Edurant 25 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün BilgisiKISA ÜRÜN BİLGİSİ 1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADIEDURANT 25 mg film kaplı tablet 2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde : Her bir film kaplı tablet 25 mg rilpivirine karşılık gelen rilpivirin hidroklorür içerir. Yardımcı maddeler : Her bir film kaplı tablet 56 mg laktoz monohidrat ve 6.05 mg kroskarmelloz sodyum içerir. Diğer yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız. 3. FARMASÖTİK FORM Film kaplı tablet. Bir yüzünde “25” ve diğer yüzünde “TMC” baskısı olan, 6.4 mm çapında, yuvarlak biçimli, iki yüzeyi de içbükey, beyaz/kirli beyaz renkli tablet. 4. KLİNİK ÖZELLİKLER 4.1. Terapötik endikasyonlar EDURANT, daha önce tedavi almamış olan yetişkin HIV pozitif hastalarda tedavi başlanması kararı verildiğinde kombinasyon tedavisinde; - Viral yük 100.000 /ml kopyanın altında olduğunda - Düzenli viral yük takibi yapılabilecek hastalarda, kullanılması ve tedavi takibinde 6 ayda birden daha geniş aralıklarla olmamak üzere viral tedavi başarısının gösterilmesi ile tedaviye devam edilmesi uygundur. Diğer antiretroviral ilaçlar ile olduğu gibi, genotipik direnç testleri EDURANT'ın kullanımına kılavuzluk etmelidir.(bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1). 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli Tedavi HIV enfeksiyonunun tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalıdır. Pozoloji/Uygulama sıklığı ve süresi: EDURANT, her zaman için diğer antiretroviral ilaçlarla kombine olarak verilmelidir. 1 Erişkinler EDURANT günde bir kez 25 mg dozunda önerilir. EDURANT mutlaka bir yemek öğünü ile birlikte alınmalıdır (bkz. Bölüm 5.2). Kaçırılan dozlar Hasta EDURANT'ın bir dozunu almayı unutursa 12 saat içinde yemekle birlikte almalı ve sonraki günlerde normalde alması gereken saatteki yemekle birlikte almaya devam etmelidir. 12 saati aşan bir süre için doz alınması unutulur ise, atlanan bu doz alınmayarak sonraki günlerde normalde alınması gereken saatteki yemekle birlikte alınmasına devam etmelidir. Hasta EDURANT aldıktan sonraki 4 saat içinde kusarsa, yemekle birlikte bir EDURANT tablet daha almalıdır. Hastada EDURANT aldıktan sonra 4 saatten daha geç bir dönemde kusma görülürse, ertesi gün alınacak olağan doza kadar ek bir doz almaya gerek yoktur. Uygulama şekli: EDURANT günde bir defa oral yolla bir yemek öğünü ile birlikte alınmalıdır (bkz. Bölüm 5.2). EDURANT film kaplı tablet, çiğnenmeden veya kırılmadan bir bütün olarak suyla yutulmalıdır. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Karaciğer yetmezliği: Hafif ila orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh puanı A ya da B) EDURANT kullanımıyla ilgili kısıtlı bilgi bulunmaktadır. Hafif ila orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda EDURANT kullanımda herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir. Edurant orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh puanı C) EDURANT kullanımı araştırılmamıştır. Bu nedenle ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda EDURANT kullanımı önerilmez (bkz. Bölüm 5.2). Böbrek yetmezliği: EDURANT ile yapılan çalışmalar genelde böbrek işlevleri normal olan hastalarda gerçekleştirilmiştir. Hafif ila orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda EDURANT kullanımında herhangi bir doz ayarlaması gerekmemektedir. Ağır böbrek yetmezliği ya da son dönem böbrek hastalığı olan hastalarda EDURANT dikkatli kullanılmalıdır. Ağır böbrek yetmezliği ya da son dönem böbrek hastalığı olan hastalarda EDURANT ile güçlü bir CYP3A inhibitörünün (örn., ritonavirle, HIV proteaz inhibitörü) birlikte kullanımı ancak olası yararların, riske ağır bastığı durumlarda kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 5.2). EDURANT tedavisi erken dönemde, ortalama serum kreatinin düzeylerinde zamanla stabil hale gelen ve klinik olarak anlamlı olarak değerlendirilmeyen hafif bir yükselmeye neden olmuştur (bkz. Bölüm 4.8). Pediyatrik popülasyon : EDURANT'ın 18 yaş altı çocuklardaki güvenlilik ve etkililiği henüz gösterilmemiştir. Bu konuda bir veri bulunmamaktadır. Geriyatrik popülasyon : 65 yaş üstündeki hastalarda EDURANT kullanımıyla ilgili kısıtlı bilgi bulunmaktadır. Yaşlı hastalarda herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2). EDURANT bu popülasyonda dikkatli kullanılmalıdır. 