Sovaldi 400 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün BilgisiEnfeksiyona Karşı Kullanılan (Antienfektif) İlaçlar » Sistemik Antiviral İlaçlar » Virüslere Karşı Direkt Etkili İlaçlar » Nükleozidler ve Nükleotidler KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. TIBBİ ÜRÜNÜN ADI SOVALDI 400 mg film kaplı tablet. 2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde(ler): Her film kaplı tablet 400 mg sofosbuvir içerir. Yardımcı maddeler: Kroskarmelloz sodyum 60 mg Diğer yardımcı maddelerin tam listesi için bölüm 6.1'e bakınız 3. FARMASÖTİK FORM Film kaplı tablet. Bir yüzünde “GSI”, diğer yüzünde ise “7977” damgası bulunan 20 mm x 9 mm boyutunda, sarı renkte, kapsül şeklinde, film kaplı tablet. 4. KLİNİK BİLGİLER 4.1. Terapötik endikasyonlar SOVALDI yetişkinlerde kronik hepatit C (KHC) tedavisi için diğer tıbbi ürünlerle kombinasyon halinde endikedir (bkz. bölüm 4.2, 4.4 ve 5.1). 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli SOVALDI tedavisi, KHC'li hastaların yönetiminde deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalı ve izlenmelidir. Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi: Önerilen doz günde bir kez yemekle veya aç karnına oral yoldan alınan 400 mg'lık bir tablettir (bkz. bölüm 5.2). Uygulama şekli: Film kaplı tablet, oral kullanım içindir. Hastalar tableti bütün halde yutmaları konusunda yönlendirilmelidir. Etkin bileşenin acı tadı nedeniyle, film kaplı tablet çiğnenmemeli veya ezilmemelidir. Tablet yemekle birlikte ya da aç karnına alınabilir (bkz. bölüm 5.2). Hastalara dozlamadan sonraki 2 saat içinde kusma olursa ek bir tablet alınması gerektiği bilgisi verilmelidir. Kusma dozlamanın üstünden 2 saatten daha fazla süre geçtikten sonra meydana gelirse, ek doz gerekmez. Bu öneriler, dozun büyük bölümünün dozlamadan sonraki 2 saat içinde absorbe edildiğini öne süren sofosbuvirin ve GS-331007'nin absorpsiyon kinetiğini temel alır. Kusma 2 saatten sonra meydana gelirse, ek doz gerekmez. SOFOSBUVİR, diğer ajanlarla kombinasyon halinde kullanılmalıdır. Ayrıca SOVALDI ile kombinasyon halinde kullanılan tıbbi ürünlerin KÜB'üne bakınız. SOVALDI kombinasyon tedavisi için önerilen doz ve tedavi süresi Tablo 1'de sunulmaktadır. Tablo 1: SOFOSBUVİR kombinasyon tedavisi için birlikte uygulanması önerilen tıbbi ürün(ler) ve tedavi süresi
a. Bkz. peginterferon alfa Kısa Ürün Bilgileri b. Ribavirin dozu, ağırlığa dayalıdır (<75 kg = 1000 mg ve >75 kg = 1200 mg) ve yemekle birlikte iki bölünmüş doz halinde oral olarak uygulanır. c. Daha önce tedavi görmüş Genotip 1 enfeksiyon hastaları için, SOVALDI, RBV ve PEG kombinasyonuna dair veri yoktur. d. Bu rejim sadece PEG/RBV'ye uygun olmayan veya bunlara karşı intoleransı olan hastalar için dikkate alınmalıdır. e. Tedavi süresinin 12 haftayı geçecek ve 24 haftaya kadar gidecek şekilde potansiyel olarak uzatılması dikkate alınmalıdır. Bu durum özellikle geçmişte interferon tabanlı tedavilere düşük yanıt oranlarıyla ilişkilendirilen bir ya da daha fazla faktörün bulunduğu alt gruplar için geçerlidir (ilerlemiş fibroz/ siroz, yüksek başlangıç viral konsantrasyonları, siyah ırk, IL28b CC harici genotip). f. Bkz. Özel hasta popülasyonları - Karaciğer transplantasyonu bekleyen hastalar (aşağıda). SOVALDI monoterapisi önerilmemektedir (bkz. bölüm 5.1). Doz modifikasyonuSOVALDI doz azaltımı önerilmemektedir. Sofosbuvir, peginterferon alfa ve ribavirin ile kombinasyon halinde kullanılırsa ve bir hasta peginterferon alfa ve/veya ribavirin ile ilgili olabilecek ciddi bir advers reaksiyon yaşarsa, peginterferon alfa ve/veya ribavirin dozu azaltılmalı veya kesilmelidir. Peginterferon alfa ve/veya ribavirin dozunun nasıl azaltılacağı ve/veya kesileceğiyle ilgili ek bilgi için peginterferon ve ribavirin Kısa Ürün Bilgisine bakınız. Bir hasta ribavirin ile ilgili olabilecek bir ciddi advers reaksiyon yaşarsa, uygun durumda advers reaksiyon hafifleyene veya reaksiyonun şiddeti azalana kadar ribavirin dozu değiştirilmeli veya kesilmelidir. Tablo 2'de, hastanın hemoglobin konsantrasyonuna ve kardiyak durumuna bağlı olarak doz modifikasyonları ve kesilmesi için kılavuzlar sunulmaktadır. ?lo 2: SOVALDI ile birlikte uygulama için ribavirin doz modifikasyonu kılavuzu
Bir laboratuvar anormalliği veya klinik manifestasyon nedeniyle ribavirin verilmediyse, günlük 600 mg ile ribavirini yeniden başlatmak ve daha sonra dozu günlük 800 mg'a çıkarmak denenebilir. Ancak ribavirinin başlangıçta atanan doza (günlük 1000 mg ila 1200 mg) arttırılması önerilmez.
Ta Dozlamanın kesilmesiSOVALDI ile kombinasyon halinde kullanılan diğer ajanlar tamamen kesilirse SOFOSBUVİR'in de kesilmesi gerekir (bkz. Bölüm 4.4). Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Böbrek yetmezliği: Hafif veya orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalar için SOVALDI doz ayarlaması gerekli görülmemektedir. Hemodiyaliz gerektiren şiddetli böbrek bozukluğu (tahmini glomerüler filtrasyon hızı [eGFR] <30 mL/dak/1.73 m2) veya diyaliz gerektiren son evre böbrek hastalığı (SEBH) bulunan hastalarda SOVALDI'nin güvenliliği ve uygun dozu belirlenmemiştir_(bkz. bölüm 5.2). Kreatinin klerensi (CrCl) <50 ml/dak olan hastalar için ribavirin Kısa Ürün Bilgisine de bakınız. Karaciğer yetmezliği: Hafif, orta veya şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalar için SOVALDI doz ayarlaması gerekli değildir (Child-Pugh A, B veya C Sınıfı) (bkz. bölüm 5.2). Dekompanse sirozlu hastalarda SOVALDI'nin güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Karaciğer transplantasyonu bekleyen hastalar: Hepatosellüler karsinomu olan 61 hastaya transplantasyon sonrası HCV ile yeniden enfeksiyonu önlemek için 48 haftaya kadar SOVALDI'nin ile kombinasyon halinde ribavirin uygulanmıştır (bkz. bölüm 5.1). Karaciğer transplantasyonu bekleyen hastalarda SOVALDI'nin uygulamasının süresi, her bir hasta için potansiyel fayda ve risklerin değerlendirmesiyle belirlenmelidir. Pediyatrik popülasyon: < 18 yaş çocuklarda SOVALDI'nin güvenliliği ve etkililiği henüz belirlenmemiştir. Bu konuda veri mevcut değildir. Geriyatrik popülasyon: Yaşlı hastalar için doz ayarlaması gerekli görülmemektedir (bkz. bölüm 5.2). 4.3. Kontrendikasyonlar Etkin maddeye veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık halinde ve gebelik döneminde kontrendikedir. 