Zenticavir 0,5 Mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi

Enfeksiyona Karşı Kullanılan (Antienfektif) İlaçlar » Sistemik Antiviral İlaçlar » Virüslere Karşı Direkt Etkili İlaçlar » Nükleozid ve Nükleotid Revers Transkriptaz İnhibitörleri » Entekavir

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ZENTİCAVİR 0,5 mg film tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Entekavir monohidrat........................0,533 mg (0,5 mg Entekavir'e eşdeğer)

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat 71.768 mg
Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film tablet
Beyaz ya da beyaza yakın, yuvarlak, bikonveks, her iki yüzü düz, film kaplı tabletlerdir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

ZENTİCAVİR,
- aktif viral replikasyon bulgusu, sürekli yüksek serum alanin aminotransferaz (ALT)düzeyleri ve histolojik aktif inflamasyon ve/veya fibroz kanıtı olan kompanse karaciğerhastalığı
- dekompanse karaciğer hastalığı
olan yetişkinlerde (16 yaş ve üstü), kronik hepatit B virüsü (HBV) tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Doktor tarafından başka şekilde önerilmediği takdirde;

Pozoloji:

Kompanse karaciğer hastalığı

Nükleozid-naif hastalar:

önerilen doz tok ya da aç karnına günde bir kere 0.5 mg'dır.

Lamivudine yanıt vermeyen hastalarbkz; Bölüm 4.4

)

Dekompanse karaciğer hastalığı

Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalar için önerilen doz günde bir kere 1 mg'dır ve aç karnına alınmalıdır (yemeklerden en az 2 saat önce ya da 2 saat sonra). Lamivudine dirençlihepatit B hastaları için Bölüm 4.4'e bakınız.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Tedavi için en uygun süre bilinmemektedir. Tedavinin kesilmesi aşağıdaki durumlarda düşünülebilir:
- HBeAg pozitif hastalarda, tedavi en az HBe serokonversiyonuna kadar (HBeAg kaybı, HBVDNA kaybı ile birlikte en az 3-6 ay aralıklarla alınan art arda iki serum numunesinde antiHBe tesbiti) veya HBs serokonversiyonuna ya da etkinlik kaybına kadar sürdürülmelidir

(bkz;Bölüm 4.4).

- HBeAg negatif hastalarda, tedavi en az HBs serokonversiyonuna veya etkinlik kaybına kadarsürdürülmelidir. 2 yıldan uzun süren uzatılmış tedavilerde, devam eden seçilmiş tedavininhasta için halen uygun olduğunun doğrulanması için düzenli olarak yeniden değerlendirmeyapılması tavsiye edilir.
Dekompanse karaciğer hastalığı veya sirozu olan hastalarda tedavinin kesilmesi önerilmez.

Uygulama şekli:

ZENTİCAVİR oral yoldan alınır. Nükleozid-naif hastalarda, önerilen doz tok ya da aç karnına günde bir kere 0,5 mg'dır. ZENTİCAVİR, lamivudine - dirençli HBV veya dekompansekaraciğer hastalarında aç karnına (yemekten yaklaşık 2 saat önce veya yaklaşık 2 saat sonra)alınmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Entekavir başlıca böbrekler tarafından elimine edilir.
Entekavirin klerensi, azalan kreatinin klerensiyle birlikte azalmaktadır

(bkz; Bölüm 5.2).

Hemodiyaliz veya sürekli ambulatuar peritoneal diyaliz (CAPD) hastaları dahil, < 50 ml/dkkreatinin klerensine sahip hastalarda, doz ayarlaması yapılması tavsiye edilir. Aşağıdaki tablodaayrıntıları ile verildiği gibi, ZENTİCAVİR oral solüsyonu kullanılarak günlük dozun azaltılmasıtavsiye edilir. Alternatif olarak, oral solüsyonun bulunmaması durumunda, doz, dozaj aralıklarıarttırılarak, tabloda gösterildiği gibi ayarlanabilir. Önerilen doz değişiklikleri sınırlı sayıdaverinin değerlendirilmesine dayanmaktadır ve güvenlilik ve etkililikleri klinik olarakdeğerlendirilmemiştir. Bu nedenle, virolojik yanıt yakından takip edilmelidir.