4.3. Kontrendikasyonlar EDURANT, etkin madde ya da yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir. EDURANT, rilpivirin plazma konsantrasyonlarında önemli azalmalara yol açarak (CYP3A enzim indüksiyonu veya gastrik pH artışı nedeniyle) EDURANT'ın terapötik etkinliğinde azalmaya neden olabileceğinden aşağıdaki ilaçlarla birlikte uygulanmamalıdır: - Omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol gibi proton pompası inhibitörleri - Tek doz tedavisi hariç sistemik glukokortikoid, deksametazon - Sarı kantaron (St John's wort; Hypericum perforatum).-Karbamazepin, okskarbazepin, fenobarbital, fenitoin gibi antikonvülsan ilaçlar- Rifabutin, rifampisin, rifapentin gibi antibiyotikler 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri Hastalara, mevcut antiretroviral tedavilerin HIV enfeksiyonunu tamamen iyileştirmediği ve EDURANT kullanırken de diğer kişilere kan ya da cinsel ilişkiyle HIV bulaştırmayı önlemediği konusunda bilgi verilmelidir. HIV bulaştırmayı önlemek için diğer uygun önlemler alınmaya devam edilmelidir. Düzenli viral yük izleniminin yapılması ve gerektiğinde direnç değerlendirilmesinin yapılması önerilir. Virolojik başarısızlık ve direnç gelişimi EDURANT, daha önce herhangi başka bir antiretroviral ile tedavide başarısız olunmuş hastalarda değerlendirilmemiştir. Bölüm 5.1'de listelenmiş rilpivirine dirençle ilişkili mutasyonlar yalnızca daha önce tedavi görmemiş popülasyonda EDURANT kullanımına kılavuzluk etmesi için verilmiştir. 96 hafta boyunca Faz III çalışmalarında yapılan toplu analizlerde, başlangıçtaki viral yükü > 100,000 HIV-1 RNA kopya/ml olan ve EDURANT ile tedavi edilen hastalarda, başlangıçtaki viral yükü <100,000 HIV-1 RNA kopya/ml olan hastalara göre daha yüksek bir virolojik başarısızlık riski görülmüştür (başlangıçtaki viral yükü >100,000 HIV-1 RNA kopya/ml olanlarda EDURANT ile %18.2 iken efavirenz kolunda %7.9; başlangıçtaki viral yükü <100,000 HIV-1 RNA kopya/ml olanlarda EDURANT ile %5.7 iken efavirenz kolunda %3.6). EDURANT kolundaki hastalarda virolojik başarısızlık riski ilk 48 hafta içinde daha fazla gözlenmiştir (bkz. Bölüm 5.1). Başlangıçtaki viral yükü >100,000 HIV-1 RNA kopya/ml olan ve virolojik başarısızlık yaşayan hastalar, non-nükleozid revers transkriptaz inhibitör (NNRTI) sınıfına karşı daha yüksek oranda tedaviden kaynaklanan direnç sergilemiştir. Efavirenz ile virolojik olarak başarısız olan hastalara göre EDURANT ile virolojik olarak başarısız olan daha fazla hastada lamivudin/emtrisitabin ile ilişkili direnç gelişmiştir (bkz. Bölüm 5.1). Diğer antiretroviral ilaçlarla olduğu gibi, EDURANT da direnç testi kılavuzluğunda kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 5.1). Kardiyovasküler Rilpivirin supraterapötik dozlarda (günde tek defada 75 ila 300 mg'lık dozlar) kullanıldığında elektrokardiyografide (EKG) QTc aralığında uzamaya yol açmıştır (Bkz. Bölüm 4.5, 4.8 ve 5.2). Önerilen günlük 25 mg'lık dozlarında kullanılan EDURANT, QTc aralığında klinik olarak anlamlı bir değişikliğe neden olmamıştır. EDURANT, Torsades de Pointes'e yol açma riski olan ilaçlarla birlikte kullanıldığında dikkatli olunmalıdır. Yağ dağılımı HIV ile enfekte olan hastalarda kombinasyon antiretroviral tedavi (KART), vücut yağ dağılımı ile (lipodistrofi) ilişkili bulunmuştur. Bu belirtilerin uzun dönemdeki sonuçları henüz bilinmemektedir. Oluş mekanizmaları konusundaki bilgiler de tam değildir. Viseral lipomatozis ile proteaz inhibitörleri (PI'leri) arasında ve lipoatrofi ile nükleozid revers transkriptaz inhibitörleri (NRTI'leri) arasında bir bağlantı olduğu yönünde bir hipotez kurgulanmıştır. İleri yaş, daha uzun sürelerle antiretroviral tedavi görmüş olmak ve tedavi sırasında metabolik bozuklukların olması gibi bireysel faktörlerin bulunması durumunda lipodistrofi riski daha yüksek bulunmuştur. Yağ dağılımının fiziki işaretleri klinik değerlendirmeye dahil edilmelidir (bkz. Bölüm 4.8). İmmün reaktivasyon sendromu: HIV ile enfekte hastalarda kombine antiretroviral tedavinin (KART) başlangıcında, sessiz ya da rezidüel oportünistik patojenlere karşı enflamatuvar bir tepki