaksızın uygulamada zoriuk derecesi (yok, hafif, aşikar, belirgin, şiddetli) ile ölçülür. Benzer şekilde, agresif davranışlarda disfonksiyonun şiddeti, agresif davranışların varlığı veya yokluğu (kabalık, başkalarına toplum içinde hakaret etmek, nesneleri kırmak, sözlü tehditler, fiziksel saldırı) ve bu davranışların sıklığı ile ölçülür.

XEPLION'un üç sabit dozunu (başlangıçta 150 mg'lık deitoid enjeksiyon ve bunu takiben 25 mg/4 hafta, 100 mg/4 hafta veya 150 mg/4 hafta şeklinde 3 gluteal veya deitoid doz) plasebo ile karşılaştıran 13 haftalık çalışmada (n=636), XEPLION'un Üç dozu da, PANSS toplam

Sayfa21 / 34

puanını düzeltmek açısından plaseboya göre üstün bulunmuştur. Bu çalışmada, hem 100 mg/4 hafta hem de 150 mg/4 haftahk tedavi gruplan PSP puanı açısından piaseboya göre istatistiksel olarak anlamlı üstünlük göstermişken, 25 mg/4 haftalık tedavi grubu üstünlük göstermemiştir. Bu bulgular, iedavi süresi boyunca etkililiği ve PANSS'de düzelmeyi desteklemektedir ve dördüncü gün kadar erken dönemde gözlenmiştir. Sekizinci günde i.se 25 mg ve 150 mg'hk XEPLION gruplarında plaseboya göre anlamlı farklılık gözlenmiştir,

XEPLION'un üç sabit dozunu (50 mg/4 hafta, 100 mg/4 hafta ve 150 mg/4 hafta) plasebo ile karşılaştıran diğer bir 13 haftalık çalışmada (nx=349), sadece 100 mg/4 haftahk XEPLION grubu, PANSS toplam puanında düzelme açısından plaseboya göre üstün bulunmuştur. Bu çalışmada, hem 50 mg/4 hafta, hem de 100 mg/4 hafta dazlan, PSP puanını düzeltmek açısmdan plaseboya üstün bulunmuştur. Bu çalışmaya 150 mg'hk bir doz dahİI edilmesine rağmen, bu dozu alan gönüllü sayısı, bu dozun etkililiği i!e ilgili kesin sonuçlara varmak için yeterli değildir,

XEPL10N'«n üç sabit dozunu (25 mg/4 hafta, 50 mg/4 hafta ve 100 mg/4 hafta) plasebo ile karşılaştıran üçüncü 13 haftalık çalışmada (n=5l3), XEPLION'un üç dozu da, PANSS toplam puanını düzeltmek açısmdan plaseboya göre üstün bulunmuştur. Bu çalışmada, paliperidon doz grupların tamamında, PSP puanı açısmdan plaseboya göre istatistiksel olarak anlamlılık saptanmamıştır.

XEPLION'un iki sabit dozunu (50 mg/4 hafta ve 100 mg/4 hafta) plasebo ile karşılaştıran9haftalık çalışmada (n=İ97), XEPLION'un iki dozu da, PANSS toplam puanım düzeltmek açısmdan plaseboya göre üstün bulunmuştur.

XEPLİON'un şizofrenide semptomaiik kontrolü idame etmek ve şizofrenide relapsı geciktirme açısmdan etkililiği, şizofreni için DSM-IV kriterlerini karşılayan 849 yaşlı olmayan erişkin gönüllüleri içeren uzun süreli çift-kör, plasebo kontrollü, esnek dozlu bir çalışmada belirlenmiştir. Bu çalışma, 33 haftalık açık etiketli akut tedavi ve stabilİzasyon fazı, randomize, plasebo kontrollü bir faz (nüks açısından gözlem yapmak üzere) ve 52 haftalık açık etiketli uzatma dönemini içermiştir. Bu çalışmada, XEPL10N dozları ayda bir defa uygulanan 25, 50, 75 ve 100 mg dozlarını içermiştir; 75 mg dozuna yalnızca 52 haftalık açık etiketli uzatmada izin verilmiştir. Hastalar, başlangıçta 9 haftalık bir geçiş dönemi sırasında esnek dozlarda (25-100 mg) XEPLION almıştır. 24 haftalık koruma dönemine girmek için hastaların PANSS skorunun <75 olması gerekmiştir. Dozlama ayarlamalarına yalnızca koruma döneminin ilk 12 haftasında izin verilmiştir. Değişken uzunlukta çift-kör faz esnasmda, hastalar stabilİzasyon fazında aldıkları aynı XEPL10N'un doz grubuna (ortanca