Böbrek yetmezliği olan hastalarda önerilen ZENTİCAVİR dozları

Kreatinin klerensi (ml/dk)	ZENTİCAVİR dozajı*
	Daha önce nükleozid kullanmamış hastalar	Lamivudine dayanıklı hastalar veya dekompanse karaciğer hastalığı
>50	Günde bir kere 0,5 mg	Günde bir kere 1 mg
30-49	Günde bir kere* 0,25 mg VEYA 48 saatte bir 0,5 mg	Günde bir kere 0,5 mg
10-29	Günde bir kere* 0,15 mg VEYA 72 saatte bir 0,5 mg	Günde bir kere* 0,3 mg VEYA 48 saatte bir 0,5 mg
<10 Hemodiyaliz veya CAPD**	Günde bir kere* 0,05 mg VEYA 5-7 günde bir 0,5 mg	Günde bir kere* 0,1 mg VEYA 72 saatte bir 0,5 mg

* 0,5 mg'dan daha düşük dozlar için entekavir oral solüsyonunun kullanılması tavsiye edilir.
** Hemodiyaliz günlerinde, entekavir hemodiyalizden sonra uygulanır.
CAPD = sürekli ambulatuar periton diyaliz
Karaciğer yetmezliği olan hastalarda ZENTİCAVİR dozunun ayarlanmasına gerek yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

16 yaşından küçük hastalarda ZENTİCAVİR'in güvenliliği ve etkililiği bilinmemektedir. Pediyatrik popülasyonda kullanımı önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

ZENTİCAVİR dozunun yaşa göre ayarlanmasına gerek yoktur.

Cinsiyet ve ırk:4.3. Kontrendikasyonlar

Entekavire veya diğer bileşenlerine karşı alerjisi olanlarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Laktik asidoz/steatozlu hepatomegali:

Nükleozid analogların kullanımı sonucu, genellikle şiddetli hepatomegali ve hepatik steatoz ile birlikte görülen, kimi zaman fatal olan laktik asidoz(hipoksemi yokluğunda) bildirilmiştir. Entekavir bir nükleozid analoğu olduğu için riskidışlanamaz. Nükleozid analogları ile tedavi hızla yükselen aminotransferaz seviyeleri, ilerleyenhepatomegali ya da bilinmeyen nedenli metabolik/Iaktik asidoz ortaya çıktığında kesilmelidir.Bulantı, kusma ve karın ağrısı gibi benign sindirim semptomları laktik asidoz gelişimini işaretedebilir. Bazen ölümcül sonuçlarla birlikte olan ağır vakalar pankreatit, karaciğeryetmezliği/hepatik steatoz, böbrek yetmezliği ve yüksek serum laktat seviyeleri ile birliktedir.
Hepatomegali, hepatit ya da karaciğer hastalığı açısından bilinen diğer risk faktörlerine sahip her hastada (özellikle obez kadınlarda) nükleozid analoğu reçetelerken dikkatli olunmalıdır. Hastalaryakından izlenmelidir.
Aminotransferazın tedaviye verilen yanıta bağlı yükselmeleri ile potansiyel olarak laktik asidoz ile ilgili artışlarını ayırt edebilmek açısından doktorlar ALT değişikliklerinin kronik hepatitB'nin diğer laboratuvar bulgularındaki iyileşmeler ile ilişkili olduğundan emin olmalıdırlar.

Hepatit alevlenmeleri:bkz; Bölüm 4.8).

Entekavir ile tedavi edilenhastalar arasında tedavi esnasındaki alevlenmelerin ortalama başlama zamanı 4-5 haftadır.Kompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda serum ALT'daki bu artışlara genellikle serumbilirubin konsantrasyonlarında bir artış ya da hepatik dekompanzasyon eşlik etmez, ilerlemişkaraciğer hastaları veya siroz hastaları hepatit alevlenmelerinin ardından hepatikdekompanzasyon açısından daha yüksek bir risk altındadırlar ve bu nedenle tedavi esnasındayakından izlenmelidirler.
Hepatit tedavisini kesen hastalarda akut hepatit alevlenmeleri bildirilmiştir

{bkz; Bölüm 4.2).