oluşabilmekte ve bu durum ciddi klinik durumlara veya semptomlarda agrevasyona neden olabilmektedir. Tipik olarak bu reaksiyonlar KART'nin ilk haftalarında ya da aylarında görülmektedir. İlişkili örnekler arasında sitomegalovirüs retiniti, yaygın ve/veya fokal mikobakteriyel enfeksiyonlar ve Pneumocystis jirovecipnömonisi yer almaktadır. Enflamatuvar belirtiler değerlendirilmeli ve gerektiğinde tedavisi yapılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8).EDURANT'ın bileşimindeki bazı yardımcı maddeler hakkında önemli bilgi EDURANT, laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir. Bu tıbbi ürünün her bir tableti 23 mg'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermez”. 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri Rilpivirin maruziyetini etkileyen ilaçlar Rilpivirin primer olarak sitokrom P450 (CYP)3A tarafından metabolize edilir. Bu nedenle CYP3A'yı indükleyen ya da inhibe eden ilaçlar rilpivirin klerensini etkileyebilirler (bkz. Bölüm 5.2). EDURANT ile CYP3A'yı indükleyen ilaçların birarada kullanımı EDURANT'ın terapötik etkinliğinde azalmaya yol açabilecek şekilde rilpivirinin plazma konsantrasyonlarında azalmayla sonuçlanabilir. EDURANT ile CYP3A'yı inhibe eden ilaçların birarada kullanımı ise rilpivirinin plazma konsantrasyonlarında artışla sonuçlanabilir. EDURANT ile mide pH'sını arttıran ilaçların birarada kullanımı, EDURANT'ın terapötik etkinliğinde azalmaya yol açabilecek şekilde rilpivirinin plazma konsantrasyonlarında azalmayla sonuçlanabilir. Rilpivirin kullanımından etkilenen ilaçlar Günde bir defa 25 mg dozunda kullanılan EDURANT'ın CYP enzimlerince metabolize edilen ilaçlar üzerinde klinik açıdan anlamlı olabilecek bir etkisi yoktur. Rilpivirin in vitroolarak P-glikoproteini inhibe eder. Bu inhibisyonun klinikle ilişkisi bilinmemektedir. EDURANT intestinal P-glikoproteini inhibe edebilir ve dabigatran gibi bağırsaklarda P-glikoprotein ile transportu yapılan ilaçları etkileyebilir. Bu da bu tür ilaçların plazma konsantrasyonlarında yükselmeye neden olabilir.Rilpivirin kreatininin aktif transportla gerçekleşen renal tübüler sekresyonunu inhibe eder. Aynı mekanizma üzerinden metformine maruziyet artabilir. Rilpivirin ve metformin birlikte kullanılacaksa tedaviye başlamadan önce ve tedaviyi keserken hastalar dikkatle monitorize edilmelidir. Bazı antiretroviral ve non-antiretroviral ilaçlarla kanıtlanmış ve teorik etkileşimler aşağıdaki Tablo 1'de verilmektedir. Etkileşim tablosuRilpivirin ile birlikte uygulanan ilaçlar arasındaki etkileşimler aşağıdaki tablo 1'de verilmektedir (artış “t” şeklinde, azalış “j” şeklinde, değişiklik olmaması “^” şeklinde, uygulanabilir değildir “UD” şeklinde, güvenlik aralığı “CI” şeklinde gösterilmiştir).
# Bu etkileşim çalışması, birlikte uygulanan ilacın maksimum etkisini değerlendirmek amacıyla EDURANT'ın önerilen dozundan daha yüksek bir dozla gerçekleştirilmiştir. Doz önerisi EDURANT'ın günde tek defada 25 mg'lık dozu için geçerlidir. QT süresini uzatan ilaçlarRilpivirin ile EKG'de QTc aralığını uzatan ilaçların farmakodinamik etkileşimleri hakkındaki bilgiler kısıtlıdır. Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada rilpivirinin supraterapötik dozları (günde bir kez 75 mg ve 300 mg) EKG'de QTc aralığında uzamaya neden olmuştur (bkz. Bölüm 5.1). EDURANT, Torsades de Pointes oluşturma riski olan bir ilaçla birlikte dikkatli kullanılmalıdır. 4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye Gebelik Kategorisi: B Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Gebe kadınlarda kullanımına ilişkin uygun ve kontrollü klinik çalışma bulunmadığından, EDURANT ile tedavi gören çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınların uygun kontrasepsiyon yöntemlerini kullanması önerilir. EDURANT'ın oral yolla alınan doğum kontrol ilaçlarıyla eşzamanlı kullanımının etkisini araştıran bir çalışma, EDURANT'ın oral kontraseptiflerin etkinliğinde azalmaya yol açmadığını ve östrojen ve/veya progesteron içeren kontraseptiflerin doz ayarlaması yapılmadan kullanılabileceğini göstermiştir (bkz. Bölüm 4.5). Gebelik dönemi EDURANT'ın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin uygun ve kontrollü klinik çalışma bulunmamaktadır. Hayvan çalışmalarında üreme