Sayfa 22 / 34

süre İ71 gün [aralıklar 1 gün-407 gün]) veya piasebo grubuna (ortalama süre 105 gün [aralıklar 8 gün-441 gün] randomize olarak ayrılmıştır. Toplam 410 stabilize hasta, şizofreni semptomlarında nüks oluşana kadar, XEPLION veya piasebo gruplarına randomİze olarak ayrılmıştır. Nüks, aşağıdaküerden birinin veya daha fazlasının ilk olarak ortaya çıkma zamanı olarak tanımlanmıştır. Bunlar; psikiyatrik hospitalizasyon, iki ardışık değerlendirmede toplam PANSS puanında >%25 arlış (başlangıç puanı >40 ise) veya 1ü puanlık artış (başlangıç puanı <40 ise), kasıtlı olarak kendi kendini yaralamak, saldırgan davranış, intihar/öldürmeye eğilimli düşünceler veya PANSS maddelerinin P1 (Delüzyonlar), P2 (kavramsal disorganizasyon), P3 (Halüsinasyonla ilgili davranış), P6 (Şüphecilik/perseküsyon), P7 (Düşmanlık) veya G8 (işbirliği yapamama) ardışık iki değerlendirmesinde puanın >5 (maksimum başlangıç puanı <3 ise) veya >6 (maksimum başlangıç puanı 4 ise) olmasıdır. Primer etkinlik değişkeni, nükse kadar geçen süre olmuştur. Daha önceden planlanmış bir ara analiz (68 nüks olayı yaşandıktan sonra), nükse kadar geçen sürenin, XEPLION ile tedavi edilen hastalarda, plaseboya kıyasla anlamlı derecede daha uzun olduğunu göstermiştir (Şekil 1) ve etkililiğin devam ettiği gösterildiğinden çalışma erken sonlandınimıştır.

Şekil 1. Zamana karşs niiksü kıyaslayan Kaplan-Meier Grat'i|i - .Ara Anali/i (Ttdaviyi amaı^layan analiz seii)

Riindomiza.syondan beri gcçün süre (gün)

Çalışmanın sonlandırıldığı tarihe kadar tüm verileri içeren nihai verilere dayanılarak yapılan analizin sonucu, ara verilere dayalı birincil etkililik analizinin sonucu iie tutarlıdır.

Popülitsyoti alt gruplarının incelenmesi, cinsiyet, yaş veya ırk temel alınarak tedaviye yanıt açısından klinik olarak anlamlı fark göstermemiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler Genel Özellikler

Emilİm:

Sudaki çöziiniirlügiinün aşırı düşük olmasına bağlı olarak paliperidon palmitat, intramüsküler enjeksiyondan sonra paliperidona hidroliz olmadan ünce yavaşça çözünür ve sistemik dolaşıma absorbe olur. Tek bİr intramüsküler enjeksiyonu takiben paliperidonun plazma kon san tra.sy onları, 13 günlük ortalamaUKMsüresi İçinde yavaş yavaş yükselerek maksimum plazma konsantrasyonlarına yükselir. İlacın salınması, birinci gün kadar erken bir zamanda başlar ve 126 gün kadar sürer.

Deitoid kas içine tek doz intramüsküler enjeksiyonunu takiben (25 mg*150 mg), gluteal kas içine enjeksiyonla karşılaştırıldığında ortalama olarak%28daha yüksek bir gözlenmiştir. 1. günde 150 mg ve 8. günde 100 mg'ın iki başlangıç deitoid İntramüsküler enjeksiyonu, terapötik konsantrasyonlara hızla ulaşılmasına yardımcı olur, XEPLION'un salım profili ve doz rejimi, terapötik konsantrasyonların devam etmesini sağlamaktadır. 100 mg'lık XEPLION dozu için ortalama kararlı durum doruk noktası: iki dalga arasındaki çukur oranı, gluteal uygulamayı takiben 1.8 ve deitoid uygulamayı takiben 2.2 olmuştur. 25 mg-150 mg'hk doz aralığında XEPLION uygulamasını takiben paliperidonun görünen ortalama yanlanma Ömrü 25 ile 49 gün arasında değişmiştir.