Tedavi sonrası alevlenmelerin çoğu, genellikle HBV DNA yükselmesi ile birlikte görülür veçoğunlukla sınırlı olaylar gibi görünmektedir. Ancak, ölümcül olgular dahil şiddetli alevlenmelerbildirilmiştir.
Entekavirle tedavi edilmiş nükleozid denenmemiş hastalar arasında tedavi sonrası alevlenmeler başlangıçtan 23-24 haftalık bir ortalama süreye sahiptir ve bunların çoğu HBeAg negatifhastalarda bildirilmiştir

{bkz; Bölüm 4.8).

Hepatit B tedavisi kesildikten 6 ay sonrasına kadarklinik ve laboratuar takibi ile tekrarlayan aralıklarla karaciğer fonksiyonu izlenmelidir. Eğeruygunsa, hepatit B tedavisinin yeniden başlanması gerekebilir.

Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalar:{bkz; Bölüm 5.1){bkz; Bölüm 4.8 ve 5.1).

Lamivudine cevapsız hastalarda direnç ve özel önlemler:

Lamivudin direnci sübstitüsyonlarını kodlayan HBV polimeraz mutasyonları, entekavire bağlı direnç (ETVr) dahil, takip eden sekonder sübstitüsyonların ortaya çıkmasına neden olabilir.Lamivudine refrakter olan düşük bir hasta yüzdesinde başlangıçta rtT184, rtS202 veya rtM250kalıntılarında ETVr sübstitüsyonları bulunmuştur. Lamivudine dirençli HBV hastalarının takipeden entekavir direnci geliştirme riskleri lamivudin direnci göstermeyen hastalardan dahayüksektir. Lamivudine refrakter çalışmalarda 1, 2, 3, 4 ve 5 yıl tedaviden sonra kümülatifgenotipik entekavir direnci görülme olasılığı sırası ile % 6, %15, %36, % 47 ve %51 olmuştur.Lamivudine dirençli popülasyonda virolojik yanıt sıkla gözlemlenmeli ve uygun direnç testleriyapılmalıdır. 24 haftalık entekavir tedavisinden sonra virolojik yanıtı suboptimal olan hastalardatedavi modifikasyonu düşünülmelidir (

bkz; Bölüm 4.5 ve 5.1).

Karaciğer hastalığının şiddetine bakmaksızın, önceden var olan lamivudine dirençli HBV ile takip eden artmış entekavir direnci riski arasında bağlantı kurulmaktadır; dekompanse karaciğerhastalığı olan hastalarda virolojik ilerleme altta yatan karaciğer hastalığının ciddi klinikkomplikasyonlarına eşlik edebilir. Bu yüzden, dekompanse karaciğer hastalığı ve lamivudinedirençli HBV olan hastalarda entekavir ile ikinci bir antiviral ajanın (lamivudin ya da entekavirile çapraz direnç olmayan) kombine kullanımı entekavir monoterapisi yerine düşünülmelidir.

HIV ile koenfeksivon:(bkz; Bölüm 5.1).(bkz; Bölüm 4.8 ve

5.5). ZENTİCAVİR HIV enfeksiyonununtedavisinde araştırılmamıştır ve bu amaçla kullanım için önerilmemektedir.

Böbrek yetmezliği:(bkz; Bölüm 4.2).

Karaciğer transplantı alıcıları:(bkz;Bölüm 4.2 ve 5.2).

Hepatit C veya D ile koenfeksivon:

Entekavirin hepatit C veya D virüsü ile ko-enfekte olmuş hastalarda etkililiğine ilişkin bir veri yoktur.

Genel:

Hastalara, entekavirin HBV bulaşma riskini azalttığının kanıtlanmadığı ve bu nedenle uygun önlemlerin yine de alınması gerektiği söylenmelidir.

