Unisef 1g Im/iv Enjektabl Toz İçeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

Enfeksiyona Karşı Kullanılan (Antienfektif) İlaçlar » Antibakteriyel (Antibiyotik) İlaçlar » Diğer BetaLaktam Antibakteriyeller » Dördüncü Kuşak Sefalosporinler » Sefepim

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

UNİSEF 1 g IM/IV enjektabl toz içeren flakon

2. KALITATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:

Her bir flakon toz halde 1 g sefepime eşdeğer miktarda sefepim dihidroklorür monohidrat içerir.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1 'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORMU

Enjeksiyonluk steril toz
Beyazdan sarımsı beyaza kadar değişebilen renkte toz.

4. KLİNİK ÖZELLİKLERİ

4.1. Terapötik endikasyonlar

UNİSEF aşağıdaki belirtilen enfeksiyonların tedavisinde eğer etken organizma duyarlı ise kullanılır.
- Pnömoni ve bronşit dahil alt solunum yolu enfeksiyonları
- Piyelonefrit dahil komplike ve komplike olmayan idrar yolu enfeksiyonları
- Deri ve yumuşak doku enfeksiyonları
- Peritonit ve safra yolu enfeksiyonları dahil batın içi enfeksiyonlar
- Jinekolojik enfeksiyonlar
- Septisemi
- Febril nötropeni ampirik tedavi: Sefepim febril nötropeninin ampirik tedavisinde monoterapi olarak endikedir. Çok ağır enfeksiyon riski taşıyan hastalarda (örneğin kemik iliği transplantasyonu öyküsü olan, hipotansiyonu olan, hematolojik bir bozukluğa sahip, şiddetli ya da uzamış nötropenisi olan hastalar) antimikrobiyal monoterapi uygun olmayabilir.
- İntra-abdominal ameliyat geçiren hastalarda cerrahi profilakside
- Çocuklarda bakteriyel menenjit
Enfeksiyon etkeni organizmanın sefepime duyarlılığını saptamak için kültür ve duyarlılık testleri yapılmalıdır. UNİSEF ile ampirik tedavi duyarlılık testlerinin sonuçlan beklenmeden başlatılabilir ve bu testlerin sonuçlan belirlendiğinde antibiyotik tedavisi sonuca göre düzenlenmelidir.
UNİSEF gram-pozitif ve gram-negatif bakterilere karşı geniş spektrumlu bakterisid etkisi nedeni ile enfeksiyona neden olan organizmanın/organizmalann belirlenmesinden önce monoterapi olarak uygulanabilir. Aerobik-anaerobik kanşık enfeksiyon riski olan hastalarda, özellikle eğer sefepime duyarlı olmayan bakteriler varsa, tedavinin başında etken organizma belirlenene kadar anti-anaerobik bir ilacın tedaviye ilavesi önerilir. Sonuçlar belli olunca, duyarlılık profiline göre, UNİSEF'in diğer antiinfektif ajanlarla kombine uygulanıp uygulanamayacağına karar verilir.

4.2. Pozoloji ve Uygulama Şekli Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinler ve 40 kg 'ın Üzerindeki Çocuklar

Normal böbrek fonksiyonları olan yetişkinlerde ve vücut ağırlıkları 40 kg'm üzerinde olan çocuklarda UNİSEF doz uygulama şeması Tablo 1 'de gösterilmiştir.
TABLO 1
Normal Böbrek Fonksiyonları Olan Yetişkinler ve 40 kg'm Üzerindeki Çocuklar (12 yaş ve üstü)
için Önerilen Doz Şeması*

Enfeksiyonun Ciddiyeti	Doz ve Uygulama Yolu	Doz Aralığı
Hafif ve Orta Dereceli İdrar Yolu Enfeksiyonları	500 mg- 1 g İ.V veya İ.M.	12 saatte bir
İdrar Yolu Enfeksiyonları Dışında Kalan Hafif ve Orta Dereceli Enfeksiyonlar	1 g I.V veya İ.M.	12 saatte bir
Ciddi Enfeksiyonlar	2 g I.V.	12 saatte bir
Çok Ciddi veya Hayatı Tehdit Eden Enfeksiyonlar	2 g İ.V.	8 saatte bir

¦Tedavinin normal süresi 7-10 gündür, daha ciddi enfeksiyonlarda daha uzun süreli tedavi gerekebilir. Febril
nötropeninin ampirik tedavi süresi 7 gündür ya da nötropeni kaybolana kadar devam eder.

Cerrahi Profilaksi Yetişkinler)

İntra-abdominal ameliyat geçiren hastalarda enfeksiyonu önlemek için önerilen profilaksi dozu aşağıdaki gibidir:
İlk cerrahi insizyondan 60 dakika önce başlayarak 2 g intravenöz tek doz UNİSEF 30 dakikalık infüzyon şeklinde uygulanır

(bkz; bölüm 6.6).(bkz; bölüm 6.6);

metronidazol infüzyonundan önce intravenöz hattın uygun bir sıvı ile yıkanması önerilir.
Eğer ameliyat ilk profilaksi dozundan itibaren 12 saatten daha uzun sürerse, ilk dozdan 12 saat sonra ikinci bir UNİSEF dozu ve bunu takiben metronidazol uygulanmalıdır.

