Dulester 60mg Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

Sinir Sistemi » Psikoanaleptikler » Antidepresanlar » Diğer Antidepresanlar » Duloksetin

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ URUNUN ADI

DULESTER 60 mg kapsül

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:

Her bir kapsül, etkin madde olarak 60 mg duloksetine eşdeğer 67,30 mg duloksetin hjdroklorür içerir.

Yardımcı maddeler:

Şeker pelletleri...............132,41 mg
Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Kapsül (enterik kaplı mikropelletler içerir).
Opak açık yeşil renkli gövdesi ve opak koyu mavi renkli kapağı olan sert jelatin kapsüllerin içerisinde bej renkli küresel pelletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

DULESTER, 18 yaş ve üzeri yetişkinlerde, majör depresif bozukluk (MDB), genel anksiyete bozukluğu (GAB), diyabetik periferal nöropatik ağrı (DPNA), fibromiyalji (FM), k"onik kas iskelet ağrısı (KA), kronik bel ağrısı ve osteoartrite bağlı kronik ağnsı olan (ıastaların tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinler

Majör Depresif Bozukluk (MDB):
Başlangıç ve önerilen idame dozu öğünleri dikkate almaksızın günde 60 mg'dır. Güne e tek doz 60 mg'ın üzerindeki maksimum günde 120 mg'a kadar dozu klinik çalışmalarda güvenlilik açısından değerlendirilmiştir. Ancak başlangıçta önerilen doza cevap vermeyen hastaların doz artırımından yararlanacağına dair klinik kanıt bulunmamaktadır.
Terapötik cevap tedavinin 2-4 haftasında görülmektedir. Antidepresif konsolidasyonundan sonra relapsın önlenmesi için tedaviye birkaç ay devam edilmes Duloksetine cevap veren ve de majör depresyonun tekrarlanan epizod geçmişi olan

V

günde 60-120 mg dozda uzun süreli tedavi düşünülmelidir.

Genel Anksiyete Bozukluğu (GAB):
Genel anksiyete bozukluğu olan hastalarda öğünleri dikkate almaksızın önerilen başlangıç dozu günde tek doz 30 mg'dır. Yetersiz cevap alan hastalarda doz, çoğu hastada idame doz|ı olan 60 mg'a çıkarılmalıdır.
Eşlik eden majör depresif bozukluğu olan hastalarda başlangıç ve idame dozu günde tlek doz 60 mg'dır (Yukarıdaki doz önerisine de bakınız).
Klinik çalışmalarda güvenlilik perspektifi açısından değerlendirildiğinde günde 120 r|g'a kadar olan dozların etkili olduğu gösterilmiş ve klinik araştırmalarda güvenlilik perspektifi açısından değerlendirilmiştir. 60 mg'a yetersiz cevap veren hastalarda dozun 90 mg'a veya 120 mg'a yükseltilmesi düşünülmelidir. Doz artırımı klinik cevaba ve tolerabiliteye bağlı almalıdır. Cevabın konsoiidasyonundan sonra, relapsın önlenmesi için tedaviye birkaç ay devan edilmesi önerilir.
Diyabetik Periferal Nöropatik Ağrı (DPNA):
Başlangıç ve önerilen idame dozu öğünleri dikkate almaksızın 60 mg'dır. Günde t mg'm üzerindeki maksimum günde 120 mg'a kadar doz, hatta bölünmüş doz çalışmalarda güvenlilik açısından değerlendirilmiştir. Duloksetinin plazma konsafı geniş bireysel değişkenlik gösterir (Bkz. Bölüm 5.2). Bu nedenle 60 mg'a yetersiz ce hastalar daha yüksek dozlardan yarar görebilirler.


Tedaviye yanıt 2 ay sonra değerlendirilmelidir. Yetersiz başlangıç yanıtı olan süreden sonra ilave yanıt beklenmez. Terapötik yanıt düzenli olarak değerlendirilir^ azından her 3 ayda bir) (Bkz. Bölüm 5.1).
hast

ı

Fibromiyalji (FM)
DULESTER'in önerilen dozu günde tek doz 60 mg'dır. Tedavide günde tek doz çıkılmadan önce, ilaca uyum sağlamak için tedaviye bir hafta boyunca günde tek doz başlanabilir. Günde bir kez 60 mg'ın üzerindeki dozların hatta 60 mg'lık d4 alınamaması durumunda olan hastalara bile ek yarar sağladığına dair bulunmamaktadır. Yüksek dozlar ayrıca yüksek oranda advers reaksiyonlarla ilişkilidi


Fibromiyalji kronik bir durum olarak kabul edilmiştir. Duloksetinin fibromiyalji idame tedavisindeki etkinliği üç aya kadar olan sürede plasebo kontrollü çalışmalarda gösterilmiştir. Duloksetinin daha uzun süreli çalışmalarda etkililiği araştırılmamıştır. Ancak de^arn eden tedaviler bireysel hasta yanıtına dayandırılmalıdır.
Kronik kas iskelet ağrısı (KA)
DULESTER'in önerilen dozu günde tek doz 60 mg'dır. Tedavide günde tek doz 60 mg'a çıkılmadan önce, ilaca uyum sağlamak için tedaviye bir hafta boyunca günde tek doz 30 mg ile başlanabilir. Günde bir kez 60 mg'ın üzerindeki dozların hatta 60 mg'lık doza yanıt alınamaması durumunda olan hastalara bile ek yarar sağladığına dair t ir kanıt bulunmamaktadır. Yüksek dozlar ayrıca yüksek oranda advers reaksiyonlarla ilişkilicir.
Duloksetinin 13 haftanın ötesindeki etkililiği plasebo kontrollü çalışmalarda gösterilmemiştir.

Uygulama şekli

DULESTER bütün olarak yutulmalı ve çiğnenmemeli veya ezilmemeli, içeriği üzerine serpilmemeli veya sıvılarla karıştırılmamalıdır. Tüm bunlar enterik (t) çözünen) kaplamayı etkileyebilir. DULESTER öğünleri dikkate almaksızın kullanıla!»

Özel popüiasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek / Karaciğer yetmezliği

Hafif ve orta derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 30-80 ml/dak) olan hast ılarda doz ayarlaması gerekmez. DULESTER ağır böbrek yetmezliği bulunan pastalarda kullanılmamalıdır (kreatinin klirensi <30mL/dakika; bkz. bölüm 4.3).
DULESTER herhangi bir karaciğer yetmezliği ile sonuçlanan karaciğer hastalıgt bulunan hastalarda kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3 ve 5.2).

Pediatrik Popülasyon

Duloksetin güvenlilik ve etkililiğe ait yetersiz veri nedeniyle çocuklar ve 18 yaş altındaki ergenlerde kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

Geriatrik Popülasyon

Yaşlı hastalar için yaşa bakarak bir doz ayarlaması önerilmemektedir. Tüm ilaçlarla olduğu gibi, veri sınırlı olduğu için özellikle majör depresif bozuklukta DULESTER günde 120 mg ile yaşlıları tedavi ederken dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2). Dozu yaşlı hastalarda kişiye göre ayarlarken, dozu artırırken özel dikkat gösterilmelidir.