Laktoz:

Bu ilaç 0,5 mg'lık günlük doz başına 71.768 mg laktoz monohidrat içerir. İçeriğinde bulunan laktoz monohidrat nedeniyle, nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktozyetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacıkullanmamaları gerekir.
Entekavir, ağırlıklı olarak böbrekler tarafından elimine edildiğinden

{bkz; Bölüm 5.2),

ZENTİCAVİR böbrek fonksiyonunu azaltan veya aktif tübüler sekresyon için rekabete girentıbbi ürünler ile birlikte verildiğinde, her iki tıbbi ürünün serum konsantrasyonları artabilir.
Lamivudin, adefovir dipivoksil ve tenofovir disoproksil fumarat dışında, entekavirin renal yoldan atılan ya da renal fonksiyonu etkileyen ilaçlar ile eş zamanlı uygulanmasının etkilerideğerlendirilmemiştir. ZENTİCAVİR bu gibi ilaçlarla birlikte uygulandığında hastalar yanetkiler yönünden yakından izlenmelidir.
Entekavir lamivudin, adefovir veya tenofovir ile birlikte uygulandığında farmakokinetik etkileşim gözlenmemiştir.
Entekavir CYP450 enzim sisteminin bir substratı, inhibitörü veya indükleyicisi değildir. Bu nedenle entekavir ile CYP450 sisteminden kaynaklanan bir ilaç etkileşimi görülmesi beklenmez.
Entekavirin yemeklerle birlikte alınması emilimi % 18-20 azaltır

(bkz; Bölüm 4.2).Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Pediyatrik popülasyon:4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye:

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadmlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda etkili kontraseptif metodlar kullanılmalıdır. Entekavirin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli kontrollü çalışmalar mevcut değildir.

Gebelik dönemi:

Entekavirin anneden bebeğe HBV geçişi üzerindeki etkisine ilişkin veriler yoktur. Bu nedenle, neonatal HBV geçişini önlemek için uygun müdahalelere başvurulmalıdır. Hayvanlar üzerindeyapılan çalışmalar, gebelik, embriyonal ve fetal gelişim, doğum ve doğum sonrası gelişimüzerindeki etkiler bakımından yetersizdir

(bkz; Bölüm

5.3). İnsanlara yönelik potansiyel riskbilinmemektedir.
ZENTİCAVİR gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi:

Entekavirin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlardan elde edilen toksikolojik veriler entekavirin süte geçtiğini göstermiştir. Yeni doğanlarda risk dışlanamaz.ZENTİCAVİR emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite:

Erkek sıçanlarda insanlardakinin >160 katı dozlarda, 0,5 mg/gün'de (>90 defa 1 mg/gün) fertilite üzerinde hiç bir etki olmamıştır. Dişi sıçanlarda 0,5 mg/gün'de insanlardakinin >165 katıdozlarda fertilite ya da erken embriyo gelişmesi üzerinde hiç bir etki gözlenmemiştir (>94 defa 1mg/gün) (

bkz; Bölüm 5.3).4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

ZENTİCAVİR'in araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkileri araştırılmamıştır. Entekavirin farmakodinamik profiline bakıldığında bu aktiviteleri etkilemesi beklenmez. Ancaksersemlik, halsizlik ve uyuklama hali gibi yaygın yan etkileri araç ve makine kullanmayeteneğini etkileyebilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

a. Güvenlilik profilinin özeti

Kompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda yapılan klinik çalışmalarda, entekavir ile en azından bir olası ilişkili, her şiddette ve en sık görülen istenmeyen etkiler başağrısı (9%),yorgunluk (%6), sersemlik (%4) ve bulantıdır (%3). Entekavir tedavisi uygulanırken vebırakıldıktan sonra hepatit alevlenmeleri de rapor edilmiştir

{bkz; Bölüm 4.4 ve c. Seçilmişadvers reaksiyonların tanımı).

