Epileptal 750 Mg Film Tablet Kısa Ürün BilgisiSinir Sistemi » Antiepileptik İlaçlar » Antiepileptikler » Diğer Antiepileptikler » Levetirasetam KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADIEPİLEPTAL 750 mg film tablet2.KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Ağırlık |
Başlangıç dozu: Günde iki kez 10 mg/kg |
Maksimum doz: Günde iki kez 30 mg/kg |
|
15 kg11' |
Günde iki kez 150 mg (1.5ml) |
Günde iki kez 450 mg (4.5ml) |
|
20kg(l) |
Günde iki kez 200 mg (2 mİ) |
Günde iki kez 600 mg (6ml) |
|
25 kg |
Günde iki kez 250 mg (2.5ml) |
Günde iki kez 750 mg (7.5 mİ) |
|
50 kg ve üzeri12} |
Günde iki kez 500 mg (5ml) |
Günde iki kez 1500 mg (15ml) |
|
25 kg ve bu ağırlığın altındaki çocukların tedaviye EPİL] |
iPTAL Oral Çözelti ile başlanması | |
50 kg veya üzeri ağırlıktaki çocuk ve adölesanlarda dozaj erişkinler ile aynıdır.
Uygulama şekli:
Film-kaplı tabletler oral yolla alınmalı ve yeterli miktarda su ile yutulmalıdır. Yemeklerle birlikte ya da ayrı alınabilir.Özel popülâsyonlara ilişkin ek bilgiler
Böbrek/Karaciğer yetmezliği:
Günlük doz böbrek fonksiyonlarına göre bireyselleştirilir.Erişkin hastalar için aşağıdaki tablo kullanılır ve tabloda belirtildiği şekilde doz ayarlaması yapılır.
Bu doz tablosunu kullanabilmek için hastanın kreatinin klerensi (CLcr) ml/dak olarak hesaplanmalıdır. 50 kg ve üstündeki erişkinler ve adölesanlar için, CLcr ml/dak değeri serum kreatinin (mg/dl) değeri aşağıdaki formüle koyularak hesaplanır.
CLcr (ml/dak)
= [140 - yaş (yıl)] x ağırlık (k
g) [x 0.85 (kadınlarda)] 72 x serum kreatinin (mg/dl)Daha sonra CLcr Vücut Yüzey Alanı (VYA) için aşağıda belirtildiği şekilde ayarlanır:
CLcr (ml/dak)
CLcr (ml/dak/1.73 m2) = - x 1.73
VYA (m2)
Böbrek Fonksiyon Bozukluğu olan erişkin ve 50 kg'm Üzerindeki adolesan hastalarda doz ayarlaması
|
Grup |
Kreatinin Klerensi (ml/dak/1.73 m2) |
Doz ve Doz Sıklığı |
|
Normal |
>80 |
Günde iki kez 500 - 1500 mg |
|
Hafif |
50-79 |
Günde iki kez 500 - 1000 mg |
|
Orta |
30-49 |
Günde iki kez 250 - 750 mg |
|
Ağır |
<30 |
Günde iki kez 250 - 500 mg |
|
Son dönem böbrek yetmezliği ve diyalizdeki hastalarda(1) |
- |
Günde bir kez(2) 500 - 1000 mg |
|
(1) Levetirasetam tedavisinin ilk gününde 750 mg'lık bir yük |
eme dozu önerilir. | |
Levetirasetam klerensi böbrek fonksiyonu ile ilgili olduğundan, böbrek yetmezliği olan çocuklarda, levetirasetam dozu böbrek fonksiyonuna göre ayarlanmalıdır. Bu öneri, böbrek yetmezliği olan erişkin hastalarda gerçekleştirilen bir çalışmaya dayanır.
2
CLcr ml/dak/1.73m olarak; genç adölesanlar, çocuklar ve bebekler için aşağıdaki formül (Schwartz formülü) kullanılarak serum kreatinin (mg/dl) tayininden tahmin edilebilir:
Yükseklik (cm) x ks
CLcr (ml/dak/1.73 m ) =----------------------------------
Serum kreatinin (mg/dl)
ks= 0.55 13 yaşından küçük çocuklarda ve adölesan kadınlarda; ks= 0.7 adolesan erkeklerde
Böbrek fonksiyon bozukluğu olan çocuk ve 50 kg' m altındaki adolesan hastalar için doz ayarlaması
|
Grup |
Kreatinin Klerensi (ml/dak/ 1.73m ) |
Doz ve Doz Sıklığı11) |
|
4 yaş ve üzeri çocuklar ve 50kg altı adölesanlar | ||
|
Normal |
>80 |
Günde iki kez 10-30mg/kg (0.10-0.30ml/kg) |
|
Hafif |
50-79 |
Günde iki kez 10-20mg/kg (0.10-0.20ml/kg) |
|
Orta |
30-49 |
Günde iki kez 5-15mg/kg (0.05-0.15ml/kg) |
|
Ağır |
<30 |
Günde iki kez 5-10mg/kg (0.05-0. lOml/kg) |
|
Son dönem böbrek yetmezliği ve diyalizdeki hastalarda |
|
Günde bir kez 10-20mg/kg (0.10-0.20 ml/kg) |
(2) Levetirasetam tedavisinin İlk gününde 15mg/kg Mık (0.15ml/kg) yükleme dozu önerilir.
