Pradaxa 150 Mg Sert Kapsül Kısa Ürün BilgisiKan ve Kan Yapıcı Organlar » Antitrombotikler » Antitrombotik İlaçlar » Direkt Trombin İnhibitörleri » Dabigatran KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI PRADAXA® 150 mg sert kapsül 2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde: Her kapsül, 150 mg dabigatran eteksilat (mesilat şeklinde) içermektedir. Yardımcı madde(ler): Gün batımı sarısı (E110) 0.004 mg Yardımcı maddeler için 6.1 bölümüne bakınız. 3. FARMASÖTİK FORM Sert kapsül. Kapak kısmı opak, açık mavi ve gövdesi opak, krem rengi 0 numaralı, sarımtrak pelletlerle doldurulmuş baskılı kapsüllerdir. Kapakta Boehringer Ingelheim firma sembolü ve gövdede “R150” baskı mevcuttur. 4. KLİNİK ÖZELLİKLER 4.1 Terapötik endikasyonlar PRADAXA 150 mg; Aşağıdaki risk faktörlerinden biri veya daha fazlası olan nonvalvüler atriyal fibrilasyonlu yetişkin hastalarda inme ve sistemik embolinin önlenmesinde (SPAF) endikedir: • Geçirilmiş inme, geçici iskemik atak veya sistemik emboli öyküsü • Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu <%40 • Semptomatik kalp yetmezliği: >New York Kalp Derneği (NYHA) Sınıf 2 • Yaş >75 • Yaş >65 ve birlikte şu tablolardan biri: diabetes mellitus, koroner arter hastalığı ya da hipertansiyon 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi: Önerilen günlük PRADAXA dozu, oral yoldan günde iki kez 150 mg kapsül şeklinde alınmak üzere, 300 mg'dır. Tedaviye uzun süre devam edilmelidir. Aşağıda verilen iki grup için günlük PRADAXA dozu, oral yoldan günde iki kez 110 mg'lık kapsül şeklinde alınan 220 mg'dır: • 80 yaş ve üzerindeki hastalar • Eş zamanlı olarak verapamil kullanan hastalar Aşağıda verilen gruplar için günlük PRADAXA dozu, hastanın tromboembolik risk ve kanama riskinin değerlendirilmesiyle seçilecek olan 300 veya 220 mg'dır: • 75-80 arası yaştaki hastalar • Orta dereceli renal yetmezliği olan hastalar • Gastrit, özefajit veya gastroözefagiyal reflüsü olan hastalar • Kanama riski yüksek olan diğer hastalar Daha fazla detay için 4.4, 4.5, 5.1 ve 5.2'ye bakınız. Dabigatrana intolerans ortaya çıkması halinde, atriyal fibrilasyon ile ilişkili inme ve sistemik embolinin önlenmesi için uygun bulunacak başka bir tedaviye geçilebilmesini sağlamak üzere, hastalar, tedavileri ile ilgilenen doktorla derhal iletişime geçmeleri konusunda bilgilendirilmelidir. Renal fonksiyonların değerlendirilmesi (SPAF): Tüm hastalarda: • PRADAXA ile tedaviye başlamadan önce CrCL hesaplanması ile renal fonksiyonlar değerlendirilmeli ve şiddetli renal bozukluğu olan hastalara (CrCL <30 ml/dk) tedavi başlanmamalıdır (Bkz. 4.3, 4.4 ve 5.2). Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda PRADAXA kontrendikedir. • PRADAXA ile tedavi sırasında, renal fonksiyonlarda azalma veya bozulma olabileceği düşünülen belirli klinik durumlarda da (Hipovolemi, dehidratasyon, belirli komedikasyonlar v.b. gibi) böbrek fonksiyonları değerlendirilmelidir. Hafif-orta dereceli renal yetmezliği olan hastalarla 75 yaşından büyük hastalar için ek gereklilikler: • Yılda en az bir kez veya renal fonksiyonlarda azalma veya bozulma olabileceği düşünülen belirli klinik durumlarda (hipovolemi, dehidratasyon, belirli komedikasyonlar v.b. gibi) gereken şekilde daha sık aralıklarla böbrek fonksiyonları değerlendirilmelidir. PRADAXA için klinik geliştirme sırasında renal fonksiyonların (CrCL ml/dk) değerlendirilmesi için Cockgroft-Gault yöntemi kullanılmıştır. Cockgroft-Gault formulü şöyledir: • Kreatinin mikromol /l : 1.23x(140-yaş[yıH)x vücut ağırlığı Tkgl (eğer kadınsa x0.85)Serum kreatinin [mikromol/l] • Kreatinin mg/dl: (140-yaş[yıH)x vücut ağırlığı Tkgl (eğer kadınsa x0.85)72xserum kreatinin [mg/dl] Bu yöntem, hastanın CrCL değerlerinin PRADAXA tedavisi öncesinde ve tedavi sırasında değerlendirilmesi için önerilir. Uygulama şekli: PRADAXA yiyeceklerle birlikte veya ayrıca alınabilir. Kapsüller bir miktar su ile birlikte bütün olarak yutulmalıdır. Hastalar, kapsülü açmamaları, aksi takdirde kanama riskini arttıracağı konusunda uyarılmalıdır (Bkz 5.2 ve 6.6). Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Böbrek yetmezliği (SPAF): Şiddetli böbrek yetmezliği (CrCL<30 ml/dk) olan hastalarda PRADAXA tedavisi kontrendikedir (b-Bkz. 4.3). Hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda (Kreatinin klerensi 50 - <80 ml/dk) doz ayarlaması gerekmez. Orta derecede böbrek yetmezliği (Kreatinin klerensi 30-50 ml/dk) olan hastalarda doz yine 150 mg'lık kapsülden günde iki kez birer tane şeklinde alınan 300 mg'dır. Bununla birlikte, kanama riskinin yüksek olduğu hastalarda dozun günde iki kez birer 110 mg'lık kapsül olarak azaltılması düşünülmelidir (Bkz. 4.4 ve 5.2). Böbrek bozukluğu olan hastaların klinik durumunun yakından izlenmesi önerilir. Karaciğer yetmezliği (SPAF): Karaciğer enzimleri >2 normal üst sınır yüksek olan hastalar, atriyal fibrilasyonla ilişkili inme ve sistemik embolinin önlenmesi için yapılan klinik çalışmaya dahil edilmemiştir. Bu hasta altgrubunda tedavi deneyimi bulunmamaktadır ve bu nedenle bu hastalarda PRADAXA kullanımı önerilmemektedir (Bkz. 4.4 ve 5.2). Pediyatrik popülasyon (SPAF): Nonvalvüler atriyal fibrilasyonda inme ve sistemik embolinin engellenmesi endikasyonunun pediyatrik hasta grubunda bir kullanım yeri yoktur. 18 yaşından küçük hastalarda güvenlilik ve etkililik ile ilgili veriler bulunmadığından, bu yaş grubunda PRADAXA kullanımı önerilmemektedir. Geriyatrik popülasyon (SPAF): 75-80 yaşındaki hastalar, günde iki kez 150 mg kapsül alarak 300 mg günlük doz ile tedavi edilmelidir. Tromboemboli riski düşük ve kanama riski yüksek ise, doktorun bireysel değerlendirmesine göre, günde iki kez 110 mg lık dozlarla 220 mg'lık günlük doz uygulanabilir. (Bkz 4.4) 80 yaş ve üzeri hasta grubunda kanama riski artmış olduğundan, günde iki kez 110 mg lık dozlarla 220 mg'lık günlük dozla tedavi edilmelidir. Yaşlı hastalarda (>75 yaş) renal bozukluk sık olabileceği için, PRADAXA ile tedaviye başlamadan önce, CrCL hesaplanarak renal fonksiyonlar değerlendirilmeli ve şiddetli renal bozukluğu olan hastalarda (CrCL<30 ml/dk) tedaviye başlanmamalıdır. PRADAXA kullanan hastalarda yılda en az bir kez veya renal fonksiyonlarda azalma veya bozulma olabileceği düşünülen belirli klinik durumlarda da (hipovolemi, dehidratasyon, belirli komedikasyonlar v.b. gibi) gerektiği şekilde daha sık aralıklarla böbrek fonksiyonları değerlendirilmelidir (Bkz. 4.3, 4.4 ve 5.2). Vücut ağırlığı (SPAF): Mevcut klinik ve kinetik verilere dayanılarak, doz ayarlaması gerekli değildir (Bkz 5.2), ancak vücut ağırlığı <50 kg olan hastalarda yakın klinik gözlem önerilmektedir (Bkz. 4.4). PRADAXA ile güçlü P-glikoprotein (P-gp) inhibitörlerinin (Amiodaron, kinidin ya da verapamil) eşzamanlı kullanımı (SPAF): Eş zamanlı amiodaron veya kinidin kullanımı halinde doz ayarlaması gerekli değildir (Bkz 4.4, 4.5 ve 5.2). Dabigatran eteksilat ile eş zamanlı olarak verapamil kullanan hastalarda doz, günde iki kez 110 mg şeklinde alınan 220 mg'a düşürülmelidir (Bkz. 4.4 ve 4.5). Bu durumda PRADAXA ve verapamil içeren ilaçlar aynı zamanda alınmalıdır. Kanama