b. Advers reaksiyonları tablo halinde üstesi

Advers reaksiyonlar, pazarlama sonrası gözlemler ile kronik hepatit B enfeksiyonu ve kompanse karaciğer hastalığının entekavir (n = 862) ya da lamivudin (n = 858) ile çift-kör tedavisi alan1,720 hastanın katıldığı 107 hafta süren dört klinik çalışmaya dayanarak değerlendirilmiştir. Buçalışmalarda, laboratuvar anomalileri dahil, günde 0,5 mg entekavirin (medyan 53 hafta tedaviedilen 679 nükleozid-naif HbeAg pozitif veya negatif hasta), günde 1 mg entekavirin (medyan69 hafta tedavi edilen 183 lamivudine dirençli hasta) ve lamivudinin güvenlilik profillerikarşılaştırılabilir bulunmuştur.
En azından muhtemelen entekavir tedavisi ile ilişkili olduğu düşünülen istenmeyen etkiler sıklık sıralamasına göre aşağıda listelenmiştir.
Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila <1/100); seyrek (> 1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Anafilaktoit reaksiyon.

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Uykusuzluk

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı, sersemlik, uyku hali

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Kusma, ishal, bulantı, dispepsi

Hepatobilier hastalıklar

Yaygın: Transaminaz artış

Deri ve deri altı doku hastalıklar

Yaygın olmayan: Alopesi, döküntü

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Yorgunluk
Sıklıkla hepatik dekompensasyonda, başka ciddi tıbbi durumlar ya da alınan ilaçlar ile bağlantılı olarak laktik asidoz vakaları bildirilmiştir (

bkz; Bölüm 4.4).

48 haftadan sonraki tedavi: ortalama 96 haftalık süre boyunca entekavir ile sürekli tedavi herhangi bir yeni güvenlilik işareti ortaya çıkarmamıştır.

c. Seçilmiş advers etkilerin tanımıLaboratuvar test anormallikleri

Yapılan klinik çalışmalarda, nükleozid naif hastaların % 5'inde başlangıç değerinin 3 katından fazla ALT yükselmesi, % l'den azında başlangıç değerinin 2 katından fazla ALT yükselmesi ileNÜS (Normal Üst Sınır)'m ve başlangıç değerinin 2 katından fazla total biluribin değerlerioluşmuştur. Bu hastaların % Tinden azında albümin değeri < 2,5 mg/dl, % 2'sinde amilaz değeribaşlangıç değerinin 3 katından fazla, % 1 Tinde lipaz değeri başlangıç değerinin 3 katından fazlaolmuştur. % Tinden azında platelet sayısı 50,000/mm^3,ün altına düşmüştür.
Yapılan klinik çalışmalarda, Lamivudin cevapsız hastaların % 4'ünde başlangıç değerinin 3 katından fazla ALT yükselmesi, % T den azında başlangıç değerinin 2 katından fazla ALTyükselmesi ile NÜS'ün ve başlangıç değerinin 2 katından fazla total biluribin değerlerioluşmuştur. Bu hastaların % 2'sinde amilaz değeri başlangıç değerinin 3 katından fazla, %18'inde lipaz değeri başlangıç değerinin 3 katından fazla olmuş, % Tinden azında platelet sayısı50,000/mm³'ün altına düşmüştür.
Tedavi sırasında alevlenmeler: Nükleozid-naif hastalar ile yapılan çalışmalarda, entekavir ile tedavi edilen hastaların %2'sinde ve lamivudin ile tedavi edilen hastaların % 4'ünde NÜS'ün>10 katı, başlangıcın ise > 2 katı ALT yükselmeleri kaydedilmiştir. Lamivudine dirençlihastalarda yapılan çalışmalarda, tedavi devam ederken entekavir alan hastaların % 2'sinde velamivudin ile tedavi edilen hastaların %1 Tinde NÜS'ün > 10 katı ve başlangıcın > 2 katı ALTyükselmeleri ortaya çıkmıştır. Entekavir ile tedavi edilen hastalarda, tedavi devam ederken
medyan 4-5 haftada ALT yükselmeleri görülmüş, genellikle tedavi sürerken ortadan kaybolmuş ve çoğu vakada, ALT yükselmesinden önce gelen ya da aynı zamanda gerçekleşen viral yükteki> 2 logıo/ml düşüş ile bağlantılı bulunmuştur. Tedavi sırasında karaciğer fonksiyonununperiyodik olarak gözlenmesi önerilmektedir.
Tedavinin kesilmesinden sonra hepatit alevlenmeleri: Entekavir tedavisi dahil hepatit B'de antiviral tedaviyi kesen hastalarda akut hepatit alevlenmeleri bildirilmiştir (bkz; Bölüm 4.4).Nükleozid-naif hastalarla yapılan çalışmalarda entekavir ile tedavi edilen hastaların %6'sında velamivudin ile tedavi edilen hastaların %10'unda tedavi sonrası takipte ALT yükselmelerinormalin üst sınırının >10 katı ve referansın >2 katı ile karşılaşılmıştır. Entekavir ile tedaviedilen nükleozid-naif hastalar arasında ALT yükselmeleri tedavi başlangıcından itibaren 23-24haftalık bir medyana sahiptir ve ALT yüksekliklerinin %86'sı (24/28) HBeAg negatif hastalardameydana gelmiştir. Lamivudine yanıt vermeyen hastalarda yapılan çalışmalarda sadece limitlisayıda hasta tedavi kesildikten sonra takip edilebilmiştir. Entekavir ile tedavi edilen hastaların%1 Tinde ALT yükselmesi görülmüş, lamivudin ile tedavi edilen hastaların hiçbirinde tedavisonrası takip sırasında ALT yüksekliği gelişmemiştir.
Klinik çalışmalarda eğer hasta daha önce belirlenen bir yanıta ulaşmışsa entekavir tedavisi kesilmiştir. Eğer tedavi yanıtına bakmaksızın tedavi kesilirse tedavi sonrası ALTalevlenmelerinin oranları daha yüksek olabilir.

