Trest 100 Mg/mloral Çözelti Kısa Ürün Bilgisi

Sinir Sistemi » Antiepileptik İlaçlar » Antiepileptikler » Diğer Antiepileptikler » Levetirasetam

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

TREST 100 mg/ml oral çözelti

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Her bir mİ'de: Levetirasetam

Yardımcı maddeler:

Sodyum metil paraben (E219)	1.1	mg
Sodyum propil paraben (E217)	0.1	mg
Sodyum siklamat	1.7	me
Sodyum sitrat dihidrat	4.0	mg
Maltitol solüsyon	650.0	mg
Gliserin	70.0	mg

Yardımcı maddeler için bölüm 6.l'e bakınız.

XFARMASÖTİK FORM

Oral çözelti.
Berrak sıvı.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasy onlar

Yutma zorluğu olan yaşlı erişkin hastalar ile bebek ve çocuklarda;

• 1 ayın üzerindeki çocuklarda ve erişkinlerde sekonder jeneralize olan ya parsiyel başlangıçlı nöbetlerde ilave tedavi olarak,
• 12 yaşın üzerindeki Juvenil Miyoklonik Epilepsili adölesan ve erişkinlerde nöbetlerde ilave tedavi olarak,
• İdiyopatik jeneralize epilepsili 12 yaş ve üzerindeki çocuklar ve erişkinle jeneralize tonik-klonik nöbetlerde ilave tedavi olarak,
• 16 yaş ve üzeri hastalarda, sekonder jeneralize olan ya da olmayan parsiyel nöbetlerin tedavisinde monoterapi olarak kullanılır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloj i/Uygulama sıklığı ve süresi:

Günlük toplam doz iki eşit doza bölünerek verilmelidir.































Bebekler tedaviye TREST 100 mg/ml oral çözelti ile başlamalıdır.

Ağırlık	Başlangıç dozu: Günde iki kez 7 mg/kg	Maksimum doz: Günde iki kez 21 mg/1	g
4 kg	Günde iki kez 28 mg (0.3 mİ)	Günde iki kez 84 mg (0.	15 mİ)
5 kg	Günde iki kez 35 mg (0.35 mİ)	Günde iki kez 105 mg (1	.05 mİ)
7 kg	Günde iki kez 49 mg (0.5 mİ)	Günde iki kez 147 mg (1	.5 mİ)

Hekim, kilo vc doza göre cn uygun farmasötik form, takdim şekli vc kuvveti reçctelfcmclidir.
1 takdim şekli mevcuttur:
- her 0.25ml'de (25 mg'a tekabül eden) bir derecelendirilen lOml'lik oral enjektör ve 300 ml'lik bir şişe

Uygulama şekli:

Oral çözelti bir bardak suda veya biberonda seyreltilerek oral yoldan yemeklerle bfrlikte veya öğün dışı alınır. Dereceli oral enjektör ve kullanma talimatı TREST kutusundadır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Günlük doz böbrek fonksiyonlarına göre bireyselleştirilir. Erişkin hastalar için aşa kullanılır ve tabloda belirtildiği şekilde doz ayarlaması yapılır. Bu doz tablosunu ku için hastanın kreatinin klerensi (CLcr) ml/dak olarak hesaplanmalıdır. 50 kg v< erişkinler ve adölesanlar için, CLcr ml/dak değeri serum kreatinin (mg/dl) değeş formüle koyularak hesaplanır.

[140 - yaş (yıl)] x ağırlık (kg)
CLcr (ml/dak) =-[x 0.85 (kadınlarda) ]
72 x serum kreatinin (mg/dl)
Daha sonra CLcr Vücut Yüzey Alanı (VYA) için aşağıda belirtildiği şekilde ayarlanfr :
CLcr (ml/dak)
CLcr (ml/dak/1.73m²) =

VYA (m²)
Böbrek fonksiyon bozukluğu olan erişkin ve 50 kg'ın üzerindeki adölesan has ayarlaması:




























































Hafif - orta şiddetteki karaciğer yetmezliğinde herhangi bir doz ayarlanmasına gen k yoktur. Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda, kreatinin klerensi böbrek yetmezliğini yeterince yansıtmayabilir. Bu nedenle, kreatinin kİerens değerinin <60 ml/dak/1.73 ir olduğu durumlarda günlük idame dozunun %50 azaltılması önerilir.

Pediyatrik popülasyon:

TREST ora! çözelti, bebekler ve 4 yaşın altındaki çocuklarda kullanılmaktadır. Ayrıca TREST tabletlerin mevcut doz kuvvetleri 25 kg'ın altındaki çocukların başlangıç tedavisi için, yutma zorluğu olan hastalar ve 250 mg'ın altındaki doz uygulamaları için uygun değildir. Tüm durumlarda TREST oral çözelti kullanılmalıdır.
16 yaşm altındaki çocuk ve adölesanlarda monoterapi olarak tedavide kullanılmaz.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda (65 yaş ve üstündekilerde), böbrek fonksiyonu azalmış ise dozun ay önerilir

(Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli, Böbrek/Karaciğer yetmezliği).