(3 ) Diyalizi takiben 5-lOmg/kg'lık (0.05-0.10 ml/kg) ek doz önerilir.
Hafif - orta şiddetteki karaciğer yetmezliğinde herhangi bir doz ayarlanmasına gerek yoktur. Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda, kreatinin klerensi böbrek yetmezliğini yeterince yansıtmayabilir. Bu nedenle, kreatinin klerens değerinin <60 ml/dak/1.73 m olduğu durumlarda günlük idame dozunun % 50 azaltılması önerilir.
Pediyatrik popülasyon:
EPİLEPTAL film tablet, 4 yaşın altındaki çocuklarda kullanılmamalıdır. EPİLEPTAL oral çözelti, 4 yaşın altındaki çocuklarda kullanılan takdim şeklidir. Aynca tabletlerin mevcut doz kuvvetleri, 25 kg' ın altındaki çocukların başlangıç tedavisi için yutma zorluğu olan hastalar ve 250 mg' ın altındaki doz uygulamaları için uygun değildir. Tüm bu durumlarda EPİLEPTAL oral çözelti kullanılmalıdır.
16 yaşın altındaki çocuk ve adölesanlarda monoterapi olarak tedavide kullanılmaz.
Geriyatrik popülasyon:
Yaşlı hastalarda (65 yaş ve üstündeki 1 erde), böbrek fonksiyonu azalmış ise dozun ayarlanması önerilir.
(Bkz., Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli, Böbrek/Karaciğer yetmezliği),
4.3 Kontrendikasyonlar
Levetirasetam, diğer pirolidon türevlerine veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşın duyarlılığı olanlarda kontrendikedir.
4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Tedavinin kesilmesi
Mevcut klinik deneyime uygun olan öneri, EPİLEPTAL tedavisinin kademeli bir doz azatlımı ile sonl andın imasıdır. (Örn: erişkinlerde ve 50kg'ın üzerindeki adölesanlarda; her 2 - 4 haftada bir, 2 x 500 mg/gün azaltarak; 50 kg'ın altındaki çocuklar ve adölesanlarda; her 2 haftada bir dozu 2x10 mg/kg/gün'ü geçmemek şartıyla azaltarak).
Böbrek yetmezliği
Böbrek yetmezliği olanlarda doz ayarlaması gerekebilir. Bu nedenle ağır karaciğer yetmezliği olan hastalara doz seçiminde, önce böbrek fonksiyonlarının değerlendirilmesi önerilmektedir
(Bkz., Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli).
İntihar
Anti-epileptik ilaçlar (levetirasetam dahil) ile tedavi edilen hastalarda intihar, intihar girişimi, intihar düşüncesi ve davranışı bildirilmiştir. Anti-epileptik ilaçların randomize plasebo kontrollü çalışmalarına ait bir meta-analiz ile intihar düşünce ve davranışı görülme riskinde küçük bir artış olduğu gösterilmiştir. Bu riskin mekanizması bilinmemektedir. Bu nedenle hastalar depresyon belirtileri, intihar düşüncesi ve davranışı açısından yakından izlenmeli ve uygun tedavi dikkate alınmalıdır. Depresyon belirtileri, intihar düşüncesi ve davranışı ortaya çıktığında hasta ve hasta yakınının tıbbi destek alması önerilmelidir.
Pediyatrik popülasyon
EPİLEPTAL tablet formülasyonu 4 yaşın altındaki çocuklarda kullanılmamalıdır.
Çocuklarla ilgili mevcut verilerde, ergenlik ve büyüme üzerine etki görülmemektedir. Bununla birlikte çocuklarda, öğrenme, zeka, büyüme, endokrin fonksiyon, ergenlik ve çocuk sahibi olma potansiyeli üzerindeki uzun süreli etkileri bilinmemektedir,
Levetirasetamın etkililiği ve güvenliliği, 1 yaş altı bebeklerde ayrıntılı olarak değerlendirilmemiştir. Yapılan klinik çalışmalarda 1 yaş altı 35 bebek dahil edilmiştir ki bunların yalnızca 13'ü 6 aydan küçük bebeklerdir.
4.S Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Antiepileptik tıbbi ürünler
Erişkinlerde yapılan pazarlama öncesi klinik çalışmalardan elde edilen veriler, EPİLEPTAL' in mevcut antiepileptik ilaçların (fenitoin, karbamazepin, valproik asid, fenobarbital, lamotrijin, gabapentin ve primidon) serum konsantrasyonlarını ve bu ilaçların da EPİLEPTAL' in farmakokinetiğini etkilemediklerini göstermektedir.
Pro bonesi d
Böbrekten tübüler sekresyonu bloke eden bir ilaç olan pro be ne s id'in (günde 4 kez 500 mg) levetirasetam'ın değil ama primer metabolitinin renal klerensini inhibe ettiği gösterilmiştir. Buna rağmen bu metabolitin konsantrasyonu düşük kalır. Aktif tübüler sekresyonla atılan diğer ilaçların da metabolitin renal klerensini düşürmesi beklenebilir.
Levetirasetam'ın probenesid üzerindeki etkisi çalışılmamıştır ve levetirasetam'ın diğer aktif olarak sekrete edilen örn. non-steroid antienflamatuvar ilaçlar (NSAİD), sülfonamidler ve metotreksat gibi ilaçlar üzerindeki etkisi bilinmemektedir.