Çocuklar (1 ay veya daha büyük /Normal böbrek fonksiyonu)

Önerilen normal dozlar:
Pnömoni, idrar yollan enfeksiyonları, deri ve yumuşak doku enfeksiyonları: 2 aydan daha büyük ve vücut ağırlıkları <40 kg olan hastalar için 10 gün süreyle her 12 saatte bir 50 m g/kg. Daha ciddi enfeksiyonlarda doz aralığı 8 saatte bire indirilebilir.
Septisemi, bakteri yel menenjit ve ampirik febril nötropeni tedavisi: 2 aydan daha büyük ve vücut ağırlıkları <40 kg olan hastalar için 7-10 gün süreyle her 8 saatte bir 50 mg/kg.
2 aydan küçük bebeklerde UNİSEF kullanımı ile ilgili yeterli çalışma yapılmamıştır. Yapılan çalışmalarda 50 mg/kg'lık dozlar kullanılmışsa da, 2 aydan büyük hastalarda elde edilen farmakokinetik verilere bakarak, 1-2 aylık bebeklerde her 12 ya da 8 saatte bir 30 mg/kg'lık bir doz önerilebilir. 2 aydan büyük hastalara verilen 50 mg/kg ve 1-2 aylık hastalara verilen 30 mg/kg dozlar, 2 g yetişkin dozu ile kıyaslanabilirdir. Bu hastalara UNİSEF uygulanırken dikkatli olunmalıdır.
Vücut ağırlıkları 40 kg'm üstünde olan pediyatrik hastalara yetişkinler için önerilen dozlar uygulanabilir

(bkz; tablo 1

). 12 yaşından büyük, vücut ağırlığı 40 kg'ın altında olanlarda ise pediyatrik dozların uygulanması gerekir. Pediyatrik hastalardaki doz yetişkinler için önerilen maksimum dozu geçmemelidir (her 8 saatte bir 2 g). Pediyatrik hastalarda intramüsküler uygulamaya dair sınırlı deneyim vardır.

Uygulama şekli:

UNİSEF intravenöz ya da intramüsküler olarak uygulanabilir (bkz.; 6.6). Doz ve uygulama yolu, enfeksiyon etkeni organizmaların duyarlılık dereceleri, enfeksiyon şiddeti, hastanın durumu ve böbrek fonksiyonlarına göre değişir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek fonksiyon yetersizliği olan hastalarda, daha yavaş olan böbrek eliminasyon hızını kompanse etmek için sefepim dozunun ayarlanması gerekir. Hafif ila orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda tavsiye edilen başlangıç sefepim dozu böbrek fonksiyonları normal olan hastalara uygulanan doz ile aynı olmalıdır.
Böbrek yetmezliği olan yetişkin hastalarda kreatinin klerensine göre önerilen idame dozu Tablo 2'de sunulmuştur.
Sadece serum kreatinin değerleri mevcut ise aşağıdaki formül (Cockcroft ve Gault denklemi) ile kreatinin klerensi tayin edilebilir.
Ağırlık (kg) x (140-yaş)
Erkeklerde: Kreatinin klerensi (ml/dak) = -
72 x serum kreatinini (mg/dl)
Kadınlarda: 0.85 * yukarıdaki değer
TABLO 2
Böbrek Yetmezliği Olan Yetişkin Hastalarda İdame Doz Şeması*

Kreatinin klerensi (mL/dk)	Önerilen İdame Dozu
	Çok ciddi veya hayatı tehdit eden enfeksiyonlar	Ciddi enfeksiyonlar	İdrar yolu enfeksiyonlan dışında kalan hafif ve orta dereceli enfeksiyonlar	Hafif ve orta dereceli idrar yolu enfeksiyonlan
>50	8 saatte bir 2g	12 saatte bir 2g	12 saatte bir lg	12 saatte bir 500mg
30-50	12 saatte bir 2g	24 saatte bir 2g	24 saatte bir lg	24 saatte bir 500mg
11-29	24 saatte bir 2g	24 saatte bir 1 g	24 saatte bir 500mg	24 saatte bir 500mg
<10	24 saatte bir lg	24 saatte bir 500mg	24 saatte bir 250mg	24 saatte bir 250mg
Hemodiyaliz*	24 saatte bir 500mg	24 saatte bir 500mg	24 saatte bir 500mg	24 saatte bir 500mg
*Farmakokinetik modelleme bu hasta göstermektedir. Sefepim alan hemodiyali Sefepim tedavisinin ilk günü 1 g yükleme dozu ve bunu takiben febril nötropeni dış nötropeni için ise 1- ı rv; — i; .1		ar için azaltılmış dozlamanın gerekli olduğunu z hastalarının dozlaması aşağıdaki şekilde olmalıdır: ındaki tüm enfeksiyonlar için her gün 500 mg; febril - 1: 1 ¦ : i ;ı_ __ ----1------ n . r ı__»

Diyaliz Hastalan:

Hemodiyaliz uygulanacak hastalarda, diyaliz başlangıcında vücutta bulunan sefepimin yaklaşık %68'i 3 saat süren bir diyaliz süresince atılır. Ayakta peritoneal diyaliz yapılacak hastalarda, sefepim böbrek fonksiyonları normal olan hastalar için önerilen dozlarda uygulanabilir (örn. enfeksiyonun ciddiyetine göre 48 saat ara ile 250 mg, 500 mg, 1 g veya 2 g).

Böbrek yetmezliği olan çocuklar:(bkz; bölüm 5.2),

bu popülasyonda UNİSEF dozunun ayarlanması gerekir.

Pediyatrik popülasyon:

Ayrıntılı bilgi için “Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi” bölümünde çocuklar ile ilgili kısma bakınız.

Geriyatrik popülasyon:(bkz.; bölüm 4,4).

4.3. Kontrendikasyonlar

Sefalosporin grubu antibiyotikler, penisilinler ve diğer beta-laktam antibiyotikler veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aleıjisi olanlarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Böbrek yetmezliğinden dolayı üriner atılımın azaldığı (kreatinin klerensi <50 ml/dakika) veya böbrek fonksiyonunu baskılayan diğer rahatsızlıkları bulunan hastalarda daha yavaş olan böbrek eliminasyon hızını kompanse etmek için, UNİSEF dozu ayarlanmalıdır. Böbrek yetmezliği veya böbrek fonksiyonunu baskılayan diğer rahatsızlıkları olan hastalarda normal dozlarla yüksek ve uzun süreli antibiyotik konsantrasyonları oluşabileceğinden bu grup hastalara sefepim uygulanacağı zaman idame doz azaltılmalıdır. İdame dozu, böbrek yetmezliğinin derecesine, enfeksiyonun şiddetine ve neden olan organizmanın duyarlılığına göre tespit edilmelidir

(bkz. Bölüm 4.2).{bkz; bölüm 4.8).