d. Diğer özel popülasyonlar

Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalardaki deneyim:b. Adversreaksiyonların tablolu listesine(bkz; Bölüm 4.4).

Laboratuar testi anomalileri: 48 hafta entekavir ile tedavi edilen dekompanse karaciğer hastalığı olan hastaların hiçbirinde NÜS'ün 10 katından, başlangıcın 2 katından fazla ALT yükselmesigörülmemiştir ve hastaların 1%'inin ALT'ları başlangıç değerinin 2 katından fazla yükselmiş vetotal bilirubinleri de NÜS'ün ve başlangıcın 2 katından fazla yükselmiştir. Hastaların %30'ununalbümin düzeyleri 2,5 g/dl' den daha az, % 10'unun lipaz düzeyleri başlangıcın 3 katından fazlaolmuş, %20'sinin trombositleri 50,000/mnü'ün altına düşmüştür.

HIV ile ko-enfekte olan hastalardaki deneyim:

Entekavirin lamivudin içeren HAART (yüksek aktiviteli antiretroviral tedavi) rejimi uygulanan sınırlı sayıdaki HIV/HBV ko-enfekte hastadaki güvenlilik profili monoenfekte HBVhastalarındaki güvenlilik profiline benzer bulunmuştur (

bkz; Bölüm 4.4).