Paliperidon palmİtat uygulamasını takiben paliperidonun (+) ve (-) enantiyomerleri birbirine dönüşür ve yaklaşık olarak 1.6-1.8'lik bir EAA {+)/(-) oranına ulaşır,

Da&ılım:

PopÜlasyon analizine göre paliperidonun görünen dağılım hacmi 391 litredir. Rascmik paliperidon plazma proteinine%74oranında bağlanır,

B i votran s formasyon:

1 mg hızlı salimli ^'^C-paliperidonun tek bir oral dozunun uygulanmasından 1 hafta sonra, dozun %59'u idrarla değişmeden atılmıştır. Bu durum, paliperidonun karaciğerde ileri derecede metabolize olmadığım göstermektedir. Hiçbirisi verilen dozun %6.5'inden fazlasını kapsamayaninvivyj dört metabolik yolak tanımlanmıştır; dealkilasyon, hidroksilasyon.

Sayfa24 / 34

de hidrojen as yon ve benzisoksazoUin bölünmesi.in vUroçalışmıılar, paliperidon metabolizmasmda CYP2D6 ve CYP3A4'ün rol oynadığmı göstermesine rağmen, paiiperidonun metabolizmasındain vivoolarak bu izoenzimlerin Önemli bir rol oynadığına dair bir kanıt yoktur. Popülasyon farmakokinetik analizleri, oral paiiperidonun uygulanmasından sonra paiiperidonun görünen klerensinde CYP2D6 substratlarmm hızlı metabolize edicileri ile yavaş metabolize edicileri arasında ayırt edilebilir fark göstermemiştir, İnsan karaciğer mikrozomlarında yapılan iiivitroçalışmalar, paiiperidonun, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/İ0, CYP2D6, CYP2EI, CYP3A4 ve CYP3A5'i içeren sitokrom P450 izoenzimleri tarafından metabolize edilen ilaçların metabolizmasını büyük ölçüde İnhibe etmediğini göstermiştir.

In \'itroçalışmalar, paiiperidonun bir P-gp substratı olduğunu ve yüksek konsantrasyonlarda P-gp't)in zayıf bir inhibitörü olduğunu göstermiştir.In vivoveriler yoktur ve klinik ilişki bilinmemektedir.

Eliminasvon:

1 mg hızlı salimli ''*C-palİperidonun tek bir oral doz uygulanma.sı i!e verilen radyoaktivitenin yaklaşık %8Ü'i idrarda ve %1 Tİ feçeste bulunmuştur,

Doğrusallık/Doİirusal olmavan durum:

XEPLION uygulamasını takiben toplam paliperidon maruziyeti, 25 mg-150 mg'lık doz aralığının üzerinde dozla orantılı olmuştur ve 5ü mg'ı aşan dozlarda için dozla-orantıdan düşüktür.

Uztuı eikilİ paliperidon palmitat enjeksiyonu ile oral uzatünuş saltmh paliperidonım kar.'^tlaştmlması

XEPLION, paliperidonu ayda bir uygulamak üzere tasarianmıştır. Uzatılmış salmılı oral paliperidon ise günde bİr kere uygulanır. Şekil2,Önerilen başlangıç rejimi kullanılarak XEPLION uygulamasını takiben 5 hafta süre ile paiiperidonun ortanca farmakokinetik profilini, oral uzatılmış salimli tablet (6 mg veya 12 mg) uygulaması İle karşılaştırmalı olarak sunmaktadır. XEPLION'un başlangıç rejimi (1. gün/8. günde deltoid kas içine 150 mg/IÜO mg), tedaviyi oral destek kullanınaksızm başlatırken kararii durum paliperidon konsantrasyonlarına hızla ulaşmak üzere tasarlanmıştır

G"*Ö“OOral 6 mj! paliperidon 12 mg paliperidon

t^^-^XEPLİON

— Hesaplanan oral 6 mg karadı durum Hesaplanan oral 12 mg kararİ! durum

1S 22

Zamun (gün)

2S

Şekil 2. Oral uzatılmış salimli tabletin (6 mg veya 12 mg) günlük uygulaması ile karşılaştırmalı olarak önerilen başlangıç rejimi kullanılarak (l.gün/S.günde deltoid kas içine 150 mg/100 mg paliperidona eşdeğer paliperidon palmitat ile başlangıç) XEPL10N'un uygulamasını takiben 5 hafta süre ile paliperidon İçin ortalama farmakokinetik profillerini takiben ortalama plazma konsantrasyonu-zaman profilleri.