riski taşıyan hastalar (SPAF): Kanama riskinin yüksek olduğu hastalar (Bkz. 4.4, 4.5, 5.1 ve 5.2), kanama ve anemi bulguları açısından klinik olarak yakından gözlenmelidir. Doz ayarlamasına, hastanın bireysel risk/yarar değerlendirmesine göre doktor tarafından karar verilmelidir. Aşırı dabigatran maruziyetine bağlı olarak kanama riski artmış hastaların tanımlanabilmesi için bir koagülasyon testi (Bkz. 4.4) yapılması yardımcı olabilir. Yüksek kanama riski olan hastalarda aşırı dabigatran maruziyeti tesbit edilirse, günde iki kez alınan 110 mg kapsül şeklinde toplam 220 mg günlük doz kullanımı önerilmektedir. Klinik olarak önemli bir kanama tesbit edilirse tedavi kesilmelidir. Gastrit, özefajit veya gastroözefagial reflüsü olan kişilerde majör gastrointestinal kanama riskindeki yükselme göz önüne alınarak, günde iki kez 110 mg kapsül şeklinde alınan 220 mg günlük doz düşünülebilir (Bkz. 4.4). Cinsiyet (SPAF): Mevcut klinik ve kinetik verilere dayanılarak, doz ayarlaması gerekli değildir (Bkz. 5.2). Diğer tedavilere geçiş (SPAF): PRADAXA tedavisinden parenteral antikoagülanlara geçiş: PRADAXA tedavisinden parenteral bir antikoagülana geçiş yapılmadan önce, son PRADAXA dozundan sonra 12 saat beklenmelidir (Bkz. 4.5). Parenteral antikoagülan tedavisinden PRADAXA'ya geçiş: PRADAXA alternatif tedavinin bir sonraki doz zamanından 0-2 saat öncesinde, ya da sürekli tedavi durumunda (Ör. intravenöz fraksiyone edilmemiş heparin-UFH) uygulamanın sonlandırıldığı zaman verilmelidir (Bkz. 4.5). PRADAXA'dan Vitamin K antagonistlerine geçiş: Vitamin K antagonistinin başlangıç zamanı kreatinin klerensine (CrCL) göre şu şekilde ayarlanmalıdır; • CrCL >50 ml/dk ise, dabigatran eteksilatın kesilmesinden 3 gün önce Vitamin K antagonisti başlanır. • CrCL >30-<50 ml/dk ise, dabigatran eteksilatın kesilmesinden 2 gün önce Vitamin K antagonisti başlanır. PRADAXA INR değerlerinin artmasına katkıda bulunabileceğinden, INR testi PRADAXA tedavisinin kesilmesinden 2 gün sonrasına kadar yapılmamalıdır. Vit. K antagonistlerinden PRADAXA'ya geçiş: Vitamin K antagonisti kesilmelidir. Uluslararası normalize oran (INR) <2.0 olur olmaz PRADAXA verilebilir. Kardiyoversiyon (SPAF): Hastalar kardiyoversiyon uygulanırken PRADAXA almaya devam edebilirler. Dozun unutulması (SPAF): Unutulan bir PRADAXA dozu, bir sonraki doz zamanından 6 saat öncesine kadar alınabilir. Bir sonraki doz zamanına 6 saatten daha kısa bir süre kalmışsa, alınması unutulan doz atlanmalıdır. Unutulan bir dozu telafi etmek için çift doz alınmamalıdır. 4.3 Kontrendikasyonlar • Etkin madde veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık, • Şiddetli böbrek yetmezliği (CrCL <30 ml/dk) (Bkz. 4.2), • Aktif, klinik olarak önemli kanamalar • Majör kanama riski olan lezyon veya durumlar (Ör: mevcut veya yeni geçirilmiş gastrointestinal ülserasyon, kanama riski yüksek malign neoplazmların varlığı, yeni geçirilmiş beyin veya spinal yaralanmalar, yakın zamanda geçirilmiş beyin, spinal veya oftalmik cerrahi, yeni intrakraniyal hemoraji, bilinen veya şüphe edilen özefagus varisleri, arteriyovenöz malformasyonlar, vasküler anevrizmalar veya majör intraspinal veya intraserebral vasküler anomaliler) • Diğer antikoagülan bir ajanla eşzamanlı kullanım (Ör: PRADAXA tedavisinden veya PRADAXA tedavisine geçiş (Bkz. 4.2) veya santral venöz kateter veya arteriyel kateterin açık kalması için gereken dozlarda UFH kullanılan durumlar (Bkz. 4.5) hariç olmak üzere, fraksiyone edilmemiş heparin (UFH), düşük molekül ağırlıklı heparin (enoksaparin, dalteparin gibi), heparin türevleri (fondaparinuks vb.), oral antikoagülanlar (varfarin, rivaroksaban, apiksaban gibi) • Yaşamı sürdürme üzerine herhangi bir etkisi olması beklenen hepatik bozukluk veya hastalık • Sistemik ketokonazol, siklosporin, itrakonazol ve takrolimus ile eşzamanlı tedavi (Bkz. 4.5). • Antikoagülan tedavi gerektiren prostetik kalp kapakları (Bkz. 5.1). 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri Karaciğer yetmezliği: Karaciğer enzimleri >2 normal üst sınır yüksek olan hastalar, atriyal fibirilasyonla ilişkili inme ve sistemik embolinin önlenmesini araştıran çalışmaya dahil edilmemiştir. Bu hasta alt-grubunda tedavi deneyimi yoktur, bu nedenle bu grupta PRADAXA kullanımı önerilmemektedir. Hemorajik risk: Bütün antikoagülanlar ile olduğu gibi, PRADAXA kanama riskinin yüksek olduğu durumlarda ve platelet agregasyonunu inhibe ederek homeostazı etkileyen ilaçlarla eş zamanlı kullanım durumlarında dikkatle kullanılmalıdır. PRADAXA tedavisi sırasında herhangi bir bölgede kanama ortaya çıkabilir. Hemoglobin ve/veya hematokrit düzeylerinde ya da kan basıncında açıklanamayan bir düşme, bir kanama bölgesi için araştırma yapılmasını gerektirir. Böbrek işlevlerinde azalma (CrCl 30-50 ml/dk), >75 yaş, vücut ağırlığının <50 kg olması ya da aynı zamanda güçlü P-gp inhibitörü (yani amiodaron, kinidin veya verapamil) kullanılması gibi faktörler, plazma dabigatran düzeylerinin yükselmesiyle ilişkilidir (Bkz 4.2, 4.5 ve 5.2). Nonvalvüler atriyal fibrilasyonu olan hastalarda, inme ve sistemik embolinin engellenmesi çalışmasında, dabigatran eteksilatın günde iki kez 150 mg şeklinde uygulanması ile, majör gastrointestinal kanama oranının istatistiksel olarak anlamlı şekilde yükselmesi ilişkili bulunmuştur. Riskteki bu artış yaşlı hastalarda (>75 yaş) görülmüştür. Asetil salisilik asit, klopidogrel veya nonsteroidal antiinflamatuvar kullanımı ve özefajit, gastrit veya gastroözefagiyal reflü varlığı da gastrointestinal kanama riskini arttırır. Bu atriyal fibrilasyonlu hastalarda, günde iki kez 110 mg şeklinde verilen 220 mg doz düşünülmeli ve Bölüm 4.2'de yer alan pozoloji önerileri izlenmelidir. Proton pompa inhibitörlerinin kullanımı gastrointestinal kanamayı engellemesi açısından düşünülebilir. Eşzamanlı olarak selektif serotonin geri-alım inhibitörleri (SSRI) veya selektif serotonin norepinefrin geri-alım inhibitörleri (SNRI) ile tedavi edilen hastalarda kanama riski artabilir (b Bkz. 4.5). Tedavi dönemi boyunca, özellikle de risk faktörlerinden birkaçı bir arada ise, yakın klinik gözlem (kanama ve anemi bulgularının izlenmesi) önerilmektedir (Bkz 5.1). Tablo 1: Hemorajik riski artırabilen faktörler. Bkz. 4.3 Kontrendikasyonlar)
PRADAXA tedavisinde genel olarak rutin antikoagülan takip gerekmez. Bununla birlikte, dabigatran ile ilişkili antikoagülasyonun ölçümü, ek risk faktörlerin varlığında dabigatrana çok yüksek maruziyetten kaçınmak için yararlı olabilir. INR testi PRADAXA kullanan hastalarda güvenilir değildir ve hatalı pozitif INR yükselmeleri bildirilmiştir. Bu nedenle INR testi yapılmamalıdır. Dilüe trombin zamanı (dTT), ekarin pıhtılaşma zamanı (ECT) ve aktive parsiyel tromboplastin zamanı (aPTT) faydalı bilgiler sağlayabilir. Ancak bu testler standardize edilmemiştir ve sonuçları dikkatli yorumlanmalıdır (Bkz. 5.1). Tablo 2 : Kanama riskinde artış ile ilişkili olabilecek koagülasyon testi çukurdaki eşik değerleri