Gebe kadınların üçüncü trimester sırasında tedavileri

Üçüncü trimesterin sonlarında SSRI'lar veya SNRI'lara maruz kalan yeni doğanlarda uzun süreli hastanede kalış, solunum desteği ve tüple beslenmeyi gerektiren komplikasyonlar gelişmiştir (Bkz. Bölüm 4.4). Gebe bir kadını üçüncü trimester sırasında DULESTER ile tedavi ederken, hekim tedavinin potansiyel riskleri ve yararlarını dikkatle göz önüne almalıdır. Hekim üçüncü trimesterde DULESTER'i azaltarak kesmeyi düşünebilir.

Emziren anneler

En az 12 hafta post-partum (loğusa) olan 6 hastada duloksetinin dağılımı incelenmiştir. 3.5 gün süreyle günde iki kez 40 mg duloksetin verilmiştir. Laktasyon duloksetin farmako kinetiğini etkilememiştir. Pek çok diğer ilaç gibi duloksetin de anne sütünde saptanmıştır ve anne sütündeki sabit durum konsantrasyonları plazmadakinin dörtte biri kadardır. Anne sütünde günde iki kez 40 mg dozda duloksetin miktarı 7 ^g/gündür. Duloksetin metabolitleıinin anne sütüne geçişi incelenmemiştir. Bebeklerde duloksetinin güvenliliği bilinmediği için DULESTER emziren kişilere önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.2).

Tedavinin kesilmesi

Tedavi aniden kesilmemelidir. DULESTER ile tedaviye son verilirken >oksunluk reaksiyonlarının riskini azaltmak için doz tedricen en az 1 -2 hafta süresince azaltılmalı (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8). Dozun azaltılması veya tedavinin kesilmesi sonrasında tolere edilemeyecek semptomlar ortaya çıkacak olursa, daha önce önerilen doza geri dönülmesi düşünülebilir. Bunun ardından hekim dozu daha yavaş bir hızda düşürmeye devam edebilir.

DULESTER'den monoamin oksidaz inhibitörüne geçiş ya da monoamin oksidaz inhibitöründen DULESTER'e geçiş

MAOİ tedavisi kesildikten sonra DULESTER tedavisine başlamak için en az 14 gün beklenmelidir. Ayrıca, DULESTER tedavisi kesildikten sonra MAOİ tedavisine başh.mak için en az 5 günlük süre geçmesine izin verilmelidir (Bkz. Bölüm 4.3. ve 4.4.).

4.3. Kontrendikasvonlar

Asın duyarlılık:

DULESTER, duloksetine veya formülündeki diğer maddelerder| birine karşı bilinen aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

Monoamin oksidaz inhibitörleri

: Selektif olmayan geri dönüşümsüz monoami inhibitörü (MAOİ) kullanan hastalarda eşzamanlı duloksetin kullanımı serotonerjik ciddi, bazen ölümcül ilaç etkileşmeleri nedeniyle kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.4).

Karaciğer hastalığı sonucu karaciğer yetmezliği

: DULESTER, karaciğer hastalıj;ı sonucu karaciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 5.2.).

Fluvoksamin, siprofloksasin veya enoksasin

: DULESTER ile fluvoksamin, siproflokSasin veya enoksasin (örn. Potent CYP1A2 inhibitörleri)'nin kombine kullanımı dul ok seti ni ı plazma konsantrasyonlarını artırdığı için birlikte kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.5.).

Kontrol altında olmayan dar açılı glokom

: Klinik çalışmalarda duloksetin kullanımı rhidriyazis riskini artırmıştır; bu nedenle kontrol altında bulunmayan dar açılı glokom vakalarında kullanımından kaçınılmalıdır.
Hipertansif kriz oluşturması nedeniyle kontrol edilemeyen hipertansiyonu olan Hastalarda DULESTER ile başlangıç tedavisi kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.4. ve 4.8,).
Ciddi böbrek yetmezliği olanlarda (kreatinin klirensi <30 ml/dk) kullanılmamalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Uyarılar:_

Antidepresan ilaçların çocuklar ve 24 yaşına kadar olan gençlerdeki kullanımların nintihar düşünce ya da davranışlarını artırma olasılığı bulunmaktadır. Bu nedenle özellikle tedavinin başlangıcı ve ilk aylarda ilaç dozunun artırılmajazaltılma ya da kesilme dönemlerinde hastanın gösterebileceği huzursuzluk, aşırı hareketlilik gibi beklenmedik davranış değişiklikleri ya da intihar olasılığı gibi nedenlerle hastanın gerek ailesi gerekse tedaviedicilerce yakinen izlenmesi gereklidir.

Mani ve nöbetler

DULESTER mani veya bipolar bozukluk teşhisi ve/veya nöbet geçmişi olan hastalard|ı dikkatle kullanılmalıdır.

Midriyazis:

Duloksetinle ilişkili olarak midriyazis rapor edilmiştir. O nedenle artan inoküler basıncı olan ya da akut dar açılı glokom hastalarına DULESTER reçete edilirken dikkatli olunmalıdı:

Kan basıncı ve kalp atım hızı

Duloksetin bazı hastalarda kan basıncında artış ve klinik olarak anlamlı hipertansiyonla ilişkilidir. Bu duloksetinin nonadrenerjik etkisi nedeniyle olabilir. Duloksetinle hipert msif kriz vakaları özellikle daha önce hipertansiyonu olan hastalarda rapor edilmiştir. Bu nedenle, özellikle tedavinin ilk ayında bilinen hipertansiyonu ve/veya diğer kardiyak hastalığı olan hastalarda kan basıncının izlenmesi önerilir. Duloksetin artan kalp hızı veya kan basıncında artışla durumları tehlikeye giren hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. D ıloksetin metabolizmasını bozan tıbbi ürünler kullanılırken de dikkatli olunmalıdır (Bkz. Böiüm 4.5).
Duloksetin alırken kan basıncında sürekli artış gören hastalarda doz azaltımı ya dd kademeli olarak ilacın bırakılması düşünülmelidir (Bkz. Bölüm 4.8). Kontrol edilemeyen hipeı tansiyonu olan hastalarda duloksetin başlatılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3).

Böbrek yetmezliği

Hemodiyaliz sırasında ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda duloksetİniı konsantrasyonlarında (kreatinin klerens <30 ml/dak) artış meydana gelir. Ağ yetmezliği olan hastalar için bölüm 4.3'e, hafif veya orta şiddette böbrek yetme hastalara ait bilgiler için ise bölüm 4.2'ye bakınız.

Antidepresanlarla kullanımı

DULESTER'mn antidepresanlarla birlikte kullanımında dikkatli olunmalıdır. Özelli geri dönüşümlü MAOİ'lerle birlikte kullanımı önerilmemektedir.