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri GenelSOVALDI'nin monoterapi olarak uygulanması önerilmez ve hepatit C enfeksiyonunun tedavisine yönelik diğer tıbbi ürünlerle kombinasyon halinde reçete edilmesi gerekir. SOFOSBUVİR ile kombinasyon halinde kullanılan diğer ajanlar tamamen kesilirse SOVALDI'nin de kesilmesi gerekir (bkz. Bölüm 4.2). SOVALDI ile tedaviye başlamadan önce birlikte reçete edilen ilaçlar için Kısa Ürün Bilgisine bakınız. Tedavi görmüş genotip 1, 4, 5 veya 6 enfeksiyonlu hastalarSOVALDI tedavi görmüş genotip 1, 4, 5 ve 6 enfeksiyonlu hastalarda yapılan bir Faz 3 çalışmasında incelenmemiştir. Dolayısıyla bu popülasyonda optimum tedavi süresi belirlenmemiştir (ayrıca bkz. bölüm 4.2. ve 5.1). Bu hastaların, özellikle geçmişte interferon tabanlı tedavilere düşük yanıt oranlarıyla ilişkilendirilen bir ya da daha fazla faktörün bulunduğu alt grupların (ilerlemiş fibroz/siroz, yüksek başlangıç viral konsantrasyonları, siyah ırk, IL28b CC harici genotip) sofosbuvir, PEG ve RBV ile tedavi edilmesi ve tedavi süresinin 12 haftayı geçecek ve 24 haftaya kadar gidecek şekilde potansiyel olarak uzatılması dikkate alınmalıdır. Genotip 5 ya da 6 enfeksiyonu olan hastaların tedavisiGenotip 5 ve 6'da SOVALDI kullanımını destekleyen kl inikGenotip 1, 4, 5 ve 6 enfeksiyonu için interferonsuz tedaviSOVALDI ile genotip 1, 4, 5 ve 6 için interferonsuz rejimler Faz 3 çalışmalarda araştırılmamıştır (bkz. bölüm 5.1). Optimum rejim ve tedavi süresi belirlenmemiştir. Bu rejimler sadece interferon tedavisi için uygun olmayan ya da intoleransı olan ve acil tedavi ihtiyacı duyan hastalarda kullanılmalıdır. Diğer doğrudan etkili antivirallerle birlikte uygulamaSOVALDI ancak mevcut verilere göre faydasının risklere ağır bastığı değerlendirilirse diğer doğrudan etkili antiviral ajanlarla birlikte kullanılmalıdır. SOVALDI ve telaprevir ya da boseprevirin birlikte uygulanmasını destekleyen hiçbir veri yoktur. Böyle bir birlikte uygulama önerilmez (ayrıca bkz. bölüm 4.5). Gebelik ve ribavirin ile eşzamanlı ku.Ha.nimSOVALDI ribavirin veya peginterferon alfa/ribavirin ile kombinasyon halinde kullanıldığında çocuk doğurma potansiyeli olan kadınların ve erkek partnerlerinin tedavi sırasında ve tedaviden sonra bir süre için ribavirin Kısa Ürün Bilgisinde önerildiği şekilde etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmaları gerekir. Ek bilgi için ribavirin Kısa Ürün Bilgisine bakınız. Potent P-gp indükleyicilerle kullanımBağırsakta potent P-glikoprotein (P-gp) indükleyicileri olan ilaçlar (örn. rifampisin, sarı kantaron (Hypericum perforatum)),sofosbuvir plazma konsantrasyonunu önemli ölçüde düşürerek SOVALDI'nin terapötik etkisinde azalmaya neden olabilir. Rifampisin ve sarı kantaron SOFOSBUVİR ile birlikte kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.5).Böbrek bozukluğuSOVALDI'nin güvenliliği, hemodiyaliz gerektiren şiddetli böbrek bozukluğu (eGFR < 30 mL/dak/1.73 m2) olan veya SEBH'li gönüllülerde değerlendirilmemiştir. Ayrıca uygun doz belirlenmemiştir. SOVALDI ribavirin veya peginterferon alfa/ribavirin ile kombinasyon halinde kullanıldığında CrCl <50 mL/dak olan hastalar için ayrıca ribavirin Kısa Ürün Bilgisine bakınız (ayrıca bkz. bölüm 5.2). HCV/HBV (hepatit B virüsü) koenfeksiyonuHCV/HBV koenfeksiyonu olan hastalarda SOVALDI kullanımına ilişkin veri bulunmamaktadır. Pediyatrik popülasyonSOVALDI'nin çocuklar ve 18 yaş altı adolesanlarda kullanılması, bu popülasyonda güvenlilik ve etkililik belirlenmediğinden önerilmemektedir. Bu ilaç her tablette 1 mmol'den az (23 mg) sodyum içermektedir; sodyum içeriği nedeniyle herhangi bir advers etki beklenmemektedir. Bu ilaç mannitol içermektedir; hafif derecede laksatif etkisi olabilir. 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri Sofosbuvir, bir nükleotid ön ilaçtır. SOVALDI'nin oral uygulamasından sonra, sofosbuvir hızla absorbe edilir ve kapsamlı ilk geçişli hepatik ekstraksiyona tabi olur. Karboksilesteraz 1 gibi enzimlerle ve nükleotid kinazların katalize ettiği ardışık fosforilasyon adımlarıyla katalize olan hidrolitik ön ilaç yarılması, farmakolojik olarak etkin üridin nükleozid analog trifosfat oluşumuyla sonuçlanır. Nükleotid metabolitlerin defosforilasyonu, ilaçla ilgili materyal sistemik maruziyetinin %90'ından fazlasını oluşturan dolaşımdaki baskın metabolit olan GS-331007'ye dönüşümle sonuçlanırken, ana sofosbuvir ise ilaçla ilgili materyalin yaklaşık %4'ünü oluşturur (bkz. bölüm 5.2). GS-331007 ya karaciğerde aktivasyonun yan ürünü olarak ya da bağırsak absorpsiyonu sırasında oluşabilir. Klinik farmakoloji çalışmalarında hem sofosbuvir hem de GS-331007 farmakokinetik analiz amacıyla izlenmiştir. Sofosbuvir, ilaç taşıyıcı P-gp ve meme kanseri direnç proteininin (BCRP) substratıdır, ancak GS-331007 değildir. Bağırsakta potent P-gp indükleyicileri olan ilaçlar (örn. rifampisin, sarı kantaron), sofosbuvir plazma konsantrasyonunu düşürerek SOVALDI'nin terapötik etkisinde azalmaya neden olabilir, SOVALDI ile birlikte kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.4). SOVALDI'nin P-gp ve/veya BCRP'yi inhibe eden ilaçlarla birlikte uygulanması, GS-331007'nin plazma konsantrasyonunu yükseltmeden sofosbuvir plazma konsantrasyonunu artırabilir, buna bağlı olarak SOVALDI, P-gp ve/veya BCRP inhibitörleriyle birlikte uygulanabilir. Sofosbuvir ve GS-331007, Pgp ve BCRP'nin inhibitörleri değildir ve dolayısıyla bu taşıyıcıların substratları olan ilaçların maruziyetlerini artırmaları beklenmemektedir. Sofosbuvirin intrasellüler metabolik aktivasyon yolağına, eşzamanlı ilaçlardan etkilenmesi muhtemel olmayan genellikle düşük afiniteli ve yüksek kapasiteli hidrolaz ve nükleotid fosforilasyon yolakları aracılık eder (bkz. bölüm 5.2). Diğer etkileşimler:SOVALDI'nin potansiyel eşzamanlı ilaçlarla birlikte kullanımı için ilaç etkileşim bilgileri, aşağıdaki Tablo 3'te özetlenmiştir (geometrik en küçük kareler ortalaması (GLSM) oranının %90 güven aralığı, önceden belirlenmiş eşdeğerlik sınırları dahilinde “^”, üzerinde “t” veya altındadır “j”). Bu tablo geniş kapsamlı değildir. Tablo 3: SOVALDI ile diğer ilaçlar arasındaki etkileşimler
İlaç düzeyleri üzerindeki etkileri. EAA, Cmaks, Cmin için Ortalama Oran (%90 güven aralığı) a,b
Terapötik alanlara göre ilaç
SOVALDI ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler Ritonavir takviyeli darunavirf (günde bir kez 800/100 mg) Darunavir ~ C maks 0.97 (0.94, 1.01) ~ EAA 0.97 (0.94, 1.00) ~ Cmin 0.86 (0.78, 0.96) Sofosbuvir t Cmaks 1.45 (1.10, 1.92) t EAA 1.34 (1.12, 1.59) Cmin (NA) GS-331007 ~ C maks 0.97 (0.90, 1.05) ~ EAA 1.24 (1.18, 1.30) Cmin (NA)_Sofosbuvir ile darunavir eşzamanlı kullanıldığında sofosbuvir veya efavirenz (ritonavir takviyeli) için doz ayarlaması gerekli değildir. HIVANTİVİRAL AJANLARI: İNTEGRAZİNHİBİTORLERİRaltegravirf (günde bir kez 400 mg) Raltegravir 4 C maks 0.57 (0.44, 0.75) 4 EAA 0.73 (0.59, 0.91) ~ Cmin 0.95 (0.81, 1.12) Sofosbuvir ~ Cmaks 0.87 (0.71, 1.08) ~ EAA 0.95 (0.82, 1.09) Cmin (NA) GS-331007 ~ C maks 1.09 (0.99, 1.20) ~ EAA 1.03 (0.97, 1.08) Cm,n (NA)_Sofosbuvir ile raltegravir eşzamanlı kullanıldığında sofosbuvir veya raltegravir için doz ayarlaması gerekli değildir. ORAL KONTRASEPTİFLERSofosbuvir ile norgestimat/etinilestradiol eşzamanlı kullanıldığında norgestimat/etinilestradiol için doz ayarlaması gerekli değildir.
