Oxatu 50mg Iv İnfüzyon İçin Liyofilize Toz İçeren... Kısa Ürün Bilgisi

Antineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar » Antineoplastik İlaçlar (Kanser İlaçları) » Diğer Kanser İlaçları » Platin » Okzaliplatin

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ ÜRÜNÜN ADI

OXATU 50 mg iv infıizyon için liyofiiize toz içeren flakon Steril, apirojen

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:

Her flakon 50 mg okzalipiatin içerir.
Rekonstitüe edilen çözeltinin 1 mFsi 5 mg okzalipiatin içerir.

Yardımcı madde(ler):

I .aktoz monohidrat 450.00 mg Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İntravenöz infıizyon için liyofiiize toz içeren flakon
Şeffaf cam flakonda beyazdan grimsi beyaza doğru liyofiiize bir tozdur.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

OXATU, 5-fluorourasil (5-FU) ve folinik asit (FA) ile kombinasyon halinde aşağıdaki durumlarda endikedir:
* Primer tümörün total rezeksiyonundan sonra evre III (Duke's C) kolon kanserinin adjuvan tedavisi,
• Metastatik kolorektal kanserin tedavisi.
OXATU'nun daha önce adjuvant kemoterapi kullanmamış olan metastatik kolorektal kanserli hastalarda birinci basamakta bevasizumab ile birlikte 5-FU/FA ya da kapesıtabinle kombine kullanılması endikedir.

4.2. Po/oloji vc uygulama şekli Pozoloji:

YALNIZCA ERİŞKİNLERDE KULLANILIR.
OXATU, 0.2 mg/mi- 0.70 mg/ml arasında bir konsantrasyona ulaşmak için, 250 ila 500 mİ % 5'lik dekstroz çözeltisi içinde, 2 ile 6 saatlik bir intravenöz infüzyon şeklinde uygulanır; 0.70 mg/ml, 85 mg/m² OXATU dozunun klinik uygulaması için en yüksek konsantrasyondur.
OXATl), daha çok 5-fluorourasiIin (5-FU) sürekli infuzyonuyla beraber kullanılmıştır. İki haftalık tedavi planı için, bolus ve sürekli inftizyonu kombine eden 5-fluorourasil (5-FU) tedavi programlan kullanılmıştır.

Uygulama sıklığı ve süresi

Adjuvan tedavide önerilen OXATU dozu, 12 kür boyunca (6 ay) iki haftada bir intravenöz olarak tekrarlanan 85 mg/m²'dir.
Metastatik kolorektal kanserin tedavisinde okzalipiatin kullanım dozu, hastalığın ilerlemesi veya kabul edilemez toksisite olana kadar iki haftada bir intravenöz 85 mg/m² ve üç haftada bir intravenöz 100-130 mg/m² olarak uygulanabilir.
Verilen doz tolerabiliteye göre ayarlanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

Uygulama şekli:

OXATU ya bir merkezi vertöz kateter ya da periferik ven yoluyla intravenöz infıizvonla uygulanır.
OXATİ) uygulaması hiperhidrasyon gerektirmez.

OXATU infuzvonu her zaman 5-fluorourasil (5-FU) infuzy onundan önce uygulanmalıdır.

Damar dışına çıktığı takdirde, uygulamaya hemen son verilmelidir.
OXATU, kullanımdan önce rekonstitüe edilmeli ve seyreltilmelidir. Rekonstıtüsyon için sadece %5'lik dekstroz çözeltisi (50 mg/ml) kullanılmalıdır ve daha sonra liyofılize tıbbi ürün seyreltilmelidir. (Bkz. Bölüm 6.6).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek/ Karaciğer yetmezliği:

5-FU/FA (FOLFOX4) ile kombine olarak okzaliplatin ile tedavi edilen (en fazla 12 kür boyunca iki haftada bir 2 saatlik intravenöz infüzyon) ve farklı derecelerde böbrek fonksiyon bozukluğu bulunan gastrointestinal kanserli hastalarda, okzaliplatin, ortalama kreatinin klerensi ile değerlendirilen böbrek fonksiyon bozukluğu üzerinde minimal klinik etki göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.2).
Güvenlilik sonuçları hasta grupları arasında benzer bulunmuştur. Bununla beraber böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda ilaca maruz kalma süresi daha kısa olmuştur. Ortalama nıaru'/.iyet süresi, hafif, orta ve ağır böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda sırasıyla, 4, 6 ve 3 kürdür. Böbrek fonksiyonları normal olan hastalarda ise ortalama maruziyet süresi 9 kürdür. Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hasta gruplarında, advers etkiler nedeniyle daha lazla hasta tedaviyi bırakmıştır. Ağır böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, okzaliplatinin başlangıç dozu 65 mg/m²'ye düşürülmüştür.
Böbrek fonksiyonları normal olan veya hafif-orta derecede böbrek fonksiyon bozukluğu bulunan hastalarda, önerilen okzaliplatin dozu 85 mg/m²'dir. Ağır böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, önerilen başlangıç dozu 65 mg/m^2,ye düşürülmelidir.
Farklı düzeylerde karaciğer yetmezliği olan hastaların dahil edildiği bir Faz I çalışmada, hepatobiliyer bozuklukların sıklık ve şiddeti, hastalığın ilerleyici niteliğiyle ve başlangıçtaki bozuk karaciğer fonksiyon testleriyle ilişkili bulunmuştur.
Klinik geliştirme çalışmaları sırasında, karaciğer fonksiyon testlerinde anormallikler olan hastalarda hiçbir Özgün doz ayarlaması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasvon:

OXATU, çocuklarda kullanımına yönelik endikasyonu yoktur. Solid tümörlü pediyatrik popülasyonda tek ajan olarak okzaliplatinin etkinliği gösterilmemiştir (Bkz. Bölüm 5.1). Çocuklarda ve ergenlerde kullanılmamalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

OXAlU 65 yaşın üzerindeki hastalarda tek başına ya da 5-fluorourasil (5-FU) ile kombinasyon halinde kullanıldığında ağır toksisitelerde artış gözlenmemiştir. Dolayısıyla, yaşlılarda hiçbir özgün doz ayarlamasına gerek yoktur.

4.3. Kontrendikasyonlar

• Okzalipiatine karşı bilinen aşın duyarlılık öyküsü olanlarda,
• Emzirenler,
• İlk küre başlanmadan önce, nötrofıl sayısı <2xl0⁹/L ve/veya trombosit sayısı <100x10⁹/L olan kemik iliği baskılanmasL görülen hastalar,
• İlk küre başlanmadan önce, fonksiyon bozukluğu ile birlikte periferik duyusal nöropatisi olan hastalarda,

4.4. Özel kullanım uyanları ve önlemleri

Okzaliplatin yalnızca, uzmanlaşmış onkoloji bölümlerinde kullanılmalı ve deneyimli bir onkolog gözetiminde uygulanmalıdır.