Bu vakaların pek çoğu böbrek yetmezliği olan ve önerilenden daha yüksek dozda UNİSEF alan hastalarda ortaya çıkmıştır. Genelde, nörotoksisite semptomları sefepimin kesilmesinden ve/veya hemodiyalizden sonra ortadan kalkar ancak bazı vakalar fatal olmuştur.
UNİSEF dahil hemen hemen bütün antibakteriyel ajanların kullanımıyla

Clostridium difficile ile ilişkilendirilen diyareClostridium difficileClostridium difficileClostridium difficile'ye

karşı etkili olmayan antibiyotik kullanımının kesilmesi gerekebilir.
Aminoglikozidler ve potent diüretikler gibi nefrotoksik potansiyele sahip ilaçlar, UNİSEF ile birlikte uygulandığında böbrek fonksiyonu dikkatle izlenmelidir.
Özellikle ilaçlara karşı aleıjik reaksiyon gösteren hastalarda antibiyotikler dikkatle uygulanmalıdır. Eğer UNİSEF uygulanmasında aleıjik bir reaksiyon görülürse ilaç derhal kesilmeli ve hastaya gerekli tedavi uygulanmalıdır. Ciddi aşın duyarlılık reaksiyonları görülürse epinefrin veya diğer destekleyici tedavi gerekebilir.
Diğer antibiyotiklerle olduğu gibi, UNİSEF duyarlı olmayan organizmaların aşın üremesine sebep olabilir. Tedavi sırasında süperenfeksiyon görülürse, uygun önlemlerin alınması gerekir.

Yaslılarda kullanımı :(bkz; bölüm 4.2).

Sefepimin esasen böbrekler tarafından atıldığı bilinmektedir ve bu ilacın toksik reaksiyon riski böbrek fonksiyon yetersizliği olan hastalarda daha yüksek olabilir.
Kreatin kleransmın 60 mİ/dakika'nm altına indiği hastalarda sefepim dozu mutlaka azaltılmalıdır.
Yaşlı hastalar, böbrek fonksiyonunun azalmasına daha yatkın olduklarından doz seçiminde dikkatli olunmalı ve böbrek fonksiyonları gözlenmelidir

{bkz; bölüm 4.4, 4.8 ve 5.2).

Sefepimin normal dozları ile böbrek yetmezliği olan yaşlı hastalarda geri-dönüşlü ensefalopati (konfüzyon, halüsinasyon, stupor dahil bilinç kaybı), miyoklonus, nöbet (konvülsif olmayan epileptik durum dahil) ve/veya böbrek hastalığı meydana gelmiştir

(bkz; bölüm 4.4 ve 4.8).

Sefepim kullanımı sırasında non-konvulsif status epilepticus (bulgulan (mental durum değişikliği, konfüzyon ve reaksiyon - cevap süresinde uzama olması da dahil) veya nöbet görülürse sefepimin kesilmesi değerlendirilmeli veya doz ayarlaması yapılmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

UNİSEF çözeltileri pek çok beta-laktam antibiyotikler gibi metronidazol, vankomisin, gentamisin, tobramisin sülfat ve netilmisin sülfat çözeltileri ile etkileşebileceğinden kanştınlmamalıdır, çünkü fiziksel ya da kimyasal geçimsizlik söz konusudur. Ancak, eğer UNİSEF ile aynı zamanda tedavi gerekiyorsa, bu antibiyotikler ayn ayn uygulanmalıdır.
Aminoglikozid antibiyotiklerin nefrotoksisite ve ototoksisite potansiyellerinin yüksek olması nedeniyle yüksek dozlarda aminoglikozidlerin UNİSEF ile birlikte uygulanması halinde böbrek fonksiyonlan dikkatle izlenmelidir. Probenesid böbrek tübüler sekresyonu azaltır ve bu mekanizma ile atılan sefalosporinlerin eliminasyon ömrünün uzamasına ve toksisite riskinin artmasına neden olur. Diğer sefalosporinler ile furosemid gibi güçlü diüretiklerin birlikte uygulanması ile nefrotoksisite rapor edilmiştir.
UNİSEF ile tedavi edilen hastalarda hatalı pozitif glikozüri reaksiyonlan görülebilir. Glikoz-oksidazı baskılayan metotlarla hatalı pozitif reaksiyonlar görülmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Sıçanlara 1000 mg/kg/gün dozlara kadar (mg/m² baz alınarak yapılan hesaplamada günlük önerilen maksimum insan dozunun 1.6 katı), farelerde 1200 mg/kg dozlara kadar (yaklaşık mg/m² baz alınarak yapılan hesaplamada günlük önerilen maksimum insan dozu kadar) veya tavşanlara 100 mg/kg dozlarda (mg/m² baz alınarak yapılan hesaplamada günlük Önerilen maksimum insan dozunun 0.3 katı) organogenez döneminde verilen sefepim teratojenik veya embriyosidal değildir.
UNİSEF doğum kontrol haplarının etkinliğini azaltabilir ve gebeliğe neden olabilir.

Gebelik dönemi

Sefepim için, gebeliklerde maruz kalmaya ilişkin yeterli klinik veri mevcut değildir.
Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/ embriyonal/ fetal gelişim/ doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir. Gebe kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır.