Oral kontraseptifler ve diğer Ihmukokinetik etkileşimler
Levetirasetam'ın günlük 1000 mgTık dozu, oral kontraseptiflerin (etinil-östradiol, Ievonorgestrel) farmakokinetiğini ve endokrin parametreleri (lüteinizan hormon ve progesteron) değiştirmemiştir.
Antasidler
Antasidlerin levetirasetamın emilimi üzerine etkisi ile ilgili veri yoktur.
Gıda ve alkol
Gıdalar, levetirasetamın emilim miktarını etkilememiştir, ancak emilim hızı hafifçe azalmıştır. Levetirasetamın alkol ile etkileşimi ile ilgili veri yoktur.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Pediyatrik popülasyon:
Erişkinlerdeki ile uyumlu olarak, 60 mg/kg/gün'e kadar dozlarla tedavi edilen pediyatrik hastalarda, klinikte belirgin bir ilaç etkileşimi kanıtı yoktur.Çocuk ve adölesan (4 ila 17 yaş) epilepsi hastalarında retrospektif bir farmakokinetik etkileşim değerlendirmesi, oral levetirasetam ile ek tedavi uygulanmasının, birlikte uygulanan karbamazepin ve valproik asidin kararİı-durum serum konsantrasyonlarını etkilemediğini doğrulamıştır. Bununla beraber, veriler enzim indükleyen antiepileptiklerin, çocuklarda levetirasetam klerensini %20 arttırdığmı göstermiştir. Dozun ayarlanması gerekmez.
4.6 Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi “C” 'dir.Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
EPİLEPTAL' in gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. EPİLEPTAL çocuk doğurma potansiyeli olan ve doğum kontrolü uygulamayan kadınlarda çok gerekli olmadıkça önerilmemektedirGebelik dönemi
EPİLEPTAL hamilelikte çok gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır.Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir(bkz., Bölüm 5.3 “Klinik öncesi güvenlilik veriler
r”). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.Diğer antiepileptik ilaçlarda olduğu gibi hamilelikteki fizyolojik değişiklikler levetirasetam konsantrasyonunu etkileyebilir. Hamilelikte, levetirasetam konsantrasyonlarının azalması ile ilgili bildirimler bulunmaktadır. Bu düşüşler daha çok üçüncü trimesterde (hamilelik öncesi
%60
bazal konsantrasyona kadar) bildirilmiştir. EPİLEPTAL ile tedavi edilen hamile kadınların klinik açıdan kontrollerinin sağlanıldığından emin olunmalıdır.Antiepileptik tedavilerin kesilmesi sonucunda hastalık alevlenebilir ve bu durum anneye ve fetusa zararlı olabilir.
Laktasyon dönemi
Levetirasetam anne sütü ile atılmaktadır. Bu nedenle, EPİLEPTAL İle tedavi sırasında anne sütü ile besleme önerilmez.Ancak, emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da EPİLEPTAL tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verirken emzirmenin çocuk açısından faydası ve EPİLEPTAL tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.
Ancak, emzirmenin durdurulup durdurulmayacağım ya da EPİLEPTAL tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verirken emzirmenin çocuk açısından faydası ve EPİLEPTAL tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.
Üreme yeteneği /Fertilite
Hayvan çalışmaları fertilitenin etkilenmediğini göstermiştir
(bkzBölüm 5.3 “Klinik öncesi güveni ilik verileri”).
Klinik veri mevcut değildir, insanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Araç ve makina kullanımı üzerindeki etkisine yönelik çalışma yapılmamıştır. Bu nedenle, olası farklı bireysel duyarlılığa bağlı olarak, özellikle tedavinin başlangıcında veya doz artışlarında, uyuklama hali veya diğer santral sinir sistemi ile ilişkili belirtiler görülebilir. Bundan dolayı beceri gerektiren işleri yapacak kişilerin, örn. araç sürücülerinin ve makine operatörlerinin dikkatli olması önerilir. Bu tür aktiviteleri gerçekleştirecek hastaların becerilerinin etkilenmediği saptamncaya dek araç veya makine kullanması önerilmemektedir.
4.8 İstenmeyen etkiler
Güvenlilik profilinin özeti
Aşağıda verilen advers etki profili, tüm endikasyonların İncelendiği ve EPİLEPTAL ile tedavi edilen toplam 3416 hasta ile yapılan birleştirilmiş plasebo kontrollü klinik çalışmaların analizine dayanmaktadır. Bu veriler, ilgili açık etiketli uzatma çalışmalarının yanı sıra pazarlama sonrası deneyimde levetirasetam kullanımı ile desteklenmektedir. En sık bildirilen advers reaksiyonlar, nazofarenjit, somnolans, baş ağrısı, halsizlik ve sersemlik hissidir. EPİLEPTAL' in güvenlilik profili, yaş gruplan (erişkin ve pediyatrik hastalar) ve onaylı epilepsi endikasyonları arasında genellikle benzerdir.