Ağır düzeyde böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalardaki güvenilirliğine ilişkin bilginin sınırlı olması nedeniyle, uygulama ancak hasta için yarar/risk oranı değerlendirildikten sonra yapılmalıdır. Bu durumda, böbrek fonksiyonları yakından takip edilmelidir ve okzaliplatiniıı tavsiye edilen başlangıç dozu 65 mg/m²'dir (Bkz. bölüm 4.2)
Platin bileşiklerine karşı alerjik reaksiyon öyküsü olan hastalar alerjik semptomlar yönünden takip edilmelidir. Alerjik reaksiyonlar herhangi bir kür esnasında meydana gelebilir. OXA l'U'ya karşı anafilaksi veya anafılaktoid benzeri bir reaksiyon gelişmesi durumunda, infüzyon derhal durdurulmalı ve uygun semptomatik tedaviye başlanmalıdır. Bu hastalarda OXATU uygulamasının yeniden başlatılması kontrendikedir (Bkz.Bölüm 4.3). Bazen ölümcül de olabilen çapraz alerjik reaksiyonlar bütün platin bileşiklerinde rapor edilmiştir.
OXATirnun damar dışına çıkması durumunda, infüzyon derhal durdurulmalı ve olağan lokal semptomatik tedavi başlatılmalıdır.
Okzaliplatinin doz sınırlayıcı toksisitesi nörolojiktir. Bu sıklıkla soğuğun tetiklediği kramplı ve kraınpsız olarak ekstremitelerin disestezi ve/veya parestezisi ile karakterize duyusal periferik bir nöropatidir (hastaların %85-95'inde). Bu semptomlar, genellikle tedavi kürleri arasında gerilemekle birlikte, kürlerin sayısı arttıkça artmaktadır.
Ağrı ve/veya bir fonksiyonel bozukluğun başlaması ve bunların sürmesi doz ayarlamasını hatta tedavinin kesilmesini gerektirebilir.
İnce hareketleri yapmakta güçlük biçiminde görülen bu fonksiyonel bozukluk, duyusal bozukluğun bir sonucu olabilir. Kalıcı semptomların görülme riski 850 mg/m^2,lik (10 kür) bir kümülatif doz için yaklaşık % 10 ve 1020 mg/m^2,lik bir kümülatif doz (12 kür) içinse % 20^rdir.
Vakaların çoğunda nörolojik bulgular ve semptomlar, tedavi kesildiğinde düzelir ya da tamamen iyileşir. Kolon kanserinin adjuvan tedavisinde, tedaviye son verildikten 6 ay sonra, hastaların % 87'sinde ya hiç semptom görülmemiş ya da hafif düzeyde semptomlara rastlanmıştır. 3 yıla varan bir izlemden sonra, hastaların % 3"ünde ya orta şiddette inatçı lokalize paresteziler (% 2.3) ya da fonksiyonel aktivitelere engel olabilen paresteziler (% 0.5) görülmüştür.
Akut nörosensoriyel belirtiler (Bkz. bölüm 5.3) bildirilmiştir. Bu semptomlar genellikle

2

saatlik okzaliplatin infıizyonunun sonunda veya infüzyonu takip eden birkaç saat içinde gelişir, sonraki birkaç saat veya gün içinde spontan olarak azalır ve sıklıkla sonraki kürlerde tekrar ortaya çıkar. Ortam sıcaklığının düşük olması veya soğuk nesnelerle temas, bu belirtilerin ortaya çıkmasını hızlandırabilir veya şiddetini artırabilir. Bu belirtiler genellikle, geçici parâestezi, disestezi ve hipoestezi şeklinde kendini gösterir. Hastaların %1-2'sinde bir akut faringolaringeal disestezi sendromu ortaya çıkar ve solunum güçlüğü (siyanoz ya da hipoksi yok), laringospazm ya da bronkospazmın (stridor ya da vvheezing yok) nesnel bulguları olmaksızın, öznel disfaji veya dispne/boğulma hissi semptomlarıyla karakterizedir.
Ara sıra gözlenen ve özellikle kraniyal sinir disfonksiy onuyla ilgili pitozis, diplopi, bazen ses teli paralizisi olarak tanımlanan afoni/disfoni/ses kısıklığı, dilde duyu bozukluğu veya bazen afazi olarak tanımlanan dizartri, trigeminal nevralji/yüz ağrısı/göz ağrısı, görme keskinliğinde azalma, görme alanı bozuklukları gibi diğer semptomlar, tek haşma veya birlikte ortaya çıkabilir. Bunlara ek olarak, çene spazmı, kas spazm lan, istemsiz kas kasılmaları, kas seğirmeleri, koordinasyon anormalliği, yürümede anormallik, ataksi, denge bozuklukları, boğa/, veya göğüste sıkışma, baskı, rahatsızlık veya ağn gibi semptomlar da gözlemlenmiştir.
Okzaiipladn tedavisi sırasında seyrek olarak dizartri, derin tendon refleksi kaybı ve Lhermitte belirtisi gibi diğer nörolojik semptomlar ve sağırlık bildirilmiştir. İzole optik nörit vakaları bildirilmiştir.
Özellikle spesifik nörolojik toksisite gösteren diğer ilaçlarla eş zamanlı olarak uygulandığında, OXATU'nun nörolojik toksisitesi dikkatle takip edilmelidir. Nörolojik muayene herbir uygulamadan önce ve sonra da periyodik olarak yapılmalıdır.
2 saatlik infüzyon sırasında ya da infüzyonu izleyen saatlerde akut laringofaringeal dizestezi gelişen hastalarda, bir sonraki OXATU infuzyonu 6 saat boyunca uygulanmalıdır. Bu tür dİzestezilerin önüne geçmek için hasta, soğuğa maruz kalmaması ve OXATU uygulaması sırasında ya da uygulamayı izleyen saatlerde, serin/soğuk yiyecekler ve/veya içecekler almaktan kaçınması konusunda bilgilendirilmelidir.
Kğer nörolojik semptomlar (parestezi, disestezi) ortaya çıkarsa, bu semptomların süresi ve şiddetine bağlı olarak şu OXATU doz ayarlamasının yapılması önerilir;
• Kğer semptomlar yedi günden uzun sürerse ve ağrılıysa, bir sonraki OXATU dozu, metastaz tedavisinde 85 mg/m^2,den 65 mg/m^2,ye_a adjuvan tedavide ise 85 mg/m^2,den 75 mg/m^2,ye düşürülmelidir.
• Parestezi fonksiyon bozukluğu olmaksızın bir sonraki küre kadar devam ederse, bir sonraki OXATU dozu, metastaz tedavisinde 85 mg/m²Men 65 mg/m^2,ye, adjuvan tedavide ise 85 mg/m^2,den 75 mg/m^2,ye düşürülmelidir.
• Parestezi fonksiyon bozukluğu ile birlikte bir sonraki küre kadar devam ederse, OXATU kesilmelidir.
• OXATU tedavisinin kesilmesinin ardından bu semptomlar düzelirse, tedavinin yeniden başlatılması düşünülebilir.
Hastalara, tedavinin sonlanmasmdan sonra periferik duyusal nöropatinin kalıcı semptomlarının görülme olasılığı olabileceğine dair bilgi verilmelidir. Adjuvan tedavide, lokalize orta şiddette paresteziler ya da fonksiyonel aktiviteleri engelleyebilen paresteziler tedavinin kesilmesini takiben 3 yıl sonrasına kadar sürebilir.
Geri dönüşümlü (reverzibl) Posterior Lökoensefalopati Sendromunun (RPLS; Posterior Geri dönüşümlü Lökoensefalopati Sendromu olarak da adlandırılır) belirti ve semptomları, başağrısı, zihinsel işlev bozukluğu, nöbetler ve bulanık görmeden körlüğe kadar gidebilen görme anormallikleridir; tabloya hipertansiyon eşlik edebilir veya etmeyebilir (Bkz. Bölüm 4.8). RPLS tanısı, semptomların beyin görüntüleme bulguları ile doğrulanmasına dayanır. Bulantı ve kusma olarak ortaya çıkan gastrointestinal toksisite, profılaktik ve/veya terapötik antiemetik tedaviyi gerekli kılar.
Özellikle OXATU 5-fluorourasille (5-FU) kombinasyon halinde kullanılırken, şiddetli diyare/kusma nedeniyle dehidratasyon, paralitik ileus, intestinal obstrüksiyon, hipokalemi, metabolik asidoz ve böbrek fonksiyon bozukluğu görülebilir.
Fğer bir tedavi kürünün ardından hematolojik toksisite ortaya çıkarsa (nötrofıller <1.5xI0⁹/L veya trombosıtler <50x10⁹/L) veya tedavi başlangıcından (ilk kür) önce kemik iliği baskılanması mevcutsa, bir sonraki kürün uygulanması, hematolojik değerler kabul edilebilecek düzeylere ulaşana kadar ertelenmelidir. Tedaviye başlanmadan ve sonraki herbir kürden önce formül lökositle birlikte tam kan sayımı yapılmalıdır.
Hastalara OXATU ve 5-fluorourasil (5-FU) uygulamasından sonra diyare/kusma, mukozit/stomatit ve nötropeni riski konusunda yeterli bilgi verilmelidir; böylelikle uygun bir yaklaşım geliştirilmesi için tedavilerini yürütmekte olan hekimle acilen bağlantı kurabilirler. Eğer nötropeniyle birlikte ya da nötropenisiz olarak mukozit/stomatit görülürse, bir sonraki tedavi mukozit/stomatit 1.dereceye ya da daha düşük bir düzeye inmek üzere iyileşene ve/veya nötrofıl sayısı >1.5xİ0⁹/L olana kadar ertelenmelidir.
OXATU, 5-fluorourasil (5-FU) ile kombine edildiğinden (folinik asit (FA) ile ya da folinik asitsiz), 5-fluorourasille (5-FU) ilgili toksisiteler için olağan doz ayarlamaları burada da geçeri idir.
V:„ğer 4. derece diyare. 3.-4.derece nötropeni (nötrofiller <1.0x10⁹/L), 3.-4.dcrece irombositopeni (trombositler <50xl0⁹/L) ortaya çıkarsa, 5-fluorourasilin (5-FU) dozunun azaltılmasının gerekmesinin yanı sıra OXATU dozu da, metastaz, tedavisinde 85 mg/m^2>den