Laktasyon dönemi

Sefepim çok düşük konsantrasyonlarda anne sütüyle atılmaktadır. Emziren kadınlara sefepim uygulanırken dikkatli olunmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

Sıçanlarda hiçbir fertilite yetersizliği görülmemiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

UNİSEF'in araç ve makine kullanımı üzerindeki etkisi incelenmemiştir.

4.8. İstenmeyen etkiler

UNİSEF genellikle iyi tolere edilir. Klinik çalışmalarda (N=5598) UNİSEF'e bağlı en sık rastlanan yan etkiler gastrointestinal semptomlar ve aşın duyarlılık reaksiyonlarıdır.
UNİSEF ile ilişkili olan yan etkiler şu şekildedir: Aşağıdaki sıklık gruplan kullanılmıştır:
Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1,000 ila <1/100); seyrek (>1/10,000 ila <1/1,000); çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

Bağışıklık sistemi bozuklukları

Çok yaygın: Kızarıklık, döküntü, ürtiker

Sinir sistemi bozuklukları

Çok yaygın: Baş ağrısı Yaygın: Sersemlik, parestezi

Vasküler bozuklukları

Yaygın: Vazodilatasyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal bozuklukları

Yaygın: Dispne

Gastrointestinal bozuklukları

Çok yaygın: Bulantı, kusma, oral monilyazis, diyare, kolit (pseudomembranöz kolit dahil)
Yaygın: Kann ağrısı, konstipasyon

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar

Çok yaygın: Ateş, vajinit, eritem
Yaygın: Genital prurit, tat alma bozukluğu, titreme ve spesifik olmayan monilyazis
%0.05'den daha az sıklıkla görülen klinik olarak önemli olaylar anaflaksi ve nöbetlerdir.
İ.V. infuzyon yerinde flebit (%2,9) ve enflamasyon (%0,1) gibi lokal reaksiyonlar görülebilir. Bu reaksiyonlar hastaların %5,2'sinde görülmüştür. Enjeksiyon yerinde enflamasyon ve ağrı yaşayan hastaların %2,6'sında UNİSEF'in İ.M. uygulaması çok iyi tolere edilmiştir.

İlaç Kullanıma Sunulduktan Sonraki Deneyim

Sefepim ile yapılan Kuzey Amerika klinik çalışmaları sırasında rapor edilen yan etkilere ilave olarak, dünya çapındaki pazarlama sonrası deneyimler sırasında da aşağıdaki yan etkiler kaydedilmiştir. Ancak, spontan klinik çalışma raporlarının kontrolsüz olması nedeni ile bu yan etkilerin UNİSEF'e bağlı olup olmadığı tespit edilememiştir.
Aynı sınıftan diğer ilaçlarda olduğu gibi, ensefalopati (konfuzyon, halüsinasyonlar, stupor ve koma dahil bilinç kaybı), nöbet, miyoklonus, ve/veya böbrek yetmezliği kaydedilmiştir. Pek çoğu, böbrek yetmezliği olan ve önerilenden daha yüksek dozlarda UNİSEF alan hastalarda görülmüştür.
Diğer sefalosporinlerde olduğu gibi, anaflaktik şok dahil anaflaksi, geçici lökopeni, nötropeni, agranülositoz ve trombositopeni kaydedilmiştir.
Sefalosporin grubu antibiyotik kullandığında kaydedilen yan etkiler ve değişen laboratuar bulgulan şunlardır: Stevens-Johnson Sendromu, eritema multiform, toksik epidermal nekroliz, toksik nefropati, aplastik anemi, hemolitik anemi, hemoraji ve idrar glukozu için hatalı pozitif test.

Laboratuvar Testleri Üzerindeki Etkileri

Klinik çalışmalar sırasında başlangıç değerleri normal olan hastalarda gelişen laboratuvar testi anormallikleri geçici olmuştur. %l-2 sıklıkta (aksi belirtilmediği takdirde) gelişen geçici laboratuvar test anormallikleri şunlardır: alanin aminotransferaz (%3,6), aspartat aminotransferaz (%2,5), alkalin fosfataz, total bilirubin, anemi, eozinofili, protrombin zamanında uzama, parsiyel tromboplastin zamanı (%2,8) ve hemolizsiz pozitif Coombs testi (%18,7). Hastalann %0,5 ila % 1 ' inde kan üre azotu ve/veya serum kreatininde geçici artış, geçici trombositopeni görülmüştür. Geçici lökopeni ve nötropeni de görülmüştür (<%0.5).

Özel popülasyonlarla ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon

UNİSEF'in bebeklerde ve çocuklarda kaydedilen güvenlilik profili yetişkinlerdeki ile benzerdir. Klinik çalışmalarda en sık kaydedilen yan etki döküntüdür.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Ciddi aşın doz olgulannda, özellikle böbrek fonksiyon bozukluğu olanlarda, sefepim vücuttan hemodiyaliz ile uzaklaştınlabilir. Peritoneal diyaliz ise yararlı değildir. Böbrek fonksiyon yetmezliği olan hastalara, ilaç yüksek dozlarda verildiği zaman kazayla doz aşımı oluşmuştur

(bkz; bölüm 4.2, 4.4 ve 4.8).

Doz aşımı semptomlan, ensefalopati, (konfuzyon, halüsinasyonlar,
8

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer beta-laktam antibakteriyeller ATC Kodu: J01DE01
Etki mekanizması:
Sefepim bakteri hücre duvarı sentezini inhibe ederek bakterisid etki gösteren geniş spektrumlu bir antibiyotiktir.
Mikrobiyoloji:
Aminoglikozidlere veya üçüncü kuşak sefalosporinlere direnç gösteren pek çok suş da dahil, gram-pozitif ve gram-negatif bakteriler üzerine etki gösterir. Sefepim pek çok beta-laktamaz tarafından hidrolize oldukça dirençlidir ve kromozom kodlu beta-laktamazlara afinitesi düşüktür. Gram-negatif bakteri hücrelerine hızla penetre olur.