Sarı kantaron

DULESTER'in sarı kantaron (St. John's wort (Hypericum perforatum)) içeret| bitkisel preparatlarla birlikte kullanımında advers reaksiyonlar daha sık görülebilir.

İntihar

Majör depresif bozukluk ve genel anksiyete bozukluğu:

Depresyon, intihar düşünces kendine zarar verme ve intiharda (intiharla ilişkili olaylar) artışla ilişkilidir. Bu ris remisyon oluncaya kadar sürmektedir. Tedavinin ilk birkaç haftası veya daha fazla gelişme olmazsa hastalar bu gelişme oluncaya kadar yakinen izlenmelidir. Gene deneyime göre intihar riski iyileşmenin ilk evrelerinde artmaktadır.

DULESTER'in reçete edildiği diğer psikiyatrik durumlarda intiharla ilişkili olayların artma riskiyle ilişkili olabilir. Ayrıca bu durumlar majör depresif bozukluğa eşlik edebilir. Majör depresif bozukluğu olan hastaların tedavisinde gözlenen aynı önlemler, diğer psikiyatrik bozuklukları olan hastaların tedavilerinde de gözlenecektir.
İntiharla ilişkili olaylar geçmişi olan veya tedavinin başlangıcında anlamlı dereceli düşüncesi gösteren hastalar, intihar düşüncesi veya intihar davranışı açısından b altında olduğu bilinip tedavi sırasında dikkatli bir gözlem altında tutulmalıdır, bozukluklarda antidepresan ilaçların plasebo-kontrollü klinik çalışmaların meta plasebo ile karşılaştırıldığında antidepresanla birlikte intihar davranışında 25 yaş alt riski olduğunu göstermiştir.


Duloksetin tedavisi ya da tedaviyi kestikten hemen sonra intihar düşüncesi intihar davranışları vakaları rapor edilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Özellikle tedavinin başlang çında ve doz değişikliklerinden sonra hastaların özellikle yüksek riskte olanların yak n takibi gerekmektedir. Hastalar (ve hastaların bakıcıları) klinik olarak kötüleşme, intihar davranışı veya düşüncesi ve davranışta alışılmadık değişiklikler olduğunda gözlenmesi kşnusunda uyarılmalı ve bu belirtiler olduğunda hemen doktora danışılmalıdır.

Diyabetik Periferal Nöropatik Ağrı:

Benzer farmakolojik etkisi (antidepresanlar) o tıbbi ürünlerde olduğu gibi duloksetin tedavisi sırasında veya tedavinin kes başlangıcında izole intihar düşüncesi ve davranışı rapor edilmiştir. Depresyonda intifa için risk faktörleri konusunda yukarıya bakınız. Hekimler üzücü düşünceler ve konusunda hastaları rapor etmek için teşvik etmelidir.

Çocuklar ve 18 yaş altındaki ergenlerde kullanımı

Pediatrik popülasyonda duloksetinle yürütülen klinik çalışma bulunmamaktadır. DULESTER çocuk ve 18 yaş altındaki ergenlerin tedavisinde kullanılmamalıdır. İntiharla ilişkili davranışlar (intihara teşebbüs ve intihar düşünceleri) ve düşmanlık (ağırlıklı olarak agresyor, muhalif davranış ve öfke) plasebo ile tedavi edilenlere göre antidepresanlarla tedavi edilen çocuk ve ergenlerde yapılan klinik çalışmalarda daha sıklıkla gözlenmiştir. Eğer klinik ihtiyaca göre yine de tedavi karan alınmışsa, hasta intihar belirtilerinin ortaya çıkması açısındar dikkatle izlenmelidir. Çocuklarda ve ergenlerde büyüme, olgunlaşma, kognitif ve davranışsa gelişime ait uzun süreli güvenlilik verisi eksiktir.

Hemoraji

Selektif serotonin gerialım inhibitörleri (SSRTlar) ve duloksetin dahil serotonin/noı adrenalin geri alım inhibitörleri (SNRA'lar) ile ekimoz, purpura ve gastrointestinal hemoraji gibi kanama anormallikleri rapor edilmiştir. Antikoagülanlar ve/veya trombosit fonksiyonunu etkileyen tıbbi ilaçlar (örn. NSAID'ler veya asetil salisilik asit (ASA) kullanan hastalarda 4e bilinen kanama yatkınlığı olan hastalarda dikkatli olunması tavsiye edilir.

Tedavinin kesilmesi

Tedavi kesildiğinde özellikle eğer aniden olmuşsa yoksunluk belirtileri yaygın göripür (Bkz. Bölüm 4.8).
Klinik çalışmalarda tedavi aniden kesildiğinde görülen advers olaylar plasebo alan hastalarda %23 iken, duloksetin ile tedavi gören hastaların yaklaşık %45'inde meydana gelmiştiı. SSRI ve SNRI'larda görülen yoksunluk belirtilerinin riski süre ve tedavide kullanılan doz ve dc|p azaltma hızının dahil olduğu birçok faktöre bağlıdır.
En yaygın rapor edilen reaksiyonlar bölüm 4.8 de listelenmiştir. Genelde bu belirtiler hafif ila orta derecededir ancak bazı hastalarda yoğunluk çoktur. Genelde tedaviyi kestikten s mraki ilk birkaç günde oluşur, ancak bu gibi belirtilen yanlışlıkla doz atlanan hastalarda rok nadir görülmektedir. Bu belirtiler genelde kendi kendini sınırlamakta olup iki haf a içinde düzelmektedir. Bazı hastalarda bu süre uzayabilir (2-3 aya veya daha uzun) o nedenle tedavi kesilirken duloksetin yavaş yavaş 2 haftadan az olmayacak şekilde hastanın ihtiyanna göre azaltılır (Bkz. Bölüm 4.2.).

Yaşlılar

Duloksetin 120 mg kullanan majör depresif bozukluğu olan yaşlı hastalardan elde edil sınırlıdır. Bu nedenle maksimum dozda yaşlıları tedavi ederken dikkatli olunmalı Bölüm 4.2. ve 5.2.). Duloksetinin genel anksiyete bozukluğu olan hastalarda kullar veriler sınırlıdır.

Akatizi /psikomotor huzursuzluk

Duloksetin kullanımı istenmeyen veya acı veren huzursuzluk ve oturup kalkmada yetersizlikle karakterize akatizi gelişimi ile ilişkilidir. Bu daha çok tedavinin ilk birkaç haftasındz meydana gelir. Bu belirtileri gösteren hastalarda doz artırımı zarar verir.

Duloksetin içeren tıbbi ürünler

Duloksetin, değişik ticari markalar ve endikasyonlarda (DPNP, MDB, GAB ve st-ese bağlı üriner inkontinans) kullanılmaktadır. Bu ürünlerin birden fazlasının birlikte kull4nımından sakınılmalıdır.