Norgestimat/etinilestradiol
Norgestromin ~ C maks 1.06 (0.93. 1.22) ~ EAA 1.05 (0.92. 1.20) Cmin (NA) Norgestrel ~ C maks 1,18 (0,99. 1.41) ~ EAA 1,19 (0,98. 1.44) Cmin (NA) Etinilestradiol ~ C maks 1,14 (0,96. 1.36) ~ EAA 1,08 (0,93. 1.25) Cmin (NA) NA = yok/uygulanamaz a. Birlikte uygulanan ilaç farmakokinetiğinin sofosbuvir ile/sofosbuvir olmadan ortalama oranı (%90 CI) ve sofosbuvir ile GS-331007'nin birlikte uygulanan ilaçla birlikte/birlikte uygulanan ilaç olmadan ortalama oranı. Etki yok = 1.00 b. Tüm etkileşim çalışmaları sağlıklı gönüllüler üzerinde gerçekleştirilmiştir c. Karşılaştırma, geçmiş kontrole dayanmaktadır d. Atripla olarak uygulanır e. Biyoeşdeğerlik sınırı %80-%125 f. Biyoeşdeğerlik sınırı %70-%143 Bağırsakta potent P-gp indükleyicileri olan ilaçlar (rifampisin ve sarı kantaron), sofosbuvir plazma konsantrasyonunu önemli ölçüde düşürerek terapötik etkide azalmaya neden olabilir. Bu nedenle, sofosbuvirin diğer bilinen P-gp indükleyicileriyle (örneğin, karbamazepin ve fenitoin) uygulanması önerilmez. Sofosbuvirin telaprevir veya boseprevir ile birlikte uygulanmasına ilişkin ilaç-ilaç etkileşimi verisi yoktur. Bu tür birlikte uygulama önerilmez. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Özel popülasyonlarda ilaç etkileşimlerine ilişkin ek bilgi konusunda veri bulunmamaktadır. Pediyatrik popülasyon: Etkileşim çalışmaları yalnızca yetişkinlerde gerçekleştirilmiştir. O nedenle 18 yaş altı hastalara ilişkin ilaç etkileşimi konusunda veri bulunmamaktadır. 4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye Gebelik kategorisi: X PEG ve/veya ribavirin ile kombinasyon halinde kullanıldığında gebelik kategorisi: X Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Ribavirine maruz bırakılan tüm hayvan türlerinde önemli teratojenik ve/veya embriyosidal etkiler görülmüştür (bkz. bölüm 4.4). Ribavirin veya peginterferon alfa/ribavirin ile kombinasyon halinde SOFOSBUVİR kullanıldığında, kadın hastalarda ve erkek hastaların kadın partnerlerinde gebelikten kaçınmak için azami özen gösterilmelidir. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınların ve erkek partnerlerinin tedavi sırasında ve tedavinin sonlandırılmasının ardından bir süre için ribavirin Kısa Ürün Bilgisinde önerildiği şekilde etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmaları gerekir. Ek bilgi için ribavirin Kısa Ürün Bilgisine bakınız. Gebelik dönemi Sofosbuvir gebelik döneminde uygulandığı takdirde ciddi doğum kusurlarına yol açabilir. SOVALDI gebelik doneminde kontrendikedir (bkz. kısım 4.3). Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi süresince (ve tedavinin ardından bir süre daha) etkili doğum kontrolu uygulamak zorundadırlar. Sofosbuvirin gebe kadınlarda kullanımıyla ilgili veri mevcut değildir veya sınırlı miktarda veri (300 gebelik sonucundan daha az) bulunmaktadır. Hayvan çalışmaları üreme toksisitesi açısından doğrudan veya dolaylı zararlı etki göstermemektedir. Sıçanlarda ve tavşanlarda test edilen en yüksek dozlarda, insanlarda önerilen klinik dozda maruziyetin sırasıyla yaklaşık 10 katı ve 28 katı (GS-331007'ye göre) maruziyetlerde fetal gelişim üzerinde hiçbir etki gözlemlenmemiştir (bkz. bölüm 5.3). Önleyici bir tedbir olarak, gebelik sırasında SOVALDI kullanımından kaçınılması tercih edilir. Ancak sofosbuvir ile birlikte ribavirin uygulanırsa, gebelik sırasında ribavirin kullanımıyla ilgili kontrendikasyonlar geçerlidir (ayrıca bkz. ribavirin Kısa Ürün Bilgisi). Laktasyon dönemi Sofosbuvir ve metabolitlerinin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvanlarda mevcut farmakokinetik veriler, dolaşımdaki başlıca metabolitlerin süte geçtiğini göstermiştir(ayrıntılar için bkz. bölüm 5.3). Yenidoğanlar/bebekler üzerindeki risk göz ardı edilemez. Bu yüzden, SOFOSBUVİR emzirme sırasında kullanılmamalıdır. Üreme yeteneği/Fertilite SOVALDI'nin fertilite üzerindeki etkisine ilişkin insan verileri bulunmamaktadır. Hayvan çalışmaları, fertilite üzerinde zararlı etkileri olduğunu göstermemektedir. 4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler SOVALDI araç ve makine kullanma yetisi üzerinde orta düzeyde etkilidir. Hastalar; peginterferon alfa ve ribavirin ile kombinasyon halinde sofosbuvir tedavisi sırasında yorgunluk, dikkat bozukluğu, baş dönmesi ve bulanık görmenin rapor edildiği konusunda bilgilendirilmelidir (bkz. bölüm 4.8). 4.8. İstenmeyen etkiler Güvenlilik profilinin özetiRibavirin ile veya peginterferon alfa ve ribavirin ile kombinasyon halinde sofosbuvir tedavisi sırasında en sık rapor edilen advers ilaç reaksiyonları, beklenen ilaç reaksiyonlarının sıklığını veya şiddetini artırmadan, ribavirin ve peginterferon alfa tedavisinin beklenen güvenlilik profiliyle tutarlı olmuştur. Advers reaksiyonların değerlendirilmesi, beş Faz 3 klinik çalışmadan (kontrollü ve kontrolsüz) elde edilen havuzlanmış verileri temel alır. Advers reaksiyonlar nedeniyle tedaviyi kalıcı olarak bırakan gönüllülerin oranı, plasebo alan gönüllülerde %1.4, 12 hafta sofosbuvir + ribavirin alan gönüllülerde %0.5, 16 hafta sofosbuvir + ribavirin alan gönüllülerde %0, 24 hafta peginterferon alfa + ribavirin alan gönüllülerde %11.1 ve 12 hafta sofosbuvir + peginterferon alfa + ribavirin alan gönüllülerde %2.4'tür. Advers reaksiyonların tablo halindeki özetiSOVALDI peginterferon ile veya peginterferon olmadan, ağırlıklı olarak ribavirin ile kombinasyon halinde incelenmiştir. Bu bağlamda sofosbuvire özgü advers ilaç reaksiyonları tanımlanmamıştır. Ribavirinle veya peginterferon alfa ve ribavirinle kombinasyon halinde sofosbuvir ile ilgili olarak aşağıdaki advers ilaç reaksiyonları tanımlanmıştır (Tablo 4). Advers reaksiyonlar vücut sistem organ sınıfı ve sıklığa göre aşağıda listelenmektedir. Sıklıklar aşağıdaki gibi tanımlanmaktadır: çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (> 1/1.000 ila <1/100), seyrek (> 1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Tablo 4: Ribavirinle veya peginterferon alfa ve ribavirinle kombinasyon halinde sofosbuvir ile ilgili olarak tanımlanan advers ilaç reaksiyonları__