Escherichia coliEnterobacter cioacae

kullanılarak yapılan çalışmalarda, sefepim penisiline bağlı protein (PBP) 3'e yüksek afinite ile bağlanmış ve bunu PBP 2 ve daha sonra PBP la ve lb izlemiştir. PBP 2'ye bağlanma diğer parenteral sefalosporinlerden anlamlı oranda daha yüksek afinite ile gerçekleşir. Bu antibakteriyel aktivitesini artırabilir. Sefepimin PBP la ve lb'ye olan orta dereceli afinitesi muhtemelen genel bakterisid aktivitesine katkıda bulunmaktadır.
Zaman-öldürme analizi (öldürme-eğrileri) ve minimum bakterisid konsantrasyonun (MIC) belirlenmesi ile sefepimin pek çok bakteri türüne karşı bakterisid olduğu gösterilmiştir. Sefepimin MBC/MIC oranı test edilen bütün gram-pozitif ve gram-negatif türlerin izolatlannın %80'inden fazlası için <2 olmuştur. Özellikle

Pseudomonas aeruginosain vitro

sinerji kanıtlanmıştır.
Sefepimin aşağıda gösterilen organizmaların suşlannın bir çoğuna karşı etkili olduğu gösterilmiştir:

Gram-pozitif aeroblar:

Staphylococcus aureusStaphylococcus epidermidisS. hominis ve S. saprophyticusStreptococcus pyogenes

(A grubu streptokoklar),

Streptococcus agalactiae

(B grubu streptokoklar),

Streptococcus pneumoniae

(orta derecede penisiline dirençli suşlar dahil, MIK 0.1-1 mg/ml arasında),
Diğer beta-hemolitik streptokoklar (C, F, G gruplan),

S.bovis

(D grubu)

Viridans streptococci.

Not: Enterokoklann bir çok suşlan, örneğin

Enterococcus faecalis

ve metisiline dirençli stafilokoklar sefepim dahil bir çok sefalosporinlere dirençlidir.

Gram-negatif aeroblar:

Acinetobacter calcoaceticus (anitratuslwoffi

alt türleri),
9

Aeromonas hydrophila,

Capnocytophaga

türleri,
G

diversus vefreundii dahil Citrobacter

türleri,

Campylobacier jejuni,

E. cloacae, E. areogenes, E. sakazakiiEnterobacter

türleri,

Escherichia coli,

Gardnerella vaginalis,

Haemophilus ducreyi,

Haemophilus influenzae

(beta-laktamaz üreten suşlar dahil)

Haemophilus parainfluenzae,

Hafnia alvei,

K. pneumoniae, K. oxytoca, K. ozaenaeKlebsiella

türleri,

Legionella

türleri,

Morganella morganii,

Moraxella catarrhalis (Branhamella catarrhalis)

(beta-laktamaz üreten suşlar dahil),

Neisseria gonorrhoeae

(beta-laktamaz üreten suşlar dahil),

Neisseria meningitidis,

Pantoea agglomerans (Enterobacter agglomerans olarak bilinen),

P. mirabilis, P. vulgarisProteus

türleri,

P.rettgeri, P. stuartiiProvidencia

türleri,

P. aeruginosa, P. putida, P. stutzeriPseudomonasSalmonella

türleri

S. marcescens, S. liquefacienseSerratia

türleri,

Shigella

türleri,

Yersinia enterocolitica

.
Not: Sefepim

Xanthomonas maltophilia (Pseudomonas maltophilia)'nm

bir çok suşlanna karşı etkisizdir.

Anaeroblar:

Bacteroides

türleri,

Clostridium perfringens,

Fusobacterium

türleri,

Mobiluncus

türleri,

Peptostreptococcus

türleri,

Veillonella

türleri ve

Bacteroides melaninogenicusPrevotella melaninogenica'

ya karşı etkilidir.
Not: Sefepim

Bacteroides fragilisClostridium diffitile'e

karşı etkisizdir. Aminoglikozit antibiyotiklerle sineıji gözlenmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler Genel özellikler

UNİSEF'in etkin maddesi olan sefepim, geniş spektrumlu bir sefalosporin antibiyotiktir.

Yetişkinler

Emilim:

30 dakikalık tek İ.V. infüzyonlan ya da 500 mg, 1 g ve 2 g'lık İ.M. enjeksiyonları takiben normal
10
yetişkin erkeklerde farklı zamanlarda gözlenen ortalama plazma sefepim konsantrasyonları Tablo 3'te özetlenmiştir.
LM. uygulamayı takiben, sefepim tamamen emilir.
TABLO 3
Ortalama Sefepim Plazma Konsantrasyonları (mcg/ml) Sağlıklı Yetişkin Erkek Vakalarda

Sefepim dozu	0,5 saat	1 saat	2 saat	4 saat	8 saat	12 saat
500 mg İ.V.	38,2	21,6	11,6	5,0	1,4	0,2
lgi.V.	78,7	44,5	24,3	10,5	2,4	0,6
2 g İ.V.	163,1	85,8	44,8	19,2	3,9	1,1
500 mg İ.M.	8,2	12,5	12,0	6,9	1,9	0,7
1 g İ.M.	14,8	25,9	26,3	16,0 1	4,5	1,4
2 g İ.M.	36,1	49,9	51,3	31,5	8,7	2,3

Dağılım:

Spesifik dokulardaki ve vücut sıvılarındaki sefepim konsantrasyonları Tablo 4'te gösterilmiştir.
Serum proteinlerine bağlanma oranı ortalama % 16.4'tür ve serumdaki konsantrasyonundan bağımsızdır.
TABLO 4
Sağlıklı Yetişkin Erkek Vakalardaki Farklı Vücut Sıvı (mcg/ml) ve Dokularındaki (mcg/g) Ortalama Sefepim Konsantrasyonları