4.3. Kontrendikasyonlar

Levetirasetam, diğer pirolidon türevlerine veya yardımcı maddelerden herhangi aşırı duyarlılığı olanlarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Tedavinin kesilmesi
Mevcut klinik deneyime uygun olan Öneri, TREST tedavisinin kademeli bir doz azfalttmı İle sonlandırılmasıdır.
(Örn: erişkinlerde ve 50 kg'ın üzerindeki adölesanlarda her 2-4 haftada bir 2 x 500 mg/gün azaltarak, 50 kg'ın altındaki çocuklar ve adölesanlarda ve 6 ayın üstündeki bebekle'de her 2 haftada bir dozu 2x10 mg/kg/gün'ü geçmemek şartıyla azaltarak, 6 ayın altındaki b|beklerde dozu her iki haftada bir 2 x 7 mg/kg/gün'ü geçmemek şartıyla azaltarak).
Böbrek yetmezliği
Böbrek yetmezliği olanlarda doz ayarlaması gerekebilir. Bu nedenle ağır karaciğer yetmezliği olan hastalara doz seçiminde, önce böbrek fonksiyonlarının değerlendirilmesi önerilmektedir

(Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli).

İntihar
Anti-epileptik ilaçlar (levetirasetam dahil) ile tedavi edilen hastalarda intihar, intihar! girişimi, intihar düşüncesi ve davranışı bildirilmiştir. Antİ-epileptİk İlaçların randomize plasebo kontrollü çalışmalarına ait bir meta-analiz ile intihar düşünce ve davranışı görülme riskinde küçük bir artış olduğu gösterilmiştir. Bu riskin mekanizması bilinmemektedir.
Bu nedenle hastalar depresyon belirtileri, intihar düşüncesi ve davranışı açısından /akından izlenmeli ve uygun tedavi dikkate alınmalıdır. Depresyon belirtileri, intihar düşüncesi ve davranışı ortaya çıktığında hasta ve hasta yakınının tıbbi destek alması önerilmelidir.
Pediyatrik popülasyon Çocuklarla ilgili mevcut verilerde, ergenlik ve büyüme üzerine etki görülmemektediı birlikte çocuklarda, öğrenme, zeka, büyüme, endokrin fonksiyon, ergenlik ve ço olma potansiyeli üzerindeki uzun süreli etkileri bilinmemektedir.
Levetirasetamın etkililiği ve güvenliliği, 1 yaş altı bebeklerde ayrıntılı olarak değerlendirilmemiştir. Yapılan klinik çalışmalarda 1 yaş altı 35 bebek dahil edilmiştir ki bunların yalnızca 13'ü 6 aydan küçük bebeklerdir.

Yardımcı maddeler
TREST 100 mg/ml oral çözelti, sodyum metil paraben (E219) ve sodyum propil paraben (E217) içerdiğinden alerjik reaksiyonlara (muhtemelen gecikmiş) sebebiyet verebilir.
TREST 100 mg/ml oral çözelti, gliserin içermektedir ancak dozu nedeniyle herhangi bir uyarı gerekmemektedir.
Ayrıca maltitol içerir, nadir kalıtsal fruktoz intolerans problemi olan hastalarınl bu İlacı kullanmamaları gerekir.
TREST 100 mg/ml oral çözelti 1.7 mg/ml sodyum siklamat ve 4.0 mg/ml sod>um sitrat dihidrat içermektedir. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz Önünde bulundurulmalıdır.

4.5.Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri

Antiepileptik tıbbi ürünler Erişkinlerde yapılan pazarlama öncesi klinik çalışmalardan elde edilen veriler, TREST' in mevcut antiepileptik ilaçların (fenitoin, karbamazepin, valproİk asit, fenobarbital, lamotrijin, gabapentin ve pirimidon) serum konsantrasyonlarını ve bu ilaçların da TRİEST' in farmakokinetiğini etkilemediklerini göstermektedir.
Probenesid
Böbrekten tübüler sekresyonu bloke eden bir ilaç olan probenesidin (günde 4 kez 500 mg) levetirasetamın değil ama primer metabolitinin renal klerensini inhibe ettiği gösterilmiştir. Buna rağmen, bu metabolitin konsantrasyonu düşük kalır. Aktif tübüler sekresyoııla atılan diğer ilaçların da metabolitin renal klerensini düşürmesi beklenebilir. Levetiıasetamın probenesid üzerindeki etkisi çalışılmamıştır ve levetirasetamın diğer aktif olarak sekrete edilen örn. non-steroid antienflamatuvar ilaçlar (NSAİD), sülfonamidler ve metotreksat gbi ilaçlar üzerindeki etkisi bilinmemektedir.
Oral kontraseptifler ve diğer farmakokinetik etkileşimler Levetirasetamın günlük 1000 mg'lık dozu, oral kontraseptiflerin (etinil-jstradiol, levonorgestrel) farmakokinetiğini ve endokrin parametreleri (luteinizan hormon ve progesteron) değiştirmemiştir.