Cinsiyet/yaş: Cinsiyet (klinik çalışmalardaki kadınların ~ %25'i) ve yaş (>65 yaş üstü hastaların ~ %5'i) açısından entekavirin güvenlilik profilinde görünen herhangi bir fark yoktur.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Hastalarda entekavir aşırı dozuna ilişkin bildirilmiş sınırlı bir deneyim vardır. 14 güne kadar 20 mg/gün dozları alan veya 40 mg'a kadar tek doz alan sağlıklı kişilerde istenmeyen advers etkilerortaya çıkmamıştır. Aşırı doz durumunda, hasta toksisite kanıtları yönünden gözlem altındatutulmalı ve gerekirse standart destekleyici bakım verilmelidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup : Direkt etkili antiviraller
ATC kodu : J05AF10
Etki mekanizması:
Entekavir, HBV polimeraza karşı güçlü ve selektif aktiviteye sahip bir guanozin nükleozid analoğudur. Intraselüler yarı-ömrü 15 saat olan aktif trifosfat (TP) formuna fosforillenir.tntraselüler TP düzeyleri, ekstraselüler entekavir konsantrasyonlarıyla direkt olarak ilişkilidir vebaşlangıç plato düzeylerinin ötesinde anlamlı birikim göstermez. Doğal substrat olandeoksiguanozin-TP ile rekabete giren entekavir-TP, viral polimerazın 3 işlevsel aktivitesini deinhibe eder: (1) HBV polimerazın primingi, (2) negatif sarmalın pregenomik haberci RNA'danters transkripsiyonu ve (3) pozitif HBV DNA sarmalının sentezi. HBV DNA polimeraz içinentekavir-TP'nin Kj değeri 0,0012 pM'dir. Entekavir-KP a, p ve 8 selüler polimerazların zayıfbir inhibitörü olup Kj değerleri 18-40 pM'dir. İlaveten, yüksek entekavir maruziyetlerininHepG2 hücrelerindeki mitokondriyal DNA sentezi üzerinde veya y polimeraz üzerinde herhangibir yan etkisi yoktur.(Kj> 160 pM).
Antiviral aktivite:
Entekavir, yabanıl tip HBV ile transfekte edilen insan HepG2 hücrelerinde 0.004 pM konsantrasyonda HBV DNA sentezini inhibe etmiştir (%50 azalma, EC50). Entekavirin LVDdirençli HBV'ye (rtLI80M ve rtM204V) karşı ortalama EC50 değeri 0.026 pM'dir (0.010-0.059pM). Buna karşın, hücre kültüründe yetişen HIV tip l'e karşı klinik olarak ilişkili bir aktivitegörülmemiştir (EC50 değeri > 10 pM). rtN236T veya rtA181V'de adefovir'e dirençlimutasyonları kodlayan rekombinant virüsler entekavire tamamen duyarlı kalmıştır.
Farklı hücrelerde ve tayin şartlarında bir takım laboratuar ve klinik HIV-1 izolatına karşı entekavirin inhibe edici aktivitesi analiz edilmiş ve