Klinik çalışmalarda (erişkinler, ergenler ve çocuklar ve bebekler >1 ay) veya ilacın pazarlama sonrası deneyiminde bildirilen advers reaksiyonlar sistemlere ve sıklığa göre aşağıda 1 istelenmiştir: Çok yaygın(> 1/10 ); yaygın(> 1/100, <1/10 ); yaygın olmayan(> 1/1000, <1/100 ); seyrek (>1/10000, <1/1000 ); çok seyrek (< 1/10000 ), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Çok yaygm: Nazofarenjit Seyrek: Enfeksiyon
Kan ve lenfatik sistem hastalıkları
Yaygın olmayan: Trombositopeni, lökopeni Seyrek: Nötropeni, pansitopeni
Metabolizma ve beslenme bozukluktan
Yaygm: Anoreksi
Yaygm olmayan: Kilo artışı, kilo azalması Psikiyatrik hastalıklar
Yaygm: Depresyon, düşmanca davranış/saldırganlık, anksiyete, insomni, siniri il ik/irritabil ite
Sinir sistemi hastalıkları
Çok yaygın: Somnolans, baş ağrısıYaygın: Konvülsiyon, denge bozukluğu, sersemlik hissi, tremor, letarji
Yaygın olmayan: Amnezi, bellek bozukluğu, koordinasyon bozukluğu/ ataksi, parestezi,
dikkat dağınıklığı
Seyrek: Koreoatetoz, diskinezi, hiperkinezi
Göz hastalıktan
Yaygm olmayan: Çift görme, bulanık görmeKulak ve iç kulak hastalıkları
Yaygm: VertigoSolunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
Yaygm: ÖksürükGastrointestinal hastalıklar
Yaygm: Abdominal ağn, ishal, dispepsi, bulantı, kusma Seyrek: PankreatitHepatobiliyer hastahklar
Yaygm olmayan: Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik Seyrek: Karaciğer yetmezliği, hepatitDeri ve derialtı doku hastalıkları
Yaygm: DöküntüYaygm olmayan: Alopesi, ekzema, kaşmtı
Seyrek: Toksik epidermal nekroliz, Stevens-Johnson sendromu, eritema multiforme
Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları
Yaygm olmayan: Kas zayıflığı, kas ağrısı (miyalji)Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastahklar
Yaygm: Asteni / halsizlikYaralanma, zehirlenme ve prosedürel komplikasyonlar
Yaygm olmayan: YaralanmaSeçilen advers reaksiyonların tanımlanması
EPİLEPTAL ile birlikte topiramatm uygulanması halinde anoreksi riski daha yüksek olmaktadır. Çeşitli alopesi vakalarında, EPİLEPTAL tedavisi sonlandırıldığmda iyileşme gözlenmiştir.
Bazı pansitopeni vakalarında kemik iliği supresyonu saptanmıştır.
Pediyatrik popülasyon
Plasebo kontrollü ve açık etiketli uzatma çalışmalarında 1 ay ila 4 yaş arasındaki toplam 190 hasta EPİLEPTAL ile tedavi edilmiştir. Bu hastaların 60' ı plasebo kontrollü çalışmalarda EPİLEPTAL ile tedavi edilmiştir. 4-16 yaş arasındaki toplam 645 hasta ise plasebo kontrollü ve açık etiketli uzatma çalışmalarında EPİLEPTAL ile tedavi edilmiştir. Bu hastaların 233* ü plasebo kontrollü çalışmalarda EPlLEPTAL ile tedavi edilmiştir. Her iki pediyatrik yaş grubunda da elde edilen veriler pazarlama sonrası deneyim ile desteklenmektedir.
EPİLEPTAL' in advers etki profili, yaş gruplan ve onaylı epilepsi endikasyonları arasında genellikle benzerdir. Plasebo kontrollü çalışmalardaki pediyatrik hastalarda elde edilen güvenlilik sonuçları, erişkinlere göre çocuklarda daha yaygm olan davranış bozuklukları ve psikiyatrik durumlar dışmda EPİLEPTAL' in güvenlilik profiline uygun bulunmuştur. 4 ila 16 yaş arasındaki çocuklar ve adolesanlarda, kusma (çok yaygın, %11.2), ajitasyon (yaygın, %3.4), duygudurum dalgalanmaları (yaygın, %2.1), duygusal labiüte (yaygın, %1.7), agresyon (yaygın, %8.2), davranış bozukluğu (yaygın, %5.6) ve letarji (yaygın, %3.9) diğer yaş grupları veya genel güvenlilik profiline göre en sık bildirilen istenmeyen etkilerdir. 1 ay -4 yaş arası bebekler ve çocuklarda ise, irritabilite (çok yaygın, %11.7) ve koordinasyon bozukluğu (yaygın, %3.3) diğer yaş grupları veya genel güvenlilik profiline göre en sık bildirilen istenmeyen etkilerdir.
Non-inferiorite dizaynlı bir çift kör, plasebo-kontrollü pediyatrik güvenlilik çalışması, parsiyel başlangıçlı nöbetleri olan 4-16 yaş arası çocuklarda EPİLEPTAL'in kognitif ve nörofizyolojik etkilerini değerlendirmiştir. Her bir protokol popülasyonu için, Leiter-R Dikkat ve Hafıza, Hafıza Ekranı Birleşik skorunun başlangıçtan itibaren gösterdiği değişiklik dikkate alındığında EPİLEPTAL' in plasebo dan farklı olmadığı sonucuna varılmıştır. Davranışsal ve duygusal işlevler ile ilgili sonuçlar, EPİLEPTAL ile tedavi edilen hastalarda agresif davranış üzerine bir kötüleşmeyi, valide edilmiş bir enstrümanın (CBCL-Achenbach Çocuk Davranış Kontrol Listesi) kullanıldığı standardize ve sistematik bir yol ile ölçerek göstermektedir. Ancak uzun süreli açık etiketli takip çalışmasında EPİLEPTAL ile tedavi edilen denekler, ortalama olarak bakıldığında, davranışsal ve duygusal işlevleri Üe ilgili bir kötüye gidiş yaşamamış, özellikle agresif davranış ölçütleri başlangıçtan daha kötü olmamıştır.