Antasidler
Antasidlerin levetirasetamın emilimi üzerine etkisi ile İlgili veri yoktur.
Gıda ve alkol
Gıdalar, levetirasetamın emilim miktarını etkilememiştir, ancak emilim hızı hafifçe azalmıştır. Levetirasetamın alkol ile etkileşimi ile ilgili veri yoktur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Erişkinlerdeki ile uyumlu olarak, 60 mg/kg/gün'e kadar dozlarla tedavi edilen sediyatrik hastalarda, klinikte belirgin bir ilaç etkileşimi kanıtı yoktur.
Çocuk ve adölesan (4 ila 17 yaş) epilepsi hastalarında retrospektif bir farmakokinetik etkileşim değerlendirmesi, oral levetirasetam ile ek tedavi uygulanmasının, birlikte uygulanan karbamazepin ve valproik asidin kararlı durum serum konsantrasyonlarını etkil itnediğini doğrulamıştır. Bununla beraber, veriler enzim indükleyen antiepileptiklerin, çpcuklarda levetirasetam klerensini % 20 arttırdığını göstermiştir. Dozun ayarlanması gerekmez.

4.6.Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Gebelik kategorisi "C"dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyor)

TREST' in gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. TREST çocuk doğurma potansiyeli olan ve doğum kontrolü uygulamayan kadınlarda çok gerekli qlmadıkça önerilmemektedir.

Gebelik dönemi

TREST hamilelikte çok gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır. Hayvanlar üzerind^) yapılan çalışmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir

(Bkz. Böliim"KIin\k öncesi güvenlilik verileri”).

İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.
Diğer antiepileptik ilaçlarda olduğu gibi hamilelikteki fizyolojik değişiklikler leve konsantrasyonunu etkileyebilir. Hamilelikte, levetirasetam konsantrasyonlarının aza ilgili bildirimler bulunmaktadır. Bu düşüşler daha çok üçüncü trİmesterde (hamiiel %60 bazal konsantrasyona kadar) bildirilmiştir.

TREST ile tedavi edilen hamile kadınların klinik açıdan kontrollerinin sağlanıldığtnc an emin olunmalıdır. Antiepileptik tedavilerin kesilmesi sonucunda hastalık alevlenebilir ve b||u durum anneye ve fetusa zararlı olabilir.

Laktasyon dönemi

Levetirasetam anne sütü ile atılmaktadır. Bu nedenle, TREST ile tedavi sırasında ann^ besleme önerilmez. Ancak, emzirmenin durdurulup durduramayacağına ya da tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınıImayacağım karar verirken emzirmenin çocuk açısından faydası ve TREST tedavisinin emzir açısından faydası dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

Hayvan çalışmaları fertilitenin etkilenmediğini göstermiştir (bkz, Bölüm 5.3 "Klinik güvenlilik verileri”). Klinik veri mevcut değildir, insanlara yönelik potansiy bilinmemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makina kullanımı üzerindeki etkisine yönelik çalışma yapılmamıştır. Bu nedenle, olası farklı bireysel duyarlılığa bağlı olarak, özellikle tedavinin başlangıcında veya doz artıklarında, uyuklama hali veya diğer santral sinir sistemi ile ilişkili belirtiler görülebilir. Bundan dolayı beceri gerektiren işleri yapacak kişilerin, örn. araç sürücülerinin ve makine operatörlerinin dikkatli olması önerilir. Bu tür aktiviteleri gerçekleştirecek hastaların becerilerinin etkilenmediği saptanıncaya dek araç veya makine kullanması önerilmemektedir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti Aşağıda verilen advers etki profili, tüm endikasyonlarm incelendiği ve levetirasetam ile tedavi edilen toplam 3416 hasta ile yapılan birleştirilmiş plasebo kontrollü klinik çalışmaların analizine dayanmaktadır. Bu veriler, ilgili açık etiketli uzatma çalışmalarının janı sıra pazarlama sonrası deneyimde levetirasetam kullanımı ile desteklenmektedir. En sık bildirilen advers reaksiyonlar, nazofarenjit, somnolans, baş ağrısı, halsizlik ve sersemlik hissidir. Levetirasetamın güvenlilik profili, yaş gruplan (erişkin ve pediyatrik hastalar) ve onaylı epilepsi endikasyonları arasında genellikle benzerdir.
Klinik çalışmalarda (erişkinler, ergenler, çocuklar ve bebekler >1 ay) veya ilacın pazarlama sonrası deneyiminde bildirilen advers reaksiyonlar sistemlere ve sıklığa göre aşağıda listelenmiştir: Çok yaygın (>l/10); yaygın (>1/100, <1/10); yaygın olmayan (>1/1000, <1/100); seyrek (>1/10000, <1/1000); çok seyrek (<I/10000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın: Nazofarenjit
Seyrek: Enfeksiyon

Kan ve lenfatik sistem hastalıkları

Yaygın olmayan: Trombositopeni, lökopeni Seyrek: Nötropeni, pansitopeni

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Yaygın: Anoreksi
Yaygın olmayan: Kilo artışı, kilo azalması

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Depresyon, düşmanca davranış/saldırganlık, anksiyete, insomni, sinirlilik/irr tabilite Yaygın olmayan: İntihar girişimi, intihar düşüncesi, psikotik bozukluklar, davranış bozuklukları, halüsinasyon, kızgınlık, konfüzyon, panik atak, duygusal labilite/duygudurum dalgalanmaları, ajitasyon
Seyrek: intihar, kişilik bozuklukları, anormal düşünceler