¦m "y

6:> mg/m^'ye, adjuvan tedavide ise 85 mg/m 'den 75 mg/m "ye düşürülmelidir.
Balgamsız öksürük, dispne, krepitan railer ya da radyolojik pulmoner infiltratlar gibi açıklanamayan solunumsa! semptomlar söz konusu olduğunda, başka pulmoner incelemeler bir interstisyel akciğer hastalığı bulunmadığını ortaya koyana kadar OXATU kesilmelidir.
Karaciğer metastazlarına bağlı olmadığı açıkça bilinen karaciğer fonksiyon testi anormallikleri veya portal hipertansiyon ortaya çıkması durumunda, çok nadir vakalarda ilaca bağlı hepatik vasküler bozukluklar görülebileceği akılda tutulmalıdır.
Gebe kadınlardaki kullanımı için bakınız bölüm 4.6 “Gebelik ve laktasyon”.
Klinik öncesi çalışmalarda OXATU ile genotoksik etkiler gözlenmiştir. Dolayısıyla OXATU ile tedavi edilen erkek hastaların tedavi sırasında ve 6 aya kadar sonrasına kadar baba olmamaları ve OXATU geri dönüşümsüz olabilecek anti-fertilite etkisine sahip olabileceğinden spermlerin korunması için gerekli tavsiyeyi almaları önerilmektedir.
Kadınlar OXATU ile tedavi sırasında gebe kalmamalı ve etkin bir korunma metodu kullanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.6 “Gebelik ve laktasyon”).
OXATU ile adjuvan tedavi sırasında ağırlık artışı (çok yaygın) ve metastatik tedavi sırasında kilo azalması (yaygın) görülebilir.
Bu tıbbi ürün 50 mg'ında 450.00 mg laktoz monohidrat içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glikoz - galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Laboratuar testleri

OXATU tedavisi sırasında, beyaz kan hücreleri sayımının (hemoglobin, trombosit sayımı ve kan kimyası dahil) Standard takibi önerilir. OXATU tedavisi laboratuar test sonuçlarını şu şekilde değiştirir.
Çok yaygın:
llepatik enzim artışı, serum alkalen fosfataz artış, serum bilirubİn artışı, serum laktat
dehidrojenaz artışı
Yaygın:
Serum kreatinin artışı

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Nefrotoksık ilaçlarla birlikte kullanımı:
Platin bileşikleri esas itibariyle böbreklerden elimine edildiğinden, OXATlTnun nefrotoksık ilaçlarla aynı anda kullanımı klerensini azaltabilir. Bununla birlikte, bu konuda yapılmış bir çalışma yoktur.
Sitokrom P-450 enzim sistemi ile etkileşen ilaçlarla birlikte kullanımı:

In-vitro

, plazma proteinlerine OXATU bağlanmasında, aşağıdaki bileşiklerle hiçbir önemli değişiklik gözlenmemiştir: Eritromisin, salisilatlar, granisetron, paklitaksel ve sodyum valproat. Bu yüzden, sitokrom P-450 enzim sistemi ile ilişkili ilaç etkileşimleri beklenmez.
5-fluorourasil (5-FU) ile birlikte kullanımı:
2 haftada bir, 5-FU uygulamasından hemen önce, 85 mg/m^2,lik tek bir OXATU dozu verilen hastalarda, 5-FU "e maruziyet düzeyinde hiçbir değişim olmadığı gözlenmiştir. 3 haftada bir, 130 mg/m^2,lik OXATU dozu verilen hastalarda, 5-FU plazma konsantrasyonları yaklaşık % 20 düzeyinde artmıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye:

Gebelik Kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Diğer sitotoksik ajanlarda da olduğu gibi, doğurganlık çağında olan hastalarda, OXATU ile tedaviye başlamadan önce, etkin doğum kontrol yöntemlerinin uygulandığından emin olunmalıdır.
i edavi sırasında ve tedavinin kesilmesinden kadınlarda 4 ay, erkeklerde

6

ay sonrasına kadar gebelikten korunmak için uygun korunma önlemleri alınmalıdır.

Gebelik dönemi:

Bugüne kadar gebe kadınlarda OXATU kullanımının emniyetine ilişkin bilgi bulunmamaktadır. Hayvan çalışmalarında üreme toksisitesi gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 5.3). Dolayısıyla gebelik sırasında ve korunma önlemleri almayan ve gebe kalma potansiyeli olan kadınlarda OXATU kullanılmamalıdır. OXATU kullanımı ancak fötusa yönelik risk bakımından hastanın uygun bir şekilde bilgilendirilmesi ve rızası ile düşünülmelidir.

Laktasyon Dönemi:

OXArU nun insan ya da hayvan sütü ile atıldığına ilişkin yetersi z/sınırlı bilgi mevcuttur. OXArii nun süt ile atılmasına yönelik fizikokimyasal ve eldeki farmakodinamik/toksikolojik veriler nedeniyle memedeki çocuk açısından bir risk olduğu göz ardı edilemez. OXATU emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneğifFertilite:

Hayvan çalışmalarında üreme toksisitesi gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 5.3.). OXATU'nun anti-fertilite etkisi olabilir (Bkz. Bölüm 4.4.).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkileri

OXATU'nun araç ve makine kullanımı üzerine etkisi konusunda çalışma yoktur. Sersemlik, bulantı ve kusma riskinde artışa ve dengeyi etkileyen diğer nörolojik semptomlara yol açan OXATU tedavisi, araç ve makine kullanma yeteneğini hatif ya da orta derecede etkileyebilir. Görme anomalileri, özellikle geçici görme kaybı (tedavinin kesilmesini takiben geri dönüşlü) araç ve makine kullanma yeteneğini etkileyebilir. Bu İlaç uygulanan hastalara araç sürmemeleri ve makine kullanmamaları konusunda uyarı yapılması gerekmektedir.