4.9. Doz aşımı ve tedavisi
Belirtiler
Aşırı dozda EPİLEPTAL alimim takiben somnolans, ajitasyon, agresyon, bilinç bulanıklığı, solunum depresyonu ve koma bildirilmiştir.
Tedavi
Akut doz aşımından sonra, gastrik lavajla veya kusturularak mide boşaltılabilir. Levetirasetamın spesifik antidotu yoktur. Doz aşımı tedavisi semptomatik olmalıdır ve hemodiyalizi de kapsayabilir. Diyaliz ile ekstraksiyon etkinliği levetirasetam için % 60 ve primer metaboliti için % 74'tür.
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1 Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Antiepileptikler,diğer antiepileptikler ATC kodu: N03AX14Aktif madde levetirasetam, bir pirolidon türevidir (a-etil-2-okso-l-pirolidin asetamidin S-enantiyomeri) ve bilinen antiepileptik ilaçlarla kimyasal benzerliği yoktur.
Etki Mekanizması
Levetirasetam'ın etki mekanizması hala tam olarak açıklanamamakta ve mevcut antiepileptik ilaçların etki mekanizmasından farklı görülmektedir.irt vitroin vivo
deneyler, levetirasetamm temel hücre özelliklerini ve normal nörotransmisyonu değiştirmediğini göstermektedir.İn vitroin vitro
çalışmalar levetirasetamm kemirgenlerin beyin dokusunda spesifik bir bölgeye bağlandığını göstermiştir. Bu bağlanma bölgesi veziküllerin birleşmesi ve nörotransmitter ekzositozu ile ilgili olduğuna inanılan sinaptik vezikül proteini 2A'dır. Fare odyojenik epilepsi modelinde, levetirasetam ve ilişkili analogları, sinaptik vezikül proteini 2A'ya dereceli bağlanma afiniteleri ile nöbete karşı koruma güçleri arasında ilişki gösterirler. Bu bulgular, levetirasetam ve sinaptik vezikül proteini 2A arasındaki etkileşimin, tıbbi ürünün antiepileptik etki mekanizmasına katkıda bulunduğunu göstermektedir.Farmakodinamik Etkiler
Levetirasetamm çeşitli hayvan modellerinde, prokonvülzan etkisi olmaksızın, parsiyel ve primer jeneralize epilepsi nöbetlerine karşı korunmayı arttırdığı gösterilmiştir. İlacın primer metaboliti aktif değildir, insanlarda, hem parsiyel, hem de jeneralize epilepsilerdeki (epileptiform boşalım / fotoparoksismal yanıt) etkinliği ile levetirasetamm farmakolojik profilinin geniş spektrumu doğrulanmıştır.
Klinik etkililik ve güvenlilik
4 yaş ve üzeri çocuk ve erişkin epilepsili hastalarda, ikincil jeneralize olan veya olmayan parsiyel başlangıçlı nöbetlerin ek tedavisinde
Erişkinlerde, iki eşit dozda, günde toplam 1000 mg, 2000 mg veya 3000 mg uygulanan levetirasetamm etkinliği, tedavi süresi 18 haftaya kadar olan 3 çift-kör, plasebo kontrollü çalışmada gösterilmiştir. Sabit doz uygulandığında (12/14 hafta) parsiyel başlangıçlı nöbetlerin haftalık sıklığında başlangıca göre %50 veya daha fazla azalma görülen hastaların yüzdesinin 1000 mg, 2000 mg veya 3000 mg levetirasetam alan hastalarda, sırasıyla, %27.7, %31.6, %41.3 ve plasebo alanlarda %12.6 olduğu toplu analizde belirlenmiştir.
Pediyatrik popülasyon
Pediyatrik hastalarda (4-16 yaş) levetirasetamm etkinliği, 198 hastanın katıldığı, 14 haftalık, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada saptanmıştır. Bu çalışmada hastalar sabit 60 m g/k g/gün (günde iki dozda) levetirasetam almıştır.
Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %44.6'sında ve plasebo alan hastaların %19.6'sında, parsiyel başlangıçlı nöbetlerin haftalık sıklığında başlangıca göre %50 veya daha fazla azalma olduğu saptanmıştır. Devam eden uzun süreli tedavide, hastaların %11.4'ü en az 6 ay ve %7.2'si en az 1 yıl nöbetsizliğe ulaşmıştır.
Yeni epilepsi tanısı konan 16 yaşın üstündeki hastalarda ikincil jeneralize olan veya olmayan parsiyel başlangıçlı nöbetlerin tedavisinde monoterapi:
Levetirasetam monoterapisinin etkinliği; yeni veya yakın zamanda epilepsi tanısı konan 16 yaş veya üstü, 576 hastada, karbamazepin kontrollü salıma (CR) karşı, çift kör, paralel grup non-inferiority (eşit-etkinlik) çalışması ile saptanmıştır. Çalışmaya sadece uyarılmamış parsiyel başlangıçlı nöbetleri veya jeneralize tonik-klonik nöbetleri olan hastalar alınmıştır. Hastalar ya 400-1200 mg/gün karbamazepin-CR veya 1000-3000 mg/gün levetirasetama randomize edilmiş, tedavi, yanıta bağlı olarak 121 haftaya kadar sürdürülmüştür.
Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %73.0'ünde ve karbamazepin-CR ile tedavi edilen hastaların %72.8'inde altı ay nöbetsizliğe ulaşılmıştır. Tedaviler arasında ayarlanmış mutlak fark %0.2'dir (%95 GA:-7.8 8.2). Deneklerin yarısından fazlası 12 ay nöbetsiz kalmıştır (levetirasetam ve karbamazepin-CR alan deneklerin sırasıyla %56.6'sı ve %58.5'i).
Klinik uygulamayı yansıtan bir çalışmada, levetirasetam ile ek-tedaviye yanıt veren sınırlı sayıda hastada (69 erişkin hastanın 36'sında) eş zamanlı uygulanan antiepileptikler kesilmiştir.
Juvenil miyoklonik epilepsili 12 yaşın üstündeki adolesan ve erişkinlerde miyoklonik nöbetlerin ek tedavisinde;
Levetirasetamın etkinliği, farklı sendromlarda miyoklonik nöbetlerle seyreden idiyopatik jeneralize epilepsili 12 yaş ve üstündeki hastalarda yapılan 16 haftalık, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma ile saptanmıştır. Hastaların büyük çoğunluğunda juvenil miyoklonik epilepsi vardı.Bu çalışmada uygulanan levetirasetam dozu iki eşit doza bölünen toplam 3000 mg/gün'dür.
Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %58.3'ünde ve plasebo alan hastaların %23.3'ünde miyoklonik nöbetlerde, haftalık en az %50 azalma görülmüştür. Devam eden uzun süreli tedavide, hastaların %28.6'sı en az 6 ayı ve %21.0'i en az 1 yılı miyoklonik nöbetsiz geçirmiştir.
idiyopatik jeneralize epilepsili 12 yaşın üstündeki adölesan ve erişkinlerde primer jeneralize tonik klonik nöbetlerin ek tedavisinde:
Levetirasetamın etkinliği, farklı sendromlarda (juvenil miyoklonik epilepsi, juvenil absans epilepsi, çocukluk çağı absans epilepsisi veya uyanırken Grand Mal nöbetler ile seyreden epilepsi) primer jeneralize tonik klonik (PJTK) nöbetlerle seyreden idiyopatik jeneralize epilepsili erişkin, adölesan ve sınırlı sayıdaki çocukta yapılan 24 haftalık çift kör, plasebo kontrollü çalışma ile saptanmıştır. Bu çalışmada levetirasetam dozu, adölesan ve erişkinler için iki eşit doza bölünen toplam 3000 mg/gün veya çocuklar için iki eşit doza bölünen toplam 60 mg/kg/gün'dü.
Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %72.2'sinde ve plasebo alan hastaların %45.2'sinde PJTK nöbetlerinin haftalık sıklığında en az %50 azalma görülmüştür. Devam eden uzun süreli tedavide, hastaların %47.4'ü en az 6 ayı ve %31.5'i en az 1 yılı tonik-klonik nöbetsiz geçirmiştir.
5.2 Farmakokinetik özellikler Genel Özellikler
Çözünürlüğü ve permeabilitesi yüksek bir madde olan levetirasetamın farmakokinetik profili doğrusal olup, bireysel ya da bireylerarası değişkenliği düşüktür. Tekrarlanan uygulamadaklerensinde bir değişiklik olmaz. Geçerli herhangi bir cinsiyet, ırk veya sirkadiyen değişkenlik kanıtı yoktur. Sağlıklı gönüllüler ile epilepsili hastalar arasında farmakokinetik profili benzerdir.
Tam ve doğrusal emilimi sayesinde, levetirasetamm plazma düzeyi, mg/kg vücut ağırlığı ile ifade edilen oral dozuna göre öngörülebilir. Bu nedenle plazma düzeyi izlenmesine gerek yoktur.
Erişkinlerde ve çocuklarda tükürük ve plazma konsantrasyonları arasında belirgin bir ilişki görülmektedir (oral çözeltinin alınmasından 4 saat sonra ve oral tablet için tükürük/plazma konsantrasyon oram 1 ila 1.7 arasındadır).
Emilim:
Levetirasetam oral uygulamadan sonra gastrointestinal kanaldan hızla emilir ve oral mutlak biyo yarar lanımı %100'e yakındır. Doruk plazma konsantrasyonuna (Cmax) doz uygulanmasından 1,3 saat sonra ulaşılır. İki gün, günde iki kez uygulamanın ardından kararlı duruma ulaşılır. 1000 mg'lık tek dozun ve günde iki kez uygulanan toplam 1000 mg'lık dozun uygulanmasını takiben saptanan doruk konsantrasyonları (Cmax) sırasıyla 31 ve 43 jıg/ml'dir. Emilimi dozdan bağımsızdır ve gıdadan etkilenmez.