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: HIV/HCV koenfeksiyonuHCV/HIV koenfeksiyonlu gönüllülerde sofosbuvir ve ribavirinin güvenlilik profili, Faz 3 klinik çalışmalarda sofosbuvir ve ribavirin ile tedavi edilen monoenfekte HCV'li gönüllülerde gözlemlenenle benzer niteliktedir (bkz. bölüm 5.1). Karaciğer transplantasyonu bekleyen hastalarHCV enfeksiyonlu gönüllülerde karaciğer transplantasyonundan önce sofosbuvir ve ribavirinin güvenlilik profili, Faz 3 klinik çalışmalarda sofosbuvir ve ribavirin ile tedavi edilen gönüllülerde gözlemlenenle benzer niteliktedir (bkz. bölüm 5.1). Pediyatrik popülasyon < 18 yaş çocuklarda SOVALDI'nin güvenliliği ve etkililiği henüz belirlenmemiştir. Bu konuda veri mevcut değildir. Şüpheli advers reaksiyonların raporlanmasıİlacın ruhsatlandırılmasından sonra şüpheli advers reaksiyonların raporlanması önemlidir. Bu uygulama ilacın fayda/risk dengesinin sürekli izlenmesine olanak tanır. 4.9. Doz Aşımı ve tedavisi Sofosbuvirin belgelenen en yüksek dozu, 59 sağlıklı gönüllüye uygulanan tek bir supraterapötik sofosbuvir 1200 mg dozudur. Söz konusu çalışmada bu doz düzeyinde olumsuz bir etki gözlenmemiştir ve advers reaksiyonlar, sıklık ve şiddet açısından plasebo ve sofosbuvir 400 mg tedavi gruplarında raporlananlara benzer niteliktedir. Daha yüksek dozların etkileri bilinmemektedir. SOVALDI'nin doz aşımı için belirli bir antidot bulunmamaktadır. Doz aşımı meydana gelirse, toksisite kanıtı için hastanın izlenmesi gerekir. SOVALDI ile doz aşımı tedavisi, hastanın klinik durumunun gözlenmesinin yanı sıra yaşamsal bulguların izlenmesini de içeren genel destekleyici önlemlerden oluşmaktadır. Hemodiyaliz, dolaşımdaki baskın metabolit olan GS-331007'yi etkili bir şekilde ortadan kaldırabilir (%53'lük bir ekstraksiyon oranıyla). 4 saatlik hemodiyaliz seansı, uygulanan dozun %18'ini ortadan kaldırmıştır. 5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER 5.1. Farmakodinamik özellikler Farmakoterapötik grup: Doğrudan etkili antiviral; ATC kodu: henüz atanmamıştır Etki mekanizması ve farmakodinamik etkilerSofosbuvir, viral replikasyon için vazgeçilmez olan HCV NS5B RNA'ya bağımlı RNA polimerazının pangenotipik bir inhibitörüdür. Sofosbuvir, intrasellüler metabolizmaya uğrayarak HCV NS5B polimerazı tarafından birleştirilebilen ve zincir sonlandırıcısı görevi gören, farmakolojik olarak aktif trifosfat üridin analogunu (GS-461203) oluşturan bir nükleotid ön ilaçtır. Biyokimyasal miktar tayininde, 0.7 ila 2.6 pM aralığında %50 inhibitör konsantrasyon (IC50) değeriyle 1b, 2a, 3a ve 4a HCV genotipinden rekombinant NS5B'nin polimeraz aktivitesi GS-461203 (sofosbuvirin etkin metaboliti) tarafından inhibe edilmiştir. GS-461203 insan DNA ve RNA polimerazlarının inhibitörü veya mitokondriyal RNA polimeraz inhibitörü değildir. Antiviral aktiviteHCV replikon miktar tayinlerinde, sofosbuvirin 1a, 1b, 2a, 3a ve 4a genotipinden tam uzunluktaki replikonlara ve 2b, 5a veya 6a genotipinden NS5B'yi kodlayan kimerik 1b replikonlarına göre etkili konsantrasyon (EC50) değerleri 0.014 ila 0.11 pM aralığında yer almıştır. Klinik izolatlardan NS5B dizilerini kodlayan kimerik replikonlara göre sofosbuvir ortalama ± SD EC50 değeri genotip 1a için 0.068 ± 0.024 pM (n = 67), genotip 1b için 0.11 ± 0.029 pM (n = 29), genotip 2 için 0.035 ± 0.018 pM (n = 15) ve genotip 3a için 0.085 ± 0.034 pM'dir (n = 106). Bu miktar tayinlerinde, sofosbuvirin daha az yaygın olan genotip 4, 5 ve 6'ya karşı in vitro antiviral aktivitesi, genotip 1, 2 ve 3 için gözlemlenen ile benzer olmuştur. %40 insan serumunun varlığının sofosbuvirin anti-HCV aktivitesi üzerinde herhangi bir etkisi olmamıştır. DirençHücre kültüründeHücre kültüründe, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a ve 6a da dahil olmak üzere çok sayıda genotip için, sofosbuvire karşı duyarlılığı düşük HCV replikonları seçilmiştir. Sofosbuvire karşı düşük duyarlılık, incelenen tüm replikon genotiplerinde birincil NS5B substitüsyonu S282T ile ilişkilendirilmiştir. 8 genotipin replikonunda S282T substitüsyonunun bölge hedefli mutajenezi, sofosbuvire 2 ila 18 kat düşük duyarlılık sergilemiş ve replikasyonun viral kapasitesini, ilgili doğal türe kıyasla %89 ila %99 azaltmıştır. Biyokimyasal miktar tayinlerinde, S282T substitüsyonunu eksprese eden 1b, 2a, 3a ve 4a genotiplerinden elde edilen rekombinant NS5B polimerazı, ilgili doğal türlere kıyasla GS-461203'e karşı düşük duyarlılık sergilemiştir. Klinik çalışmalardaFaz 3 çalışmalarda sofosbuvir alan 991 gönüllünün havuzlanmış analizinde, 226 gönüllü virolojik başarısızlık veya çalışma ilacının erken bırakılması ve HCV RNA değerlerinin >1000 IU/ml olması nedeniyle, direnç analizi için uygun bulunmuştur. 226 gönüllüden 225'inde başlangıç sonrası NS5B dizileri bulunurken bu gönüllülerden 221'inde derin dizileme verileri (miktar tayini eşiği %1) bulunmuştur. Bu gönüllülerden hiç birinde derin dizileme veya popülasyon dizilemesi yoluyla, sofosbuvirle ilişkili direnç substitüsyon S282T saptanmamıştır. Derin dizileme veya fenotip analizleriyle, sofosbuvire dirençle ilişkilendirilebilecek başka bir NS5B substitüsyonu tanımlanmamıştır. NS5B'de S282T sübstitüsyonu, bir Faz 2 çalışmada SOVALDI monoterapisi alan tek bir gönüllüde saptanmıştır. Bu gönüllü, başlangıçta <%1 S282T barındırmış ve tedaviden 4 hafta sonra S282T (> %99) geliştirmiştir. Bu da sofosbuvir EC 50 değerinde 14 kat değişikliğe neden olmuş ve viral replikasyon kapasitesini azaltmıştır. S282T sübstitüsyonu, sonraki 8 haftada doğal tipe dönmüş ve tedaviden 12 hafta sonra artık derin dizilemeyle saptanamaz olmuştur. Başlangıç HCV polimorfizmlerinin tedavi sonucu üzerindeki etkisiFaz 3 çalışmalardaki 1292 gönüllü için popülasyon dizilemesi yoluyla başlangıç NS5B dizileri elde edilmiştir ve başlangıç dizisi mevcut olan hiçbir gönüllüde S282T substitüsyonu saptanmamıştır. Başlangıç polimorfizmlerinin tedavi sonucu üzerindeki etkisinin değerlendirildiği bir analizde, başlangıçta herhangi bir HCV NS5B varyantının varlığı ile tedavi sonucu arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki gözlenmemiştir. Çapraz dirençSofosbuvirle ilişkili direnç substitüsyonu S282T'yi eksprese eden HCV replikonları diğer anti-HCV ajanı sınıflarına tam olarak duyarlıdır . Sofosbuvir, diğer nükleozid inhibitörlerine dirençle ilişkili NS5B substitüsyonları L159F ve L320F'ye karşı aktivitesini korumuştur. Sofosbuvir, NS5B non-nükleozid inhibitörleri, NS3 proteaz inhibitörleri ve NS5A inhibitörleri gibi farklı etki mekanizmalarına sahip doğrudan etkili diğer antivirallere karşı direnç ile ilişkili substitüsyonlara karşı tam olarak aktiftir. Klinik etkililik ve güvenlilikSofosbuvir'in etkililiği, genotip 1 ila 6 kronik hepatit C'si olan toplam 1568 gönüllüde yapılan beş Faz 3 çalışmada değerlendirilmiştir