toksisitesi görülmemiştir ve plasenta geçişi sınırlıdır (bkz. Bölüm 5.3). Gebe kadınlarda plasentadan EDURANT geçişi olup olmadığı bilinmemektedir. Rilpivirin sıçan ve tavşanlarda teratojen etkilere neden olmaz. EDURANT gebelik döneminde sadece çok gerekliyse kullanılmalıdır. Laktasyon dönemi Rilpivirinin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. EDURANT sıçanlarda sütle salgılanır. Anne sütü ile beslenen bebeklerde HIV bulaşma potansiyeli ve ciddi advers etki potansiyeli nedeniyle EDURANT alan anneler bebeklerini emzirmemeleri konusunda uyarılmalıdır. Üreme yeteneği (Fertilite) İnsanlarda rilpivirinin fertilite üzerindeki etkisi incelenmemiştir. Hayvan çalışmalarında fertilite üzerinde klinik olarak ilişkili etkiler görülmemiştir (bkz. Bölüm 5.3). 4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler EDURANT'ın araç ya da makine kullanma yeteneği üzerinde etkisi yoktur ya da ihmal edilebilir düzeydedir. EDURANT'ın araç ya da makine kullanma yeteneği üzerinde etkisini araştıran bir çalışma gerçekleştirilmemiştir. EDURANT kullanan bazı hastalarda halsizlik, baş dönmesi / 10 sersemlik hali ve uykuya meyil bildirilmiştir ve bu durum hastaların araç ya da makine kullanma yeteneği değerlendirilirken dikkate alınmalıdır. 4.8. İstenmeyen etkiler Güvenlilik profili özeti Güvenlilik, faz-III kontrollü çalışmalar olan EDURANT-C209 (ECHO) ve EDURANT-C215 (THRIVE) çalışmalarında yer alan hiç antiretroviral tedavi görmemiş HIV-1 enfeksiyonlu toplam 1386 hastanın EDURANT (günde tek doz 25 mg) uygulanmış 686'sından elde edilen toplu verilere dayanılarak değerlendirilmiştir (bkz. Bölüm 5.1). Median maruziyet süresi EDURANT kolundaki ve efavirenz kolundaki hastalarda sırasıyla 104.3 ve 104.1 hafta idi. En çok advers ilaç reaksiyonu tedavinin ilk 48 haftası içerisinde meydana gelmiştir. Advers etkilerin tablolaştırılmış özeti EDURANT ile tedavi edilen erişkin hastalarda raporlanan klinik advers ilaç reaksiyonları tablo 2'de özetlenmiştir. Tedavi sırasında ortaya çıkan laboratuvar anormalliklerinden advers ilaç reaksiyonu olarak değerlendirilenleri (3. veya 4. derece) tablo 2 altındaki paragrafta verilmiştir. Advers ilaç reaksiyonları sistem organ klasifikasyonu ve görülme sıklığına göre sıralanmıştır. Sıklıklar şu şekilde tanımlanmıştır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ile <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ile <1/100); seyrek (>1/10000 ile <1/1000); çok seyrek (<1/10000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her bir sıklıkta yer alan advers ilaç reaksiyonları, en sık görüleni en üstte olacak şekilde sıralanmıştır.
N=tedavi grubunda yer alan toplam denek sayısı * 96 analizin Faz-III kontrollü çalışmaları olan ECHO ve THRIVE çalışmalarında, en sık (> %2) bildirilen orta şiddetteki advers ilaç reaksiyonları depresyon (%4.1), uykusuzluk (%3.5), baş ağrısı (%3.5), abdominal ağrı(%2.0) ve döküntü (%2.3) olmuştur. # ECHO ve THRIVE çalışmalarında, EDURANT tedavisi alan hastalarda ortaya çıkan tedaviyle ilişkili 96 hafta boyunca elde edilen laboratuvar anormalliklerinden (evre 3 ya da 4 şiddetteki) advers ilaç reaksiyonu olarak değerlendirilenleri arasında pankreatik amilaz düzeylerinde yükselme (%3.8), AST düzeylerinde artış (%2.3), ALT düzeylerinde artış (%1.6), lökosit sayısında azalma (%1.2), LDL kolesterol düzeylerinde artış (açlık değerleri, %1.5), bilirubin düzeylerinde artış (%0.7), lipaz düzeylerinde artış (%0.9), trigliserid düzeylerinde artış (açlık değerleri, %0.6), hemoglobin düzeylerinde azalma (%0.1), platelet düzeylerinde azalma(%0.1) trombosit sayısında azalma (%0.1) ve total kolesterol düzeylerinde artma (%0.1) bulunmaktadır. 