4.8. İstenmeyen etkiler

OXATU ve 5-fluorourasil/folinik asid (5-FU/FA) kombinasyonu ile en sık görülen advers olaylar gastrointestinal (diyare, bulantı, kusma ve mukozit), hematolojik (nötropeni, trombositopeni) ve nörolojik (akut ve doza bağlı kümülatif periferik duyusal nöropati) olaylardır. Genel olarak, bu advers olaylar OXATU ve 5-FU/FA kombinasyonu ile, tek başına 5-FU/FA ile görülenden daha sık ve şiddetlidir.
Aşağıdaki sıklığa ilişkin bilgiler, metastatik ve adjuvan tedaviyi ele alan (okzaiiplatin+5-FU/FA tedavi kollarında sırasıyla, 416 ve 1108 hasta içeren) klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyimden elde edilmiştir.
Sıklığa ilişkin bilgiler şöyle tanımlanmıştır: çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygm olmayan (>1/1000 ila <1/100), seyrek (>1/10000 ila <1/1000), çok seyrek (<1/10000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

Enfeksiyon ve enfestasy onlar

Çok yaygın: Enfeksiyon
Yaygın: Rinit, üst solunum yolu enfeksiyonu, febril nötropeni/ nötropenik sepsis

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Anemi, nötropeni, trombositopeni, lökopeni, lenfopeni Seyrek: Otoimmun trombositopeni, hemolitik anemi Bilinmiyor: Hemolitik üremik sendrom

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Alerji/alerjik reaksiyonlar +
Yaygın: Bronkospazm da dahil anafilaktik reaksiyonlar, anjiyoödem, hipotansiyon, göğüste ağrı hissi ve anafilaktik şok

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: Anoreksi, glisemi anormallikleri, hipokalemi, natremi anormallikleri
Yaygın: Dehidratasyon
Yaygın olmayan: Metaholik asidoz

Psikiyatrik hastalıklar

Y aygın: Depresyon, uykusuzluk Yaygın olmayan: Sinirlilik

Sinir sistemi hastalıkları**

Çok yaygm: Periferik duyusal nöropati, duyusal bozukluk, tad sapması, baş ağrısı Yaygın: Baş dönmesi, motor nörit, menenjizm
Seyrek: Dizartri, derin tendon reflekslerinde kayıp, Lhermittes belirtisi, Geri dönüşümlü (revcrzibl) Posterior Lökoensefalopati Sendromu (RPLS; Posterior Geri dönüşümlü 1 ökoensefalopati Sendromu olarak da adlandırılır)**
Bilinmiyor: Konvülsiyonlar

Göz hastalıkları

Yaygın: Konjonktivit, görme bozukluğu
Seyrek: Görme keskinliğinde geçici azalma, görme alanı bozuklukları, optik nörit, tedavinin kesilmesi ile geri dönüşlü geçici görme kaybı

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygm olmayan: Ototoksisile Seyrek: Sağırlık

Kardiyovasküler hastalıklar

Çok yaygm: Epistaksis
Yaygın: Hemoraji, ateş basması, derin ven trombozu, pulmoner embolizm, hipertansiyon

Solunum, göğüs ve mcdiastinal ile ilgili hastalıklar

Çok yaygın: Dispne, öksürük Yaygm: Hıçkırık
Seyrek: İnterstisiyel akciğer hastalığı (bazen fatal), pulmoner fıbroz i s **

Gastroıntestinal hastalıklar

Çok yaygm: Bulantı, diyare, kusma, stomatit/mukozit, karın ağrısı, kabızlık Yaygm: Dispepsi. gastroözofajiyal refiü, gastroıntestinal hemoraji, rektal hemoraji Yaygm olmayan: İleus, barsak tıkanması Seyrek: Kolit

(Clostridium difficile

divaresi dahil), paııkreatit

Hepato-bilier hastalıkları

Çok seyrek: Karaciğerin veno-oklüzif hastalığı olarak da bilinen, karaciğer sinüzoidal tıkanma sendromu veya peliosis, nodüler rejeneratif hiperplazi, peri sinüzoidal fıbroz ve portal hipertansiyon gibi, bu tür karaciğer bozukluğuna bağlı patolojik belirtiler

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın: Deri bozukluğu, alopesi (okzalipiatin tek başına uygulandığında <%5 )
Yaygm: Deride pul pul dökülme (örn. el ve ayak sendromu), eritematöz döküntü, döküntü, terlemede artış, tırnak bozukluğu

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygm: Sırt ağrısı (Böyle bir advers reaksiyon durumunda, seyrek bildirilen hemoliz araştırılmalıdır)
Yaygm: Artralji, iskelet ağrısı

Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygm: Hematuri, dizüri, işeme sıklığı anormalliği, böbrek fonksiyonlarında bozukluk Çok seyrek: Akut tübüler nekroziz, akut interstisyel nefrit ve akut böbrek yetmezliği

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Yorgunluk, ateş++, titreme (enfeksiyondan febril nötropenili veya nötropenisiz-ya da immünolojik mekanizmadan dolayı) asteni, ağrı, enjeksiyon yeri reaksiyonu+++, karaciğer fonksiyon anomalileri ile ilişkili olanlar dahil kan testi sonuçlarında değişiklikler
** ökz. Bölüm 4.4
+ Çoğunlukla infüzyon sırasında meydana gelen, bazen ölümcül olabilen deri döküntüsü, özellikle ürtiker, konjonktivit, rinit gibi yaygın alerjik reaksiyonlar.
Bronkospazm da dahil anafılaktik veya anafilaktoid reaksiyonlar, anjioödem, hipotansiyon, göğüste ağrı hissi ve anafilaktik şok
++ Enfeksiyona (febril nötropenili ya da febril nötropenisiz) bağlı çok yaygın ateş ya da immünolojik mekanizmalara bağlı olabilen bilinmeyen ateş
++-+ Lokal ağrı, kızarıklık, şişlik ve trombozu kapsayan enjeksiyon yeri reaksiyonları bildirilmiştir. Damar dışına çıkma, özellikle okzaliplatin periferik bir venden infüzyon halinde verildiğinde, ciddi olabilen ve komplikasyonlara yol açabilecek nekroz dahil lokal ağrı ve inflamasyonla sonuçlanabilir (Bkz. Bölüm 4.4.)

Okzaliplatin ile 5-FU/FA (FOLFOX) ve BEVASİZUMAITm kombine tedavisi

Birinci basamak okzaliplatin ile 5-FU/FA ve bevasizumab kombinasyonun güvenliliği metastatik kolorektal kanserli 71 hastada incelenmiştir (TREE çalışması).
FOLFOX küründen beklenen yan etkilerin yanı sıra FOLFOX/bcvasizumab kombinasyonu ile; kanama (% 45.1; G3/4: %2.8), proteinüri (% 11.3; G3/4: %0), yara iyileşmesinde gecikme (% 5.6), gastrointestinal perforasyon

(%

4.2) ve hipertansiyon (% 1.4; G3/4: % 1.4) gibi yan etkiler rapor edilmiştir.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

OXATU'nun bilinen bir antidotu yoktur. Doz aşımı vakalarında, istenmeyen etkilerin şiddetlenmesi beklenebilir. Hematolojik parametrelerin takibine başlanmalı ve semptomatik tedavi uygulanmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer antineoplastik ajanlar, platin bileşikleri ATC kodu: L01XA03.
Etki mekanizması
OXATU. liyofilize toz şeklindedir. Etkin maddesi okzaliplatin, platin atomunun 1.2-diaminosiklohekzan (“DACH”) ve oksalat grubu ile kompleks oluşturduğu, platin esaslı ycııi bir bileşik sınıfına dahil olan antineoplastik bir ilaçtır. Okzaliplatin tek bir enantiomerdir: (SP- 4-2)-[(l/£,2i?)-Sikiohekzan-l,2-diamin-kAf, LV'J [etanedioato (2-)- k