Genel olarak, XEPLİON ile gözlenen genel başlangıç plazma düzeyleri, 6 mg-12 mg uzatılmış salimli oral paliperidon iie gözlenen maruziyet smtrları içinde bulunmuştur. XEPLION başlangıç rejiminin kullantİması, en düşük değerlerin görüldüğü doz öncesi günlerde bile {8. gün ve 36. gün) hastaların, 6 mg-12 mg uzatılmış salimli oral paliperidonun bu maruziyet penceresinde kalmalarım sağlamıştır. XEPLION uygulamasını takiben paliperidon farmakokinetiği için gönüllüler arasında değişkenlik, uzatılmış salimli oral paiiperidotı tabletlerinde belirlenen değişkenliğe göre daha az bulunmuştur. Ikİ ürün arasındaki ortanca farmakokinetik profillerindeki fark nedeni ile farmakokinetik özelliklerini direkt olarak karşılaştırılırken dikkatli olmak gerekir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

KaraciSer yetmezliği:

Paliperidon, karaciğerde yaygın şekilde metabolize edilmemektedir. XEPLION, karaciğer yetmezliği olan hastalarda incelenmemiş olmasına rağmen, hafif veya orta derece karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Orta derecede karaciğer yetmezliği olan (Child-Pugh smıf B) hastalarda oral paliperidon ile yapılan bir çalışmada, serbest paliperidonun plazma konsantrasyonu, sağlıklı deneklerle benzerdir, Paliperidon, ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda incelenmemiştir.

Böbrek vetmezii^i:

Hafif böbrek yetmezliği olan ha.stalarda XEPLION dozu azalulmalıdır, XEPLION'un, orta veya ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda kullanılması önerilmez {Bkz. Bölüm 4,2). Değişik derecelerde böbrek yetmezliği olan deneklerde, tek bir oral 3 mg uzatılmış salimli tablet paliperidon dozunun dağılımı incelenmiştir. Paliperidon eliminasyonu, azalan kreatintn klerensi ile birlikte azalmıştır. Paliperidonun toplam klerensi, bozulmuş böbrek fonksiyonu olan hastalar arasında hafif böbrek yetmezliğinde (CrCI =50 - <80 ml/dak) ortalama %32, oria böbrek yetmezliğinde (CrCI= 30 - <50 ml/dak) ortalama %64 ve ağır böbrek yetmezliğinde (CrCI=:10 - <30 ml/dak) ortalama %71 azalmıştır. Bu durum sağlıklı deneklerle karşılaştırıldığında, maruziyelte {EAAi„f) sırası ile İ.5, 2.6 ve 4.8 kat ortalama artışa denk düşer. Hafif böbrek yetmezliği olan deneklerde XEPLION ile sınırlı sayıda gözleme ve farmakokinetik simUlasyonlara göre, hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda önerilen XEPLION başlangıç dozu tedavinin birinci gününde 100 mg'lık doz ve bİr hafta sonra 75 mg'dır (her ikisi de deitoid kas İçine uygulanır); daha sonra ayda bir (4 haftada bir) deitoid veya gluteal kas İçine hastanın bireysel tolerabilitesine ve/veya etkililiğe göre 50 mg'lık enjeksiyonlarla devam edilir (Bkz, Bölüm 4,2).

Yaslılarda:

Sadece yaşa bağlı dozaj ayarlaması önerilmez. Ancak, kreatinin klerensinde yaşla ilgili azalma nedeni ile doz ayarlaması gerekli olabilir (Bkz. Bölüm 5.2 ve Bölüm 4,2).

Iliü

Oral paliperidon ile yapılan çalışmaların popülasyon farmakokinetiği analiz verileri, XEPLION uygulamasını takiben paliperidonun farmakokinetiğinde ırka bağlı farklılıkların kamlnn göstermemiştir.

Cinsiyet:

Erkekler ve kadınlar arasmda klinik oiarak anlamlı fark gözlenmemiştir.