Akut böbrek yetmezliği gelişen hastalarda PRADAXA uygulamasına son verilmelidir (Bkz. 4.3). Vücut ağırlığı 50 kg'ın altında olan hastalarda veriler sınırlıdır (Bkz. 5.2). Şiddetli kanama olması halinde tedavi hemen kesilmeli ve kanama odağı tesbit edilmelidir (Bkz. 4.9). Kanama riskini arttıran ilaçlar PRADAXA ile birlikte uygulanmamalı veya çok dikkatli uygulanmalıdır (Bkz. 4.5). Akut iskemik inme tedavisinde fibrinolitik ajanların kullanımı: Lokal referans aralığına göre normalin üst sınırını aşmayan dTT, ECT veya aPTT değerleri olan hastalarda akut iskemik inme tedavisinde fibrinolitik ajanların kullanılması düşünülebilir. P-gp indükleyicileriyle etkileşim: PRADAXA ile, rifampisin, St. John bitkisi, karbamazepin veya fenitoin gibi P-gp indükleyicilerin birlikte kullanılmasının dabigatranın plazma konsantrasyonlarını azaltması beklenir. Birlikte uygulamadan kaçınılmalıdır (Bkz. 4.5 ve 5.2). Cerrahi ve girişimler: PRADAXA almakta iken cerrahi ya da invazif prosedürler uygulanan hastalarda kanama riski artar. Bu nedenle, cerrahi girişimlerde PRADAXA'nın geçici olarak durdurulması gerekli olabilir. Girişimler için tedavi geçici olarak durdurulduğunda dikkatli olunmalı ve antikoagülan monitorizasyonu uygulanmalıdır. Renal yetmezliği olan hastalarda dabigatranın klerensi daha uzun sürebilir (Bkz. 5.2). Bu durum herhangi bir işlemin uygulanmasından önce dikkate alınmalıdır. Böyle durumlarda bir koagülasyon testi (Bkz. 4.4 ve 5.1) homeostazın iyi durumda olup olmadığını tesbit etmek için yararlı olabilir. Preoperatif dönem: Tablo 3: invaziv veya cerrahi işlemlerden önce tedaviyi kesme kurallarının özeti
Spinal anestezi/Epidural anestezi/Lomber ponksiyon: Spinal anestezi gibi prosedürler, tam bir hemostatik fonksiyonu gerektirebilir. Spinal ya da epidural hematom riski, travmatik ya da tekrarlı ponksiyon uygulanan olgularda ve uzun süreli epidural kateter kullanımı halinde artış gösterebilir. Bir kateterin çıkarılmasının ardından, ilk PRADAXA dozu uygulanmadan önce en az 2 saatlik bir aranın geçmesi gereklidir. Bu hastalar spinal ya da epidural hematomun nörolojik bulguları ve semptomlarına yönelik sıkı bir gözlem altında tutulmalıdır. Artmış kanama riski olan post operatif hastalar: Kanama veya aşırı maruziyet riski olan hastalar, özellikle orta derecede renal bozukluğu olan hastalar (CrCL 30-50 ml/dk) dikkatle tedavi edilmelidir (Bkz 4.4, 5.1). Tam bir hemostaz sağlandığında, tedavi yeniden başlatılır. Yüksek cerrahi mortalite riski ve tromboembolik olaylar için intrinsik risk faktörleri olan hastalar: Bu hastalarda dabigatranın etkililiği ve güvenliliği ile ilgili veriler sınırlıdır. Bu nedenle bu hastalar dikkatle tedavi edilmelidir. Miyokard infarktüsü (MI): RE-LY Faz III çalışmasında (Bkz. 5.1) genel miyokard infarktüsü (MI) oranı, günde iki kez dabigatran eteksilat 110 mg, günde iki kez dabigatran eteksilat 150 mg ve varfarin kullanan hastalarda sırasıyla, yılda %0.82, %0.81 ve %0.64 bulunmuştur. Varfarin ile karşılaştırıldığında dabigatran ile rölatif risk %29 ve %27 oranında artmıştır. Tedaviden bağımsız olarak, en yüksek mutlak MI riski, benzer rölatif riskle, şu alt gruplarda görülmüştür: geçirilmiş MI, diyabetli veya koroner arter hastalığı olan >65 yaş hastalar, sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu <%40 olan hastalar ve orta dereceli renal disfonksiyonu olan hastalar. Ayrıca, eş zamanlı olarak asetil salisilik asit ile birlikte klopidogrel alan veya tek başına klopidogrel alan hastalarda MI riski daha yüksek bulunmuştur. Yardımcı maddeler: Bu ürün kapsül kabuğunda boyar madde olarak gün batımı sarısı (E 110) içermektedir. Alerjik reaksiyonlara sebep olabilir. 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri Antikoagülanlar ve antiplatelet agragasyon ajanları PRADAXA ile eşzamanlı kullanılmaları halinde kanama riskini artırabilecek aşağıdaki ilaçlar ile ilgili ya hiç deneyim yoktur ya da deneyim sınırlıdır: Fraksiyone edilmemiş heparin (UFH), düşük molekül ağırlıklı heparinler (LMWH) ve heparin türevleri (fondaparinuks, desirudin), trombolitik ajanlar ve vitamin K antagonistleri, rivaroksaban veya diğer oral antikoagülanlar (Bkz. 4.3) ve platelet agregasyon ajanları (Ör: GPIIb/IIIa reseptör antagonistleri, tiklopidin, prasugrel, tikagrelor, dekstran) ve sülfinpirazon (Bkz. 4.4). Faz III RE LY çalışmasında yer alan atriyal fibrilasyonlu hastalardan elde edilen sınırlı verilerde, diğer oral veya parenteral antikoagülanların eş zamanlı kullanılmasının hem dabigatran eteksilat ile hem de varfarin ile görülen majör kanama oranlarını yaklaşık 2.5 kat arttırdığı gözlenmiştir. Bu durum asıl olarak bir antikoagülan tedavisinden diğer antikoagülan tedavisine geçildiği durumlarla ilişkilidir (Bkz. 4.3). UFH, santral venöz ya da arteriyel kateter yolunun açık kalması için gereken dozlarda kullanılabilir (Bkz. 4.3). Atriyal fibrilasyonlu hastalarda, Faz III RE-LY çalışmasından (Bkz. 5.1) elde edilen verilerde antiplateletler, ASA veya klopidogrelin eş zamanlı kullanılmasının hem dabigatran eteksilat ile hem de varfarin ile görülen majör kanama oranlarını yaklaşık 2 kat arttırdığı gözlenmiştir (Bkz. 4.4). Klopidogrel: Bir Faz I çalışmasında genç, sağlıklı, erkek gönüllülerde dabigatran eteksilat ile klopidogrelin birlikte uygulanması, kapiller kanama zamanlarında, tek başına klopidogrel uygulanmasına kıyasla daha fazla bir uzama ile sonuçlanmamıştır. Ayrıca, dabigatran için EAAT,ss ve Cmaks,ss değerleri ve dabigatran etkisi için koagülasyon ölçümleri veya klopidogrel etkisi için ölçülen platelet agregasyonu inhibisyonu, kombine tedavi ile ve bunların monoterapileriyle karşılaştırıldığında asıl olarak değişmeden kalmıştır. 300 veya 600 mg klopidogrel yükleme dozu ile dabigatran EAAT,ss ve Cmaks,ss değerleri yaklaşık %30-40 oranında artmıştır (Bkz. 4.4) (Aşağıda yer alan ASA ile ilgili bölüme de bakınız). Asetil salisilik asit: Dabigatran eteksilat ile ASA'nın birlikte uygulanmasının kanama riski üzerindeki etkileri atriyal fibrilasyonlu hastalarda bir faz II çalışmasında randomize eş zamanlı ASA uygulanması ile çalışılmıştır. Lojistik regresyon analizlerine dayanarak, günde iki kez 150 mg dabigatran eteksilat ile birlikte 81 mg ve 325 mg ASA uygulanmasının kanama riskini sırası ile %12'den %18'e ve %24'e çıkarabileceğini gösterilmiştir (Bkz. 4.4). Nonsteroidal antiinflamatuvar ilaçlar (NSAEİ): Dabigatran eteksilat ile birlikte kısa süreli perioperatif analjezi için verilen NSAEİ'lerin kanama riskinde artış yapmadıkları gösterilmiştir. RE-LY çalışmasındaki kronik kullanım ile NSAEİ'ler kanama riskini hem dabigatran eteksilat ile hem de varfarin ile yaklaşık %50 oranında arttırmıştır. Bu nedenle, kanama riskine bağlı olarak, özellikle eliminasyon yarılanma ömürleri 12 saatin üzerinde olan NSAEİ'lerin kanama bulguları açısından yakından izlenmeleri önerilmektedir (Bkz. 4.4). Düşük molekül ağırlıklı heparin (LMWH): Enoksaparin gibi LMWH'lerin dabigatran eteksilat ile birlikte kullanımları henüz özel olarak araştırılmamıştır. Günde bir kez 40 mg enoksaparin s.c. 3 günlük kullanımından dabigatrana geçişte; enoksaparinin son dozundan 24 saat sonra dabigatrana maruziyet, tek başına dabigatran eteksilat (220 mg'lık tek doz) uygulanmasına göre hafif oranda daha düşüktür. Enoksaparin