Doku ya da sıvı	Doz (I.V.)	Dozdan sonra ortalama örnek alma süresi (saat)	Ortalama konsantrasyon
idrar	500 mg	0-4	292
	ı g	0-4	926
	2g	0-4	3120
Safra	2g	9,4	17,8
Peritoneal sıvı	2g	4,4	18,3
Blister sıvısı	2g	1,5	81,4
Bronş mukozası	2 g	4,8	24,1
Sputum	2 g	4,0	7,4
Prostat	2 g	1,0	31,5
Apandis	2 g	5,7	5,2
Safra kesesi	2 g	8,9	11,9

Bivotransformasvon:

Sefepim N-metilpirolidine metabolize edilir, N-metilpirolidin ise hızla N-okside dönüşür. Uygulanan dozun yaklaşık %85'i değişmeden idrarla atılır; idrarda yüksek konsantrasyonlarda sefepim bulunur. Uygulanan dozun % Tinden daha azı N-metilpirolidin, %6,8'i N-oksit, %2,5'i ise sefepimin epimeri şeklinde idrara çıkar.

Eliminasyon:

Sefepimin kanda ortalama eliminasyon yan ömrü yaklaşık 2 saattir ve 250 mg-2 g'dır. Sağlıklı bireylerde 9 gün süre ile her 8 saatte uygulanan 2 g intravenöz çözeltilerde vücutta birikme görülmemiştir. Total vücut klerensi ortalama 120 mİ/dakika'dır. Sefepimin böbrek klerensi ortalama 110 ml/dakika olup, sefepim esas olarak glomerüler filtrasyon yoluyla başlıca böbreklerden atılır.

Doğrusallık/Dogrusalolmavan durum:

Sefepimin kanda ortalama eliminasyon yan ömrü doza bağlı bir değişiklik göstermez.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pedivatrik hastalar:

Sefepimin tek ve çoklu doz farmakokinetiği 2,1 ay ila 11,2 yaş arasında, İ.V. infüzyon veya İ.M.enfeksiyon ile 50 mg/kg'lık dozlar uygulanan hastalarda değerlendirilmiştir; çoklu dozlar her 8 ya da 12 saatte bir en az 48 saat süreyle uygulanmıştır.
Çocuklarda tek İ.V. dozu takiben total vücut klerensi ortalama 3,3 ml/dak/kg, ortalama dağılım hacmi 0,3 l/kg ve ortalama eliminasyon yan ömrü ise 1,7 saattir. Uygulanan dozun %60,4'ü değişmeden idrarla atılır, böbrek klerensi 2,0 ml/dak/kg ile başlıca atılım yoludur.
Çoklu İ.V. dozlan takiben, sefepimin ortalama kararlı durum plazma konsantrasyonlan ilk dozdan sonrakilere benzer olmuş, yalnızca tekrarlanan dozdan sonra hafif bir birikme görülmüştür.
İnfantlardaki ve çocuklardaki diğer farmakokinetik parametreler dozlama planı ne olursa olsun (her 12 saatte bir ya da her 8 saatte bir) ilk-doz ve kararlı-durum arasında farklı olmamıştır. Aynca farklı yaşlardaki hastalar ile erkek ve dişi hastalar arasında hiçbir farmakokinetik fark görülmemiştir.
İ.M. enjeksiyonu takiben kararlı durumda, 68 mcg/mPlik ortalama pik sefepim plazma konsantrasyonlanna ortalama 45. dakika içinde ulaşılmıştır. Kararlı durumda İ.M. enjeksiyondan sonra ortalama çukur konsantrasyon 8 saatte 6,0 mcg/ml olmuştur. İ.M. enjeksiyondan sonra bi yo yararlan) m ortalama %82 olmuştur.
Sefepimin serebrospinal sıvıdaki konsantrasyonlan plazmadaki oranlan ile karşılaştırmalı olarak Tablo 5'te verilmiştir.
TABLO 5
İnfant ve Çocuklarda* Sefepimin Ortalama Plazma (PL) ve Serebrospinal Sıvı (CSF)
Konsantrasyonları ve CSF/PL Oranlan

Numune Zamanı (saat)	N	Plazma Konsantrasyonu (mcg/ml)	CSF Konsantrasyonu (mcg/ml)	Oran CSF/PL
0,5	7	67,1 (51,2)	5,7 (7,3)	0,12(0,14)
1	4	44,1 (7,8)	4,3 (1,5)	0,10 (0,04)
2	5	23,9(12,9)	3,6 (2,0)	0,17 (0,09)
4	5	11,7(15,7)	4,2 (1,1)	0,87 (0,56)
8	5	4,9 (5,9)	3,3 (2,8)	1,02 (0,64)
*Ortalama 2,6 (3,0) yaş, 3,1 ay ila 12 yaş arasındaki hastalar. Merkezi sinir sistemi enfeksiyonundan şüphe edilen hastalar, 5 ila 20 dakika süren İ.V. infiizyon şeklinde her 8 saatte bir 50 mg/kg dozunda sefepim ile tedavi edilmiştir. Tek plazma ve CSF numuneleri, sefepim tedavisinin 2. veya 3. gününde infiizyon sonunda tabloda gösterilen numune alma zamanlarında seçilmiş hastalardan toplanmıştır.

Geriyatrik hastalar;(hkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Karaciğer yetmezliği:

Sefepimin farmakokinetiği tek doz 1 g alan karaciğer fonksiyonu zayıflamış hastalarda değişmemiştir. Sefepimin farmakokinetiği kistik fibroz hastalannda klinik olarak Önemli derecede değişmemiştir. Bu hasta popülasyonlannda UNİSEF dozajım değiştirmek gerekmez.