Bir çalışma daha önce tedavi görmemiş genotip 1, 4, 5 veya 6 kronik hepatit C hastalarında peginterferon alfa 2a ve ribavirin ile kombinasyon halinde yürütülmüş, diğer dört çalışma ise, biri tedavi görmemiş hastalarda, biri interferon intoleransı olan, uygun olmayan veya katılmak istemeyen gönüllülerde, biri ise daha önce interferon temelli bir rejimle tedavi görmüş gönüllülerde ve biri tedavi öncesi geçmişe ya da interferon alma yetisine bakılmaksızın tüm gönüllülerde olmak üzere, genotip 2 veya 3 kronik hepatit C'li gönüllülerde ribavirin ile kombinasyon halinde yürütülmüştür. Bu çalışmalara katılan gönüllülerin siroz dahil olmak üzere kompanse karaciğer hastalıkları vardır. Sofosbuvir, günde bir kez 400 mg dozuyla uygulanmıştır. Ribavirin dozu vücut ağırlığına dayalı olarak iki bölünmüş doz halinde günde 1000-1200 mg şeklinde uygulanmış ve peginterferon alfa 2a dozu, uygun olan hallerde, haftada 180 ^g olarak belirlenmiştir. Tedavi süresi her çalışmada sabittir ve gönüllülerin HCV RNA düzeylerine göre belirlenmemiştir (yanıta dayalı algoritma yoktur). Plazma HCV RNA değerleri, High Pure System ile kullanıma yönelik COBAS TaqMan HCV testinin (versiyon 2.0) kullanıldığı klinik çalışmalarda ölçülmüştür. Miktar tayininin ölçüm alt limiti (LLOQ) 25 IU/mL'dir. Tüm çalışmalar için HCV tedavi oranını belirlemek üzere birincil sonlanım noktası kalıcı virolojik yanıttır (KVY) ve tedavi sona erdikten 12 hafta sonra 25 IU/mL'nin altında HCV RNA olarak tanımlanmıştır (KVY12). Genotip 1, 4, 5 ve 6 kronik hepatit C'li gönüllülerde yapılan klinik çalışmalarDaha önce tedavi görmemiş gönüllüler - NEUTRINO (çalışma 110)NEUTRINO, genotip 1, 4, 5 veya 6 HCV enfeksiyonu olan, daha önce tedavi görmemiş gönüllülerde peginterferon alfa 2a ve ribavirin ile kombinasyon halinde sofosbuvir ile yapılan 12 haftalık tedavinin değerlendirildiği açık etiketli, tek kollu bir çalışmadır. Tedavi edilen gönüllülerin (n = 327) medyan yaşı 54'tür (aralık: 19 ila 70); gönüllülerin %64'ü erkektir; %79'u Beyaz, %17'si Siyah; %14'ü Hispanik veya Latin'dir; ortalama vücut kitle endeksi 29 kg/m2'dir (aralık: 18 ila 56 kg/m2); %78'i ninbaşlangıç HCV RNA düzeyi 6 log10 IU/mL'nin üzerindedir; %17'sinde siroz, %89'unda HCV genotip 1 ve %11'inde HCV genotip 4, 5 veya 6 vardır. Tablo 5'te, sofosbuvir + peginterferon alfa + ribavirin tedavi grubu için yanıt oranları sunulmaktadır.Tablo 5: NEUTRINO çalışmasındaki yanıt oranları
b. Diğer tanımı, KVY12 elde edemeyen ve virolojik başarısızlık kriterlerini karşılamayan gönüllüleri (örn. takip edilemeyen) içerir. Seçili alt gruplar için yanıt oranları Tablo 6'da sunulmuştur.Tablo 6: NEUTRINO'da seçili alt gruplar için KVY12 oranları
Genotip 4'lü 27/28 hastada KVY12 elde edilmiştir. Bu çalışmada, HCV enfeksiyonlu genotip 5'li tek bir gönüllüde ve genotip 6'lı 6 gönüllünün hepsinde KVY12 elde edilmiştir. Genotip 2 ve 3 kronik hepatit C 'li gönüllülerde yapılan klinik çalışmalarDaha önce tedavi görmemiş gönüllüler - FISSION (çalışma 1231)FISSION, daha önce tedavi görmemiş genotip 2 veya 3 HCV enfeksiyonlu gönüllülerde peginterferon alfa 2a ve ribavirin ile 24 haftalık tedaviye kıyasla sofosbuvir ve ribavirin ile 12 haftalık tedavinin karşılaştırıldığı randomize, açık etiketli, aktif kontrollü bir çalışmadır. Sofosbuvir + ribavirin ve peginterferon alfa 2a + ribavirin kollarında kullanılan ribavirin dozları, sırasıyla vücut ağırlığına dayalı olarak 1000-1200 mg/gün ve vücut ağırlığından bağımsız olarak 800 mg/gündür. Gönüllüler 1:1 oranında randomize edilmiş ve siroz (varlığı veya yokluğu), HCV genotipi (2 veya 3) ve başlangıç HCV RNA düzeyine (< 6 log10 IU/mL'ye karşı >6 log10 IU/mL) göre tabakalandırılmıştır. Genotip 2 veya 3 HCV'li gönüllüler yaklaşık 1:3 oranında kaydedilmiştir. Tedavi edilen gönüllülerin (n = 499) medyan yaşı 50'dir (aralık: 19 ila 77); gönüllülerin %66'sı erkektir; %87'si Beyaz, %3'ü Siyah; %14'ü Hispanik veya Latin'dir; ortalama vücut kitle endeksi 28 kg/m2'dir (aralık: 17 ila 52 kg/m2); %57'sinin başlangıç HCV RNA düzeyleri 6 logıo IU/mL'nin üzerindedir; %20'sinde siroz, %72'sinde HCV genotip 3 vardır. Tablo 7'de, sofosbuvir + ribavirin ve peginterferon alfa + ribavirin tedavi grupları için yanıt oranları sunulmaktadır. Tablo 7: FISSION çalışmasındaki yanıt oranları
b. Nüks paydası, tedavi sırasındaki son değerlendirmelerinde HCV RNA düzeyi <LLOQ olan gönüllülerin sayısıdır. c. Diğer tanımı, KVY12 elde edemeyen ve virolojik başarısızlık kriterlerini karşılamayan gönüllüleri (örn. takip edilemeyen) içerir. Sofosbuvir + ribavirin ve peginterferon alfa + ribavirin tedavi gruplarının genel KVY12 oranları arasındaki fark %0.3'tür (%95 güven aralığı: -%7.5 ila %8.0) ve çalışma önceden tanımlanan noninferiorite kriterini karşılamıştır. Başlangıçta sirozu olan gönüllüler için yanıt oranları Tablo 8'de HCV genotipine göre belirtilmiştir. Tablo 8: FISSION ^ çalışmasında siroz ve genotipe göre KVY12 oranları
İnterferonu tolere edemeyen, interferona uygun olmayan veya interferon almak istemeyen yetişkinler-POSITRON (çalışma 107)POSITRON, interferonu tolere edemeyen, interferona uygun olmayan veya interferon almak istemeyen gönüllülerde plaseboya (n = 71) kıyasla sofosbuvir ve ribavirin ile 12 haftalık tedavinin (n = 207) değerlendirildiği randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmadır. Gönüllüler 3:1 oranında randomize edilmiş ve siroza göre (varlığı veya yokluğu) tabakalandırılmıştır. Tedavi edilen gönüllülerin (n = 278) medyan yaşı 54'tür (aralık: 21 ila 75); gönüllülerin %54'ü erkektir; %91'i Beyaz, %5'i Siyah; %11'i Hispanik veya Latin'dir; ortalama vücut kitle endeksi 28 kg/m2'dir (aralık: 18 ila 53 kg/m2); %70'inin başlangıç HCV RNA düzeyleri 6 log10 IU/mL'nin üzerindedir; %16'sında siroz, %49'unda HCV genotip 3 vardır. İnterferonu tolere edemeyen, interferona uygun olmayan veya interferon almak istemeyen gönüllülerin oranı, sırasıyla %9, %44, ve %47'dir. Gönüllülerin çoğu daha önce HCV tedavisi görmemiştir (%81.3). Tablo 9'da sofosbuvir + ribavirin ve plasebo tedavi grupları için yanıt oranları sunulmaktadır.
b. Diğer tanımı, KVY12 elde edemeyen ve virolojik başarısızlık kriterlerini karşılamayan gönüllüleri (örn. takip edilemeyen) içerir. Sofosbuvir + ribavirin tedavi grubundaki KVY12 oranı plaseboya kıyasla istatistiksel olarak anlamlıdır (p <0.001). Tablo 10'da siroz ve interferon sınıflandırması için genotipe göre alt grup analizi sunulmaktadır.