Dağılım:
İnsanlarda doku dağılımına ait bilgi bulunmamaktadır. Levetirasetam ve primer metabolitinin plazma proteinlerine bağlanması belirgin değildir (< %10). Dağılım hacmi yaklaşık olarak 0,5 - 0,7 L/kg dır, bu toplam vücut su hacmine yakın bir değerdir.
Bivotransformasvon:
Levetirasetam, insanlarda yaygm bir biçimde metabolize edilmez. Majör metabolik yolağı (dozun %24'ü), asetamid grubunun enzimatik hidrolizidir. Primer metaboliti ucb L057'nin oluşmasında, karaciğer sitokrom P450 izoformları rol oynamaz. Asetamid grubunun hidrolizi, kan hücreleri dahil bir çok dokuda ölçülebilir düzeydedir. Ucb L057 metaboliti farmakolojik olarak aktif değildir.
Ayrıca iki minör metabolit tanımlanmıştır. Biri, dozun %1.6'sı pirolidon halkasının hidroksilasyonu ile; diğeri dozun %0.9'u pirolidon halkasının açılması ile elde edilmiştir. Diğer tanımlanmamış bileşikler dozun sadece % 0.6'sım oluşturmaktadır.
İn vivo
levetirasetam veya primer metaboliti arasında, enantiyomerik bir dönüşüm saptanmamıştır.Levetirasetamm ve primer metabolitinin, majör insan karaciğer sitokrom P450 izo formlarının (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 1A2), glukuronil transferaz (UGT1 Al ve UGT1A6) ve epoksid hidroksilaz aktivitelerini inhibe etmediği
in vitroin vitro
glukuronidasyonunu etkilemez.Levetirasetam, insan karaciğer hücre kültürlerinde CYP1A2, SULT1E1 veya UGT1A1 aktivitesine çok az etkili veya hiç etkili değildir. Levetirasetam CYP2B6 ve CYP3A4'ün hafif indüksiyonuna neden olmuştur.
İn vitroin vivoin vivo
olarak beklenmediğini göstermektedir.Bu nedenle EPİLEPTAL' in diğer ilaçlarla ya da diğer ilaçların EPİLEPTAL ile etkileşimi beklenmemektedir.Eliminasvon:
Erişkinlerde plazma yarılanma ömrü 7±1 saattir ve doz, uygulama yolu veya tekrarlanan uygulamalarla değişmez. Ortalama toplam vücut klerensi 0,96 ml/dak/kg'dır.
Verilen dozun ortalama %95'i vücuttan idrarla atılır (dozun yaklaşık %93'ü 48 saat içinde atılır). Dozun sadece %0.3'ü dışkı ile atılır.
Levetirasetam ve primer metabolitinin idrarda kümülatif atımı, ilk 48 saat boyunca sırasıyla, dozun % 66 ve % 24'ünü karşılar.
Levetirasetam ve ucb L057'nin renal klerensi sırasıyla 0.6 ve 4.2 ml/dak/kgMır. Bu durum, levetirasetamın glomerüler filtrasyon ve sonrasında tübüler reabsorpsiyon ile; primer metabolitinin de glomerüler filtrasyona ek olarak aktif tübüler sekresyon ile atıldığını göstermektedir. Levetirasetam eliminasyonu kreatinin klerensi ile ilişkilidir.
Hastalardaki karakteristik özellikler
Böbrek/Karaciğer yetmezliği:
Hem levetirasetam, hem onun primer metabolitinin vücut klerensi, kreatinin klerensi ile ilişkilidir. Bu nedenle orta ve ağır böbrek yetmezliğindeki hastalarda, kreatinin klerensi baz alınarak EPİLEPTAL' in günlük dozunun ayarlanması önerilir.
{Bkz., Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli),
Anürik son dönem böbrek yetmezliğindeki erişkin hastalarda yarılanma ömrü, diyaliz arasındaki ve diyalizdeki dönemlerde, sırasıyla, yaklaşık 25 ve 3.1 saat'dir. Tipik 4 saatlik bir diyalizde levetirasetamın fraksiyonel uzaklaştırılması %51'dir.Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliğindeki hastalarda levetirasetamın klerensinde bir değişiklik yoktur. Ağır karaciğer yetmezliğindeki hastalarda, eş zamanlı böbrek yetmezliğine bağlı olarak levetirasetam klerensinde, %50'den fazla bir azalma gösterilmiştir.
(Bkz., Bölüm
4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli
)Pedivatrik popülasvon:
Çocuklar (4-12 yaş)
6-12 yaştaki epilepsili çocuklara 20 mg/kg tek oral doz verilmesinden sonra, levetirasetamın plazma yarılanma Ömrü 6 saattir. İlacın görünen vücut ağırlığına göre ayarlanan klerensi epilepsili erişkinlere göre yaklaşık %30 daha yüksektir.
4-12 yaştaki epilepsili çocuklara 20 ila 60 mg/kg/gün tekrarlanan oral dozda verilmesini takiben, levetirasetam gastrointestinal sistemden hızla emilir. Doruk plazma konsantrasyonu dozdan 0.5 ila 1.0 saat sonra gözlemlenir. Eğri altındaki alan ve doruk plazma konsantrasyonları için dozla orantılı ve doğrusal artışlar gözlenmiştir. Eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 5 saattir. Vücut klerensi 1.1 ml/dak/kg'dır.