ü\Cf]

platinyum.
(Okzaliplatinin etki mekanizması tam olarak aydınlatıiamamış olsa da, bu konuda yapılan çalışmalar, okzaliplatinin biyotransformasyon sonucu ortaya çıkan sulu türevlerinin hem inler hem de intra çapraz bağlar oluşturarak DNA ile etkileştiği ve bu şekilde DNA sentezini bozarak sitotoksik ve antitümör etkilere yol açtığını göstermiştir.
Farmakodinamik etkiler
Okzaliplatinin, İnsan kolorektal kanser modelini de içeren çeşitli tümör modeli sistemlerinde geniş spektrumlu bir

in vitroin vivoin vitroin vivo

etkinlik gösterir.
5-fluorourasil (5-FU) ile kombinasyon halinde, hem

in vitro,in vivo

olarak sinerj istik sitotoksik bir etki gözlenmiştir.
Klinik etkinlik
Metastatik kolorektal kanserli hastalarda, 5-fluorourasil/folinik asidle (5-FU/FA) kombinasyon halinde OXATU'nun (2 haftada bir tekrarlanan 85 mg/m²) etkinliği üç klinik çalışmada bildirilmiştir:
• Birinci basamak tedavide, karşılaştırmalı 2 kollu faz III EFC2962 çalışmasında 420 hasta ya tek başına 5-FU/FA (LV5FU2, N=210) ya da OXATU ve 5-FU/FA kombinasyonuna (FOLFOX4, N=210) rastgele dağıtılmıştır.
• Daha Önceden tedavi görmüş hastalarda, karşılaştırmalı 3 kollu faz III EFC4584 çalışmasında bir irinotekan (CPT-11) + 5-FU/FA kombinasyonuna yanıt vermeyen 821 hasta ya tek başına 5-FU/FA'ya (LV5FIJ2, N=275), ya tek ilaç olarak okzaliplatine (N=275) ya da okzaliplatin ve 5-FU/FA kombinasyonuna (FOLFOX4, N-271) rastgele dağıtılmıştır.
• Son olarak, kontrollü olmayan faz II EFC2964 çalışması tek başına 5-FU/FA yanıt vermeyen, okzaliplatin ve 5-FU/FA kombinasyonuyla (FOLFOX4, N=57) tedavi edilen hastalan içermiştir.
Rastgele yöntemle gruplanmış iki klinik araştırmada, birinci basamak tedavide EFC2962 ve daha önceden tedavi görmüş hastalarda EFC4584'de, tek başına 5-FU/FA ile tedaviye kıyasla anlamlı olarak daha yüksek bir yanıt oranı ve uzamış bir ilerlemesiz sağ kalım (lSK)/ilerlemeye kadar geçen süre (İKS) görülmüştür. Daha önceden tedavi görmüş ama tedaviye yanıt vermemiş hastalarla yürütülen EFC4584 çalışmasında, medyan genel sağ kalımda (GS) OXATU'nun kombinasyonu ile 5-FU/FA arasındaki farklılık istatistiksel anlamlılığa ulaşmamıştır.

LV5FU2'ye Karşılık FOl	^FOX4'le Tedaviye Yanıt Oranı
Yanıt Oranı,(%95 Güven Aralığı) bağımsız radyolojik değerlendirme ITT analizi	LV5FU2	FOLFOX4		Tek ilaç olarak OXATU
Birinci basamak tedavi EFC2962 8 haftada bir yanıt değerlendirilmesi	22 (16-27)	49 (42-46)		UD*
	P değer		t—1 o O o ö İi
Daha önceden tedavi görmüş hastalar EFC4584 (CPT-İ 1+5-FU/FA'ya yanıt vermeyen) 6 haftada bir yanıt değerlendirilmesi	0.7 (0.0- 2.7)		11.1 (7.6-15.5)	1.1 (0.2-3.2)
	P değeri< 0.0001
Daha önceden tedavi edilmiş hastalar EFC2964 (5-FU/FA'ya yanıt vermeyen) İler 12 haftada bir yanıt değerlendirilmesi I I_____ı i ı - ı-	UD*	23 (13-36)		UD*

*UD: Uygulanabilir değildir.

LV5FU2^{1Medyan İlerlemesiz Sağ Kalım (İSK)/İlerlemeye Kadar Geçen Medyan Süre (İKS)}

Medyan ISK/IKS, ay (95% Güven Aralığı), bağımsız radyolojik değerlendirme ITT analizi	LV5FU2	FOLFOX4	Tek ilaç olarak OXATU
Birinci basamak tedavi EFC2962 (İSK)	6.0 (5.5- 6.5)	8.2 (7.2- 8.8)	UD*
	Log-rank P değeri = 0.0003
Daha önceden tedavi görmüş hastalar EFC4584(İKS) (CPT-11+5-FU/FA'ya yanıt vermeyen)	2.6 (1.8- 2.9)	5.3 (4.7-6.1)	2.1 (1.6-2.7)
	Log- rank P değeri <0.0001
Daha Önceden tedavi görmüş hastalar EFC2964 (5-FU/FA'ya yanıt vermeyen)	UD*	5.1 (3.1-5.7)	UD*

*UD: Uygulanabilir değildir.

LV5FU2'ye Karşılık FOLFOX4'leMedyan Genel Sağ Kalım (GS)

Medyan GS, ay (95Güven Aralığı) ITT analizi	LV5FU2	FOLFOX4	Tek ilaç olarak OXATU
Birinci basamak tedavi EFC2962	14.7 (13.0-18.2)	16.2 (14.2-18.2)	' C O
	Log-rank P değeri = 0.12
Daha önceden tedavi görmüş hastalar EFC4584 (CPT-1 H5-FU/FA'ya yanıt vermeyen)	8.8 (7.3- 9.3)	9.9 (9.1-10.5)	8.1 (7.2-8.7)
	Log-rank P değeri “0.09
Önceden tedavi görmüş hastalar EFC2964 (5-FU/FA'ya yanıt vermeyen)	UD*	10.8 (9.3-12.8)	UD*

*UD: Uygulanabilir değildir.
Başlangıç düzeyinde semptomatİk olan daha Önceden tedavi görmüş hastalarda (EFC4584), tek başına 5-FU/FA ile tedavi edilenlere kıyasla OXATU ve 5-FU/FA ile tedavi edilenlerden daha büyük bir oranının hastalıkla ilgili semptomlarında anlamlı bir düzelme görülmüştür (%14.6'ya karşılık % 27.7. p=0.0033).
Daha önceden tedavi görmemiş hastalarda (EFC2962), yaşam kalitesi boyutlarından herhangi biri bakımından iki tedavi grubu arasında hiçbir istatistiksel olarak anlamlı farklılık bulunmamıştır. Bununla birlikte, yaşam kalitesi puanları genel olarak kontrol grubunda genel sağlık durumu ve ağrı ölçümleri açısından daha iyiyken, OXATU grubunda bulantı ve kusma açısından daha kötü olmuştur.
Adjuvan tedavide, karşılaştırmalı faz 111 çalışması MOSAİC (EFC3313) kapsamında, 2246 hasta (899 evre li/Duke's B2 ve 1347 evre 111/Duke's C) kolon kanserinin prımer tümörünün total rezeksiyonundan sonra, ya tek başına 5-FU/FA [LV5FIJ2, N-1123 (B2/C=448/675)] ya
da ÜXATU ve 5-FU/FA kombinasyonuna [FOLFOX4, N-İİ23 (B2/C-451/672)1 rastgeie dağıtılmışur.

EFC3313 Genel popülasyonda 3 yıl hastalıksız sağ kalım (ITT analizi)³

j Tedavi kolu	LV5FU2			FOLFOX4
Iyıllık hastalıksız sağ kalım	no ^ /J.J			78.7
| yüzdesi (% 95 Cl)	(70.6-75.9)			(76.2-81.1)
j Hazard oranı (% 95 CI)		0.76 (0.64-0.89)			.....
Katmanlı log rank testi		P-0.ÖÖÖ8

* medyan izlem: 44.2 ay (bütün hasınlar en azından 3 yi i boyunca izlenmiştir).
Bu çalışma, OXAT(J ve 5-FU/FA kornbinasyorumun (FOTFOX4), tek başına 5-FU/FA'ya (LV5FU2) kıyasla 3 yıllık hastalıksız sağ kalım bakımından anlamlı bir genel avantajı olduğunu göstermiştir.