48 ile 96 hafta arasında sürdürülen Faz III ECHO ve THRIVE çalışmalarında ve 240 hafta boyunca süren Faz IIb çalışmasında TMC278-C204'in erişkin hastalarda yeni herhangi bir advers ilaç reaksiyonu belirtilmemiştir. Laboratuvar anormallikleri96 hafta analizlerinde Edurant kolunda Faz III ECHO ve THRIVE çalışmalarında başlangıçtaki değerlere göre total kolesterol düzeylerindeki değişiklik (açlık durumunda ölçülen) 5 mg/dl, HDL kolesterol düzeylerindeki değişiklik (açlık durumunda ölçülen) 4 mg/dl, LDL kolesterol düzeylerindeki değişiklik (açlık durumunda ölçülen) 1 mg/dl ve trigliserid düzeylerindeki değişiklik (açlık durumunda ölçülen) -7 mg/dl olmuştur. Havuzlanmış Faz III ECHO ve THRIVE çalışmalarında serum kreatinin düzeylerindeki artış, EDURANT tedavisi ile 96 hafta sonrasında minimal düzeyde meydana gelmiştir. Bu artışın çoğu tedavinin ilk dört haftasında ortaya çıkarak ortalama 0.1 mg/dl'lik bir değişiklik (değişiklik aralığı: -0.3 mg/dl ila 0.6 mg/dl arası) gözlenmiştir. Çalışmada yer alan hafif ve orta şiddette böbrek yetmezliği olanlarda görülen serum kreatinin yükselmeleri, böbrek işlevleri normal olanlarla benzerdi. Değişiklikler glomerül filtrasyon hızında bir değişikliği yansıtmadığından ve deneklerden hiçbiri serum kreatinin düzeylerindeki yükselmeye bağlı olarak tedaviyi terketmediğinden, bu değişiklikler klinik olarak anlamlı değerlendirilmedi. Serum kreatinin düzeylerindeki yükselmeler, baz tedavi olarak N(t)RTI alanlarda görülenlerle karşılaştırılabilirdi. Havuzlanmış Faz III ECHO ve THRIVE çalışmalarında, 96. Haftada, EDURANT kolunda meydana gelen bazal kortizol değişikliği başlangıçtaki değerlere göre -19.1 (-30.87;-7.39)nmol/l iken,efavirenz kolunda +0.1 (-12.63;12.80)nmol/l'dir. 96.haftada meydana gelen ACTH uyarılmış kortizol seviyelerindeki ortalama değişiklik EDURANT grubunda (18,4 ± 8,36 nmol / l) efavirenz grubuna (+54,1 ± 7,24 nmol / l) göre daha azdır. 96. haftada bazal ve ACTH-uyarılmış kortizol ortalama değerleri, normal sınırlarda idi. Adrenal güvenlik parametrelerindeki bu değişiklikler klinik olarak anlamlı değildi. Yetişkinlerde adrenal veya gonadal disfonksiyon semptomları veya klinik bulgu yoktu. Seçilmiş advers reaksiyonların tanımlanması Lipodistrofi HIV ile enfekte olan hastalarda kombine antiretroviral tedavi (KART), aralarında periferik ve fasiyal subkütan yağ dokusu kaybı, intraabdominal ve viseral yağ dokusu artışı, göğüs hipertrofisi, ve dorsoservikal yağ dokusunda kalınlaşma (bufalo hörgücü) gibi belirtilerin de bulunduğu vücut yağ dağılımındaki değişikliklerle (lipodistrofi) ilişkili bulunmuştur (bkz. Bölüm 4.4). İmmün reaktivasyon sendromu KART başlangıcında, ciddi immün yetmezliği olan HIV hastalarında sessiz ya da rezidüel oportünistik enfeksiyonlara enflamatuvar bir yanıt oluşabilmektedir (immün reaktivasyon sendromu) (bkz. Bölüm 4.4). Pediyatrik popülasyon EDURANT'ın 18 yaş altı çocuklardaki güvenlilik ve etkinliği henüz gösterilmemiştir. Bu konuda bir veri bulunmamaktadır. Diğer özel popülasyonlar Aynı zamanda hepatit B ve/veya hepatit C virüsüyle enfekte olmuş hastalar Aynı zamanda hepatit B ve/veya hepatit C virüsüyle enfekte olmuş EDURANT alan hastalarda karaciğer enzimlerindeki yükselmeler, bu enfeksiyonun olmadığı EDURANT alan hastalardaki yükselmelerden fazladır. Bu gözlem efavirenz kolunda da aynıdır. Aynı zamanda enfeksiyonu olan hastalarda rilpivirine olan farmakokinetik maruziyet, enfeksiyonu olmayan hastalardakiyle kıyaslanabilir düzeydedir. 4.9. Doz aşımı ve tedavisi EDURANT'ın doz aşımı için spesifik bir antidot yoktur. İnsanlarda EDURANT'ın doz aşımıyla ilgili deneyim kısıtlıdır. EDURANT ile doz aşımının tedavisi, hayati belirtilerin yanında elektrokardiyografilerde QT aralığının gözlenmesi ve hastanın klinik durumunun izlenmesi dahil genel destekleyici önlemleri içerir. Aktif kömür uygulaması absorbe olmamış etkin maddenin uzaklaştırılmasında yardımcı olabilir. Rilpivirin proteinlere yüksek oranda bağlı olduğundan, etkin maddenin anlamlı miktarlarda uzaklaştırılmasında diyalizin bir yararı yoktur. 5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER 5.1. Farmakodinamik özellikler Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanım için antiviral, NNRTI (non-nükleozid revers transkriptaz inhibitörü) Etki mekanizması Rilpivirin, HIV-l'in NNRTI (non-nükleozid revers transkriptaz inhibitörü) olan bir diarilpirimidindir. Rilpivirin etkililiği HIV-1 revers transkriptazın (RT) non-kompeteitif inhibisyonu üzerinden gerçekleşir. Rilpivirin insandaki hücresel DNA polimerazları olan a, P ve y'yı inhibe etmez. In vitroantiviral etkiRilpivirin akut olarak enfekte T-hücre dizilerinde, vahşi (wild) tipteki HIV-l'in laboratuvar suşlarına karşı HIV-1/IIIB için ortanca EC50 değerleri 0.73 nM (0.27 ng/ml) olacak şekilde etki gösterir. Rilpivirinin HIV-2'ye