ile ön tedavi sonrasında dabigatran uygulanmasında, tek başına dabigatran eteksilat uygulanmasına göre daha yüksek anti-FXa/FIIa aktivitesi gözlenmiştir. Bu durumun enoksaparinin aktarıcı etkisine bağlı olduğu ve klinik olarak anlamlı olmadığı kabul edilmektedir. Dabigatran ile ilişkili diğer antikoagülasyon testlerinde enoksaparin ön tedavisi ile anlamlı bir değişiklik olmamıştır. Dabigatran eteksilat ve dabigatranın metabolik profili ile bağlantılı etkileşimler: Dabigatran eteksilat ve dabigatran sitokrom P 450 sistemi ile metabolize edilmez ve insan sitokrom P 450 enzimleri üzerinde in vitroolarak etki oluşturmaz. Bu nedenle, bu sistemle ilişkili tıbbi ürün etkileşimleri dabigatran ile beklenmez.Taşıyıcı etkileşimleri P-glikoprotein inhibitörleri: Dabigatran eteksilat, dışarı akış taşıyıcısı P-gp 'nin bir substratıdır. Güçlü P-gp inhibitörleri (amiodaron, verapamil, kinidin, ketokanazol ve klaritromisin gibi) ile birlikte kullanılmasının dabigatranın plazma konsantrasyonunun artmasına yol açması beklenir. Tersi özellikle belirtilmedikçe, dabigatranın P-gp inhbitörleri ile birlikte kullanıldığı durumlarda yakın klinik gözlem (kanama ve anemi bulguları açısından) gereklidir. Artmış dabigatran maruziyetine bağlı olarak kanama riski artan hastaları tesbit etmek için bir koagülasyon testi yardımcı olabilir (Bkz. 4.2, 4.4, 5.1). Sistemik ketokanazol, siklosporin, itrakonazol ve takrolimus kontrendikedir (Bkz. 4.3). Diğer güçlü P-gp inhibitörleri ile dikkatli kullanım gereklidir (Ör; amiodaron, kinidin veya verapamil) (Bkz. 4.2 ve 4.4). Ketokonazol: Ketokonazol, 400 mg'lık tek dozuyla dabigatranın total EAAo_» and Cmaks değerlerini sırası ile %138 ve %135 oranında, günde bir kez 400 mg'lık tekrarlanan dozlarıyla ise sırası ile %153 ve %149 oranında arttırır. Doruk konsantrasyonu zamanını, terminal yarılanma ömrünü ve ortalama alıkonma süresini ise etkilemez (Bkz 4.4). Birlikte sistemik ketokanazol tedavisi kontrendikedir (Bkz. 4.3). Amiodaron: PRADAXA tek doz 600 mg amiodaron ile birlikte kullanıldığında amiodaronun ve aktif metaboliti DEA'nın absorbsiyon miktarı ve absorpsiyon hızı esas olarak değişmemiştir. Dabigatranın EAA ve Cmaks değerleri sırası ile %60 ve %50 oranında arttmıştır. Etkileşim mekanizması henüz tam olarak açıklanmamıştır. Amiodaronun uzun yarılanma ömrü nedeniyle, etkileşim amiodaronun kesilmesinden sonra haftalar boyunca devam edebilir (Bkz. 4.2 ve 4.4). Birlikte kullanım halinde, özellikle de kanama olması halinde ve hafif-orta renal bozukluğu olan hastalarda yakın klinik gözlem önerilmektedir. Kinidin: Kinidin toplam 1000 mg doza kadar her iki saatte bir 200 mg doz olarak verilmiştir. Dabigatran eteksilat, ardışık 3 gün boyunca günde iki kez verilmiştir. 3. gün kinidin ile birlikte veya kinidin olmaksızın uygulanmıştır. Dabigatran EAAx,ss and Cmaks,ss değerleri, birlikte kinidin kullanımı ile, sırası ile %53 ve %56 oranında artmıştır (Bkz. 4.2 ve 4.4). Birlikte kullanım halinde, özellikle kanama olması halinde ve hafif-orta renal bozukluğu olan hastalarda yakın klinik gözlem önerilmektedir. Verapamil: PRADAXA (150 mg) oral verapamil ile birlikte uygulandığında, dabigatranın Cmaks ve EAA değerleri artış göstermiştir; ancak bu artışın boyutları, verapamilin uygulama zamanına ve formülasyonuna bağlı olarak değişmektedir (Bkz. 4.2 ve4.4). Dabigatran maruziyetindeki en büyük artış dabigatran eteksilat alımından 1 saat önce uygulanan verapamilin bir hızlı salım formülasyonunun ilk dozundan sonra gözlenmiştir (Cmaks artışı yaklaşık % 180 ve EAA artışı yaklaşık % 150). Etki, uzun salımlı formülasyon kullanılması ile (Cmaks artışı yaklaşık %90 ve EAA artışı yaklaşık %70) veya verapamilin tekrarlı doz uygulanması ile (Cmaks artışı yaklaşık %60 ve EAA artışı yaklaşık %50) progresif olarak azalmıştır. Dabigatran eteksilat ve verapamili birlikte kullanan hastalarda PRADAXA dozu günde iki kez 110 mg şeklinde alınan 220 mg günlük doza azaltılmalıdır (Bkz 4.2). Birlikte kullanım halinde, özellikle kanama olması halinde ve hafif-orta renal bozukluğu olan hastalarda yakın klinik gözlem önerilmektedir. Verapamil dabigatran eteksilat uygulamasından 2 saat sonra verilirse anlamlı bir etkileşim gözlenmemiştir (Cmaks artışı yaklaşık %10 ve EAA artışı yaklaşık %20). Bu durum dabigatran eteksilat absorpsiyonunun 2 saat içinde tamamlanması ile açıklanır (Bkz. 4.4). Klaritromisin: Sağlıklı gönüllülerde klaritromisin (günde iki kez 500 mg) dabigatran eteksilat ile birlikte uygulandığında, herhangi bir klinik güvenlilik kaygısı bulunmaksızın EAA artışı yaklaşık %19 ve Cmaks artışı yaklaşık %15'tir. Bununla birlikte dabigatran alan hastalarda birlikte klaritromisin kullanılması halinde, klinik olarak önemli bir etkileşim göz ardı edilemez. Birlikte kullanım halinde, özellikle kanama olması halinde ve hafif-orta renal bozukluğu olan hastalarda yakın klinik gözlem önerilmektedir. Klinik olarak çalışılmamış fakat in vitrosonuçlardan ketokanazol ile benzer etki beklenen güçlü P-gp inhibitörleri olan itrakonazol, takrolimus ve siklosporinin PRADAXA ile birlikte kullanımı kontrendikedir (Bkz 4.3).PRADAXA ile birlikte kullanımı önerilmeyen posakonazol ile ilgili hiçbir klinik veya in vitrotest sonucu mevcut değildir. PRADAXA ile dronedaronun birlikte kullanımı ile ilgili klinik veriler yetersizdir ve birlikte kullanımları önerilmemektedir (Bkz. 4.4).P-gp indükleyicileri: Rifampisin, St. John's wort (Hypericum perforatum), karbamazepin veya fenitoin gibi P-gp indükleyicilerinin birlikte kullanılmasının dabigatran konsantrasyonlarını azaltması beklenir ve böyle bir uygulamadan kaçınılmalıdır (Bkz 4.4 ve 5.2). Rifampisin: 7 gün boyunca günde bir kez 600 mg rifampisin ile ön dozlama yapılması, total dabigatran pikini ve toplam maruziyeti sırası ile %65.5 ve %67 oranında azaltmıştır. 7. günde rifampisin tedavisinin kesilmesinden sonra rifampisinin dabigatran maruziyeti üzerindeki indükleyici etkisi azalarak referans değere yaklaşır. Diğer bir 7 günden sonra biyoyararlanımda daha fazla bir artış gözlenmemiştir. P-gp'yi etkileyen diğer ilaçlar Ritonavir dahil proteaz inhibitörleri ve ritonavirin diğer proteaz inhibitörleri ile kombinasyonları P-gp'yi inhibitör veya indükleyici olarak etkiler. Bu ilaçlar çalışılmamıştır ve PRADAXA ile birlikte kullanılmaları önerilmez. P-glikoprotein substratı: Digoksin: 24 sağlıklı gönüllüde yürütülen bir çalışmada, PRADAXA digoksin ile birlikte uygulandığında, digoksinde değişiklik gözlenmemiş ve dabigatran maruziyetinde klinik olarak önemli bir değişiklik izlenmemiştir. Selektif seretonin geri alım inhibitörleri (SSRI) veya selektif seretonin norepinefrin geri alım inhibitörleri (SNRI) ile eş zamanlı tedavi: RE-LY çalışmasında tüm tedavi gruplarında SSRI ve SNRI grubu ilaçlar kanama riskini arttırmıştır. Gastrik pH: Pantoprazol: PRADAXA pantoprazol ile birlikte kullanıldığında, dabigatranın plazma konsantrasyonu-zaman eğrisi altında kalan alan değerinde yaklaşık %30 azalama gözlenmiştir. Pantoprazol ve diğer proton pompası inhibitörleri (PPI) klinik çalışmalarda dabigatran eteksilat ile birlikte kullanılmıştır ve PPI'lar PRADAXA'nın etkililiğini azaltmamıştır. Ranitidin: Birlikte kullanılmaları dabigatranın absorpsiyon miktarı üzerine klinik olarak anlamlı bir etki oluşturmamıştır. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Özel bir veri bulunmamaktadır. Pediyatrik popülasyon: Özel bir veri bulunmamaktadır. 4.6 Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye: Gebelik kategorisi C'dir. Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon): Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar, tedavi süresince hamile kalmaktan kaçınmalıdırlar. Gebelik dönemi: Gebelikte ilaç kullanımıyla ilgili klinik veri bulunmamaktadır. İnsanlardaki üreme potansiyeli üzerine toksisitesi hakkında bilgi yoktur. Gebe kadınlar, açıkça gerekli olmadığı sürece, PRADAXA ile tedavi edilmemelidir. Laktasyon dönemi: Dabigatranın emzirme sırasındaki etkileri konusunda klinik veri bulunmamaktadır. Bir önlem olarak, emzirme durdurulmalıdır. Üreme yeteneği/Fertilite: İnsan verileri bulunmamaktadır. Hayvanlarda yapılan çalışmalarda üreme toksisitesi gösterilmiştir (b-Bkz. 5.3). Hayvan çalışmalarında implantasyonda azalma ve 70 mg/kg'da (hastalarla karşılaştırıldığında 5 kat yüksek plazma maruziyet düzeyi) pre-implantasyon kaybında artış şeklinde gözlenen dişi fertilitesi üzerinde etkiler ortaya çıkmıştır. Dişi fertilitesi üzerinde başka bir etki gözlenmemiştir. Erkek fertilitesi üzerinde bir etki yoktur. Annelere toksik olan dozlarda (hastalarla karşılaştırıldığında 5-10 kat yüksek plazma maruziyet düzeyi) fötal vücut ağırlığında ve embriyofötal yaşama oranında azalmayla birlikte fötal varyasyonlarda artış sıçanlarda ve tavşanlarda gözlenmiştir. Pre- ve post natal çalışmada, doğurmuş dişilere toksik olan düzeylerde (hastalarda gözlenen düzeylerin 4 kat fazlasına denk gelen plazma maruziyet düzeyleri) fötal mortalite oranında artış gözlenmiştir. 4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler PRADAXA'nın araba ve makine kullanma becerileri üzerindeki etkileri konusunda çalışma yapılmamıştır. 4.8 İstenmeyen etkiler Atriyal fibrilasyonlu hastalarda inme ve sistemik embolinin önlenmesinin incelendiği pivotal çalışmada, toplam 12,091 hasta randomize edilmiştir. Bunların arasında 6,059'u günde iki kez 150 mg dabigatran eteksilat ile tedavi edilirken, 5.983'üne günde iki kez 110 mg'lık dozlar verilmiştir. Toplamda inme ve sistemik embolinin engellenmesi için tedavi edilen (3 yıla kadar uzun süre tedavi) atriyal fibrilasyonlu hastaların %22'si advers reaksiyon yaşamıştır. En sık bildirilen advers reaksiyon kanamadır. Toplamda inme ve sistemik embolinin engellenmesi için tedavi edilen atriyal fibrilasyonlu hastaların yaklaşık %16,5'inde kanama oluşmuştur. Klinik çalışmalarda sıklığı düşük olmakla birlikte, majör veya şiddetli kanamalar oluşabilir ve lokalizasyondan bağımsız olarak sakat bırakabilir, hayati tehlike yaratabilir hatta ölümle sonuçlanabilir. Söz konusu pivotal çalışmada, “atriyal fibrilasyonda inme ve sistemik embolinin engellenmesi” programında yer alan hastalarda, günde iki kez 110 mg dabigatran eteksilat ve günde iki kez 150 mg dabigatran eteksilat kullanılması ile gözlenen advers etkiler, sistem organ sınıflaması ve sıklık sırasına göre aşağıdaki listede sunulmuştur. Belirtilen advers etkilerin sıklık tanımları şu şekildedir: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ilâ <1/10); yaygın olmayan (>1/1,000 ilâ <1/100); seyrek (>1/10,000 ilâ <1/1,000); çok seyrek (<1/10,000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Kan ve lenf sistemi hastalıkları Yaygın: Anemi Yaygın olmayan: Trombositopeni, hemoglobinde düşme Seyrek: Hematokritte düşme Bağışıklık sistemi hastalıkları Yaygın olmayan: İlaç aşırı duyarlılığı, kaşıntı, döküntü Seyrek: Ürtiker Çok seyrek: Bronkospazm (günde 2 kez 150 mg dabigatran eteksilat ile) Bilinmiyor: Bronkospazm (günde 2 kez 110 mg dabigatran eteksilat ile) Sinir sistemi hastalıkları Yaygın olmayan: İntrakranyal hemoraji Vasküler hastalıklar Yaygın olmayan: Hematom, hemoraji Solunum, göğüs bozuklukları ve mediyastinal hastalıklar Yaygın: Epistaksis Yaygın olmayan: Hemoptizi Gastro-intestinal hastalıklar Yaygın: Gastrointestinal hemoraji, abdominal ağrı, diyare, dispepsi, bulantı Yaygın olmayan: Gastrointestinal ülser, gastroözofajit, gastroözofajiyal reflü hastalığı, kusma, disfaji, rektal hemoraji, hemoroidal hemoraji Hepato-biliyer hastalıklar Yaygın: Hepatik fonksiyonlarda/karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik Yaygın olmayan: Alanin aminotransferaz artışı, aspartat aminotransferaz artışı Seyrek: Hepatik enzimlerde artma, hiperbilüribinemi Deri ve derialtı dokusu hastalıkları Yaygın olmayan: Deride hemoraji Kas-iskelet, bağ dokusu ve kemik hastalıkları Seyrek: Hemartroz Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Yaygın: Ürogenital hemoraji (günde 2 kez 150 mg dabigatran eteksilat ile) Yaygın olmayan: Ürogenital hemoraji (günde 2 kez 110 mg dabigatran eteksilat ile), hematüri Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Seyrek: Enjeksiyon bölgesinde hemoraji, kateter yerinde hemoraji Yaralanma, zehirlenme ve prosedürel komplikasyonlar Yaygın olmayan: İnsizyon bölgesinde hemoraji Kanama: Atriyal fibrilasyonlu hastalarda tromboembolik inme ve sistemik emboliyi önleme tedavisini test eden pivotal çalışmada, 6,015 hastaya günde iki kez 110 mg dabigatran eteksilat, 6,076 hastaya günde iki kez 150 mg dabigatran eteksilat ve 6,022 hastaya varfarin verilmiş, ortaya çıkan kanama olayları, “majör”, “minör” ve “herhangi bir kanama” şeklinde sınıflandırılmıştır. Günde iki kez 110 mg dabigatran eteksilat alan hastalarda toplam majör kanama 342 (%2.87) hastada (intrakraniyel kanama 27 hastada (%0.23), gastrointestinal kanama 134 hastada (% 1.14), fatal kanama 23 hastada (%0.19)), minör kanama 1,566 hastada (% 13.16) ve herhangi bir kanama 1,754 hastada (%14.74)'dür. Günde iki kez 150 mg dabigatran eteksilat alan hastalarda; toplam majör kanama 399 (%3.32) hastada (intrakraniyel kanama 38 hastada %0.32, gastrointestinal kanama 186 hastada (%1.57), fatal kanama 28 hastada (%0.23), minör kanama 1,787 hastada (%14.85) ve herhangi bir kanama 1.993 hastada (%16.56)'dır. Varfarin kullanan hastalarda; toplam majör kanama 421 (%3.57) hastada (intrakraniyal kanama 90 hastada (%0.76), gastrointestinal kanama 125 hastada (%1.07), fatal kanama 39 hastada (%0.33)), minör kanama 1,931 hastada (%16.37) ve herhangi bir kanama 2.166 hastada (%18.37) olarak tesbit edilmiştir. Majör kanama olarak tanımlama için şu kriterlerden birinin veya daha fazlasının karşılanması gereklidir: Hemoglobinde en az 20 g/l azalmaya yol açan veya en az 2 ünite tam kan veya hücre transfüzyonuna neden olan kanama. Kritik bir alan veya organda semptomatik kanama: intraoküler, intrakraniyal, intraspinal, kompartman sendromu ile birlikte intramuskuler, retroperitoneal kanama, intra artiküler kanama veya perikardiyal kanama. Majör kanamalar aşağıdaki kriterlerden bir veya daha fazlasını karşılıyorsa hayati tehlike yaratan kanama olarak kabul edilmiştir: Fatal kanama, semptomatik intrakraniyal kanama, hemoglobinde en az 50 g/l azalmaya