Hepatitkaraciğer enzimlerinin artması

Karaciğer enzimlerinde ciddi artış (normalin üst sınırının >10 misli) hepatit ve sarılığın dahil olduğu karaciğer hasarı vakaları duloksetinle birlikte rapor edilmiştir (Bkz. Bölüm 4 8). Çoğu, tedavinin ilk aylarında oluşmaktadır. Karaciğere zararın modeli ağırlıklı olarak hepatoselülerdir. Hepatik zararla ilişkili diğer tıbbi ürünlerle tedavi edilen hastalarda c uloksetin dikkatle kullanılmalıdır.

Sukroz

DULESTER kapsüller sukroz içerir. Kalıtsal nadir fruktoz intoleransı, glukos malabsorpsiyonu veya sukroz-izomaltaz yetersizliği problemi olan hastalar kullanmamalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Monoamin oksidaz inhihitörleri (MAOİ):i

verilmelidir (Bkz. Bölüm 4.3.).
Moklobemid gibi seçici, geri dönüşümlü MAOİ için serotonin sendromu riski düşüktür. Ancak DULESTER'in seçici geri dönüşümlü MAOİ ile birlikte kullanımı önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.4).

CYP1A2 inhibitörleri:

CYP1A2 duloksetin metabolizmasına dahil olduğu için duloksetinin CYPlA2'nin potent inhibitörleriyle birlikte kullanımı sonucu duloksetinin yüksek konsantrasyonlara ulaşması muhtemeldir. CYP1A2 potent inhibitörü olan fluvoksam n (günde tek doz 100 mg) duloksetinin görünür plazma klerensini %77 azaltırken EAAo-ı 6 kat i ırtırır. Bu nedenle DULESTER fluvoksamin gibi CYPlA2^,nin potent inhibitörleriyle birlikte kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3.).

MSS ilaçları:

Duloksetinin diğer MSS-aktif tıbbi ürünlerle birlikte kullanımına bölümde açıklanan durumlar haricinde sistematik olarak değerlendirilmemiştir. Bu alkol ve sedatif tıbbi ürünler (örn. benzodiazepinler, morflnomimetikler, antips fenobarbital, sedatif antihistaminikler) dahil diğer merkezi etkili tıbbi ürün ve m birlikte DULESTER kullanılırken dikkatli olunmalıdır.

Serotonin sendromu:

Nadir vakalarda S SRİ (örn. paroksetin, fluoksetin) ile birlikte ser tıbbi ürünleri kullanan hastalarda serotonin sendromu rapor edilmiştir. DULESTER gibi serotonerjik antidepresanlar, klomipramin veya amitriptilin gibi trisiklikler sarı
ait

(S t, John's wort (Hypericum perforatum)), venlafaksin veya triptofanlar, tramadol, Detidin ve triptanlarla birlikte kullanıldığında dikkatli olunmalıdır.

Duloksetinin diğer tıbbi ürünler üzerine etkisi

CYP1A2 ile metabolize olan tıbbi ürünler:

CYP1A2 substratı olan teofılinin farma birlikte kullanılan duloksetin (günde 2 kez 60 mg) ile anlamlı olarak etkilenmemiştir

CYP2D6 ile metabolize olan tıbbi ürünler:

Duloksetin CYP2D6*nm orta derecedeki inhibitörüdür. Günde 2 kez 60 mg dozunda duloksetinin CYP2D6 substratı olan tek doz desipraminle birlikte uygulanmasında, desipraminin EAA'sı 3 katı artmıştır. Dulcksetin ile (günde 2 kez 40 mg) birlikte kullanılan tolterodinin (günde 2 kez 2 mg) EAA karar ı durumu %71 artar ancak, aktif 5 hidroksil metabolitinin farmakokinetiği etkilenmez ve doz ayarlaması gerekmemektedir. DULESTER ağırlıklı olarak CYP2D6 ile metabolize olan tıbbi ürünlerle (risperidon, nortriptilin, amitriptilin ve imipramin gibi trisiklik antidepresanlar (TCA)) birlikte kullanılırken özellikle flekainid, propafenon ve metoprolol gibi dar terapötik indeksi olan ürünlerle dikkatli olunmalıdır.

Oral kontraseptifler ve diğer steroidal ajanlar: In vitroin vivo

ilaç çalışmaları yapılmamıştır.

Antikoagülanlar ve antitrombosit ajanlar:

Farmakodinamik etkileşime dayanarak duloksetin oral antikoagülanlar veya antitrombosit ajanlarla kombine edildiğinde artan kan ıma riski potansiyeli nedeniyle dikkat edilmelidir. Ayrıca varfarinle tedavi edilen hastalarda c uloksetin uygulandığında INR değerlerinde artış rapor edilmiştir. Ancak duloksetinin kararlı durum koşullarında sağlıklı gönüllülerde klinik farmakolojik çalışmanın bir parçası olarak varfarinle birlikte kullanılması, başlangıç değere göre INR'de ya da R veya S-yarfarinin farmakokinetiğinde klinik olarak anlamlı bir değişiklikle sonuçlanmamıştır.

Duloksetine diğer tıbbi ürünlerin etkisi:

Antasidler ve H2 antagonistleri: 40 mg oral doz uygulanmasından sonra duloksetinin alüminyum ve magnezyum içeren antiasidlerle veya duloksetinin famotidin ile birlikte kullanımının duloksetin emiliminin oranı veya kapsamı üzerine anlamlı bir etkisi olrr amıştır.
CYP1A2 indükleyiçiler: Popülasyon farmakokinetik analizleri sigara içenlerin içmeyenlere oranla %50 düşük duloksetin plazma konsantrasyonları olduğunu göstermiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediatrik popülasyon:

Hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyc n)

Doğum döneminde duloksetin, ancak potansiyel yararlar fetusun maruz kalabileceği p otansiyel risklerden fazla olduğu sürece kullanılmalıdır. Tedavi sırasında gebe kalan ya da gebp kalmayı planlayan hastaların bu durumu hekimlerine bildirmeleri önerilmelidir.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda duloksetinin kullanımına ait yeterli veri bulunmamaktadır. Şayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar duloksetinin sistemik maruziyet seviyelerindeki (EAA) üreme toksisitesi maksimum klinik maruziyete göre daha düşüktür. İnsanlar için potansiyel risk bilinmemektedir. Epidemiyolojik veriler, gebelikte SSRriarın özellikle geç gebelikte kullanımı sonucu yeni doğanda kalıcı pulmoner hipertansiyon riskini artırdığı göstermektedir. Yeni doğanda kalıcı pulmoner hipertansiyonun SNRI tedavisiyle ilgisini araştıran bir çalışma yapılmadığından bu potansiyel riskin ilgili etki mekanizmasını dikkate alarak (seroi onin geri alım inhibisyonu) duloksetinle olduğu göz ardı edilemez.
Diğer serotoneıjik tıbbi ürünlerde olduğu gibi, yakın dönemde matemal duloksetin kullanımından sonra bebekte kesilme semptomları oluşabilir. Duloksetinle görülen kesilme semptomları hipotoni, tremor, heyecanlıiık, beslenme güçlüğü, solunum sıkıntısı ve nöbetleri içerebilir. Vakaların çoğu ya doğum sırasında ya da doğumu takiben ilk birkaç günde meydana gelir.