FUSION, daha önceki interferon bazlı tedavide KVY elde edemeyen gönüllülerde (nüks yaşayanlar ve yanıt vermeyenler) sofosbuvir ve ribavirin ile 12 veya 16 haftalık tedavinin değerlendirildiği randomize, çift kör bir çalışmadır. Gönüllüler 1:1 oranında randomize edilmiş ve siroza (varlığı veya yokluğu) ve HCV genotipine (2 veya 3) göre tabakalandırılmıştır. Tedavi edilen gönüllülerin (n = 201) medyan yaşı 56'dır (aralık: 24 ila 70); gönüllülerin %70'i erkektir; %87'si Beyaz, %3 ü Siyah; /%9 u Hıspanik veya Latin dir; ortalanma vücut kitle endeksi 29 kg/m dir (aralık: 19 ila 44 kg/m2); %73'ünün başlangıç HCV RNA düzeyleri 6 log10 IU/mL'nin üzerindedir; %34'ünde siroz, %63'ünde HCV genotip 3 vardır; %75'i daha önce nüks yaşamıştır. Tablo 11'de, 12 ve 16 haftalık sofosbuvir + ribavirin tedavi grupları için yanıt oranları sunulmaktadır. Tablo 11: FUSION çalışmasındaki yanıt oranları
b. Nüks paydası, tedavi sırasındaki son değerlendirmelerinde HCV RNA düzeyi <LLOQ olan gönüllülerin sayısıdır. c. Diğer tanımı, KVY12 elde edemeyen ve virolojik başarısızlık kriterlerini karşılamayan gönüllüleri (örn. takip edilemeyen) içerir. Tablo 12'de, siroz için genotipe ve önceki HCV tedavisine verilen yanıta göre alt grup analizi sunulmaktadır.
Daha önce tedavi görmemiş ve daha önce tedavi görmüş yetişkinler - VALENCE (çalışma 133)VALENCE, Avrupa'da yürütülen ve daha önce tedavi görmemiş gönüllülerde ya da kompanse sirozlu hastalar dahil olmak üzere daha önceki interferona dayalı tedavide KVY elde etmemiş gönüllülerde genotip 2 ya da 3 HCV enfeksiyonunun tedavisi için ağırlığa dayalı ribavirin ile kombinasyon halinde sofosbuviri değerlendiren bir Faz 3 çalışmasıdır. Sofosbuvir ve RBV, genotip 2 hastalarına 12 hafta ve genotip 3 hastalarına 12 ya da 24 hafta uygulanmıştır. Bir plasebo karşılaştırıcı kolu (12 hafta) da çalışmaya dahil edilmiştir.Tedavi edilen gönüllülerin (n = 419]» medyan yaşı 51'dir (aralık: 19 ila 74); gönüllülerin %60'ı erkektir; medyan vücut kütle indeksi 25 kg/m 'dir (aralık: 17 ila 44 kg/m2); ortalama başlangıç HCV RNA düzeyi 6.4 logıo IU/mL'dir; %21'inde siroz vardır; %78'inde HCV genotip 3 vardır; %65'inde daha önce nüks olmuştur. Tablo 13'te 12 haftalık ve 24 haftalık sofosbuvir + ribavirin tedavi grupları için yanıt oranları sunulmaktadır. Plasebo alanların hiçbirinde KVY12 elde edilmediği için bunlar tablolara dahil edilmemiştir. Tablo 13: VALENCE çalışmasındaki yanıt oranları
b.Diğer tanımı, KVY12 elde edemeyen ve virolojik başarısızlık kriterlerini karşılamayan gönüllüleri (örn. takip edilemeyen) içerir. Tablo 14'te siroz genotipine ve önceki HCV tedavisine yanıta göre alt grup analizi sunulmaktadır. Tablo 14: VALENCE çalışmasında genotipe göre seçilmiş alt gruplar için KVY12 oranları
KVY12 ile KVY24 uyumuRibavirinle veya ribavirin ve pegile interferon kombinasyon halinde sofosbuvir ile tedavinin ardından KVY12 ile KVY24 arasındaki uyum (tedavinin sonundan 24 hafta sonraki KVY) arasındaki, %99'luk bir pozitif kestirim değeri ve %99'luk bir negatif kestirim değeri sergiler. Özel _popülasyonlarda klinik etkililik ve güvenlilikHCV/HIV koenfekte hastalarSofosbuvir, HIV-1 ile koenfekte genotip 2 veya 3 kronik hepatit C'li gönüllülerde sofosbuvir ve ribavirin ile 12 haftalık tedavinin güvenliliğinin ve etkililiğinin değerlendirildiği açık etiketli bir kl inikçalışmada incelenmiştir. Genotip 2 ve 3 gönüllüleri, daha önce tedavi görmemiş kişiler ve daha önce tedavi görmüş kişilerden oluşmakta, genotip 1 gönüllüleri ise bu tedaviden önce tedavi görmemiş kişilerden oluşmaktadır. Gönüllüler genotipe ve önceki tedavi geçmişine göre, 12 veya 24 hafta boyunca günde 400 mg sofosbuvir ve vücut ağırlığına göre ribavirin (< 75 kg ağırlığındaki gönüllüler için 1000 mg veya >75 kg ağırlığındaki gönüllüler için 1200 mg) almıştır. Gönüllüler CD4 + hücre sayımı >500 hücre/mm3 ile antiretroviral tedavi almamış olanlar veya CD4+ hücre sayımı >200 hücre/mm3 ile HIV-1 için virolojik süpresyona ulaşmış olanlardır. Tedavi sonrası 12 haftalık ön etkililik verileri 210 gönüllü için mevcuttur. 210 gönüllüden 96'sında genotip 2 veya 3 enfeksiyonu ve 114'ünde genotip 1 enfeksiyonu vardır.12 hafta tedavi edilen daha önce tedavi görmemiş genotip 2 enfeksiyonlu 26 gönüllüde, KVY12 oranı %89 çıkmıştır ve bunlardan hiçbirinde nüks olmamıştır. Bu koldaki bir gönüllüde, ribavirin kullanımının ve araştırıcı raporunun bir ikamesi olan plazma sofosbuvir düzeyleriyle değerlendirildiği üzere, muhtemelen çalışma ilacı uyumsuzluğundan kaynaklanan virolojik kırılma olmuştur. Daha önce tedavi görmemiş genotip 3 enfeksiyonlu 42 gönüllü arasında, KVY12 oranı %67 çıkmıştır ve tedavi sırasında virolojik başarısızlık hiç görülmemiştir. Bu gönüllülerden on ikisinde nüks olmuştur. 24 hafta tedavi edilen ve daha önce tedavi görmüş olan genotip 2 enfeksiyonlu 15 gönüllüde, KVY12 oranı %93 çıkmıştır. 24 hafta tedavi edilen ve daha önce tedavi görmüş olan genotip 3 enfeksiyonlu 13 gönüllüde, KVY12 oranı %92 çıkmıştır. 24 hafta tedavi edilen ve daha önce tedavi görmemiş olan genotip 1 enfeksiyonlu 114 gönüllüde, KVY12 oranı %76 çıkmıştır. Bu koldaki bir gönüllüde, ribavirin kullanımının ve araştırıcı raporunun bir ikamesi olan plazma sofosbuvir düzeyleriyle değerlendirildiği üzere, muhtemelen çalışma ilacı uyumsuzluğundan kaynaklanan virolojik kırılma olmuştur. Karaciğer transplantasyonu bekleyen hastalarSofosbuvir, transplant sonrası HCV yeniden enfeksiyonunu önlemek için transplant öncesi uygulanan sofosbuvir ve ribavirinin güvenliliği ve etkililiğini değerlendiren bir açık etiketli klinik çalışmada HCV enfeksiyonlu gönüllülerde karaciğer transplantasyonu yapılmadan önce incelenmiştir. Çalışmadaki birincil sonlanım noktası transplant sonrası virolojik yanıttır (transplant sonrası 12. haftada pTVR, HCV RNA düzeyleri <LLOQ). Genotipinden bağımsız olarak, hepatosellüler karsinomu (HSK) bulunan ve MILAN kriterlerini karşılayan HCV ile enfekte gönüllüler en fazla 24 hafta veya karaciğer transplantasyonun kadar (hangisi önce olursa) günlük 400 mg sofosbuvir ve 1000-1200 mg ribavirin almıştır. Sofosbuvir ve ribavirin alan 61 gönüllüde bir ara analiz yapılmıştır; gönüllülerin çoğunluğunda HCV genotipi 1 vardır, 44 gönüllünün Child Pugh Turcotte (CPT) skoru sınıf A ve 17 gönüllünün CPT skoru sınıf B'dir. Bu 61 gönüllü içinde 44 gönüllüye sofosbuvir ve ribavirinle 48 haftaya kadar süren tedavinin ardından karaciğer transplantasyonu yapılmıştır; 41 gönüllüde transplantasyon zamanında HCV RNA düzeyleri <LLOQ olmuştur. HCV RNA düzeyi <LLOQ iken transplantasyon uygulanan ilk 41 gönüllüdeki virolojik yanıt oranları Tablo 15'te açıklanmaktadır. Transplantasyon öncesi viral süpresyonun süresi, transplantasyon sırasında HCV RNA <LLOQ olanlarda pTVR için en önemli gösterge faktörüdür. Tablo 15: Karaciğer transplantasyonu zamanında HCV RNA düzeyleri <LLOQ olan transplant sonrası gönüllülerde virolojik yanıt___