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Somnolans, baş ağrısı Yaygın: Konvülsiyon, denge bozukluğu, koordinasyon bozukluğu / ataksi. parestezi, dağınıklığı

Seyrek: Koreoatetoz, diskinezi. hiperkinezi

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Çift görme, bulanık görme

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın: Vertigo

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Öksürük

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Abdominal ağrı, ishal, dispepsi, bulantı, kusma Seyrek: Pankreatit

Hepatobiliyer hastalıklar

Yaygın olmayan: Karaciğer fonkisyon testlerinde anormallik Seyrek: Karaciğer yetmezliği, hepatit

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü
Yaygın olmayan: Alopesi, ekzema, kaşıntı
Seyrek: Toksik epidermal nekroliz, Stevens-Johnson sendromu, eritema multiforme

Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Kas zayıflığı, kas ağrısı (miyalji)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Asteni

i

halsizlik

Yaralanma, zehirlenme ve prosedürel komplikasyonlar

Yaygın olmayan: Yaralanma
Seçilen advers reaksiyonların tanımlanması TREST ile birlikte topiramatın uygulanması halinde anoreksi riski daha yüksek o Çeşitli alopesi vakalarında, TREST tedavisi sonlandırıldığında iyileşme gözlenm pansitopeni vakalarında kemik iliği supresyonu saptanmıştır.

Pediyatrik popülasyon

Plasebo kontrollü ve açık etiketli uzatma çalışmalarında

hasta levetirasetam ile tedavi edilmiştir. Bu hastaların 6Û'ı plasebo kontrollü ça


Leveiirasetamın advers etki profili, yaş gruplan ve onaylı epilepsi endikasyonları arasında genellikle benzerdir. Plasebo kontrollü çalışmalardaki pediyatrik hastalarda elde edilen güvenlilik sonuçları, erişkinlere göre çocuklarda daha yaygın olan davranış bozuklukları ve psikiyatrik durumlar dışında levetirasetam m güvenlilik profiline uygun bulunmuştur. ila 16 yaş arasındaki çocuklar ve asölesanlarda, kusma (çok yaygın, %11.2), ajitasyon (yaygın,
%3.4), duygudurum dalgalandırmaları (yaygın, %2.1), duygusal labilite (yaygın,

agresyon (yaygın, %8.2), davranış bozukluğu (yaygın, %5.6) ve letarji (yaygın, %3.^(l) diğer yaş grupları veya genel güvenlilik profiline göre en sık bildirilen istenmeyen etkilerdir 1 ay 4 yaş arası bebekler ve çocuklarda ise, irritabilite (çok yaygın, %!1.7) ve koord nasyon bozukluğu (yaygın, %3.3) diğer yaş gruplan veya genel güvenlilik profiline göre en sık bildirilen istenmeyen etkilerdir. I
Non-inferiorite dizaynlı bir çift kör, plasebo-kontrollü pediyatrik güvenlilik çalışması, parsiyel başlangıçtı nöbetleri olan 4-16 yaş arası çocuklarda levetirasetamın kognitif ve nörofııyolojik etkilerini değerlendirmiştir. Her bir protokol popülasyonu için, Leiter-R Dikkat ve Hafıza, Hafıza Ekranı Birleşik skorunun başlangıçtan itibaren gösterdiği değişiklik dikkate alındığında levetirasetamın plasebodan farklı olmadığı sonucuna varılmıştır. Davranışsal ve c uygusal işlevler ile ilgili sonuçlar, levetirasetam ile tedavi edilen hastalardaagresif davranış üzerine bir kötüleşmeyi, valide edilmiş bir enstrümanın (CBCL-Achenbach Çocuk Davranış Kontrol Listesi) kullanıldığı standardize ve sistematik bir yol ile ölçerek göstermektedir. Ancak uzun süreli açık etiketli takip çalışmasında levetirasetam ile tedavi edilen denekler, ortalan a olarak bakıldığında, davranışsal ve duygusal işlevleri ile ilgili bir kötüye gidiş yaşamamış, özellikle agresif davranış ölçütleri başlangıçtan daha kötü olmamıştır.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Belirtiler

Aşırı dozda TREST alimim takiben somnolans, ajitasyon, agresyon, solunum depresyonu ve koma bildirilmiştir.

Tedavi

Akut doz aşımından sonra, gastrik lavajla veya kusturularak mide boşaltılabilir. Levetirasetamın spesifik antidotu yoktur. Doz aşımı tedavisi semptomatik olmalıdır ve hemodiyalizi de kapsayabilir. Diyaliz ile ekstraksiyon etkinliği levetirasetam için % 60 ve primer metaboliti için % 74"tür.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antiepileptikler, diğer antiepileptikler ATC kodu: N03AX14
Aktif madde levetirasetam, bir pirolidon türevidir (a-etil-2~okso-l-pirolidin asetimidin S-enantiyomeri) ve bilinen antiepileptik ilaçlarla kimyasal benzerliği yoktur.
Etki Mekanizması
Levetirasetamın etki mekanizması hala tam olarak açıklanamamakta ve mevcut antiepileptik ilaçların etki mekanizmasından farklı görülmektedir.