yol açan kanama, en az 4 ünite tam kan veya hücre transfüzyonuna neden olma, intravenöz inotropik ajanların kullanılmasını gerektirecek kadar hipotansiyona yol açan kanama, cerrahi girişime ihtiyaç duyacak kanama. Günde iki kez 110 mg veya 150 mg dabigatran eteksilata randomize edilen hastalarda, varfarin ile karşılaştırıldığında, hayati tehlike yaratan kanama ve intrakraniyal kanama riski anlamlı oranda daha düşüktür [p<0.05]. Aynı zamanda dabigatran eteksilatın toplam kanama oranı da her iki doz yitiliğinde anlamlı olarak daha düşüktür. Günde iki kez dabigatran eteksilat 110 mg'a randomize edilen hastalarda, varfarin ile karşılaştırıldığında, majör kanamalar açısından anlamlı olarak daha düşük risk bulunmuştur (tehlike oranı 0.80 [p=0.0026]. Günde iki kez 150 mg dabigatran eteksilata randomize edilen hasta grubunda, varfarin ile karşılaştırıldığında, majör GI kanama riski anlamlı olarak daha yüksektir (tehlike oranı 1.47 [p=0.0008]. Bu etki başlıca 75 yaş ve üzerindeki hastalarda görülmüştür. Dabigatranın inme ve sistemik emboliyi önleme ve intrakaraniyal kanama riskinin azaltılmasına yönelik klinik yararı, varfarine kıyasla, her bir alt grupta korunmuştur (ö Örn: renal bozukluk, yaş, anti-platelet ajan veya P-gp inhibitörleri gibi birlikte kullanılan tedaviler). Belirli hasta altgrupları bir antikoagülan ile tedavi edildiğinde artmış kanama riskine sahipken, dabigatran için artmış kanama riski GI kanamaya bağlıdır, tipik olarak ta dabigatran eteksilat tedavisinin başlamasını izleyen ilk 3-6 ayda görülür. Miyokard infarktüsü RE-LY çalışmasında dabigatran eteksilat varfarin ile karşılaştırılmış ve dabigatran eteksilat için yıllık miyokard infarktüs oranı %0.64'ten (varfarin) %0.82'ye (dabigatran eteksilat günde iki kez 110 mg) ve %0.81'e (dabagitran eteksilat günde iki kez 150 mg) yükselmiştir (b-Bkz. 5.1). 4.9 Doz aşımı ve tedavisi Önerilenden fazla dabagitran eteksilat dozlarının kullanılması, hastaların daha yüksek kanama riskine maruz kalması sonucunu getirir. Doz aşımı şüphesi varsa, bir kanama riski olup olmadığının saptanması için koagülasyon testleri yardımcı olabilir (b-Bkz. 4.4 ve 5.1). Kalibre edilmiş kantitatif bir test (dTT) veya tekrarlanan dTT ölçümleri, belirli dabigatran düzeylerine ulaşma zamanının öngörülebilmesine yardımcı olur (b-Bkz. 5.1). Böylece, gerektiğinde, diyaliz gibi ek tedavi önlemlerinin başlatılabilir. Aşırı antikoagülasyon PRADAXA tedavisinin kesilmesini gerektirebilir. Dabigatranın spesifik bir antidotu yoktur. Hemorajik komplikasyonlar durumunda, tedaviye son verilmeli ve kanamanın kaynağı araştırılmalıdır. Dabigatran esas olarak böbrek yoluyla atıldığı için, yeterli bir diürez sağlanmalıdır. Doktorun vereceği karara bağlı olarak, cerrahi hemostaz ve kan hacim replasmanı gibi uygun destekleyici tedaviler başlatılabilir. Aktive protrombin kompleksi konsantreleri (ö Ör; FEIBA) veya rekombinant Faktör VIIa veya koagülasyon faktörleri II, IX ve X konsantrelerinin uygulanması düşünülebilir. Bu ajanların dabigatranın antikoagülan etkisini geri çevirme konusundaki rollerini destekleyen bazı deneysel kanıtlar mevcuttur. Ancak, klinikteki yararları ve olası rebound tromboembolizm riski ile ilgili veri çok sınırlıdır. Önerilen bu geri çevirici ajanların uygulanmasından sonra koagülasyon testleri güvenilir olmaktan çıkabilir. Bu testleri dikkatli yorumlamak gereklidir. Trombositopeni durumlarında veya uzun etkili antiplatelet ilaçların kullanılması halinde, platelet konsantrelerinin uygulanması düşünülmelidir. Doktorun kararına göre tüm semptomatik tedavi yaklaşımları uygulanmalıdır. Majör kanamalarda, eğer mümkünse, koagülasyon konusunda uzman bir doktorla konsültasyon düşünülmelidir. Proteine bağlanma düşük olduğu için dabigatran diyalize edilebilir, ancak bu yaklaşımın kullanımı konusunda klinik çalışmalarda sınırlı deneyim bulunmaktadır (b-Bkz. 5.2). 5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER 5.1 Farmakodinamik özellikler Farmakoterapötik grup: Oral direkt trombin inhibitörü ATC Kodu: B01AE07 - dabigatran eteksilat Dabigatran eteksilat, herhangi bir farmakolojik aktivite göstermeyen, küçük moleküllü bir ön ilaçtır. Oral uygulamadan sonra, dabigatran eteksilat hızla absorbe edilir ve plazma ile karaciğerde esteraz katalizli hidroliz reaksiyonu yoluyla dabigatran haline dönüştürülür. Dabigatran güçlü, yarışmacı, geri dönüşümlü, direkt bir trombin inhibitörüdür ve plazmada bulunan esas aktif maddedir. Trombin (Serin proteaz) koagülasyon süreci sırasında fibrinojenin fibrin haline dönüşmesini sağladığı için, bu maddenin inhibisyonu trombüs oluşmasını engeller. Dabigatran aynı zamanda, serbest trombin, fibrine bağlı trombin ve trombin-indüksiyonlu trombosit agregasyonunu da inhibe etmektedir. Çeşitli hayvan tromboz modellerinde in-vivoex-vivoolarak, intravenöz uygulamadan sonra dabigatranın ve oral uygulamadan sonra dabigatran eteksilatın antitrombotik etkililik ve antikoagülan aktivite gösterdikleri gösterilmiştir.Plazma dabigatran konsantrasyonları ve antikoagülan etkinin derecesi arasında sıkı bir korelasyon olduğu, Faz II çalışmalarla gösterilmiştir. Dabigatran, trombin zamanını (TT), ECT ve a PTT'yi uzatır. Kalibre edilmiş dilüe TT (dTT) testi, beklenen dabigatran plazma konsantrasyonları ile ilişkilendirilebilecek bir dabigatran plazma konsantrasyonu tahmini yapılabilmesini sağlar. ECT, direkt trombin inhibitörlerinin aktivitelerinin direkt ölçümünü sağlar. aPTT testi yaygın olarak mevcuttur ve dabigatran ile elde edilen antikoagülasyon yoğunluğunun yaklaşık olarak ölçülmesini sağlar. Bununla birlikte aPTT testinin duyarlılığı sınırlıdır ve özellikle dabigatranın yüksek plazma konsantrasyonlarında, antikoagülan etkinin miktarının kesin olarak belirlenmesi için uygun değildir. Yüksek çıkan aPTT değerleri dikkatli yorumlanmalıdır. Genelde, antikoagülan etki ile ilgili bu ölçümlerin dabigatran düzeylerini yansıttığı ve kanama riskinin değerlendirilmesi için yol gösterici olabileceği düşünülebilir. Yani, dabigatran çukur düzeylerinin veya çukurda ölçülen aPTT gibi bir koagülasyon testinin 90. persentilin üzerinde olması yüksek kanama riski olarak kabul edilebilir. Günde iki kez uygulanan 150 mg dabigatran eteksilat uygulamasından iki saat sonra ölçülen dabigatran kararlı durum geometrik ortalama pik plazma konsantrasyonu 117-275 ng/ml aralığında ve 175 ng/ml bulunmuştur (25.-75. yüzde aralığında). Dabigatranın geometrik ortalama çukur konsantrasyonu, sabah çukurda, doz intervalinin sonunda (yani 150 mg akşam dozundan 12 saat sonra) ölçülmüş ve 61.0-143 ng/ml (25.