Laktasyon dönemi

Çocuklarım emzirmeyen 6 emziren hasta üzerinde yapılan bir çalışmaya göre duloks' ;tin insan sütüne çok zayıf olarak salgılanmak tadır. Tahmini günlük mg/kg bazında bebek dozı yaklaşık matemal dozun %0.14'ü kadardır. (Bkz. Bölüm 5.2). Bebeklerde duloksetinin gjvenliliği bilinmediğinden emzirme sırasında DULESTER kullanımı önerilmemektedir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Çiftleşme öncesinde ve çiftleşme boyunca erkek veya dişi sıçanlara, 45 mg/kg/güne varan dozlarda (önerilen azami insan dozu olan 60 mg/günün 7 katı ve mg/m temelinde 120 mg/günlük insan dozunun 4 katı) oral olarak uygulanan duloksetin çiftleşme veya fertiliteyi değiştirmemiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler konusunda bir çalışma gerçekleştiril DULESTER sedasyon ve baş dönmesi ile ilişkili olabilir. Hastalar sedasyon ya da ba^ ile karşılaştıklarında araba ve makine kullanma gibi potansiyel tehlikeli işlerden ka için eğitilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Duloksetin ile tedavi edilen hastalarda rapor edilen en yaygın görülen advers etkiler bıllantı, baş ağrısı, ağız kuruluğu, somnolans ve baş dönmesidir. Ancak yaygın advers reaksiyonların çoğunluğu hafif ve orta derecede olup tedavinin başlangıcında görülüp çoğunlukla tedavi devam ettikçe azalır.
Diyabetik Periferal Nöropatik Ağrı - Duloksetin ile tedavi edilen hastalarda en sık advers reaksiyonlar (yukarıda açıklandığı gibi) bulantı, somnolans, iştah azalması, hiperhidroz ve ağız kuruluğudur.

Fibromiyalji - Duloksetin ile tedavi edilen hastalarda en sık gözlenen advers reaksiyonlar (yukarıda açıklandığı gibi) bulantı, ağız kuruluğu, kabızlık, somnolans, iştah azalması, hiperhidroz ve ajitasyondur.
Osteoartrite bağlı kronik ağrı - Duloksetin ile tedavi edilen hastalarda en sık gözler reaksiyonlar (yukarıda açıklandığı gibi) bulantı, yorgunluk ve kabızlıktır.

Kronik bel ağrısı - Duloksetin ile tedavi edilen hastalarda en sık gözlenen advers reaksiyonlar (yukarıda açıklandığı gibi) bulantı, ağız kuruluğu, uykusuzluk, somnolans, kabızlık, baş dönmesi ve yorgunluktur.
Aşağıda belirtilen advers reaksiyonlar plasebo kontrollü çalışmalarda (4823'ü duloksetinle ve 2996'sı plasebo ile tedavi edilmiş toplam 7819 hastayı içeren) majör depresif bozuk uk, genel anksiyete bozukluğu ve diyabetik periferal nöropatik ağrı endikasyonlarınd<. yapılan raporlamalar sonucu gözlenmiştir.
Advers reaksiyonlar
Sıklık derecesi: Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (> 1/1,000 ila <1/100); seyrek (> 1/10,000 ila <1/1,000); çok seyrek (<1/10,000), sıklık bilinmiyoı (spontan rapor verilerinden).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar:

Yaygın olmayan: Larenjit

Bağışıklık sistemi hastalıkları:

Seyrek: Anaflaktik reaksiyon, aşırı duyarlılık

Endokrin hastalıkları:

Seyrek: Hipotiroidizm

Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

Yaygın: İştah azalması
Yaygın olmayan: Hiperglisemi (özellikle diyabetik hastalarda rapor edilmiştir)
Seyrek: Dehidrasyon, hiponatremi, SIADH (anti-diüretik hormonun yetersiz salımmı sendromu) ⁶

Psikiyatrik hastalıklar:

Yaygın: Uykusuzluk, ajitasyon, libido azalması, anksiyete, anormal orgazm, anormal rüyalar
5 7
Yaygın olmayan: intihar düşüncesi ' , uyku bozukluğu, bruksizm, oryantasyon bozukluğu, apati
Seyrek: İntihar davranışı^5,7, mani, halüsinasyonlar, agresyon ve kızgınlık⁴

Sinir sistemi hastalıkları:

Çok yaygın: Baş ağrısı (%14.4), somnolans (%10.4)
Yaygın: Baş dönmesi, letarji, tremor, parestezi
Yaygın olmayan: Miyoklonus, akatizi⁷, sinirlilik, dikkat bozukluğu, disguzi, (Jiskinezi, huzursuz bacak sendromu, düşük uyku kalitesi
Seyrek: Serotonin sendromu⁶, konvülziyon¹, psikomotor rahatsızlık⁶, ekstra] liramidal semptomlar⁶

Göz hastalıkları:

Yaygın: Bulanık görme
Yaygın olmayan: Midriyazis, görme bozukluğu Seyrek: Glokom

Kulak ve iç kulak hastalıkları:

Yaygın: Tinnitus¹
Yaygın olmayan: Vertigo, kulak ağrısı

Kardiyak hastalıklar:

Yaygın: Palpitasyonlar
Yaygın olmayan: Taşikardi, supraventriküler aritmi, genel olarak atriyal fıbrilasyon

Vasküler hastalıklar:

Yaygın: Kan basıncı artışı , sıcak basması
2 3 7 2,
Yaygın olmayan: Senkop , hipertansiyon ' , ortostatik hipotansiyon , periferal soğuk

3 6
Seyrek: Hipertansif kriz '

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Esneme
Yaygın olmayan: Boğazda baskı hissi, epistaksis

Gastrointestinal hastalıklar:

Çok yaygın: Bulantı (%24.1), ağız kuruluğu (% 13.1)
Yaygın: Konstipasyon, diyare, karın ağrısı, kusma, dispepsi, flatulans

n

Yaygın olmayan: Gastrointestinal hemoraji , gastroenterit geğirme, gastrit Seyrek: Stomatit, hematokezi, nefes kokusu

Hepatobilier hastalıklar:

'y

Yaygın olmayan: Hepatit , karaciğer enzim düzeylerinde yükselme (ALT, AST, alkalen fosfataz), akut karaciğer hasarı Seyrek: Hepatik yetmezlik⁶, sarılık⁶

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Yaygın: Terlemede artış, döküntü
Yaygın olmayan: Gece terlemeleri, ürtiker, kontakt dermatit, soğuk terleme, ışığa duyarlılık
reaksiyonları, çürüme eğiliminde artış
Seyrek: Stevens-John son sendromu⁶, anjiyonörotik ödem⁶

Kas iskelet hastalıkları ve bağ doku ve kemik hastalıkları:

Yaygın: Kas iskelet ağrısı, kas spazmı Yaygın olmayan: Kas sertliği, kas çekilmesi Seyrek: Trismus