karşı ortanca EC50 değerleri 2,510 ila 10,830 nM (920 -3,970 ng/ml) arasında değişmek üzere kısıtlı bir in vitroaktivitesi olsa da, klinik veriler bulunmadığından EDURANT HIV-2 ile enfekte hastaların tedavisinde önerilmez.Rilpivirinin geniş bir HIV-1 grup M (A, B, C, D, F, G subgrupları) primer izolat paneline karşı EC50 değerleri 0.07 ila 1.01 nM (0.003 - 0.37 ng/ml) arasında değişmek üzere ve Grup O primer izolat paneline karşı EC50 değerleri 2.88 ila 8.45 nM (1.06 - 3.10 ng/ml) arasında değişmek üzere antiviral etkinliği bulunmaktadır. Direnç Hücre kültüründe NNRTI'lere dirençli HlV-l'ler yanında değişik orijin ve subtiplerdeki vahşi (wild) tip HIV-l'den başlayan hücre kültürlerinde rilpivirin dirençli suşlar seçilmiştir. En yaygın ortaya çıkan dirençle ilişkili mutasyonlar arasında şunlar bulunmaktadır: L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C ve M230I. HIV-1 vahşi (wild) tipteki rekombinant klinik izolatlarının geniş bir paneline karşı duyarlılık analizine dayanılarak rilpivirin için biyolojik sınır değeri olarak EC50 değerinde kat çarpanı değişkeni (FC) 3.7 şeklinde belirlenmiştir. Daha önceden tedavi görmemiş hastalar Daha önce tedavi görmemiş gönüllülerde elde edilen mevcut tüm in vitroin vivoin vivoverilerden türetilmiştir ve bu nedenle antiretroviral içeren bir rejimde virolojik olarak başarısız olan gönüllülerde rilpivirinin aktivitesini tahmin etmek için kullanılamaz.Diğer antiretroviral ilaçlarda olduğu gibi, EDURANT kullanımı sırasında da dirençle ilgili testler kılavuz olarak kullanılmalıdır. Çapraz direnç Alan odaklı NNRTI mutant virüs Aralarında en yaygın bulunanları K103N ve Y181C'in de yer aldığı RT pozisyonunda NNRTI'lere dirençle ilişkili bir amino asit substitüsyonu olan 67 adet HIV-1'in rekombinant laboratuvar suşundan oluşan bir panelde, rilpivirin suşların 64'üne (%96) antiviral etkinlik göstermiştir. Rilpivirine duyarlılığın kaybıyla ilişkili tek amino asit substitüsyonları K101P, Y181I ve Y181V idi. K103N substitüsyonu rilpivirine duyarlılığın azalması ile sonuçlanmadı. Fakat K103N ve L100I ile kombinasyonu rilpivirin için 7 kat azalmış duyarlılık ile sonuçlandı. Rekombinant klinik izolatlar Rilpivirin, efavirenz ve/veya nevirapine dirençli 4,786 HIV-1 rekombinant klinik izolatının %62'sinde duyarlılığını korumuştur (FC <BCO). Elektrokardiyografi üzerindeki etkiler 60 sağlıklı gönüllüde QTc intervali üzerinde yapılan günde bir kez 25 mg'lık önerilen dozunda EDURANT ile plasebo ve aktif (günde bir kez 400 mg moksifloksasin) ilacı karşılaştıran randomize, çaprazlamalı bir çalışmada 24 saati geçen süre içinde kararlı durumda 13 ölçüm gerçekleştirilmiştir. Günde bir kez 25 mg'lık önerilen dozunda EDURANT elektrokardiyografide QTc aralığında anlamlı bir değişikliğe neden olmamıştır. Klinik etkililik ve güvenlilik Daha önceden tedavi görmemiş HIV-1 enfekte hastalar EDURANT'ın etkinliğiyle ilgili kanıt randomize, çift-kör, aktif kontrollü 2 faz III çalışma olan TMC278-C209 (ECHO) ve TMC278-C215 (THRIVE) çalışmalarının 96'inci hafta analizlerine dayanmaktadır. Çalışmalar, yürütülmekte olan ek tedavi (BR) dışında tasarım olarak benzerdir. Çalışmaların 96'inci haftasında, yürütülmekte olan tedaviye ek olarak günde tek dozda 25 mg EDURANT alan hastalarla, yürütülmekte olan tedaviye ek olarak günde tek dozda 600 mg efavirenz alan hastalar arasındaki virolojik yanıt oranı [viral yük tespit edilememesi (< 50 HIV-1 RNA kopyası/ml)] değerlendirildi. Her iki çalışmada da EDURANT'ın efavirenzden düşük olmamak üzere benzer etkinlikte olduğu görüldü. ECHO ve THRIVE çalışmalarının toplu analizinde, EDURANT kolundaki ve efavirenz kolundaki hastaların demografik ve çalışma başlangıcındaki özellikleri benzer olacak şekilde dengelendi. 96. haftada yanıt oranı (doğrulanan saptanamaz viral yük <50 HIV-1 RNA kopya/ml ) EDURANT ve efavirenz kolu arasında karşılaştırılabilirdi. Virolojik başarısızlık insidansı 96. Haftada EDURANT kolunda efavirenz kolundan daha yüksektir; fakat virolojik başarısızlıkların çoğu tedavinin ilk 48 haftasında meydana gelmiştir. Advers etkilerden dolayı tedavinin bırakılması efavirenz kolunda 96. haftada EDURANT kolundan daha fazladır. Bu tedavi bırakılmalarının çoğu tedavinin ilk 48 haftasında meydana gelmiştir.