EFC 3313 Hastalığın evresine göre 3 yıllık hastalıksız sağ kalım (ITT analizi)¹

Hastanın evresi Evre II | Evre III

__(Buke'sB2)_____I______(Dukc's C)

Tedavi kolu LY5FU2

! FOLFOX4 ! LV5FÖ2 f~ FOI,FOX-

65:8 I

İli

i y özdeşi (% 95

Güven

; (80.9-877) j (84.3-90.5) j (62.2-69.5) (69.4-76.2) ]

T Hazard oranı 95 Güven | 0.79 ~j 075 |

IAralığı)(0.57-1.(0.62-0

.90)___i

| Log rank testi_ ________jP~-= 0.İ_5 İ____j__P- 0.002_____

*medyan izlem: 44.2 ay (bütün hastalar en azından 3 yi i boyunca izlenmiştir)
Genei sağ kalım (ITT analizi):
MOSAIC araştırmasının birincil sonlamın noktası olan 3 yıllık hastalıksız sağ kalım analizi sırasında, LV5FU2 kolunda hastaların % 83.8*i hala sağ olmasına karşılık FOLFOX4 kolunda hastaların % 85. Pi hala sağdı. Bu sonuç, istatistiksel anlamlılığa ulaşmamakla birlikte, mortalite riskinde FOLFOX4 lehine %10'lıık bir genel düşüş olarak değerlendirilir (hazard orani=0.90).
FOLFOX4 ve LV5FU2 için değerler Evre II (Duke's B2) ait popüiasyonunda sırasıyla,

%

92.2'ye karşılık % 92.4 iken (hazard oran]=l.01), evre İli (Duke's C) alt popüiasyonunda sırasıyla, % 80.4'e karşılık % 78.Pdir (hazard orani~0.87).
Metastatik kolorektal kanseri (okzaliplatin/5-FU/FA/bevasizumab):
OX ATU'nun 5-FU/FA (FOLFGX) ve bevasizumab üe kombinasyonun etkililiği, metastatik kolorektal kanser hastalarında, birinci basamak kemoterapi (TREE çalışması) veya ikinci basamak kemoterapi (ECOG çalışması) olarak, 2 klinik çalışmada değerlendirilmiştir.
değerlendirilmiştir. Tedavi edilmekte olan hasta popülasyonunda (randomize şekilde ayrılarak tedavi edilen hastalar), objektif yanıt oranı sırasıyla % 52.1 ve % 40.8'dir. Progresyona kadar geçen ortalama süre (TTP. progresyonsuz sağkalım olarak tanımlanmıştır, PFS) sırasıyla 9.9 ve 8.7 aydır. Ortalama sağkalım ise sırasıyla 26 ve 19.2 aydır.
• Randomize, karşılaştırmalı faz III ECOG 3200 çalışmasında:
FOLFOX/bevasizumab (iki haftada bir 10 mg/kg vücut ağırlığı bevasizıımab) kombinasyonu (293 hasta), FOLFOX kürü (292 hasta) ile karşılaştırıldığında, FOLFOX/bevasizumab kombinasyonu kolunda objektif yanıt oranı (% 22.2'ye karşılık % 8.6), ortalama progresyonsuz sağkalım (PFS, 7.5'a karşılık 4.5 ay) ve ortalama sağkalım (OS, 13.0'a karşılık 10.8 ay) değerlerinde anlamlı düzelmeler görülmüştür.
Pediyatrik popülasyonda tek ajan olarak okzalipiatin 2 Faz I (69 hasta) ve 2 Faz II (166 hasta) çalışmada değerlendirilmiştir. Solid tümörleri olan ve yaşlan 7 ay ile 22 yaş arasında değişen toplam 235 pediatrik hasta tedavi edilmiştir. Tek ajan olarak uygulanan okzaiipiatinin tanımlanan pediyatrik popülasyonda etkili olduğu saptanmamıştır. Her iki Faz II çalışmada artış, tümör yanıtının olmaması nedeniyle durdurulmuştur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler:

Reaktif okzalipiatin türevleri, plazma ultrafiltratmda bağlanmamış platin karışımı olarak bulunmaktadır. Okzalipiatin uygulamasını takiben, ultrafıltre edilebilen platin seviyelerinin azalması üç fazlıdır, nispeten kısa iki dağılım (tı/2a=0.43 saat, t{/2p=16.8 saat) ve uzun bir terminal eliminasyon fazı (t}/2_y=391 saat) ile karakterizedir, OXATU'nun 85 mg/m²Tik bir dozda 2 saatlik intravenöz infüzyonunu takiben elde edilen farmakokinetik parametreler, maksimum plazma konsantrasyonu 0.814 mcg/ml ve dağılım hacmi 440 L şeklinde olmuştur.

Emilim:

Etkin bileşiklerin ayrı ayrı farmakokinetiği belirlenmemiştir. 1 ila 5 kürlük bir tedavide, 3 haftada bir 130 mg/m² OXATlTnun ve 1 ila 3 kürlük bir tedavide 2 haftada bir 85 mg/m² okzaiipiatinin 2 saatlik bir infüzyonunu takiben, bağlanmamış aktif ve inaktif tüm platin türlerinin bir karışımını temsil eden, platin ultrafUtratınm farmakokinetiği aşağıdaki tabloda görülmektedir:

İki haftada bir 85 mg/m²

Doz	Cınaks Hg/ml	EAAO_48 jıg.s/ml	EAA pg.s/ml	tl/2« Iig.s/ml	s	Uo?f s	Vss 1	KL l/s
85 mg/m2 Ortalamak Sü	0.814i 0.193	4.19i 0.647	4.68± 1.40	0.43i 0.35	16.8i 5.74	391i 406	440i 199	17.4i 6.35
130 mg/m2 Ortalamai SD	1.21± 0.10	8.20± 2.40	1 i.9± 4.60	0.28± 0.06	16.3i 2.90	273i 19.0	582i 261	10.1i 3.07

Onalama EAAo-48 ve

C_m

değerleri 3. kürde (85 mg/m";) ve 5 kürde~(İ30 mg/m ) belirlenmiştir.
Ortalama EAA, Vss, Kİ, KIrcms değerleri 1. kürde belirlenmiştir.
Cson, C_mak_s, EAA, EAA₀-48, V_Ss ve Kİ değerleri bölümse! olmayan analİ2 kullanılarak belirlenmiştir.
h/2a, tı,2p, tı/2y (1.-3. kürler bileşik olmak üzere) kompartımanlı analiz kullanılarak belirlenmiştir

Dağılım:

2 saatlik bir infuzyonun sonunda, uygulanan platinin % 15' i sistemik dolaşımda bulunur ve geri kalan % 85'i hızla dokulara dağılır veya idrarla atılır, Eritrositlere ve plazmaya geri dönüşümsüz bağlanma, bu matrislerde eritrositlerin ve serum albumininin doğal yenilenmesine yakın bir yarı ömürle sonuçlanır. İki haftada bir 85 mg/m² veya üç haftada bir 130 mg/m^2,İik uygulamayı takiben plazma ultraflltratında hiç bir birikim gözlenmemiş ve bu matrisde kararlı duruma birinci kürde ulaşılmıştır. Bireyler arası ve birey içi değişkenlik genellikle düşüktür.

B i votransformas yon:

İn vitro

biyotransformasyonun enzimatik olmayan yıkılma sonucu olduğu kabul edilmektedir ve sitokrom P450^,nin aracılık ettiği diaminosiklohekzan (DACH) halkası metabolizmasına dair hiçbir bulgu yoktur.
ÜXATU, hastalarda geniş çaplı bir biyotransformasyona uğrar ve 2 saatlik bir infuzyonun sonunda plazma ultrafiltratında değişmemiş etkin madde tespit edilemez. Monokloro-, dikloro- ve diaqua-DACH platin türlerini içeren birçok sitotoksık biyotransformasyon ürünü, infüzyon sonrasında çeşitli inaktif konjugatlarla birlikte sistemik dolaşımda teşhis edilmiştir.