İn vitroin vivo

deneyler, levetirasetamın temel hücre özelliklerini ve normal nörotransmisyonu değiştirir ediğini göstermektedir.

İn vitroin vitro2A

arasındaki etkileşimin, tıbbi ürünün antiepileptik etki mekanizmasına katkıda bulunduğunu göstermektedir.
Farmakodinamik Etkiler Levetirasetamın çeşitli hayvan modellerinde, prokonvülzan etkisi olmaksızın, parsiyel ve primer jeneralize epilepsi nöbetlerine karşı korunmayı arttırdığı gösterilmiştir. İlacın primer metaboliti aktif değildir. İnsanlarda, hem parsiyel, hem de jeneralize epilepsilerdeki (epileptiform boşalım / fotoparoksismal yanıt) etkinliği ile levetirasetamın farır akolojik profilinin geniş spektrumu doğrulanmıştır.
Klinik etkililik ve güvenlilik

i ayın üstündeki bebek, çocuk ve erişkin epilepsili hastalardaikincil jeneralize olmayan parsiyel başlangıçtı nöbetlerin ek tedavisinde:

Erişkinlerde, iki eşit dozda, günde toplam 1000 mg, 2000 mg veya 3000 mg uygulanan levetirasetamın etkinliği, tedavi süresi 18 haftaya kadar olan 3 çift-kör, plasebo kontrcllü çalışmada gösterilmiştir. Sabit doz uygulandığında (12/14 hafta) parsiyel başlangıçtı nöbetlerin haftalık sıklığında başlangıca göre %50 veya daha fazla azalma görülen hastaların yüzdesinin 1000 mg, 2000 mg veya 3000 mg levetirasetam alan hastalarda, sırasıyla, %31.6,
%41.3 ve plasebo alanlarda %12.6 olduğu toplu analizde belirlenmiştir.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik hastalarda (4-16 yaş) levetirasetamın etkinliği, 198 hastanın katıldığı, 14 haftalık, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada saptanmıştır. Bu çalışmada hastalar sabit 60 mg/kg/gün (günde iki dozda) levetirasetam almıştır.
Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %44.6'smda ve plasebo alan hastaların %19 parsiyel başlangıç!} nöbetlerin haftalık sıklığında başlangıca göre %50 veya daha faz olduğu saptanmıştır. Devam eden uzun süreli tedavide, hastaların %11.4'ü en %7.2'si en az 1 yıl nöbetsizliğe ulaşmıştır.


Pediyatrik hastalarda (1 ay-4 yaş arası) levetirasetam etkinliği; 1 !6 hastanın dahil ed tedavi süresinin 5 gün olduğu bir çift-kör plasebo kontrollü çalışmada kanıtlanmıştır, çalışmada, hastalara, yaş titrasyon çizelgelerine dayanarak 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 50 mg/kg günlük oral çözelti dozu reçete lenm iştir. Bu çalışmada, 1 aydan 6 aya kaddlr bebeklerde 40 mg/kg/gün'e kadar titre edilen 20 mg/kg/gün'lük doz ve 6 aydan 4 yaşa bebekler ve çocuklarda 50 mg/kg/gün'e titre edilen 25 mg/kg/gün'lük doz kullanılmış Toplam günlük doz günde iki kez uygulanmıştır.



Etkinliğin primer ölçütü, 48-saat video EEG kullanılarak bir kör merkez okuyıjcu ile değerlendirilen cevap oranıdır (günlük ortalama parsiyel başlangıçlı nöbet sıklığındabaşlangıçtan itibaren >%50 azalma gösteren hastaların yüzdesi). Etkinlik ınalizi, hem başlangıç hem değerlendirme periyotlarında en az 24 saatlik video EEG'si ol m 109 hastadan oluşmaktadır. Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %43.6'smın ve plasebo alan hastaların %19.6'sınm cevap verdiği dikkate alınmıştır. Sonuçlar, yaş grubu boyunca uyumludur. Devam eden uzun süreli tedavi boyunca, hastaların %8.6'sı en az 6 ayı, %7.8'i ise en az l yılı nöbetsiz geçirmiştir.

Yeni epilepsi tanısı konan 16 yaşın üstündeki hastalarda ikincil jeneralize olan veya clmayan parsiyel başlangıçtı nöbetlerin tedavisinde monoterapi:

Levetirasetam monoterapisinin etkinliği; yeni veya yakın zamanda epilepsi tanısı konan 16 yaş veya üstü, 576 hastada, karbamazepin kontrollü salıma (CR) karşı, çift kör, paralel grup non-inferiorite (eşit-etkinlik) çalışması ile saptanmıştır. Çalışmaya sadece uyarılmamış parsiyel başlangıçlı nöbetleri veya jeneralize tonik-klonik nöbetleri olan hastalar alınmıştır. Has alar ya 400-1200 mg/gün karbamazepin-CR veya 1000-3000 mg/gün levetirasetama randomizt: edilmiş, tedavi, yanıta bağlı olarak 121 haftaya kadar sürdürülmüştür.

Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %73.0'ünde ve karbamazepin-CR ile teda\ hastaların %72.8'inde altı ay nöbetsizliğe ulaşılmıştır. Tedaviler arasında ayarlanmış
fark %0.2'dir (%95 GA:-7.8 8.2). Deneklerin yarısından fazlası 12 ay nöbetsiz Lalmıştır

(levetirasetam ve karbamazepin-CR alan deneklerin sırasıyla %56.6'sı ve %58.5'i uygulamayı yansıtan bir çalışmada, levetirasetam ile ek-tedaviye yanıt veren sınır hastada (69 erişkin hastanın 36'sında) eş zamanlı uygulanan antiepileptikler kesilmiştir

Juvenil miyoklonik epilepsili 12 yaşın üstündeki adölesan ve erişkinlerde nu nöbetlerin ek tedavisinde:

Levetirasetamın etkinliği, farklı sendromlarda miyoklonik nöbetlerle seyreden idiyopatik jeneralize epilepsili 12 yaş ve üstündeki hastalarda yapılan 16 haftalık, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma ile saptanmıştır. Hastaların büyük çoğunluğunda juvenil miyoklonik epilepsi vardı. Bu çalışmada uygulanan levetirasetam dozu iki eşit doza bölünen toplam 3000 mg/gün'dür.
Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %58.3'ünde ve plasebo alan hastaların % miyoklonik nöbetlerde, haftalık en az %50 azalma görülmüştür.

Devam eden uzun süreli tedavide, hastaların %28.6'sı en az 6 ayı ve %21.0'i en miyoklonik nöbetsiz geçirmiştir.

İdiyopatik jeneralize epilepsili 12 yaşın üstündeki adölesan ve erişkinlerde primer tonik klonik nöbetlerin ek tedavisinde;

Levetirasetamın etkinliği, farklı sendromlarda (juvenil miyoklonik epilepsi, juver epilepsi, çocukluk çağı absans epilepsisi veya uyanırken Grand Mal nöbetler ile epilepsi) primer jeneralize tonik klonik (PJTK) nöbetlerle seyreden idiyopatik epilepsili erişkin, adölesan ve sınırlı sayıdaki çocukta yapılan 24 haftalık çift kö', plasebo kontrollü çalışma ile saptanmıştır. Bu çalışmada levetirasetam dozu, adölesan ve eriş cinler için iki eşit doza bölünen toplam 3000 mg/gün veya çocuklar için iki eşit doza bölünen mg/kg/gün'dü.





tedavide, hastaların %47,4'ü en az 6 ayı ve %31.5'i en az 1 yılı tonik-klonik rıöbetsiz geçirmiştir.

5.2.Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Çözünürlüğü ve permeabilitesi yüksek bir madde olan levetirasetamın farmakokinetik profili doğrusal olup, bireysel ya da bireylerarası değişkenliği düşüktür. Tekrarlanan uygulamada klerensinde bir değişiklik olmaz. Geçerli herhangi bir cinsiyet, ırk veya sirkadiyen değişkenlik kanıtı yoktur. Sağlıklı gönüllüler ile epilepsili hastalar arasında farmakokineti| profili benzerdir.
Tam ve doğrusal emilimi sayesinde, levetirasetamın plazma düzeyi, mg/kg vücut a| ırlığı ile ifade edilen oral dozuna göre öngörülebilir. Bu nedenle plazma düzeyi izlenmesi le gerek yoktur.

Erişkinlerde ve çocuklarda tükürük ve plazma konsantrasyonları arasında belirgin görülmektedir (oral çözeltinin alınmasından 4 saat sonra ve oral tablet için tükürü konsantrasyon oranı 1 ila 1.7 arasındadır).

Emilim:

Levetirasetam oral uygulamadan sonra gastrointestinal kanaldan hızla emilir ve orz 1 mutlak biyoyararlanımı %100'e yakındır. Doruk plazma konsantrasyonuna (C_mıx) doz uygulanmasından 1,3 saat sonra ulaşılır. İki gün, günde iki kez uygulamanın ardından kararlı duruma ulaşılır.
1000 mg'lık tek dozun ve günde iki kez uygulanan toplam 1000 mg'lık dozun uygu lanmasını takiben saptanan doruk konsantrasyonları (C_max) sırasıyla 31 ve 43 mikrogram/ml'dirl Emilimi dozdan bağımsızdır ve gıdadan etkilenmez.

Da&ıiım:

İnsanlarda doku dağılımına ait bilgi bulunmamaktadır. Levetirasetam ve primer metıbolitinin plazma proteinlerine bağlanması belirgin değildir (< %10). Dağılım hacmi yaklaşık 4larak 0,5
- 0,7 L/kg dır, bu toplam vücut su hacmine yakın bir değerdir.

B i votransformasvon:

Levetirasetam, insanlarda yaygın bir biçimde metabolize edilmez. Majör metabolik yolağı (dozun %24'ü), asetamid grubunun enzimatik hidrolizidir. Primer metaboliti ucb L057'nin oluşmasında, karaciğer sitokrom P450 izoformları rol oynamaz. Asetamid grubunun hidrolizi, kan hücreleri dahil bir çok dokuda ölçülebilir düzeydedir. Ucb L057 metaboliti farmakolojik olarak aktif değildir.
Ayrıca İki minör metabolit tanımlanmıştır. Biri, dozun %1.6'sı pirolidon |alkasmın hidroksilasyonu ile; diğeri dozun %0.9'u pirolidon halkasının açılması ile elde edilmiştir. Diğer tanımlanmamış bileşikler dozun sadece % 0.6'sını oluşturmaktadır.