Sigara kullanım durumu:

İnsan karaciğer enzİmİeri kullanilanin vitroçatışmalar temel atmıırak, paliperidon CYPIA2 için bir substrat değildir; dolaytsıyhı sigara kullammmm paliperidon farmakokinetiğİne bir etkisi olmamalıdır. Buin vitrobulgularla uyumlu olarak popülasyon farmakokinetik değerlendirmesi, sigara kullananlar ile kullaniTiayanlar arasında herhangi bİr fark ortaya koymamıştır.

5.3. Klinik Öncesi güvenlilik vcriluri

Toksikoloji

Ora! uyguliinan paiiperidonun yanı sıra, dopamin D2 reseptörlerini antagonize eden diğer ilaçlarda olduğu gibi intramüsküler olarak uygulanan paliperidon palmitat tekrarlanan-doz toksisitesi çatışmalarında serum prolaktin düzeylerini yükseltmiştir.

Adolesanlur için mg/m2 bazında önerilen günde 12 mg'lık maksimum insan ora! dozunun

0.12, 0,5 ve 1,8 katı olan günde 0,16, 0,63 ve 2,5 mg/kg'lık oral paliperidon dozlarıyla sıçanlarda yapılan 7 haftalık juvenil toksi.sitesi çalışmasında gelişim, cinsel olgunlaşma ve üreme performansı üzerinde hiçbir etkisi gözlenmemiştir. Günde 2,5 mg/kg'a kadar olan oral dozlar, 2,5 mg/kg/gün ile tedavi edilen dİşi sıçanlarda öğrenme ve hafıza üzerine etkiler dışında erkek ve dişilerde nörodavramşsal gelişimi olumsuz etkilememiştir. Bu etki tedavi bırakıldıktan sonra gözlemlenmemiştir.

Günde 0,31, 1,25 ve 5 mg/kg dozlarında oral risperidonla (genİş ölçüde paiiperidona dönüştürülmüştür) tedavi edilen juvenil köpeklerle yapılan 40 haftahk bir çalışmada cinsel olgunlaşma günde 0,31 ve 1,25 mg/kg dozlarında olumsuz olarak etkilenmemiştir. Uzun kemik gelişimi günde 0,3! mg/kg dozunda etkilenmemiştir; etkiler günde 1,25 ve 5 mg/kg dozlarında gözlenmiştir,

Karsinojenisiie

İntramüsküler olarak enjekte edüen paliperidon palmitaiın karsinojenik potansiyeli sıçanlarda değerlendirilmiştir. 10, 30 ve 60 mg/kg/ay'Iık dozlarda dişi sıçanlarda meme bezi adenokarsinomlarında istatistiksel olarak anlamlı bir artış olmuştur. Erkek sıçanlarda, XEPLION'un mg/kg esas alınarak 150 mg'lık maksimum önerilen insan dozunun 1.2 ve 2.2 katı olan 30 ve 60 mg/kg/ay'lık dozlarda meme bezi adenomlan ve karsinomlannda

1.statistiksel olarak anlamlı bir artış görülmüştür.

Risperidonun aktif bir metaboliti olan oral paiiperitJonun karsinojenik potansiyeli, farelerde ve sıçanlarda yürütülen rİsperidon çalışmalarına güre değerlendirilmiştir, Rİsperidon, farelere

18 ay süre ile ve sıçanlara 25 ay süre ile 10 mg/kg/gün şeklinde uygulanmıştn'. Hipofiz bezi adenomları, endokrin pankreas adenomları ve meme bezi adenokarsinomlannda istatistiksel olarak anlamlı artışlar olmuştur. Diğer antipsikotik ilaçların kronik olarak uygulanmasından sonra, kemirgenlerde meme, hipofiz ve endokrin pankreas tümörierinde bir artış saptanmış ve bu artışın uzatılmış dopamin D; antagonizmasma bağlı olduğu düşünülmüştür. Kemirgenlerde bu tümör bulgularının insan riski ile ilişkisi bilinmemektedir.

Mütajenisiie

Ames ters mutasyon testinde, fare lenfoma tayininde ve .sıçan mikronükleus testinde paliperidonun mutajenik potansiyeli ile ilgili bulgu saptanmamıştır. Paliperidon palmitat, Ames lers mutasyon testinde veya fare lenfoma tayininde genotoksİk özellikler göstermemiştir.