-75. yüzde aralığında) arasında olmak üzere ortalama 91.0 ng/ml bulunmuştur. Atriyal nonvalvüler fibrilasyonu olan hastalarda inme ve sistemik embolizmin önlenmesi için günde iki kez 150 mg dabigatran eteksilat uygulanan hastalarda, • Çukurda (Önceki dozdan 10-16 saat sonra) ölçülen dabigatran plazma konsantrasyonlarının 90. persentili yaklaşık 200 ng/ml'dir. • Çukurda ölçülen (Önceki dozdan 10-16 saat sonra) ECT, 90. persentilde gözlenen 103 saniye süreli ECT uzamasını referans alan normalin üst sınırını yaklaşık 3 kat arttırmıştır. • Çukurda ölçülen (Önceki dozdan 10-16 saat sonra) ve normalin üst sınırının 2 katından fazla olan aPTT oranı (aPTT uzaması yaklaşık 80 saniyedir), gözlemlerin 90. persentilini yansıtır. Dabigatran eteksilatın etkililiğine yönelik klinik kanıtlar RE-LY (Uzun dönemli antikoagülan tedavinin randomize değerlendirmesi / Randomized Evaluation of Long-term anticoagulant therapy) çalışmasından gelmektedir. Bu çalışma, orta ile yüksek derecede inme ya da sistemik embolizm riski taşıyan atriyal fibrilasyonlu hastalarda körlemeli iki dabigatran eteksilat dozu (110 mg bid ve 150 mg bid) ile açık tasarımlı varfarinin karşılaştırıldığı, çok-merkezli, çokuluslu, randomize, paralel gruplu bir çalışmaydı. Bu çalışmadaki primer amaç, bileşik sonlanım noktası olan inme ve sistemik embolik olayların (SEO) ortaya çıkışını azaltmada dabigatranın varfarinden aşağı olup olmadığının belirlenmesiydi. İstatistiksel üstünlük ayrıca analiz edilmiştir. RE-LY çalışmasında, ortalama yaşı 71.5 ve ortalama CHADS2 skoru 2.1 olan, toplam 18,113 hasta randomize edildi. Hasta popülasyonunun %64'ü erkek, %70'i beyaz, ve %16'sı Asyalıydı. Varfarin grubuna randomize edilen hastalarda terapötik sınırlardaki zaman içinde ortalama yüzde (TTR) (INR 2-3) %64.4'tü (medyan TTR %67). Bu çalışmada, günde iki kez 110 mg dozda uygulanan dabigatran eteksilatın, atriyal fibrilasyonlu hastalarda inme ve sistemik embolizmin önlenmesinde varfarinden aşağı olmadığı ve intraserebral hemoraji, total kanama riski ve major kanama riskinin daha düşük olduğu ortaya konuldu. Günde iki kez 150 mg doz, iskemik ve hemorajik inme, vasküler ölüm, intraserebral hemoraji ve total kanama riskini varfarine kıyasla anlamlı olarak azaltmaktadır. Bu dozda majör kanama oranları varfarin ile karşılaştırılabilir düzeydedir. Miyokard infarktüs riski, varfarin ile karşılaştırıldığında, günde iki kez 110 ve 150 mg uygulanması ile hafif oranda artar (tehlike oranı sırası ile, 1.29; p=0.0929 ve zarar oranı 1.27; p=0.1240). INR takibi daha iyi yapıldıkça, dabigatran eteksilatın gözlenen yararları varfarine göre azalır. Genel popülasyondaki temel sonuçlar, Tablo 4-6'da verilmektedir: Tablo 4: RE-LY'da çalışma dönemi boyunca ilk inme ya da sistemik embolizm (Primer sonlanımnoktası) oluşumunun analizi
%: yıllık olay oranıdır.GA: güven aralığıTablo 5: RE-LY'da çalışma dönemi boyunca ilk iskemik ya da hemorajik inme oluşumunun analizi
%: yıllık olay oranıdır.GA: güven aralığıTablo 6: RE-LY'da çalışma dönemi boyunca tüm nedenler ya da kardiyovasküler sağkalımanalizi
%o: yıllık olay oranıdır.GA: güven aralığıTablo 7-8, ilgili altgruplarda primer etkililik ve güvenlilik son noktası sonuçlarını gösterir. İnme ve sistemik emboli primer son noktaları için (Yaş, ağırlık, cinsiyet, renal fonksiyon, etnisite vb), varfarine kıyasla, farklı risk oranı taşıyan bir altgrup tanımlanmamıştır. Tablo 7: İnme ve sistemik embolizm altgruplarına göre tehlike oranı ve %95 GA
Tablo 8: Altgruplara göre majör kanamalar için tehlike oranı ve %95 GA
Etnik Köken: Beyaz ırk, Afrika orijinli amerikalı, ispanyol orijinli, japon veya çinli hastalar arasında klinik olarak önemli bir farklılık gözlenmemiştir. Prostetik kalp kapağı olan hastalarda tromboembolizmin önlenmesi için yapılan klinik çalışmalar: Bir Faz II çalışmasında, yakın tarihte mekanik kalp kapağı replasman ameliyatı geçiren (yani halen hastanede olan) ve bu ameliyatı geçireli 3 aydan daha fazla zaman geçen toplam 252 hastada dabigatran eteksilat ve varfarin araştırılmıştır. Varfarine göre dabigatran eteksilat ile daha fazla tromboembolik olay (başlıca, inme ve semptomatik/asemptomatik prostatik kapak trombozları) ve daha fazla kanama olayı gözlenmiştir. Post operatif erken dönem hastalarında, özellikle kalp kapağı replasman tedavisinden sonra, dabigatran eteksilata erken başlayan (yani 3.gün) hastalarda, majör kanama asıl olarak hemorajik prekardiyal effüzyon şeklinde ortaya çıkmıştır (Bkz. 4.3). 5.2 Farmakokinetik özellikler Genel özellikler Oral uygulama sonrasında dabigatran eteksilat hızla ve tamamen plazmadaki aktif formu dabigatrana dönüşür. Ön ilaç dabigatran eteksilatın esteraz tarafından katalizlenerek hidrolizle aktif dabigatrana dönüştürülmesi asıl metabolik reaksiyondur. PRADAXA'nın oral uygulanmasından sonra dabigatranın mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %6.5'dur. Sağlıklı gönüllülerde oral PRADAXA uygulamasından sonra, dabigatranın plazmadaki farmakokinetik profili, plazma konsantrasyonlarında hızlı bir artış ve doruk konsantrasyona (Cmaks) uygulama sonrası 0.5 ve 2.0 saat içinde ulaşılmasıyla karakterizedir. Emilim:Dabigatran eteksilatın cerrahi girişimden 1-3 saat sonraki post-operatif absorpsiyonunun değerlendirildiği bir çalışmada, yüksek pik plazma konsantrasyonları göstermeyen düz bir plazma konsantrasyon-zaman profili elde edilmiş, sağlıklı gönüllülerdekine kıyasla nisbeten daha yavaş bir absorpsiyonu olduğu gösterilmiştir. Pik plazma konsantrasyonlarına uygulamadan 6 saat sonra, ulaşılmıştır. Etkileyen faktörler, anestezi, gastrointestinal parezi ve cerrahi etkiler gibi oral ilaç formülasyonundan bağımsız nedenlerdir. Başka bir çalışmada, yavaş ve gecikmiş absorpsiyonun genellikle operasyonun ilk günü mevcut olduğu gösterilmiştir. Daha sonraki günlerde dabigatran absorpsiyonu hızlı olmuş ve pik plazma konsantrasyonlarına ilaç uygulamasından 2 saat sonra ulaşılmıştır. Yiyecekler dabigatran eteksilatın biyoyararlanımını etkilemez ancak pik plazma konsantrasyonlarına ulaşma zamanını 2 saat kadar geciktirir. Pelletler hidroksipropil metil sellüloz (HPMC) kapsül kabuğu olmaksızın alındığında oral biyoyararlanım, referans kapsül formülasyonuna kıyasla %75 artabilir. Bu nedenle, klinik kullanımda, dabigatran eteksilat biyoyararlanımının arzu edilmeyen şekilde artışından kaçınmak için, HPMC kapsüllerin bütünlüğü her zaman için korunmalıdır. Hastalar, kapsülleri açmamaları ve pelletleri tek başına almamaları (ö Örn. yiyecek ve içeceklerin üzerine serpiştirme) kullanmamaları konusunda uyarılmalıdır (b-Bkz. 4.2). Dağılım:Dabigatranın insan plazma proteinlerine konsantrasyondan bağımsız olarak, düşük oranda (%34-35) bağlandığı gözlenmiştir. Dabigatranın 60-70 L düzeyindeki dağılım hacmi, total vücut sıvısı hacminden fazladır. Bu durum, dabigatranın dokulara orta derecede dağıldığını göstermektedir. Cmaks ve plazma konsantrasyon-zaman eğrisi altındaki alan (EAA) doz ile orantılıdır. Dabigatranın plazma konsantrasyonları sağlıklı yaşlı kişilerde bieksponansiyel azalma gösterir ve ortalama terminal yarı ömür yaklaşık 11 saattir. Tekrarlı dozlardan sonra, 12-14 saat civarında bir terminal yarı-ömür gözlenir. Yarı ömür dozdan bağımsızdır. Ancak, aşağıda Tablo 9'da gösterildiği gibi, böbrek fonksiyonları bozulmuş ise, yarı-ömür uzamaktadır. Biyotransformasyon:Dabigatran metabolizması ve atılımı, sağlıklı erkek gönüllülerde tek intravenöz radyoişaretli dabigatran dozunu takiben incelenmiştir. İntravenöz bir dozdan sonra, dabigatran kökenli radyoaktivite esas olarak idrar ile elimine edilir (%85). Fekal atılım uygulanan dozun %6'sından sorumludur. Uygulama sonrası 