b. pTVR: transplant sonrası virolojik yanıt (operasyon sonrası 12. haftada -HCV RNA düzeyleri <LLOQ). Rejime ve süreye göre sonuçlara genel bakış. Çalışmalar arası karşılaştırma. Aşağıdaki tablolarda (Tablo 16 - 19), klinisyenlerin her hasta için en iyi rejimi belirlemesine yardımcı olmak için dozlamaya ilişkin Faz 2 ve Faz 3 çalışmalarının verileri sunulmaktadır. Tablo 16: Rejime ve süreye göre sonuçlar, genotip 1 HCV enfeksiyonunda çalışmalar arası karşılaştırma._
b. Bunlar keşfedici ya da faz II çalışmalardır. Sayılar küçük olduğu ve KVY oranları hasta seçiminden etkilenebileceği için, sonuçlar dikkatle yorumlanmalıdır. c. Her iki çalışmanın özet verileri. Tablo 17: Rejime ve süreye göre sonuçlar, genotip 2 HCV enfeksiyonunda çalışmalar arası karşılaştırma._
b.Bunlar keşfedici ya da faz II çalışmalardır. Sayılar küçük olduğu ve KVY oranları hasta seçiminden etkilenebileceği için, sonuçlar dikkatle yorumlanmalıdır. ELECTRON çalışmasında (N=11), PEG süresi, SOF+RBV ile kombinasyon halinde 4-12 hafta arasında değişmiştir. c.Bu iki çalışmada sadece sirotik olmayan hastalar kullanılmıştır. Tablo 18: Rejime ve süreye göre sonuçlar, genotip 3 HCV enfeksiyonunda çalışmalar arası karşılaştırma._
b. Bunlar keşfedici ya da faz II çalışmalardır. Sayılar küçük olduğu ve KVY oranları hasta seçiminden etkilenebileceği için, sonuçlar dikkatle yorumlanmalıdır. ELECTRON çalışmasında (N=11), PEG süresi, SOF+RBV ile kombinasyon halinde 4-12 hafta arasında değişmiştir. c. Bu iki çalışmada sadece sirotik olmayan hastalar kullanılmıştır. Tablo 19: Rejime ve süreye göre sonuçlar, genotip 4, 5 ve 6 HCV enfeksiyonunda çalışmalar arası karşılaştırma._
Pediyatrik popülasyonAvrupa İlaç Ajansı, kronik hepatit C enfeksiyonu tedavisi gören bir veya daha fazla pediyatrik popülasyon alt kümesinde sofosbuvir çalışmalarının sonuçlarını sunma yükümlülüğünü ertelemiştir (pediyatrik kullanıma ilişkin bilgi için bkz. bölüm 4.2). 5.2. Farmakokinetik özellikler Genel özellikler Emilim:Sofosbuvirin ve dolaşımdaki baskın metaboliti GS-331007'nin farmakokinetik özellikleri sağlıklı yetişkin gönüllülerde ve kronik hepatit C'li hastalarda değerlendirilmiştir. Oral uygulamanın ardından sofosbuvir hızla absorbe edilmiş ve doz düzeyinden bağımsız olarak pik plazma konsantrasyonu doz sonrası yaklaşık 0.5 - 2. saatte gözlenmiştir. GS-331007'nin pik plazma konsantrasyonu doz sonrası 2 ila 4. saatte gözlenmiştir. Genotip 1 ila 6 HCV enfeksiyonlu gönüllülerde (n = 986) popülasyon farmakokinetik analizine göre, sofosbuvir ve GS-331007 için kararlı durum EAA0-24 değeri sırasıyla 1010 ng^sa/mL ve 7200 ng^sa/mL çıkmıştır. Sağlıklı gönüllülere kıyasla (n = 284), sofosbuvir ve GS-331007 EAA0_24 değerleri HCV enfekte gönüllülerde sırasıyla %57 daha yüksek ve %39 daha düşük çıkmıştır. Gıdanın etkileriAçlık koşullarına göre, standart yüksek yağ içerikli bir öğünle tek doz sofosbuvir uygulaması sofosbuvirin absorpsiyon hızını düşürmüş fakat absorpsiyonun derecesini önemli ölçüde etkilememiştir. GS-331007'nin maruziyeti yüksek yağ içerikli öğün varlığında değişmemiştir. Bu nedenle, SOVALDI yiyecekten bağımsız olarak uygulanabilir. Dağılım:Sofosbuvir, organik anyon taşıyıcı polipeptid (OATP) 1B1 ya da 1B3 dahil olmak üzere hepatik taşıyıcılara yönelik bir substrat değildir. Aktif tübüler sekresyona tabi olmakla birlikte, GS-331007, organik anyon taşıyıcı (OAT) 1 ya da 3 veya organik katyon taşıyıcı (OCT) 2 dahil olmak üzere renal taşıyıcılara yönelik bir substrat değildir. Sofosbuvir insan plazma proteinlerine (ex vivo veriler)yaklaşık %85 oranında bağlanır ve bağlanma 1 ^g/mL ila 20 ^g/mL aralığında ilaç konsantrasyonundan bağımsızdır. GS-331007'nin proteine bağlanması insan plazmasında minimum düzeydedir. Sağlıklı gönüllülerde tek 400 mg [14C]-sofosbuvir dozundan sonra 14C-radyoaktivitesinin kan:plazma oranı yaklaşık 7 olmuştur.Biyotransformasyon:Sofosbuvir karaciğerde büyük ölçüde metabolize olarak farmakolojik olarak aktif nükleozid analog trifosfat GS-461203'ü oluşturur. Metabolik aktivasyon yolağı, insan katepsin A (CatA) veya karboksilesteraz 1 (CES1) ile katalize olan karboksil ester kısmının ardışık hidrolizini ve histidin triad nükleotid bağlayan protein 1 (HINT1) tarafından fosforamidat bölünmeyi içerir ve ardından pirimidin nükleotid biyosentez yolağı tarafından fosforilasyon oluşur. Defosforilasyon, etkili bir şekilde yeniden fosforile edilemeyen ve in vitroanti-HCV aktivitesi olmayan nükleozid metabolit GS-331007'nin oluşmasıyla sonuçlanır.Tek 400 mg oral [14C]-sofosbuvir dozundan sonra, sofosbuvir ve GS-331007 ilaçla ilgili materyalin sistemik maruziyetinin sırasıyla yaklaşık %4 ve %90'ını oluşturmuştur (sofosbuvir ve metabolitlerinin moleküler ağırlıkla düzeltilmiş EAA toplamı). Eliminasyon:Tek 400 mg oral [14C]-SOF dozunun ardından, dozun ortalama toplam geri kazanımı %92'den yüksektir, yaklaşık %80, %14 ve %2.5'i sırasıyla idrar, dışkı ve dışarı verilen havada geri kazanılmıştır. İdrarda geri kazanılan sofosbuvir dozunun çoğu (%78) GS-331007 şeklindedir, %3.5'i sofosbuvir olarak geri kazanılmıştır. Bu veriler büyük bölümü aktif biçimde salgılanan GS-331007 için ana eliminasyon yolağının renal klerens olduğunu göstermektedir. Sofosbuvir ve GS-331007'nin medyan terminal yarı ömrü sırasıyla 0.4 ve 27 saattir. Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:Sofosbuvir ve primer metaboliti GS-331007'nin belgelenen doz doğrusallığı sağlıklı aç gönüllülerde değerlendirilmiştir. Sofosbuvir ve GS-331007'nin EAA düzeyleri 200 ila 1200 mg doz aralığında yaklaşık olarak dozla orantılıdır. Hastalardaki karakteristik özellikler Cinsiyet ve ırk:Sofosbuvir ve GS-331007 cinsiyete veya ırka bağlı klinik olarak anlamlı farmakokinetik farklılıklar tanımlanmamıştır. Yaşlılar:HCV ile enfekte gönüllülerde popülasyon farmakokinetik analizi, analiz edilen yaş aralığı dahilinde (19 ila 75 yaş) yaşın sofosbuvir ve GS-331007'ye maruziyet üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmadığını göstermiştir. Sofosbuvir klinik çalışmalarında 65 yaş ve üzeri 65 gönüllü yer almıştır. 