* Virolojik yanıtın kaybedilmesine kadar geçen süre için intent-to-treat analizi ± Normal yaklaştırmaya dayanarak § Virolojik yanıtın elde edildiği (peşpeşe iki defa viral yükün <50 kopya/ml olması) ve 48'inci haftaya kadar korunduğu denekler. # Yanıt oranlarında öngörülen farklılık (%95 CI): %1.6 (-%2.2; %5.3); saptırıcı faktörler ve çalışma dâhil lojistik regresyon modeline göre p-değeri <0.0001 (%12 marjda daha aşağıda olmama). t örn. kontrole gelmeme, çalışmaya uyum sağlamama, kendi isteğiyle çalışmadan ayrılma. EDURANT tedavisiyle başarısız kalınan ve EDURANT'a direnç gelişen hastalarda, genellikle diğer onaylanmış NNRTI'lerine de (etravirin, efavirenz, nevirapin) çapraz direnç görülmüştür. TMC278-C204 çalışmasına, antiretroviral tedavi görmemiş ve plazma HIV-1 RNA düzeyi > 5000 kopya/ml olan, daha önce bir N(t)RTI ya da proteaz inhibitörü ile 2 hafta ya da daha az tedavi görmüş olan ve daha önceden NNRTI kullanımı olmayan ve N(t)RTI ilaçlara duyarlılık açısından araştırılarak spesifik NNRTI RAM'leri olmadığı tespit edilmiş olan HIV-1 enfekte 368 erişkin hasta alınmıştır. Çalışmanın 96'ıncı haftasında <50 HIV-1 RNA kopya/ml olan hastaların oranı EDURANT 25 mg alanlarda (N=93) %76 iken efavirenz alanlarda %71 olarak bulunmuştur. CD4+ sayısı başlangıç düzeylerinden ortalama olarak EDURANT 25 mg alanlarda 146 x 106 hücre/l yükselmişken, bu yükselme efavirenz alanlarda 160 x 106 hücre/l olarak bulunmuştur. 5.2. Farmakokinetik özellikler Rilpivirinin farmakokinetik özellikleri sağlıklı erişkin gönüllülerde ve daha önceden antiretroviral tedavi görmemiş HIV-1 ile enfekte hastalarda değerlendirilmiştir. Rilpivirin maruziyeti HIV-1 ile enfekte hastalarda sağlıklı bireylere kıyasla genellikle daha düşük olmuştur. Emilim:Oral uygulamayı takiben maksimum plazma rilpivirin konsantrasyonuna genellikle 4-5 saat içinde erişilir. EDURANT'ın mutlak biyoyararlanımı bilinmemektedir. Besinlerin emilim üzerine etkisi: Rilpivirine maruziyet, EDURANT aç karına alındığında, normal kalorik bir yemekle (533 kcal) ya da yüksek yağlı kalorik bir yemekle (928 kcal) alınmasına göre yaklaşık %40 oranında daha düşüktür. EDURANT yalnızca proteince zengin nutrisyonel bir içecekle alınması durumunda, maruziyet yemekle alınmasına göre %50 daha düşük olmaktadır. Optimal emilimin sağlanması için EDURANT bir yemek öğünü ile alınmalıdır. EDURANT'ın açken yalnızca proteince zengin nutrisyonel bir içecekle alınması, ilacın terapötik etkinliğinde azalmaya yol açacak şekilde rilpivirinin plazma konsantrasyonlarında azalmaya neden olabilir (bkz. Bölüm 4.2). DağılımRilpivirin in vitroolarak başlıca albumine olmak üzere plazma proteinlerine yaklaşık olarak %99.7 oranında bağlanır. Rilpivirinin insanda plazma dışı diğer kompartmanlara (örn., serebrospinal sıvı, genital yol sekresyonları) dağılımı araştırılmamıştır.Biyotransformasyon:In vitrodeneyler rilpivirinin primer olarak sitokrom P450 (CYP) 3A sistemi ile oksidatif biyotransformasyona uğradığını göstermektedir.Eliminasyon:Rilpivirinin terminal eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 45 saattir. Tek bir 14C-rilpivirin dozundan sonra, uygulanan 14C-rilpivirin dozunun %85'i feçeste ve %6.1'i idrarda bulunmuştur. Yaklaşık olarak uygulanan dozun %25 kadarı feçes ile değişime uğramadan atılır. İdrarda değişime uğramadan atılan rilpivirin, ancak eser miktardadır (uygulanan dozun %1'den azı). Hastalardaki karakteristik özelliklerPediyatrik popülasyon:Pediyatrik hastalarda rilpivirinin farmakokinetik özellikleri hakkındaki araştırmalar devam etmektedir. Yetersiz veri nedeniyle pediyatrik hastalarda dozaj önerisi yapılamamaktadır (bkz. Bölüm 4.2). Yaşlılar:Popülasyon farmakokinetik çalışmalarında HIV enfeksiyonu olan hastalarda, deneklerden yalnızca üçü 65 yaş ve daha yaşlı olmak üzere değerlendirilen yaş aralığında (18 ila 78 yaşları arası) rilpivirinin farmakokinetiğinin değişmediği gösterilmiştir. EDURANT için yaşlı hastalarda herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir. EDURANT bu popülasyonda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2). Cinsiyet:Rilpivirinin farmakokinetiği açısından erkeklerle kadınlar arasında klinik olarak anlamlı bir farklılık gözlenmemiştir. Irk:Popülasyon farmakokinetik çalışmalarında HIV enfeksiyonu olan hastalarda, rilpivirin maruziyet açısından ırkın klinik açıdan anlamlı bir etkisi olmadığı gösterilmiştir. Karaciğer yetmezliği:Rilpivirin esas olarak karaciğerde metabolize olur ve elimine edilir. Hafif derecede karaciğer yetmezliği olan (Child-Pugh puanı A) 8 hasta ile orta derecede karaciğer yetmezliği olan (Child-Pugh puanı B) 8 hastayı, sekizer kontrol hastasıyla karşılaştıran bir çalışmada rilpivirin maruziyet oranı hafif derecede karaciğer yetmezliğinde %47 ve orta derecede karaciğer yetmezliğinde %5 yüksek olarak bulunmuştur. Buna rağmen, orta şiddette karaciğer yetmezliğinde farmakolojik olarak aktif, bağlı olmayan rilpivirin maruziyetinin anlamlı düzeylerde artmış olduğu gözardı edilemez. Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda herhangi bir doz ayarlaması önerilmemesine rağmen dikkatli olunması önerilir. Ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh puanı C) EDURANT kullanımına ilişkin herhangi bir veri mevcut değildir. Bu nedenle EDURANT ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda önerilmez (bkz. Bölüm 4.2). Aynı zamanda hepatit B ve/veya hepatit C virüsüyle enfekte olmuş hastalarPopülasyon farmakokinetik çalışmalarında aynı zamanda hepatit B ve/veya hepatit C virüsüyle enfekte olmuş hastalarda rilpivirin maruziyeti açısından klinik açıdan anlamlı bir etki görülmemiştir. Böbrek yetmezliği:Rilpivirinin farmakokinetiği böbrek yetmezliği durumunda araştırılmamıştır. Rilpivirinin renal eliminasyonu ihmal edilebilir düzeydedir. Hafif ve orta şiddetteki böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez. Renal disfonksiyona bağlı olarak ilaç emilimi, dağılımı ve/veya metabolizasyonunun değişmesine bağlı plazma konsantrasyonları artabileceğinden, ciddi böbrek yetmezliği veya son dönem böbrek yetmezliği olan hastalarda EDURANT dikkatli kullanılmalıdır. Ciddi böbrek yetmezliği veya son dönem böbrek yetmezliği olan hastalarda EDURANT, güçlü CYP3A inhibitörleriyle ancak olası faydası riskten ağır basarsa kombine edilmelidir. Plazma proteinlerine bağlanma oranı çok yüksek olduğundan, rilpivirinin hemodiyaliz ya da periton diyaliziyle vücuttan anlamlı düzeylerde atılması beklenmez (bkz. Bölüm 4.2). 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri Tekrarlayan doz toksisitesiKemirgenlerde karaciğer enzimlerinin indüksiyonuyla ilişkili karaciğer toksisitesi gözlenmiştir. Köpeklerde kolestaz benzeri etkiler gözlenmiştir. Üreme toksikolojisi ile ilgili çalışmalarHayvanlarda yapılan çalışmalarda embryo ya da fetus toksisitesi veya üreme fonksiyonunda herhangi bir etki gösterilmemiştir. Rilpivirin sıçan ve tavşanlarda teratojenik etkilere neden olmamıştır. Embriyonal/fetal Advers Etkilerin Gözlenmediği Düzeyler (No Observed Adverse Effects Levels; NOAELs) sıçan ve tavşanlarda, günde tek doz olarak 25 mg'lık önerilen insan dozlarıyla maruz kalınan düzeylerden sırasıyla 15 ve 70 kat yüksek olarak bulunmuştur. Karsinojenite ve mutajeniteRilpivirin, karsinojenik potansiyel açısından 104 haftaya kadar fare ve sıçanlara oral gavaj uygulanmasıyla değerlendirilmiştir. Karsinojenite çalışmalarında test edilen en düşük dozlarda, rilpivirin sistemik maruziyet (EAA'na dayalı) insanlarda önerilen terapötik dozların (günde bir kez 25 mg) farelerde 21 katı ve sıçanlarda 3 katıydı. Sıçanlarda ilaçla ilişkili neoplazmaya rastlanmamıştır. Hem dişi hem de erkek farelerde rilpivirin hepatosellüler neoplazmalar açısından pozitif bulunmuştur. Farelerde gözlenen hepatoselüler bulgular kemirgenlere spesifik olabilir. Rilpivirin insan lenfositindeki in vitroin vitroin vivomikronükleus testinde farelerde kromozomal hasara neden olmamıştır.6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER 6.1. Yardımcı maddelerin listesi Tablet çekirdeğiLaktoz monohidrat Kroskarmelloz sodyum Povidon K30 Polisorbat 20Silikafiye mikrokristalize selüloz Magnezyum stearat Tablet kaplamasıLaktoz monohidrat Hipromelloz 2910 6 mPa.s Titanyum dioksit E171 Makrogol 3000 Triasetin6.2. Geçimsizlikler Yeterli veri yoktur. 6.3. Raf ömrü 24 ay 6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler EDURANT'ı 30°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız. Işıktan korumak için orijinal ambalajı içinde saklayınız. 6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği EDURANT film kaplı tabletler, 30 tablet içeren yüksek yoğunluklu 75 ml dolum hacimli polietilen (HDPE) plastik şişelerde, polipropilen (PP) çocuk emniyetli kapakla kapatılmış olarak pazara sunulmuştur. Karton kutuda 30 tablet içeren bir şişe bulunur. 6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik” lerine uygun olarak imha edilmelidir. 7. RUHSAT SAHİBİ Johnson &Johnson Sıhhi Malzeme San. ve Tic. Ltd. Şti., Kavacık Mah. Ertürk Sk.Keçeli Plaza No:13 Kavacık-Beykoz/İstanbul Tel: 0.216. 538 20 00 Faks: 0.216. 538 24 99 8. RUHSAT NUMARASI 136/33 9. İLK RUHSAT TA RİHİ/RİHİİlk ruhsat tarihi : 09.07.2013 Ruhsat yenileme tarihi : 10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ 21 |
İlaç BilgileriEdurant 25 Mg Film Kaplı TabletEtken Maddesi: Rilpivirin Hidroklorür Kullanma talimatı ve kısa ürün bilgileri
Google Reklamları
İlgili İlaçlar |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ana Sayfa | Hakkımızda | İlaçlar | İlaç Ara | İlaç Firmaları | Gizlilik | Bize Ulaşın
Telif Hakkı 2008-2024 © İlaç Prospektüsü. Tüm Hakları Saklıdır.Uyarı: Sitemizde yayınladığımız ilaç bilgileri ile doktora danışmadan kesinlikle ilaç kullanmayınız!
Aksi halde doğabilecek sağlık sorunlarından ilacprospektusu.com sorumlu tutulamaz.