168. saatte geri kazanılan total radyoaktivite, uygulanan dozun %88-94'ü aralığındadır. Dabigatran konjugasyona maruz kalarak, farmakolojik olarak aktif açilglukuronidler oluşturur. Dört pozisyonel izomer, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-açilglukuronid bulunur. Bunların her biri plazmadaki total dabigatranın %10'undan azını oluşturur. Eser miktarlardaki diğer metabolitler, sadece son derecede hassas analitik metodlar ile saptanabilir niteliktedir. Eliminasyon:Dabigatran esas olarak idrarla değişmemiş halde elimine edilir; eliminasyon hızı glomerüler filtrasyon hızına karşılık gelecek şekilde, yaklaşık 100 ml/dk'dır. Hastalardaki karakteristik özellikler Böbrek yetmezliği:Faz 1 çalışmalarında, orta derecede böbrek yetmezliği (CrCL 30-50 ml/dk) olan gönüllülerde oral dabigatran eteksilat uygulamasından sonraki dabigatran maruziyeti (EAA), böbrek yetmezliği olmayanlardakinden yaklaşık 2.7 kat daha yüksekti. Şiddetli böbrek yetmezliği (CrCL 10-30 ml/dk) olan az sayıdaki gönüllüde dabigatran maruziyeti (EAA), böbrek yetmezliği olmayan bir popülasyonda gözlenenden yaklaşık 6 kat daha yüksek ve yarı ömür 2 kat daha uzundu (Bkz. 4.2, 4.3 ve 4.4). Tablo 9: Sağlıklı gönüllülerde ve böbrek fonksiyonları bozuk hastalarda total dabigatran _ yarılanma ömrü__
RE-LY'de medyan CrCL 68.4 ml/dk'dır. Çalışmadaki hastaların hemen yarısı (%45.8'i) için CrCL değerleri >50-<80'dir. Orta derecede renal bozukluğu olan kişilerde (CrCL 30-50 ml/dk), renal bozukluğu olmayan kişilere (CrCL >80 ml/dk) göre dozlama öncesi ve sonrasında dabigatran plazma konsantrasyonları sırası ile 2.29 ve 1.81 kat fazladır (Bkz. 4.2 ve 4.4). Karaciğer yetmezliği:Orta derecede karaciğer yetmezliği (Child Pugh B) olan 12 olguda, 12 kontrole kıyasla dabigatran maruziyetinde bir değişiklik görülmemiştir (Bkz 4.2 ve 4.4). Yaşlılar:Yaşlı gönüllülerde yürütülen Faz 1 spesifik farmakokinetik çalışmalarında genç gönüllülere kıyasla EAA'da %40 ila 60, ve Cmak'ta %25'in üzerinde bir artış olduğu gösterildi. Yaşın dabigatran maruziyeti üzerindeki etkisi RE-LY çalışmasında doğrulanmıştır. Çukur konsantrasyonlar, 65 ile 75 yaş arasındaki olgulardakine kıyasla, >75 yaşındaki olgularda %31 civarında yüksek, ve 65 yaşın altındaki olgularda %22 civarında daha düşüktü. Vücut ağırlığı:Dabigatran çukur konsantrasyonları vücut ağırlığı >100 kg olan hastalarda, 50 - 100 kg olanlara kıyasla, %20 civarında daha düşüktü. Gönüllülerin büyük çoğunluğu (%80.8) >50 kg ile <100 kg kategorisi içindeydi ve belirgin bir farklılık saptanmadı. Vücut ağırlığı <50 kg olan hastalar için bulunan veriler kısıtlıdır. Cinsiyet:Atriyal fibrilasyonlu hastalar arasında kadınlar ortalama olarak %30 daha yüksek çukur ve doz-sonrası konsantrasyonlara sahiptiler. Doz ayarlaması önerilmez (Bkz 4.2). Etnik köken:Beyaz ırk, Afrika orijinli amerikalı, ispanyol orijinli, japon veya çinli hastalar arasında dabigatran farmakokinetiği ve farmakodinamiği açısından, klinik olarak önemli bir farklılık bulunmamıştır. Farmakokinetik etkileşimler Bir ön ilaç olan dabigatran eteksilat (dabigatran değil) dışarı akım taşıyıcısı P-glikoproteinin (P-gp) bir subtratıdır. Bu nedenle, P-gp taşıyıcı inhibitörleri (amiodaron, verapamil, klaritromisin, kinidin ve ketokonazol) ve indükleyicileriyle (rifampisin) birlikte uygulama araştırılmıştır (Bkz 4.2, 4.4 ve 4.5). In vitro etkileşim çalışmalarında sitokrom P450'de herhangi bir inhibisyon ya da indüksiyon görülmemiştir. Bu durum sağlıklı gönüllülerdeki in vivoçalışmalar ile doğrulanmıştır. Bu çalışmalarda dabigatran eteksilat ile aşağıdaki ilaçlar arasında herhangi bir etkileşim görülmemiştir; atorvastatin (CYP3A4), digoksin (P-gp taşıyıcısı etkileşimi) ve diklofenak (CYP2C9).5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri Güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi ve genotoksisite konvansiyonel çalışmalarına dayanan klinik dışı veriler insanlar için özel bir tehlike göstermemiştir. Tekrarlı doz toksisite çalışmalarında gözlenen etkiler dabigatranın abartılmış farmakodinamik etkilerine bağlıdır. Dişi fertilitesi üzerinde gözlenen bir etki, 70 mg/kg dozda (hastalardaki plazma maruziyetinin 5 katı) implantasyonda azalma ve pre-implantasyonda kayıp oranında artma şeklinde kendini göstermiştir. Annelere toksik olan dozlarda (hastalardaki plazma maruziyetinin 5-10 katı) tavşan ve sıçanlarda fötal vücut ağırlığında azalma ve fötal varyasyonlarda artış gözlenmiştir. Pre- ve post natal çalışmada, annelere toksik olan dozlarda (hastalardaki plazma maruziyetinin 4 katına karşılık gelir) fötal mortalite artışı gözlenmiştir. Sıçanlar ve farelerde yürütülen yaşam-boyu toksikoloji çalışmalarında, maksimum 200 mg/kg dabigatran dozlarına kadar tümörojenik potansiyel belirtisi bulunmamaktaydı. 6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER 6.1. Yardımcı maddelerin listesi Kapsül içeriğiTartarik asit Arap zamkı Hipromelloz Dimetikon TalkHidroksipropil selüloz Kapsül kabuğuCarragenan Potasyum klorür Titanyum dioksit Gün batımı sarısı (E110)Indigo Carmin (E 132) Hipromelloz Saf su Siyah baskı mürekkebiŞellakN-bütil alkol İzopropil alkol Endüstriyel metillenmiş alkol Siyah demir oksit (E172) Saf su Propilen glikol 6.2 Geçimsizlikler Geçerli değil. 6.3 Raf ömrü 36 ay 6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler 25°C'nin altında oda sıcaklığında saklayınız. Nemden korumak için, orijinal ambalajında saklayınız. 6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği Her aluminyum blister şeridinde 10 sert kapsül. 6 blister şeridi içeren karton kutu içinde 60 kapsül. 6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler Özel bir önlem gerekmemektedir. Kullanılmamış olan ürün ya da atık materyaller, “Tıbbi Atıkların Kontrolü” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü” yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir. Tüm ambalaj büyüklükleri piyasada olmayabilir. PRADAXA kapsüller blisterden alınırken şunlara dikkat edilmelidir: • Kapsül, blisterin altındaki tabaka soyularak kapsül oyuğundan alınmalıdır. • Kapsül, üzerine bastırılarak çıkarılmaya çalışılmamalıdır. • Blisterin altındaki tabaka sadece kapsül kullanılacağı zaman soyulmalıdır. 7. RUHSAT S AHİBİBoehringer Ingelheim İlaç Ticaret A.Ş. Büyükdere Cad., USO Center No: 245, K: 13-14 34398 - Maslak, İSTANBUL Tel: (0 212) 329 1100 Faks: (0 212) 329 1101 8. RUHSAT NUMARASI 132/55 9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ İlk ruhsat tarihi: 30.12.2011 Ruhsat yenileme tarihi: 10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ 24 /24 |
İlaç BilgileriPradaxa 150 Mg Sert KapsülEtken Maddesi: Dabigatran Eteksilat Atc Kodu: B01AE07 Kullanma talimatı ve kısa ürün bilgileri
Google Reklamları
İlgili İlaçlar |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ana Sayfa | Hakkımızda | İlaçlar | İlaç Ara | İlaç Firmaları | Gizlilik | Bize Ulaşın
Telif Hakkı 2008-2024 © İlaç Prospektüsü. Tüm Hakları Saklıdır.Uyarı: Sitemizde yayınladığımız ilaç bilgileri ile doktora danışmadan kesinlikle ilaç kullanmayınız!
Aksi halde doğabilecek sağlık sorunlarından ilacprospektusu.com sorumlu tutulamaz.