65 yaş üzeri gönüllülerde gözlenen yanıt oranları tedavi grupları arasında genç gönüllülerde gözlenenle benzerdir. Böbrek bozukluğu:Sofosbuvirin farmakokinetiği hafif (eGFR >50 ve <80 mL/dak/1.73 m2), orta (eGFR >30 ve < 50 mL/dak/1.73 m2), şiddetli (eGFR <30 mL/dak/1.73 m2) böbrek bozukluğu olan HCV negatif gönüllülerde ve hemodiyaliz gerektiren SEBH olan gönüllülerde tek 400 mg sofosbuvir dozunun ardından araştırılmıştır. Böbrek fonksiyonu normal (eGFR >80 mL/dak/1.73 m2) olan gönüllülere kıyasla hafif, orta ve şiddetli böbrek bozukluğunda sofosbuvir sırasıyla EAA0.inf %61, %107 ve %171, GS-331007 EAA0_inf ise %55, %88 ve %451 yüksektir. SEBH olan gönüllülerde, böbrek fonksiyonu normal olan gönüllülere kıyasla sofosbuvir'in EAA0.inf düzeyi sofosbuvir hemodiyalizden 1 saat önce uygulandığında %28 yüksek olmuştur, sofosbuvir hemodiyalizden 1 saat sonra uygulandığında ise %60 daha yüksektir. ESRD'li gönüllülerde GS-331007'nin EAA0.inf değeri güvenilir şekilde belirlenememiştir. Ancak veriler, SOVALDI hemodiyalizden 1 saat önce ve 1 saat sonra uygulandığında, ESRD'de normal gönüllülere kıyasla GS-331007'ye sırasıyla en az 10 kat ve 20 kat daha yüksek maruziyet göstermektedir. Hemodiyaliz, dolaşımdaki baskın metabolit olan GS-331007^yi etkili şekilde ortadan kaldırabilir (%53 ekstraksiyon oranı). 4 saatlik bir hemodiyaliz seansı, uygulanan dozun yaklaşık %18'ini ortadan kaldırmıştır. Hafif veya orta derecede böbrek bozukluğu olan hastalar için doz ayarlaması gerekli değildir. SOVALDI'nin güvenliliği, şiddetli böbrek bozukluğu veya SEBH' olan gönüllülerde değerlendirilmemiştir (bkz. bölüm 4.4). Karaciğer bozukluğu:Sofosbuvirin farmakokinetiği orta ila şiddetli karaciğer bozukluğu (Child-Pugh Sınıf B ve C) olan HCV ile enfekte gönüllülerde 7 günlük 400 mg sofosbuvir dozlamasının ardından incelenmiştir. Böbrek fonksiyonu normal olan gönüllülere kıyasla orta ve şiddetli böbrek bozukluğunda sırasıyla sofosbuvir EAA0-24 %126 ve %143 daha yüksek bulunmuştur, GS-331007 EAA0-24 ise %18 ve %9 daha yüksektir. HCV ile enfekte gönüllülerde popülasyon farmakokinetik analizi, sirozun sofosbuvir ve GS-331007'ye maruziyet üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmadığını göstermiştir. Hafif, orta veya şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalar için sofosbuvir doz ayarlaması önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.2). Pediyatrik popülasyon:Sofosbuvir ve GS-331007 pediyatrik gönüllülerdeki farmakokinetiği henüz belirlenmemiştir (bkz. bölüm 4.2). 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri Güvenlilik farmakolojisi, uzun süreli tekrarlı doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel, üreme ve gelişim toksisitesi üzerine geleneksel çalışmalara dayalı klinik dışı veriler insanlar için özel bir tehlike ortaya koymamaktadır. GS-9851 ile yapılan 7 günlük toksisite çalışmalarında sofosbuvir ile stereoizomerinin 1:1 oranındaki diastomerik karışımı köpeklerde 1500 mg/kg/gün ve sıçanlarda 2,000 mg/kg/gün dozlarında verildiğinde köpeklerde midedeki mukus salgılarında artış, histopatolojik karaciğer bulgularının eşlik ettiği ALT, AST ve bilirubinde artışla, sıçanlarda ise (kardiyak miyofiber dejenerasyonu) ve köpeklerde (yüksek QT/QTc aralıkları) kalple ilgili advers olaylarla sonuçlanmıştır. Genel olarak 7 günlük toksisite çalışmasında sıçanlarda ve köpeklerde advers dozda maruziyet düzeyleri 400 mg sofosbuvir dozunda insandaki maruziyetten sırasıyla 29 kat ve 123 kat yüksektir (GS-331007'ye dayanarak). GS-9851 veya sofosbuvir ile yapılan daha uzun süreli çalışmalarda karaciğer ve kalple ilgili bulgular gözlenmemiştir. Sıçanlarda (26 haftalık) ve köpeklerde (39 haftalık) kronik toksisite çalışmalarında, özellikle yüksek doz grubundaki köpeklerde minimal gastrointestinal klinik belirtiler (yumuşak dışkı ve emez) ve ortalama eritrosit indislerinde hafif bir artış (%10) gözlenmiştir. Sofosbuvir, bakteriyel mutajenisite, insan periferik kan lenfositlerinin kullanıldığı kromozom aberasyon testi dahil bir dizi in vitroin vivoin vivofare mikronükleus miktar tayininde genotoksik bulunmamıştır.Sıçanlarda günde bir kez 400 mg dozla sofosbuvir tedavisi gören gönüllülerden yaklaşık 8 kat daha yüksek (GS-331007'ye dayanarak) maruziyetlerde değerlendirildiğinde, sofosbuvirin embriyo-fetal viabilite ya da fertilite üzerinde etkisi yoktur. Günde bir kez 400 mg dozla sofosbuvir tedavisi gören gönüllülerdeki EAA değerinden sıçanlarda yaklaşık 10 kat (GS-331007'ye dayanarak) ve tavşanlarda 9 ve 28 kat (sırasıyla sofosbuvir ve GS-331007'ye dayanarak) daha yüksek maruziyetlerde sofosbuvirle yapılan sıçan ve tavşan gelişimsel toksisite çalışmalarında teratojenik etki gözlemlenmemiştir. Klinik maruziyetten yaklaşık 12 kat daha yüksek GS-331007 maruziyetlerinde sıçanlarda sofosbuvirin davranış, üreme ya da yavru gelişimi üzerinde advers etkisi olmamıştır Sofosbuvir kaynaklı materyal gebe sıçanlarda plasenta yoluyla ve emziren sıçanların sütüne etkisiz şekilde aktarılmıştır. 6. FARMASÖTİK BİLGİLER 6.1 Yardımcı maddelerin listesi Tablet çekirdeği:Mannitol (E421) Mikrokristalin selüloz (E460(i)) Kroskarmelloz sodyum Susuz kolloidal silika (E551) Magnezyum stearat (E470b) Film kaplama:Polivinil alkol (E1203) Titanyum dioksit (E171) Makrogol (E1521) Talk (E553b) Sarı demir oksit (E172) 6.2 Geçimsizlikler Yok. 6.3 Raf ömrü 24 ay 6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler 25°C altında, oda sıcaklığında saklayınız. 6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği SOVALDI tablet, polipropilen çocuk emniyetli kapağı bulunan ve bir silika jel desikan ve polyester sarmalla birlikte 28 film kaplı tablet içeren yüksek yoğunluklu polietilen (HDPE) şişeler içinde tedarik edilir. Şu ambalaj boyutları bulunmaktadır: 1 şişe 28 film kaplı tablet içeren kutular ve 84 (28'lik 3 şişe) film kaplı tablet içeren kutular. Tüm ambalaj boyutları piyasaya sürülmemiş olabilir. 6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler Kullanılmayan tüm tıbbi ürün veya atık maddeler “Tıbbi Atıkların Kontrolü için Düzenleme” ve “Ambalajlama ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü ile ilgili Düzenleme” uyarınca imha edilmelidir. 7. RUHSAT SAHİBİ Gilead Sciences İlaç Tic. Ltd. Şti. Maya Plaza Yıldırım Oğuz Göker Cad. Orkide Sk. No:A3 Kat:11 Akatlar-İstanbul Tel: 0212 362 03 00 Faks: 0212 362 03 01 8. RUHSAT NUMARALARI 2014/117 9. RUHSATIN İLK VERİLİŞ/YENİLENME TARİHİ Ruhsatın ilk veriliş tarihi: 13.02.2014 10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ 27 |
İlaç BilgileriSovaldi 400 Mg Film Kaplı TabletEtken Maddesi: Sofosbuvir Atc Kodu: J05AB Kullanma talimatı ve kısa ürün bilgileri
Google Reklamları
İlgili İlaçlar |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ana Sayfa | Hakkımızda | İlaçlar | İlaç Ara | İlaç Firmaları | Gizlilik | Bize Ulaşın
Telif Hakkı 2008-2024 © İlaç Prospektüsü. Tüm Hakları Saklıdır.Uyarı: Sitemizde yayınladığımız ilaç bilgileri ile doktora danışmadan kesinlikle ilaç kullanmayınız!
Aksi halde doğabilecek sağlık sorunlarından ilacprospektusu.com sorumlu tutulamaz.