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları:

Yaygın: Disüri
Yaygın olmayan: Üriner retansiyon, üriner tutukluk, noktüri, poliüri, idrar akışında a|alma Seyrek: Anormal idrar kokusu

Üreme sistemi ve meme hastalıkları:

Yaygın: Erektil disfonksiyon, ejakülasyon bozukluğu, ejakülasyon gecikmesi Yaygın olmayan: Jinekolojik hemoraji, menstrual bozukluk, cinsel işlev bozukluğu Seyrek: Menopozal semptomlar, galaktore, hiperprolaktinemi

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

Yaygın: Yorgunluk
7 K
Yaygın olmayan: Göğüs ağrısı , düşmeler , anormal hissetme, soğuk hissetme, susam^, titreme, halsizlik, sıcak hissetme, duruş bozukluğu

Araştırmalar:

Yaygın: Kilo azalması
Yaygın olmayan: Kilo artışı, kan kreatin fosfokinaz artışı, kan potasyum artışı Seyrek: Kolesterol artışı
¹ Konvülsiyon ve tinnitus vakaları tedavi kesildikten sonra da rapor edilmiştir.
² Özellikle tedavinin başlangıcında ortostatik hipotansiyon ve senkop vakaları rapor edilmiştir.
³ Bkz. Bölüm 4.4.
⁴ Özellikle tedavinin başlangıcında ya da tedavinin kesilmesinden sonra agresyon ve kızgınlık val

edilmiştir.
⁵ Duioksetinle tedavi sırasında ya da tedavinin kesilmesinden hemen sonra intihar düşüncesi davranışları rapor edilmiştir.
⁶ Pazarlama sonrası gözlemde raporlanan advers reaksiyonların tahmini sıklığı; plasebo kontı çalışmalarda gözlenmemiştir.
⁷ Plasebodan istatiksel olarak anlamlı değil
⁸ Düşmeler yaşlılarda daha yaygm görülmüştür (>65 yaş)
Duloksetinin özellikle aniden kesilmesi genellikle yoksunluk sendromuna yol açabilir. Baş dönmesi, duyusal rahatsızlıklar (parestezi dahil), uyku bozuklukları (uykusuzluk ve yoğun rüyalar gibi), yorgunluk, somnolans, ajitasyon veya anksiyete, bulantı ve/veya kusmı, tremor. baş ağrısı, iritabilite, diyare, hiperhidroz ve vertigo çok sıklıkla rapor edilen reaksiyonlardır.
Genel olarak, SSRI'lar ve SNRI'lar için bu olaylar hafiften orta dereceye kadar değişir özeldir, ancak bazı hastalarda ciddi ve/veya uzamış olabilir. Bu nedenle duioksetinle gerek duyulmadığında, kademeli olarak doz azaltılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2. ve 4.4.).

Duioksetinle yapılan 12 haftalık 3 klinik çalışmanın akut fazında diyabetik periferal ıöropatik ağrılı olan hastalarda açlık kan şekeri düzeyinin az ama anlamlı olarak arttığı göz enmiştir. HbAlc düzeyi hem duloksetin verilen hem de plasebo verilen hastalarda değişmemiştir. Bu çalışmaların 52 haftaya kadar süren uzatma fazında hem duloksetin verilen hem de ru in bakım yapılan hastalarda HbAlc de artış görülmüştür, ancak ortalama artış duioksetinle tedavi edilen grupta %0.3 daha fazladır. Duioksetinle tedavi edilen grupta açlık kan şekerinde ve total kolesterolde küçük bir değişiklik görülürken, laboratuvar testleri bu rutin bakım yapılan hastalarda hafif bir azalma meydana getirmiştir.
Duioksetinle tedavi edilen hastalarda düzeltilmiş kalp atım hızı QT intervali plasebo İle tedavi edilen hastalarda değişmemiştir. Duioksetinle ve plasebo ile tedavi edilen hastalar arai ında QT, PR, QRS veya QTcB ölçümlerinde hiçbir klinik olarak anlamlı değişiklik gözlenmerr iştir.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Duloksetinle 5400 mg'a kadar tek başına ya da diğer tıbbi ürünlerle doz aşımı vak edilmiştir. Özellikle karışık aşırı dozlarda ve yaklaşık 1000 mg duloksetinle baz meydana gelmiştir. Doz aşımı belirti ve bulguları (tek başına duloksetin ya da ürünlerle kombinasyon şeklinde) somnolans, koma, serotonin sendromu, nöbetler, taşikardidir.

Doz aşımının tedavisi

Duloksetinin spesifik bir antidotu bulunmamaktadır fakat serotonin sendromu görülürse spesifik tedavi (siproheptadin ve/veya sıcaklık kontrolü gibi) düşünülmelidir. Hava ^olu açık tutulmalıdır.
Kardiyak ve vital belirtilerin izlenmesi semptomatik ve destekleyici önlemlerle birlikte önerilir. İlacın alımından hemen sonra veya semptomatik hastalarda gastrik lavaj uygulanabilir. Aktif kömür emilimi sınırlamak için yararlı olabilir. Duloksetinin yüksek hacim dağılım: ve zorlu diürezi olduğu için hemoperfuzyon ve kan değişimi perfiizyonun yararlı olma olasılığı düşüktür.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

ATC kodu: N06AX21
Farmakoterapötik grup: Diğer Antidepresanlar

Etki mekanizması:

Duloksetin serotonin (5-HT) ve noradrenalin (NA) geri alım inhibitörü kombinasyonudur. Dopamin geri alimini zayıf bir şekilde inhibe ederken histaminerjik, dopaminerjik, colinerjik ve adrenerjik reseptörlerle anlamlı derecede bir afinite göstermemiştir. Duloksetin doza-bağımlı olarak hayvanların değişik beyin bölgelerinde serotonin ve noraarenalinin ekstraselüler düzeylerini artırır.

Farmakodinamik etkiler;

Duloksetin birçok nöropatik ve enflamatuvar ağrının birçok preklinik modelinde ağrı eşiklerini ve kalıcı ağrı modelinde azalmış ağrı davranışını normalize etmiştir. Duloksetinin a;*rı inhibe edici etkisinin merkezi sinir sistemindeki azalan inhibe edici ağrı yo aklarının potansyelizasyonunun sonucu olduğuna inanılmaktadır.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Majör Depresif Bozukluk:

Duloksetin majör depresyon için DSM-IV kriterini karşılayan 3158 hastada (1285 hasta-yıl maruziyeti) yapılan klinik programda çalışılmıştır. Duloksetinin önerilen günde tek dozu olan 60 mg'daki etkililiği majör depresif bozukluğu olar ayaktan tedavi edilen yetişkin hastalarda yapılan 3 randomize, çift-kör, plasebo kontrollü sabil doz akut çalışmalarının 3'ünde de gösterilmiştir. Genel olarak duloksetinin 60-120 mg günlük d azlardaki etkinliği olan ayaktan tedavi edilen yetişkin majör depresif bozuk hastaların da yap ılan yedi randomize, çift-kör, plasebo kontrollü, sabit doz akut çalışmasının toplam beşinde gösterilmiştir.
Duloksetinin plaseboya karşı istatistiksel olarak üstünlüğü Hamilton Depresyon Derecelendirme Ölçeğinde(HAM-D) toplam skorun (depresyonun duygudurum ve somatik
semptomları dahil) 17 maddesindeki düzelme ile gösterilmiştir. Cevap ve remisyon hızları açısından plasebo ile karşılaştırıldığında duloksetinın cevabı ve remisyon oranı is;atistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulunmuştur. Pivotal klinik çalışmalara yalnız füçük bir oranda ağır depresyonlu hasta (taban HAM-D>25) dahil edilmiştir.
Relaps önleme çalışmasında günde 1 kez 60 mg açık etiketli duloksetin ile 12 hat alık akut tedaviye cevap veren hastalar, günde 1 kez duloksetin 60 mg ya da plaseboyla 6 ay daha kullanmak üzere randomize edilmiştir. Günde tek doz duloksetin 60 mg plasebo ile karşılaştırıldığında relaps zamanı ile ölçülen primer sonuç ölçüsünde, depresif relapsın önlenmesinde, istatistiksel olarak anlamlı üstünlük göstermiştir (p=0.004). 6 aylık çift kör takip süresindeki relaps oranı duloksetin ve plasebo için sırasıyla %17 ve %29 idi.
52 haftalık plasebo-kontrollü çift-kör tedavide nükseden MDB'si olan duloksetirle tedavi edilen hastalar plasebo ile randomize edilen hastalarla karşılaştırıldığında anlamlı bir şekilde uzun semptomsuz bir dönem (p<0.001) geçirmişlerdir. Tüm hastalar daha önce 60-12 3 mg/gün dozunda açık etiketli duloksetin tedavisi esnasında (28-34 hafta) duloksetine cevap vermiştir. 52 haftalık plasebo kontrollü çift-kör tedavi fazında duloksetinle tedavi edilen ıastalann %14.4'ü ve plasebo ile tedavi edilen hastaların %33.1'inde depresif belirtilerin (p<0.001) geri döndüğü tecrübe edilmiştir.
Depresif yaşlı hastalarda (>65 yaş) günde tek doz duloksetin 60 mg'ın etkisi özdlikle bir çalışmada incelenmiş ve plasebo ile karşılaştırılan duloksetinle tedavi edilen hastalarda HAMDI 7 skorunun azaltılmasında istatistiksel olarak anlamlı farklılıklar gösterilmiştir. Yaşlı hastalarda günde tek doz duloksetin 60 mg'ın tolerabilitesi genç yetişkinlerle karşılaştırılabilir idi. Ancak maksimum doza (günde 120 mg) maruz olan yaşlı hastalardan elde edilfn veriler sınırlı olup bu nedenle bu popülasyonu tedavi ederken dikkatli olunması önerilir.

Genel Anksiyete Bozukluğu:

Duloksetin plaseboya karşı yapılan 5 çalışmanın 5'inde (4 randomize, çift-kör plasebo kontrollü akut çalışmalar ve bir genel anksiyete bozuk uğu olan yetişkin hastalarda relaps önleyici çalışma) istatistiksel olarak anlamlı üstünlük gösteriştir.
Duloksetin plaseboya karşı Hamilton Anksiyete Ölçüsünde (HAM-A) toplam skordi gelişme ve Sheehan Yeti Yitimi Ölçeği (SYYÖ) global fonksiyonel yetersizlik skorunda ölçül lüğü gibi istatistiksel olarak anlamlı üstünlük göstermiştir. Cevap ve remisyon oranları da p aseboyla karşılaştırıldığında duloksetin ile daha yüksek bulunmuştur. Duloksetin HAM-A total [skorunda gelişmeler açısından venlafaksinle karşılaştırılabilir etkililik sonuçları göstermiştir.
Relaps Önleyici çalışmada 6 aylık açık etiketli duloksetin ile akut tedaviye cevap vere: ı hastalar ya duloksetin ya da plasebo ile 6 ay daha randomize edilmiştir. Günde tek doz dulokse:in 60 mg 120 mg relapsın önlenmesinde plasebo ile karşılaştırıldığında (p<0.001) relaps zamanı ile ölçülen istatistiksel olarak anlamlı üstünlük göstermiştir. 6 aylık çift-kör takip süresindeki relaps insidansı duloksetin ile %14 iken plasebo ile %42'dir.

Diyabetik Periferal Nöropatik Ağrı:

Duloksetinin diyabetik periferal nörop tedavisindeki etkililiği en az 6 aylık diyabetik nöropatik ağrısı olan yetişkinlerde (22 yapılan 2 randomize, 12 haftalık, çift-kör, plasebo kontrollü sabit doz çalışn gösterilmiştir. Bu çalışmalardan majör depresif bozukluğu teşhisi kriteri olan çıkarılmıştır. Primer sonuç ölçüsü 24 saatlik ortalama ağrının haftalık ortalaması olup Likert ölçeğinde olan hastalardan günlük olarak alınmıştır.

Her iki çalışmada da plasebo ile karşılaştırıldığında günde tek doz duloksetin 60 mg v kez 60 mg anlamlı olarak ağrıyı azaltmıştır. Bazı hastalardaki etki tedavinin ilk belirgindi. Her 2 aktif tedavi kollarındaki ortalama iyileşme farkı anlamlı bul Duloksetinle tedavi edilen hastaların yaklaşık %65'ine karşılık plasebo ile teda hastaların %40'ında en az %30 ağrı azaldığı belirtilmiştir. En az %50 ağrı azaltımına ka rakamlar sırasıyla %50 ve %26'dır. Hastanın tedavi sırasında somnolans yaşayıp ya açısından klinik cevap oranları (ağrıda %50 veya daha fazla gelişim) analiz Somnolans yaşamayan hastalarda klinik cevap duloksetinle tedavi edilenlerde plasebo ile tedavi edilenlerde %27 bulunmuştur. Somnolans yaşayan hastalarda oranı duloksetinle %60 iken plasebo ile %30'dur. 60 günlük tedavi süresince a azalma göstermeyen hastalar tedavi uzatıldığında bu düzeye erişememektedir.
Açık etiketli uzun-süreli kontrolsüz çalışmada 8 haftalık günde tek doz duloksetin akut tedavi alan hastalardaki ağrı azalması ilave 6 aylık sürede ölçülen 24 saatlik I Envanteri (BPI) ortalama ağrı öğesindeki değişiklikle korunmuştur.

5.2. Farmakokinetik özellikler Genel Özellikler

Duloksetin tek enantiyomer olarak uygulanır. Duloksetin konjugasyondan sonra büyük oranda oksidatif enzimlerle (CYP1A2 ve polimerik CTP2D6) metabolize olur. Duloksetinin farmakokinetiği kısmen cins, yaş, sigara içme durumu ve CYP2D6 metabolizasyonu durumuna bağlı olarak denekler arası değişkenlik (genellikle %50-60) gösterir.