Fertilitede bozukluk

Oral paliperidon tedavisi, prolaktin- ve santral sinir sistemi- aracılı etkiler ile sonuçlanmış olmasına rağmen, erkek ve dİşi sıçanların feriilitesi etkilenmemiştir. Maternal olarak Eoksik bir dozda, dişi sıçanların canlı embriyo sayı.smda hafif bir düşüş göstermiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Polisorbat 20

Polietilen glikol 4000

Sitrik asit monohidrat

Anhidr disodyum hidrojen fosfat

Sodyum dihidrojen fosfat monohidrat

Sodyum hidroksit

Enjeksiyonluk su

6.2, Geçimsizlikler

Geçimlilik ib ilgili çahşmii yuptlmadığından, bu tıbbi ürün başka tıbbi ürün veya scyreltici ile

karıştırılmamalı, intramüsküler uygulama direk olarak kit içindeki enjektörden yapılmalidır.

6.3. Raf ömrü

24 ay . .

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirier

25X aliındaki oda sıcaklığında saklayınız,

6.5. Amlıalajm niteliği vc içeriği

•15mg (0.75 mİ) paliperidon (117 mg paliperidon palmitata eşdeğer) süspansiyonu ile

kullanıma hazır piston tıpah ve uç başlıkh (bromobutil lastik) bir enjektör (siklik-olefİn-kopolimerİ), merkezi mavi renkli bir güvenlik iğnesi ve merkezi gri renkli bir güvenlik iğnesi içeren kit

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Alıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve

“Ambalaj Atıklannm Kontrolü Yönetmelik'lerine uygun olarak imha edilmelidir.

Kit, intramüsküler enjeksiyon için kullanıma hazır enjektör ve 2 güvenlik iğnesi içerir.

I. Homojen bir süspansiyon sağlamak İçin enjektörü en az 10 siiniye kuvvetli bir şekilde çalkalayınız.

2. Uygun iğneyi seçiniz.

DELTOİD enjeksiyon için hasüı 90 kg'dan hafif ise merkezi mavi renkli iğne; hasta 90 kg veya daha agtr ise merkezi gri renkli iğne seçilir.

GLUTEAL enjeksiyon için merkezi gri olan iğne kullanınız.

3, Enjektörü dik olarak tutarken la.stik uç buşhgmı saat yönünde çevirerek çıkarınız.

r/

4. Güvenlik İğnesinin kabmi yarıya kadar sıyırınız. Plastik sıyırma kabını kullanarak iğne kılıfını kavrayınız. Güvenlik iğnesini enjektörün cam şırınga bağlantısına saat yönünde çevirerek takınız.

"C:

L''"

5. İğnenin kılıfını düz bir şekilde çekerek iğneden ayırınız, İğne gevşeyerek enjektörden çıkabileceği için kılıfı bükmeyiniz.

ih>

6. Havasını gidermek için, lakılmış olan iğne ile birlikte enjektörü dik pozisyona gelirinim. Piston çubuğunu dikkatli bir şekilde ileri ilerek enjektörün havasım gideriniz.

1.Enjektör içeriğinin tamamını hasianm seçilen deltoid veya gluteal kası içine intramüsküler olarak enjekte ediniz. İntravasküler veya subkutan olarak uygulamayımz,

8. Enjeksiyon tam anı i andık tan sonra iğne koruma sistemini etkinleştirmek için baş parmağınızı veya bir parmağınızı (8a, 8b) veya düz bir yüzeyi kullanınız. 'Klik' sesi duyulduğu zaman iğne koruma sistemi tam olarak etkinieşnıiştir. İğne iie birlikte enjektörü uygun şekilde alınız.

8a

8b

8c

-1

ü

7. RUHSAT SAHİBİ

Johnson and Johnson Sıhhi Muizeme Siin, ve Tic. Ltd. Şti,,

Kiivacık Mahiiilesi Eriiirk Sokak Keçeli Plaza No: 13 Kavacık, Beykoz*İstanbul Tel ;Ü 216 538 20Ü0

Faks : O 216 538 23 69

8. RUHSAT NUMARASI

131/90

9, İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ İlk ruhsat litrihi: 11.08.2011

Ruhsat yenileme tarihi:

10, KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