Böbrek yetmezliği:

Değişik derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda yanlanma ömrü uzar, vücut klerensi ile kreatinin klerensi arasında doğrusal bir ilişki vardır. Bu nedenle bu grup hastalarda doz ayarlaması önerilir. Diyaliz tedavisi gereken ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda ortalama yanlanma ömrü, hemodiyaliz için 13 saat ve devamlı ayakta peritoneal diyaliz tedavisi görenler için 19 saattir.

Diğer:

Kistik fibrozu olan hastalarda akut pulmoner alevlenmenin tedavisinde sefepim ile klinik iyileşme gözlenmiştir (n=24, ortalama yaş 15, yaş aralığı 5-47). Bu hasta popülasyonunda antibiyotik tedavisi ile bakteriyolojik eradikasyon sağlanamayabilir. Kistik fibrozu olan hastalarda sefepim farmakokinetiğinde klinik açıdan önemli bir değişiklik gözlenmemiştir.

Klinik Çalışmalar

Febril Nötropenideki Hastalar : Sefepim monoterapi sinin febril nötropenili hastalardaki etkililiği ve güvenliliği sefepim monoterapisi (2 g dozunda 8 saatte bir i.v.) ile seftazidim monoterapisini (2 g dozunda 8 saatte bir i.v.) karşılaştıran iki çok-merkezli randomize çalışma ile değerlendirilmiştir. Bu çalışmalar 317 değerlendirilebilir hastayı kapsamaktadır. Değerlendirilebilir hasta popülasyonunun özellikleri Tablo 6'da verilmiştir.
TABLO 6
Değerlendirilebilir Hastaların Demografik Özellikleri (Yalnızca İlk Atak)

	Sefepim	Seftazidim
Toplam	164	153
Ortalama yaş (yıl)	56.0 (18-82 arası)	55.0 (16-84 arası)
Erkek Kadın Lösemi	86 (%52)	85 (%56)
Diğer hematolojik maligniteler	78 (%48)	68 (%44)
Tümör kitlesi	65 (%40)	52 (%34)
Ortalama MNS seyrek (hücre/jıl)	43 (%26)	36 (%24)
Ortalama nötropeni süresi (gün)	54 (%33)	56 (%37)
Yerleştirilmiş venöz katater	20.0 (0-500 arası)	20.0 (0-500 arası)
Profilaktik antibiyotik	6.0 (0-39 arası)	6.0 (0-32 arası)
Kemik iliği grefti	97 (%59)	86 (%56)
Başlangıçta SKB< 90 mmHg	62 (%38)	64 (%42)
	9 (%5)	7 (%5)
	7 (%4)	2 (%1)

MNS= mutlak nötrofil sayısı; SBP= sistolik kan basıncı
Klinik yanıt oranlan Tablo 7'de verilmiştir. Sefepim'in, tüm sonuç ölçekleri için terapötik olarak seftazidim'e eşdeğer olduğu bulundu.
TABLO 7
Febril Nötropeni Hastalann Ampirik Tedaviye Birleştirilmiş Yanıt Oranlan
% Yanıt

Sonuç Ölçekleri	Sefepim (n=164)	Seftazidim (n=153)
İlk atak tedavi değişikliği yapılmadan, yeni febril dönem veya enfeksiyon olmadan düzeldi, tedavinin tamamlanması için oral antibiyotik kullanıldı	51	55
ilk atak tedavi değişikliği yapılmadan, yeni febril dönem veya enfeksiyon olmadan düzeldi, tedavi sonrası oral antibiyotik kullanılmadı	34	39
Hayatta kaldı, tedavi modifikasyonuna izin verildi	93	97
ilk atak tedavi modifikasyonu olmaksızın düzeldi ve tedavinin tamamlanması için oral antibiyotik kullanıldı	62	67
İlk atak tedavi modifikasyonu olmaksızın düzeldi ve tedavi sonrası oral antibiyotik kullanılmadı	46	51

Sefepim monoterapisinin ciddi enfeksiyon riski olan hastalarda (yakın zamanda kemik iliği nakli yapılmış, başlangıçta hipotansiyonu olan, altta yatan hematolojik malignitesi olan veya ciddi veya uzamış nötropenisi olan hastalar) etkinliği destekleyecek yeterli bilgi bulunmamaktadır. Septik şoktaki hastalar için veri yoktur.

Cerrahi Profilaksi

Bu endikasyon 19 yaşın üzerindeki (ortalama yaş 66) kolorektal ameliyat geçiren hastaların katıldığı bir randomize, açık, çok merkezli klinik çalışmaya dayanır. Bu çalışmada ameliyattan önce intravenöz tek doz 2 g UNİSEF uygulamasını takiben intravenöz tek doz 500 mg metronidazol (N=307) uygulanmış ve bu uygulama 2 g'lık tek doz intravenöz seftriakson dozu ve bunu takiben metronidazol (N=308) uygulaması ile karşılaştırılabilir bulunmuştur. Doz uygulaması ilk cerrahi insisyondan 0 ila 3 saat önce yapılmıştır. Klinik başarı oranlan, ameliyattan sonra 6 hafta boyunca hem ameliyat yerinde hem de intra-abdominal enfeksiyonlann oluşmaması bakımından her iki tedavi grubunda da %75 olmuştur

(bkz. Bölüm 4.2).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenite, Mutajenez ve Fertilite Yetersizliği

Karsinojenik potansiyelini değerlendirmek için hayvanlarda uzun-dönem çalışma yapılmamıştır.