Elimi nasvon:

Platin, ağırlıklı olarak idrarla atılır; renal klerensi esas olarak uygulamadan sonraki 48 saat içinde olur.
5. günde, toplam dozun yaklaşık % 54'ü idrarda % 3'ten azı feçesde saptanmıştır.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum:

1 ila 5 kürlük bir tedavide, 3 haftada bir 130 mg/m² okzaliplatinin ve 1 ila 3 kürlük bir tedavide 2 haftada bir 85 mg/m² okzaliplatinin 2 saatlik bir infüzyonunu takiben, bağlanmamış aktif ve inaktif tüm platin türlerinin bir karışımım temsil eden, platin ultrafiltratı için C nıaks> EAA (M8 ve EAA değerleri doz ile orantılı olarak artmıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Böbrek yetmezliği:

Okzaliplatinin dağılımı, farklı derecelerde böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda incelenmiştir. Okzaliplatinin eliminasyonu, kreatinin klerensiyle anlamlı bir korelasyon gösterir. Platinin plazma ultrafıltratmın (PUF) toplam vücut klerensi, böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, böbrek fonksiyonları normal olan hastalara kıyasla (kreatinin klerensi >80 mL/dk) azalmıştır; azalma oranları, böbrek fonksiyon bozukluğu hafif olan (kreatinin klerensi - 50- 80 mL/dk) hastalarda % 34, orta derecede olan (kreatinin klerensi = 30 - 49 mL/dk) hastalarda % 57, ağır olan (kreatinin klerensi <30 mL/dk) hastalarda % 79'dur. Özellikle ağır fonksiyon bozukluğu olan hasta grubunda, böbrek fonksiyon bozukluğunun düzeyi arttıkça platin plazma ultrafiltratımn beta ve gama yarılanma ömürleri artma eğilimi göstermiştir. Bununla beraber, hastalar arası değişkenliğin yüksek olması ve ağır böbrek fonksiyon bozukluğu olan hasta sayısının azlığı (4 hasta) nedeniyle, kesin sonuçlara ulaşılamamıştır. Böbrek fonksiyon bozukluğuna bağlı olarak, platinin idrarla atılımı vc platin plazma ultrafiltratmm böbrek klerensi de azalmıştır (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

5.3. Klinik öncesi güvenliiik verileri

Tek doz ve çoklu doz çalışmalarında preklinik türlerde (fareler, sıçanlar, köpekler vc/veya maymunlar) belirlenen hedef organlar arasında kemik iliği, sindirim sistemi, böbrek, teslisler, sinir sistemi ve kalp bulunmaktadır. Hayvanlarda gözlenen hedef organ toksisiteleri. kalp üzerindeki etkileri hariç olmak üzere, insan kanserlerinin tedavisinde kullanılan diğer platin içeren tıbbi ürünler ve DNA'ya hasar veren, sitotoksik tıbbi ürünlerinkiyle uyumludur.
Kalp üzerindeki etkiler sadece köpeklerde gözlenmiştir ve öldürücü ventriküier fıbrilasyon ile birlikte elektrofızyolojik anormallik içermektedir. Kardiyak toksisite, yanlızca köpeklerde görüldüğü için değil, köpeklerde öldürücü olana (150 mg/m²) benzer dozlar insanlarda iyi tolere edildiği için köpeklere özgü kabul edilmektedir. Sıçan duyusal nöronları kullanılarak yapılan klinik öncesi çalışmalar, OXATU'ya bağlı, uyarılan merkeze ileten sinirlerle ilgili akut semptomların voltaj-geçitli Na⁺ kanallarıyla etkileşim sonucu ortaya çıkabileceğini düşündürmektedir.
OXATU memeli hayvanlarda mutajenik ve klastojenik bulunmuştur ve sıçanlarda embriyo-total toksisite oluşturmuştur. Karsinojenik çalışmalar yapılmamış olmasına rağmen, OXATU olası bir karsinojen sayılmaktadır,

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1.

Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat

6.2. Geçimsizlikler

Seyreltilmiş tıbbi ürün, diğer ilaçlarla aynı infüzyon torbasında veya infüzyon setinde diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır. OXATU, Bölüm 6.6. “Beşeri tıbbı üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler' de belirtilen talimatlar doğrultusunda, bir Y-kateter aracılığıyla folinik asit (FA) ile beraber uygulanabilir.
• Alkali tıbbi ürünler ya da çözeltilerle, Özellikle 5-fluorourasil (5-FU), trometamolü yardımcı madde olarak içeren folinik asit (FA) ürünleri ve diğer etkin maddelerin trometamol tuzlarıyla KARIŞTIRILMAMALIDIR. Alkali tıbbi ürünler veya çözeltiler OXATU'nun stabilitesini olumsuz yönde etkileyecektir (Bkz. Bölüm 6.6).
• OXATU,

%SEYRELTİLMEMELİDİR.

• Aynı infüzyon torbasında ya da infüzyon setinde diğer tıbbi ürünlerle KARIŞTIRILMAMALIDIR (Folinik asitle (FA) eş zamanlı uygulamayla ilgili talimatlar İçin bkz. Bölüm 6.6).
• Alüminyum içeren enjeksiyon malzemesi KULLANILMAMALIDIR.

6.3. Raf ömrü

Açılmamış flakon: 36 ay
Açılmış flakon:
iler bir flakon tek kullanımlıktır ve açıldıktan sonra hemen çözülmelidir.
Orijinal flakondaki çözelti: Mikrobiyolojik açıdan toz haldeki tıbbi ürün rekonstitüe edildikten sonra hemen seyreltilmelidir.
İnfüzyon çözeltisi: Rekonstitüe çözeltinin, % 5 (50 mg/ml) dekstroz çözeltisi ile seyreltilmesi sonrasında elde edilen infüzyon çözeltisinin, kimyasal ve fiziksel kullanım stabilitesinin 2-8°C¹de 24 saat devam ettiği gösterilmiştir.
Mikrobiyolojik açıdan, infıizyon çözeltisinin hemen kullanılması gerekir.
Hemen kullanılmadığında kullanım öncesi saklama süreleri ve koşullan kullanıcının sorumluluğundadır ve seyreltme kontrollü ve valide edilmiş aseptik koşullarda yapılmadıkça 2- 8°C'de 24 saatten fazla saklanmamalıdır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25 °C'nin altındaki oda sıcaklığında ve ışıktan korumak için kutusunda saklayınız. Dondurmayınız.
Rekonstitüe çözelti ve infüzyon çözeltisinin saklama koşulları için Bkz. Bölüm 6.3 ⁴ⁱRaf ömru'.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Ürün ambalajında; 30 mFlik cam flakonlarda, 20 mm klorobütil kauçuk tıpalı, 20 mm flip-off alüminyum mühürlü, 50 mg okzaliplatin içerir.
Her kutuda l flakon bulunur.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Diğer potansiyel toksik bileşiklerle olduğu gibi, OXATU çözeltilerinin hazırlanması ve uygulanması sırasında dikkatli olunmalıdır.

Hazırlama talimatları

Bu sitotoksik ilacın sağlık personeli tarafından hazırlanması, bu işlemi yapanın ve bulunduğu ortamın korunmasını garanti altına almak amacıyla her türlü tedbirin alınmasını gerektirir. Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller, “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği"¹ ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak atılmalıdır.
Sitotoksik ilaçların enjektabl çözeltilerinin hazırlanması, kullanılan ilaçlar hakkında bilgi sahibi olan eğitilmiş uzman personel tarafından, hastane politikasına uygun olarak, tıbbi ürünün doğru olarak hazırlanmasını ve bulunulan ortamın ve özellikle de ilaçları hazırlayan personelin korunmasını garanti altına alacak koşullarda yürütülmelidir. Bu amaç için ayrılmış bir hazırlama yeri olması gerekir. Bu alanda sigara içmek, yemek ya da içmek yasaklanmalıdır.
Personele uygun hazırlama malzemesi, özellikle uzun kollu önlükler, koruyucu maskeler, kepler, koruyucu gözlükler, steril tek kullanımlık eldivenler, çalışma alanı için koruyucu örtüler, kaplar ve atık toplama torbaları sağlanmalıdır.
İfrazat ve kusmukla uğraşılırken dikkatli olunmalıdır.
Gebe kadınlar sitotoksik ilaçlarla uğraşmaktan kaçınmak konusunda uyarılmalıdırlar.
Herhangi bir kırık flakon için de aynı tedbirler uygulanmalı ve kontamine atık sayılmalıdır.
Kontamine atıklar uygun biçimde etiketlenmiş sert kaplarda yakılmahdır, Bkz. aşağıdaki "Atıklar'' bölümü.
Eğer, OXATU liyofilize toz, rekonstitüe çözelti ya da infüzyon çözeltisi cilde temas ederse, hemen suyla iyice yıkanmalıdır.
Eğer, OXATU liyofilize toz, rekonstitüe çözelti ya da infözyon çözeltisi mukoz membranlara tem

as ederse, hemen suyla iyice yıkanmalıdır.