İn vivo

levetirasetam veya primer metaboliti arasında, enantiyomerik bir dönüşüm saptanmamıştır.
Levetirasetamın ve primer metabolitinin, majör insan karaciğer sitokrom P450 izoformlarınm (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 1A2), glukuronil transferaz (UGTIAI ve UGT1A6) ve epoksid hidroksilaz aktivitelerini inhibe etmediği

in vitroin vitro

glukuronidasyonunu etkilemez.
Levetirasetam, insan karaciğer hücre kültürlerinde CYP1A2, SULT1E1 veya U3TIA1 aktivitesine çok az etkili veya hiç etkili değildir. Levetirasetam CYP2B6 ve CYP3A4' İn hafif indüksiyonuna neden olmuştur,

in vitroin vivoin vivo

olarak beklenmediğini göstermektedir. Bu nedenle TREST' in diğer ilaçlarla ya da diğer (laçların TREST ile etkileşimi beklenmemektedir.

Eliminasyon:

Erişkinlerde plazma yarılanma ömrü 7±1 saattir ve doz, uygulama yolu veya tekrarlanan uygulamalarla değişmez. Ortalama toplam vücut klerensi 0,96 ml/dak/kg'dır. Verile 1 dozun ortalama %95'i vücuttan idrarla atılır (dozun yaklaşık %93'ü 48 saat içinde atılır)! Dozun sadece %0.3'ü dışkı ile atılır.

Levetirasetam ve primer metabolitinin idrarda kümülatif atımı, ilk 48 saat boyunca dozun % 66 ve % 24'ünü karşılar.
Levetirasetam ve ucb L057'nin renal klerensi sırasıyla 0.6 ve 4.2 ml/dak/kg'dır. Bu dur jm, levetirasetamın glomerüler filtrasyon ve sonrasında tübüler reabsorpsiyon ile; primer metabolitinin de glomerüler filtrasyona ek olarak aktif tübüler sekresyon ile itildiğini göstermektedir. Levetirasetam eliminasyonu kreatİnin klerensi ile ilişkilidir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Hem levetirasetam, hem onun primer metabolitinin vücut klerensi, kreatinin kU rensi ile ilişkilidir. Bu nedenle orta ve ağır böbrek yetmezliğindeki hastalarda, kreatinin klerensi baz alınarak TREST' in günlük dozunun ayarlanması Önerilir.

(Bkz., Bölüm 4.2 Popoloji ve Uygulama Şekli)

Anürik son dönem böbrek yetmezliğindeki erişkin hastalarda yarılanma ömrij, diyaliz arasındaki ve diyalizdeki dönemlerde, sırasıyla, yaklaşık 25 ve 3.1 saat'dir. Tipik 4 saatlik bir diyalizde levetirasetamın fraksiyonel uzaklaştırılması %51'dir.
Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliğindeki hastalarda levetirasetamın klerer sinde bir değişiklik yoktur. Ağır karaciğer yetmezliğindeki hastalarda, eş zamanlı böbrek yetnezliğine bağlı olarak levetirasetam klerensinde, %50'den fazla bir azalma gösterilmiştir.

Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli)

Pedivatrik popülasyon:

Çocuklar (4-12 yaş)

6-12 yaştaki epilepsili çocuklara 20 mg/kg tek oral doz verilmesinden sonra, levet plazma yarılanma ömrü 6 saattir. İlacın görünen vücut ağırlığına göre ayarlana epilepsili erişkinlere göre yaklaşık %30 daha yüksektir 4-12 yaştaki epilepsili çocuklara 20 ila 60 mg/kg/gün tekrarlanan oral dozda veri meşini takiben, levetirasetam gastrointestinal sistemden hızla emilir. Doruk plazma konsantra dozdan 0.5 ila 1.0 saat sonra gözlemlenir. Eğri altındaki alan ve doruk konsantrasyonları için dozla orantılı ve doğrusal artışlar gözlenmiştir. Eliminasyon ya yaklaşık 5 saattir. Vücut klerensi 1.1 ml/dak/kg'dır.

Bebekler ve çocuklar (1 ay - 4 yaş)

1 aydan 4 yaşına kadar olan epileptik bebek ve çocuklara 100 mg/ml oral çözeltinin tek doz (20 mg/kg) uygulanmasını takiben levetirasetam hızla absorbe olmuş ve uygulamadan yaklaşık 1 saat sonra doruk plazma konsantrasyonları gözlenmiştir. Farmakokinetik sonuçlar, yarılanma ömrünün (5.3 saat) erişkinlerdekinden (7.2 saat) daha kısa olduğunu ve ilaç klerensinin|de (1.5 ml/dak/kg) erişkinlerdekinden (0.96 ml/dak/kg) daha hızlı olduğunu göstermiştir.
1 ay-16 yaş arası hastalarda yapılan popülasyon farmakokinetik analizinde vücut ağ görünür klerens (vücut ağırlığındaki artışla birlikte klerenste artış) ve görünür dağılı ile anlamlı derecede korele olduğu tayin edilmiştir. Yaşın da her iki parametre üz^ etkisi vardır. Bu etki, küçük bebeklerde görülmekle birlikte yaş arttıkça hafiflemiş civarında ihmal edilir düzeye gelmiştir.