Emilim

Duloksetin oral uygulamadan sonra maksimum plazma konsantrasyonlarına (C^ks) doz alındıktan 6 saat sonra ulaşarak iyi emilir. Duloksetinin mutlak oral biyoyararlanımı %32-%80 (ortalama %50) arasındadır. Yiyecekler pik konsantrasyona ulaşıncaya kadar geçer süreyi 6 saatten 10 saate çıkarır ve emilim miktarını (yaklaşık %11) azaltır. Bu değişikliklerin klinik olarak anlamı yoktur.

Dağılım:

Duloksetin insanlarda plazma proteinlerine yaklaşık %96 oranında bağlanır. Dbloksetin albumin ve alfa-1 asit glikoproteinlerine bağlanır. Protein bağlanması böbrek veya karaciğer yetmezliğinden etkilenmez.

Bivotransformasvon

Duloksetin büyük oranda metabolize olur ve metabolitler başlıca idrarla atılır. Sitokrom P450-2D6 ve 1A2 iki majör metabolit olan 4-hidroksi duloksetinin glukuronid kor jugatı ve 5-hidroksi 6-metoksi duloksetinin sülfat konjugatının oluşumunu katalize ederler,

In vitro

çalışmalara göre duloksetinin dolaşımdaki metabolitleri farmakolojik olarak naktiftir. CYP2D6 yönünden zayıf metabolize eden hastalarda duloksetinin farmakokinetiği ö;;el olarak araştırılmamıştır. Sınırlı veriler bu hastalarda duloksetin plazma düzeylerinin yüksek olduğu bilgisini vermektedir.

Eliminasyon

Duloksetinin eliminasyon yarılanma ömrü 8-17 saat (yaklaşık 12 saat) arasıdır. Intravlenöz doz sonrası duloksetinin plazma klerensi 22 L/sa - 46 L/sa (ort. 36 L/sa) arası değişmektedir. Oral dozdan sonra görünen plazma klerensi 33-261 L/sa (ort. 101 L/sa) arasında değişmektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet

Kadınlar ve erkekler arasındaki (kadınlarda plazma klerensi yaklaşık %50 dal] farmakokinetik farklılıklar tespit edilmiştir. Klerensteki örtüşmeye dayanarak cinsi farmakokinetik farklılıklar kadın hastalarda düşük doz öneriİmesini haklı çıkarmaz.

Yas

Değişikliklerin boyutu doz ayarlaması için yeteri kadar haklı çıkarmadığı halde yaşlı kadınlarda (>65 yaş) farmakokinetik farklılıklar tespit edilmiştir (EAA %25 da ve yan ömrü %25 daha uzun). Genel bir tavsiye olarak yaşlıları tedavi ederkeı| olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2. ve 4.4.).
daha

Böbrek Yetmezliği

Diyaliz uygulanan son dönem böbrek hastalığı (SDBH) hastalarının sağlıklı deneklere oranla duloksetin C_maks ve EAA değerleri 2 katı yüksektir. Hafif veya orta derecedelfi böbrek yetmezliği olan hastaların duloksetin farmakokinetik verileri sınırlıdır.

Karaciğer Yetmezliği

Orta derece karaciğer hastalığı (Child Pugh Sınıf B) duloksetin farmakokinetiğiı ıi etkiler. Sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında orta derecede karaciğer hastalığı olan hastalarda duloksetinin görünür plazma klerensi %79 düşük, görünür terminal yan ömrü 2-3 k# uzun ve EAA 3.7 kat yüksektir.
Duloksetinin ve metaboiitlerinin farmakokinetiği hafif veya şiddetli karaciğer yetmekliği olan hastalarda araştın İmam ıştır.

Emziren anneler

En az 12 hafta post-partum (loğusa) olan 6 hastada duloksetinin dağılımı ince enmiştir. Duloksetin anne sütünde tespit edilmiştir ve anne sütündeki kararlı-durum konsantrasyonları plazmadakinin dörtte biri kadardır. Günde 2 kez 40 mg dozda verildiğinde anne i ütündeki duloksetin miktarı yaklaşık 7 (ig/gün dür. Laktasyon duloksetin farmakoi dnetiğini etk i 1 em em ektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Yapılan bir dizi standart test sonucu duloksetinin genotoksik olmadığı ve sıçanlarda da karsinojenik olmadığı bulunmuştur.
Karsinojenik etki:
Sıçanlarda yapılan karsinojenik çalışmada diğer histopatolojik değişikliklerin yo karaciğerde çoklu çekirdekli hücreler görülmüştür. Altta yatan mekanizma ve kİ in bilinmemektedir. 2 yıl boyunca duloksetin uygulanan dişi farelerde yalnız yüksek dc mg/kg/gün) hepatoselüler adenomların ve karsinomların insidansında artış meydana fakat bunlar hepatik mikrozomal enzim indüksiyonuna sekonder olarak değerlend Fare verilerinin insanla ilişkisi bilinmemektedir.

Fertilite Üzerindeki Etkisi:
Çiftleşmeden önce ve çiftleşme sırasında ve erken gebelikte duloksetin (45 m|/kg/gün) uygulanan dişi sıçanlarda matemal yiyecek alımmda ve vücut ağırlığında düşme, östrı s siklusu bozulması, canlı doğum indisinin ve döl sağkalımının azalması ve sistemik naruziyet düzeylerinde döl büyüme geriliğinin daha çok maksimum klinik maruziyette (E A A) olduğu tahmin edilmektedir. Tavşanlarda yapılan embriyotoksisite çalışmasında maksimum klinik maruziyetin (EAA) altında olan sistemik maruziyet düzeylerinde yüksek insidansta kardiyovasküler ve iskelet malformasyonları gözlenmiştir. Duloksetinin değişik tuzlarının yüksek dozlarında yapılan diğer çalışmada malformasyonlar gözlenmemiştir. Sıçanlarda yapılan prenatal/postnatal toksisite çalışmalarında duloksetin yavrularda maksimı|m klinik maruziyet (EAA) altında advers davranışsal etkileri indüklemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Kapsül içeriği:

Şeker pelletleri, polisorbat 80, krospovidon, hidroksipropil metilselüloz, metilen klorür, talk, hipromelloz asetat süksinat, trietil sitrat, izopropil alkol

Kapsül kabuğunun bileşimi

:
Siyah demir oksit, FD&C kırmızı 3, FD&C mavi 2, titanyum dioksit, sarı demir oksifljelatin

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Al/Al blister ambalajlarda 28 kapsül içerir.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" ve "Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği” ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

İlko İlaç San. ve Tic. A.Ş.
Akpınar Mah. Kanuni Cad.
No: 6 Sancaktepe/İstanbul
Tel: (0216) 564 80 00 Faks: (0216) 398 93 23

8. RUHSAT NUMARASI

2014/144

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsatlandırma tarihi: 18.02.2014 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

17