İn vitroin vivo

genotoksisite testleri sefepimin genotoksik olmadığım göstermiştir. Sıçanlarda hiçbir fertilite yetersizliği görülmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

L-aıjinin Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

UNİSEF çözeltileri pek çok beta-laktam antibiyotikler gibi metronidazol, vankomisin, gentamisin, tobramisin sülfat ve netilmisin sülfat çözeltileri ile etkileşebileceğinden kanştınlmamalıdır, çünkü fiziksel ya da kimyasal geçimsizlik söz konusudur. Ancak, eğer UNİSEF ile aynı zamanda tedavi gerekiyorsa, bu antibiyotikler ayn ayn uygulanmalıdır.
UNİSEF'in ve başka ilaçlann intravenöz yolla uygulandığı zaman aynı çözeltide kanştınlmamalan önerilir.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel uyarılar

25°C'nin altında, ışıktan korunarak ve ambalajında saklanmalıdır.
Sulandınldığında oda ısısında 24 saat, buzdolabında 7 gün stabilitesini korur.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

1 Flakon + çözücü ampul (10 mİ enjeksiyonluk su) bulunan kutularda.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer Özel önlemler Çözeltilerin Hazırlanması ve Uygulama Şekli:

UNİSEF toz, Tablo 8'de gösterilen seyreltici hacimleri kullanarak hazırlanmalıdır.
TABLO 8 UNİSEF Çözeltilerin Hazırlanması

	Sulandırılması İçin Eklenecek Miktar (mİ)	Yaklaşık Elde Edilecek Hacim (mİ)	Yaklaşık Sefepim Konsantrasyonu (mg/ml)
intravenöz
500 mg flakon	5	5,6	100
1 g flakon	10	11,3	100
intramüsküler
500 mg flakon	1,3	1,8	280
1 g flakon	2,4	3,6	280

İntravenöz Uygulama:

İ.V. uygulama ciddi veya hayatı tehdit eden enfeksiyonlarda, özellikle şok olasılığı olan hastalarda tercih edilir.
UNİSEF direkt İ.V. uygulamada yukarıdaki tabloda gösterilen miktarlarda enjeksiyonluk steril su, %5Tik enjeksiyonluk dekstroz veya % 0.9 sodyum klorür ile çözündürülerek uygulanır. Damara direkt olarak 3-5 dakikalık bir süre içerisinde uygulanır ya da uygun bir İ.V. çözelti infüzyonu uygulanan hastalarda uygulama setine enjekte edilir.
İ.V. infüzyon için, 500 mg ve 1 gTık UNİSEF flakon, yukarıda gösterildiği şekilde, direkt İ.V. uygulama için olduğu gibi hazırlanmalıdır. Daha sonra elde edilen çözeltinin gerekli miktarı uygun bir İ.V. sıvının bulunduğu bir İ.V. setine aktarılır. Elde edilen çözelti yaklaşık 30 dakikalık bir sürede uygulanmalıdır.

İntramüsküler Uygulama:

UNİSEF, Tablo 8'de gösterilen hacimlerde steril enjeksiyonluk su, %0.9 sodyum klorür, %5 enjeksiyonluk dekstroz veya paraben veya benzil alkollü bakteriyostatik enjeksiyonluk su ile çözündürülebilir. Daha sonra derin İ.M. enjeksiyon ile geniş bir kas kütlesine (örneğin gluteus maximusun üst dış kadranı) uygulanır. Bir farmakokinetik çalışmada, 1 g'a kadar dozlar (volümler< 3,1 mİ) tek enjeksiyon yerlerinde uygulanmıştır; maksimum İ.M. doz (2 g/ 6,2 mİ) iki enjeksiyon yerinde uygulanmıştır. Her ne kadar UNİSEF %0,5 ya da %1,0 Lidokain hidroklorür ile hazırlanabilirse de, bu genellikle gereksizdir çünkü UNİSEF İ.M. uygulamada çok az ağrı yapar ya da hiç ağrı olmaz.

Uygunluk ve Stabilite

Jntravenöz:

UNİSEF 1 ve 40 mg/ml arasındaki konsantrasyonlarda aşağıdaki İ.V. infüzyon sıvılarından biriyle geçimlidir: %0,9 Sodyum Klorür Enjeksiyon, %5 ve %10 Dekstroz Enjeksiyon, M/6 Sodyum Laktat Enjeksiyon, %5 Dekstroz ve %0,9 Sodyum Klorür Enjeksiyon,
Laktatlı Ringer ve %5 Dekstroz Enjeksiyon. Bu çözeltiler oda sıcaklığında (20-25°C) 24 saate veya buzdolabında (2-8°C) 7 güne kadar stabildir.

İntramüsküler:

UNİSEF gösterildiği şekilde hazırlandığı zaman (Tablo 8) oda sıcaklığında 24 saat ya da buzdolabında 7 gün aşağıdaki seyrelticilerin kullanılması şartıyla stabildir: Steril Enjeksiyonluk Su, %0,9 Sodyum Klorür Enjeksiyon, %5 Dekstroz Enjeksiyon, Parabenli veya Benzil Alkollü Bakteriyostatik Enjeksiyonluk Su ya da %0,5 veya %1 Lidokain hidroklorür.
Not: Parenteral ilaçlarda, uygulamadan önce, görsel partikül madde kontrolü yapılmalı ve eğer partikül madde varsa ilaç kullanılmamalıdır.
Diğer sefalosporinlerde olduğu gibi, UNİSEF toz ve çözeltinin renginde koyulaşma olabilir, ancak bu durum ilacın potensini etkilemez.
Kullanılmamış olan ürünler ya da artık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklan Kontrolü Yönetmeliğrne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Mustafa Nevzat İlaç Sanayii A.Ş. Adres: Prof. Dr. Bülent Tarcan Sok., Pak İş Merkezi No: 5/1
34349 Gayrettepe/İstanbul Tel: 0 212 337 38 00 Faks: 0 212 337 38 01 e-mail: [email protected]

8. RUHSAT NUMARASI

194/30

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 01.02.2000 Ruhsat yenileme tarihi: 01.12.2005

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

17