Gerivatrik popülasvon:
Yaşlılarda yarılanma ömrü, bu popülasyonda böbrek fonksiyonlarının azalmasına bağlı olarak, yaklaşık %40 kadar (10-11 saat) artmaktadır.(
Bkz., Bolum 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli)
5.3 Klinik öncesi giivenlilik verileri
Geleneksel güvenlilik farmakolojisi, genotoksisıte ve karsinojenisite çalışmaları temelindeki klinik öncesi veriler, insana özel bir tehlike ortaya koymamıştır.Klinik çalışmalarda görülmeyen ancak sıçanlarda ve daha az oranda farelerde görülen istenmeyen etkiler, klinikte geçerlilik olasılığı olan ve insanlardakine yakın ilaca maruz bırakma düzeylerinde ortaya çıkan karaciğer değişiklikleri, ağırlık artışı, sentrilobuler hipertrofi, yağlı infiltrasyon ve plazmada karaciğer enzimlerinin artışı gibi uyum yanıtını gösteren etkilerdir.
Sıçanlarda yapılan çalışmalarda, günde 1800 mg/kg (mg/rm bazında insanlarda önerilen maksimum dozun 6 katı) dozlarında anne/baba ve Fİ yavrusunda erkek veya dişi fertilitesi ya da üreme performansına herhangi bir advers etki gözlenmemiştir.
Sıçanlarda 400,1200 ve 3600 mg/kg/gün dozlarında 2 embriyo-fötal gelişim (EFD) çalışması yapılmıştır. 3600 mg/kg/gün'de 2 EFD çalışmasından sadece birinde fötal ağırlıkta hafif bir düşme ve bununla ilişkili olarak iskelet yapı değişkenlikleri/minör anomalilerde artış meydana gelmiştir.
Embriyomortalite üzerine bir etkisi yoktur ve malformasyon görülme sıklığında bir artış olmamıştır. NOAEL ( Hiç Advers Etkinin Gözlenmediği Düzey) hamile dişi sıçanlar için 3600 mg/kg/gün (mg/m2 bazmda insanlarda önerilen maksimum dozun 12 katı) ve fetuslar için 1200 mg/kg/gün'dür.
Sıçanlarda, 200,600,800,1200 ve 1800 mg/kg/gün'lük dozları kapsayan 4 embriyo-fötal gelişim çalışması yapılmıştır. 1800 mg/kg/gün doz seviyesinde, belirgin bir matemal toksisite ve fötal ağırlıkta bir düşüşü indüklemiştir. Bu da, kardiyovasküler/iskelet yapı anomalileri olan fetuslarm görülme sıklığında bir artış ile ilışkiiendirilir. NOAEL, dişiler için <200 mg/kg/gün, fetuslar için 200 mg/kg/gün'dür (mg/ m2 bazmda insanlarda önerilen maksimum doza eşit).
70, 350 ve 1800 mg/kg/gün levetirasetam dozları ile sıçanlarda peri- ve post-natal gelişim çalışması yapılmıştır. NOAEL, F0 dişileri için ve sütten kesilinceye dek Fİ yavrusunun yaşaması, büyümesi ve gelişmesi için >1800 mg/kg/gün'dür (mg/m2 bazmda insanlarda önerilen maksimum dozun 6 katı).
Sıçanlar ve köpeklerdeki neonatal ve juvenil hayvan çalışmalarında, 1800 mg/kg/gün'e kadar olan dozlarda (mg/m2 bazmda insanlarda önerilen maksimum dozun 6-17 katma tekabül eden) hayvanların standart gelişim veya olgunlaşma son noktalarının hiçbirinde, herhangi bir advers etki gözlenmemiştir.
6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.1 Yardımcı maddelerin listesi
NişastaTalk
Aerosil 200 PVP K-30
Magnezyum Stearat Opadry II Pink 85F24107*
* Bileşimi: Kırmızı demir oksit, polietilen glikol, polivinil alkol, talk, titanyum dioksit.
6.2 Geçimsizlikler
Bilmen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır,6.3. Raf ömrü
24 ay.6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler
25°C,nin altında oda sıcaklığında ve kuru bir yerde saklayınız.6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği
50 tablet içeren PVC/A1 blister.6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer dzel önlemler
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliğr'ne uygun olarak imha edilmelidir.7. RUHSAT SAHİBİ
Abdica İlaç San. ve Tic. A.Ş.Kore Şehitleri Cad. No: 19 Zincirlikuyu-İstanbul Tel No: 0212-365 49 00 Faks No: 0212-272 90 46
8. RUHSAT NUMARASI
242/759. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ
İlk ruhsat tarihi: 26.06.2012 Ruhsat yenileme tarihi:10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ
15İlaç Bilgileri
Epileptal 750 Mg Film Tablet
Etken Maddesi: Levetirasetam
Atc Kodu: N03AX14
Kullanma talimatı ve kısa ürün bilgileri
Google Reklamları
Ana Sayfa | Hakkımızda | İlaçlar | İlaç Ara | İlaç Firmaları | Gizlilik | Bize Ulaşın
Telif Hakkı 2008-2024 © İlaç Prospektüsü. Tüm Hakları Saklıdır.Uyarı: Sitemizde yayınladığımız ilaç bilgileri ile doktora danışmadan kesinlikle ilaç kullanmayınız!
Aksi halde doğabilecek sağlık sorunlarından ilacprospektusu.com sorumlu tutulamaz.