_

Özel uygulama tedbirleri

• Alüminyum içeren enjeksiyon malzemesi KULE ANILMAMALIDIR.
• Seyreltilmeden UYGULANMAMALIDIR.
• Seyreltmek için sadece % 5'lik (50 mg/ml) dekstroz çözeltisi kullanılmalıdır Rekonstitüe etmek için veya İnfuzyonluk çözelti hazırlanmasında serum fizyolojik (% 0.9'luk sodyum klorür çözeltisi) veya klorür iyonu içeren diğer çözeltiler (kalsiyum, potasyum veya sodyum klorür) KULLANILMAMALIDIR.
• Herhangi diğer bir tıbbi ürünle aynı infüzyon torbasında KARIŞTIRILMAMALI ya da aynı infüzyon setinden eş zamanlı olarak uygulanmamalıdır.
• Alkali tıbbi ürünler ya da çözeltilerle KULLANILMAMALIDIR. Özellikle 5-fluorourasil, temel çözeltiler, trometamol ve yardımcı madde olarak trometamol içeren folinik asit ürünleri ile KARIŞTIRILMAMALIDIR. Alkali ilaçlar veya çözeltiler OX ATU'nun stabilitesini olumsuz yönde etkileyecektir.

Folinik asit (FA) (kalsiyum tblinat veya disodvum folinat olarak") ile birlikte kullanma talimatı

250 ila 500 mİ % 5'lik (50 mg/mi) dekstroz çözeltisi içinde 85 mg/m² dozunda intravenöz infüzyon şeklindeki OXATU, 2-6 saatte, enjeksiyon yerinin hemen öncesine yerleştirilmiş bir Y-kateter kullanılarak, % 5'lik (50 mg/ml) dekstroz çözeltisi içindeki folinik asit (FA) intravenöz infüzyonuyla cş zamanlı uygulanabilir. Bu iki tıbbi ürün aynı infüzyon torbasında birleştirilmemelidir. Folinik asit (FA) yardımcı madde olarak trometamol içermemeli ve yalnızca izotonik % 5'lik (50 mg/ml) DEKSTROZ çözeltisi kullanılarak seyreltilmelidir; seyreltmede hiçbir zaman alkali çözeltiler, sodyum klorür çözeltileri ya da klorür içeren çözeltiler KULLANILMAMALIDIR.

5- Fluorourasil ile kullanma talimatı

OXArU, her zaman fluoropirimıdinlerden -örneğin 5 fluorourasil ~(5-FU)~ önce uygulanmalıdır.
OXATU uygulamasından sonra set yıkanır ve 5-fIuoroıırasil (5-FU) uygulaması yapılır.
OXA1U ile kombine edilen ilaçlar hakkında ilave bilgi için, söz konusu ilaç üreticisinin kısa ürün bilgilerine bakınız.
• Sadece önerilen infuzyonluk çözeltileri kullanınız. (Aşağıda belirtilmiştir).

Rekonstitüsyonla konsantre çözeltinin hazırlanması

OXATU liyofilize toz, rekonstitüe edilip ardından seyreltildikten sonra kullanılmalıdır.
• loz haideki tıbbi üründen, enjeksiyonluk su ya da % 5'lik (50 mg/ml) dekstroz çözeltisi kuianılarak rekonstitüsyonla konsantre çözelti hazırlanır.
• 50 mg'lık flakon için: 5 mg okzalipiatin/ml konsantrasyon elde etmek için 10 mİ çözücü ilave edilir.
Mikrobiyolojik açıdan, sulandırılan ürün derhal

%

5'lik (50 mg/ml) dekstroz çözeltisi içine ilave edilmelidir. Sadece önerilen çözeltiler kullanılmalıdır.
Kullanımdan önce konsantre çözelti gözle incelenir. Sadece berrak ve partikııl içermeyen çözeltiler kullanılmalıdır.
Bu tıbbi ürün tek kullanımlıktır. Kullanılmayan konsantre çözelti atılmalıdır.

İntravenÖz infüzvon için seyreltme

Rekonstitüsyonun ardından. flakon(lar)daki konsantre çözeltiden gereken miktar çekilip 0.2 mg/ml - 2 mg/ml arasında bir OXATU konsantrasyonuna ulaşmak üzere 250 mi ila 500 mİ %5'lik (50 mg/ml) dekstroz çözeltisiyle seyreltilir. OXATU'nun fiziko-kimyasal stabilitesinin kanıtlandığı konsantrasyon aralığı 0.2 mg/ml ila 2.0 mg/mPdir.
İV infüzyonla uygulanır.
% 5'lik (50 mg/ml) dekstroz çözeltisiyle seyreltilmesi sonrasında, kimyasal ve fiziksel kullanım stabilitesinin 2- 8°C'de 24 saat devam ettiği gösterilmiştir. Mikrobiyolojik açıdan, infiizyon çözeltisinin hemen kullanılması gerekir.
Hemen kullanılmadığında kullanım öncesi saklama süreleri ve koşulları kullanıcının sorumluluğundadır ve seyreltmenin kontrol edilmiş ve valide edilmiş aseptik koşullarda yapılmadığı hallerde normal olarak 2- 8°C'de 24 saatten fazla saklanmamalıdır.
Kullanımdan önce gözle incelenir. Sadece berrak ve partikül içermeyen çözeltiler kullanılmalıdır.
Bu tıbbi ürün tek kullanımlıktır. Kullanılmayan infüzyon çözeltisi atılmalıdır. (Bkz. aşağıdaki "Atıklar” bölümü), OXATU infiizyon çözeltisinin geçimliliği PVC-bazh örnek uygulama setleriyle test edilmiştir.
Seyreltme için ASLA sodyum klorür çözeltisi veya klorür içeren çözeltiler kullanılmaz.

İnfüzvon

OXATIJ uygulaması prehidrasyon gerektirmez.
0.2 mg/mPden düşük olmayan bir konsantrasyon elde etmek üzere 250 mİ ila 500 mİ % 5'lik (50 mg/ml) dekstroz çözeltisiyle seyreltilen OXATU, ya bir periferik ven ya da merkezi venöz kateterden 2 ila 6 saat boyunca infiizyon yoluyla verilmelidir. OXATU 5- florourasille (5-FU) birlikte uygulandığında, OXATU infüzyonu 5-florourasİl (5-FU) verilmeden önce uygulanmalıdır.

Atıklar

Ürünün atıklarının yanısıra seyreltilmesi ve uygulanmasında kullanılan tüm malzemeler, Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve "'Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği 'nin tehlikeli atıkların ortadan kaldırılmasıyla ilgili gereklerine göre, sitostatik ajanlar için uygulanan standart hastane prosedürlerine uygun olarak imha edilmelidir.
7.

RUHSAT SAHİBİ

Onko İlav San. Ve Tic. A.Ş.
Koşuydu Cad. No: 34 34718 Kadıköy/İSTANBUL Tel: 0 216 544 90 00 Faks: 0 216 545 59 99

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

136/14

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi; 24.05.2013 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

Sayfa } 9 / i 9
¹
Randomize, karşılaştırmalı olmayan faz 11 TREE çalışmasında '
FOT.FOX/bevasizumab kombinasyonu (iki haftada bir 5 mg/kg vücut ağırlığı he vasi zam ab standart dozu kullanılarak) (71 hasta) ve yalnızca FOLFOX kürü (49 hasta)