Her iki popülasyonun farmakokinetik analizinde de, TREST, enzim-indükle antiepileptik ilaçla birlikte uygulandığında levetirasetamın klerensinde yaklaşık %2 artış görülmüştür.

Gerivatrik popülasyon:

Yaşlılarda yarılanma ömrü, bu popülasyonda böbrek fonksiyonlarının azalmasına bağ yaklaşık %40 kadar (10-11 saat) artmaktadır.(

Bkz., Bölüm 4,2 Pozoloji ve Uygulama

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Geleneksel güvenlilik farmakolojisi, genotoksisite ve karsinojenisite çalışmaları temelindeki klinik öncesi veriler, insana özel bir tehlike ortaya koymamıştır.
Klinik çalışmalarda görülmeyen ancak sıçanlarda ve daha az oranda farelerde görülen istenmeyen etkiler, klinikte geçerlilik olasılığı olan ve insanlardakine yakın ilaca maruz bırakma düzeylerinde ortaya çıkan karaciğer değişiklikleri, ağırlık artışı, sentrilobuler hipertrofı, yağlı infıltrasyon ve plazmada karaciğer enzimlerinin artışı gibi uyunı yanıtını gösteren etkilerdir.
Sıçanlarda yapılan çalışmalarda, günde 1800 mg/kg (mg/m2 bazında insanlarda önerilen maksimum dozun 6 katı) dozlarında anne/baba ve Fİ yavrusunda erkek veya dişi feıtilitesi ya da üreme performansına herhangi bir advers etki gözlenmemiştir.
Sıçanlarda 400, 1200 ve 3600mg/kg/gün dozlarında 2 embriyo-fotal gelişim (EFD) çalışması yapılmıştır. 3600mg/kg/gün'de 2 EFD çalışmasından sadece birinde fotal ağırlıkta hafif bir düşme ve bununla ilişkili olarak iskelet yapı değişkenlikleri/minör anomalilerde artii meydana gelmiştir. Embriyomortalite üzerine bir etkisi yoktur ve malformasyon görülme sık ığında bir artış olmamıştır. NOAEL ( Hiç Advers Etkinin Gözlenmediği Düzey) hamile dişi sıçanlar için 3600mg/kg/gün (mg/m² bazında insanlarda önerilen maksimum dozun 12 katı) ve fişuslar için 1200mg/kg/gün 'dür.
Sıçanlarda, 200,600,800,1200 ve 1800mg/kg/gün'lük dozları kapsayan 4 embriyo-fötal çalışması yapılmıştır. 1800mg/kg/gün doz seviyesinde, belirgin bir maternal toksisite ağırlıkta bir düşüşü indüklemiştir.
ırtış ile

Bu da, kardiyovasküler/iskelet yapı anomalileri olan fetusların görülme sıklığında bir ilişkilendirilir. NOAEL, dişiler için <200mg/kg/gün, fetuslar için 200mg/kg/gün'dür (fng/ m' bazında insanlarda önerilen maksimum doza eşit).
70, 350 ve 1800 mg/kg/gün levetirasetam dozları ile sıçanlarda peri- ve post-natal gelişim çalışması yapılmıştır. NOAEL, F0 dişileri için ve sütten kesilinceye dek Fİ yav usunun yaşaması, büyümesi ve gelişmesi için >1800 mg/kg/gün'dür (mg/m² bazında insanlarda Önerilen maksimum dozun 6 katı).
Sıçanlar ve köpeklerdeki neonatal ve juvenil hayvan çalışmalarında, 1800 mg/kg/gün'e kadar olan dozlarda (mg/m" bazında insanlarda önerilen maksimum dozun 6-17 katına tekablil eden) hayvanların standart gelişim veya olgunlaşma son noktalarının hiçbirinde, herhangi bi|r advers etki gözlenmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum metil paraben Sodyum propil paraben Asesülfam potasyum Amonyum glisirizat Sodyum siklamat Sodyum sitrat dihidrat Sitrik asit monohidrat Maltitol solüsyon Gliserin
Karışık meyve aroması De iyon ize su

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf Ömrü

Raf ömrü 24 ay'dır.
İlk açıldıktan sonra : 7 ay'dır.

6.4. Saklamaya yönelik özel uyarılar

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.
Şişe açıldıktan sonra 25°C'de saklanmalı ve 7 ay içinde kullanılmalıdır. Işığa hassasiyetinden dolayı orijinal ambalajında muhafaza ediniz.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Kullanma talimatı, 10 mİ dereceli oral enjektör içeren karton kutuda çocuk korumalı kapak ile kapatılmış 300 ml'lik amber rengi cam şişede sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Abdi İbrahim İlaç Pazarlama A.Ş.
Reşitpaşa Mah. Eski Büyükdere Cad. No:4 34467 Maslak / Sarıyer / İSTANBUL 0212 366 84 00 0212 276 20 20

8. RUHSAT NUMARASI

252/64

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 06/08/2013 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

17