EC50EC50

değerleri dahadüşük çıkmıştır. Hücre kültüründe, entekavir mikromolar konsantrasyonlarda M184Isübsitüsyonunu seçerek yüksek entekavir konsantrasyonlarında inhibe edici baskısınıdoğrulamıştır. M184V sübstitüsyonu içeren HIV varyantları entekavire karşı daha az duyarlıolmuştur (bkz; kısım 4.4).
Hücre kültüründeki HBV kombinasyon tayinlerinde, abakavir, didanozin, lamivudin, stavudin, tenofovir veya zidovudin geniş bir konsantrasyon aralığında entekavirin anti-HBV aktivitesinekarşı antagonist değildir. HIV antiviral tayinlerinde, entekavir, C_max değerinin 4 katından fazlamikromolar konsantrasyonlarda, bu altı NRTI'nın ya da emtrisitabinin anti-HIV aktivitesineantagonist değildir.
Hücre kültüründe direnç:
Yabanıl (wild) tip HBV'ye göre, revers transkriptaz enzimi ile rtM204V ve rtL180M sübstitüsyonlarını içeren LVD dirençli virüsleri entekavire karşı 8 kat daha az duyarlılık gösterir.Entekavire dirençli aminoasit değişikliklerine rtT184, rtS202 ve/veya rtM250'nin dahil edilmesihücre kültüründeki entekavir duyarlılığını azaltır. Klinik izolatlarda gözlenen sübstitüsyonlar(rtT184A, C, F, G, I, L, M veya S; rtS202 C, G veya I; ve/veya rtM250I, L veya V) entekavireduyarlılığı yabanıl tip virüse kıyasla 16-741 kat azaltmaktadır. rtS202 ve rtM250'rezidülerindeentekavire dirençli sübstitüsyonlar tek başlarına entekavire duyarlılıkta sadece ortalama bir etkiyaratırlar ve sekanslama yapılan 1000'den fazla hastada, lamivudin direnci yokluğundagözlenmemiştir. Dirence, değişikliğe uğramış HBV ters transkriptaza bağlanan indirgenmişinhibitör aracılık eder ve dirençli HBV hücre kültüründe indirgenmiş replikasyon kapasitesinigösterir.
Klinik deneyim:
Kronik hepatit B enfeksiyonu ve viral replikasyon bulguları ve kompanse karaciğer hastalığı olan 1633 erişkin hasta ile yapılan aktif kontrollü klinik çalışmalarda 48 haftalık tedavi sonrasıhistolojik, virolojik, biyokimyasal ve serolojik yanıtlara dayalı olarak yararı gösterilmiştir.Entekavirin güvenliliği ve etkinliği ayrıca dekompanse karaciğer hastalığı olan 191 HBV ileenfekte hastanın yer aldığı aktif kontrollü bir klinik çalışmada ile HBV ve HIV ile ko-enfekte 68hastanın yer aldığı bir diğer çalışmada değerlendirilmiştir.
Kompanse karaciğer hastalarındaki çalışmalarda, histolojik iyileşme Knodell fıbroz skorunda kötüleşme olmadan başlangıç değerine göre Knodell nekro-enflamatuar skorda > 2 puanlık düşüşolarak tanımlanmıştır. Başlangıç Knodell Fibroz skoru 4 (siroz) olan hastalar için yanıtlar tümetkinlik sonuç ölçütleri üzerinde genel yanıtlara karşılaştırılabilirdir (tüm hastalar kompansekaraciğer hastalığına sahipti). Nükleozid denenmemiş hastalarda yüksek başlangıç Knodellnekroenflamatuar skorları (>10) daha yüksek histolojik düzelme ile birliktedir. Nükleoziddenenmemiş HBeAg pozitif hastalarda başlangıç ALT seviyeleri > normal üst sınırın 2 katı vebaşlangıç HBV DNA < 9.0 logıo kopya/ml değerleri daha yüksek virolojik yanıt oranları ilebirliktedir (48.hafta HBV DNA <400 kopya/ml). Başlangıç özelliklerine bakılmaksızın hastalarınçoğunluğu tedaviye histolojik ve virolojik olarak yanıt vermiştir.
Kompanse karaciğer hastalığı olan nükleozid naif hastalardan edinilen deneyimler:
HBeAg pozitif (022) ve HBeAg negatif (027) hastalarda entekaviri (ETV) lamivudin (LVD) ile karşılaştıran 48 haftalık randomize, çift kör çalışmaların sonuçları tabloda verilmiştir.

	Daha önce nükleozid kullanmamış olanlar
	HBeAg Pozitif (çalışma 022)		HBeAg Negatif (çalışma 027)
	Günde bir kere ETV0,5 mg	Günde bir kere LVD100 mg	Günde bir kere ETV0,5 mg	Günde bir kere LVD100 mg
n	314a	314a	296a	287a
Histolojik iyileşme b	%72*	%62	%70*	%61
Ishak fibröz skorunda iyileşme	%39	% 35	%36	%38
İshak fibröz skorunda kötüleşme	%8	%10	% 12	%15
n	354	355	325	313
Viral yük azalması (logı0 kopya/ml)	-6.86*	-5.39	-5.04	-4.53
Saptanamayan HBV DNA (PCR'ye göre < 300 kopya/ml)c	%67*	%36	%90	%72
ALT normalizasyonu (< 1 katNÜS)	%68*	%60	%78*	%71
HBeAg Serokonversiyonu	%21	%18

lamuvidin < 0.05
^a değerlendirilebilir temel çizgisi olan hastalarda (Knodell nekro-enflamatuar skoru > 2 olan hastalar) ^b primer bitiş noktası
^c Roche Cobas Amplicator PCR analizi (LLOQ = 300 kopya/mL)
Lamivudine dayanıklı (kompanse karaciğer) hastalarla edinilen deneyimler:
HBeAg pozitif lamivudine dayanıklı hastalarda yapılan, hastaların %85'inin başlangıçta LVD dirençli mutasyonları gösterdiği randomize, çift kör çalışmada, çalışmanın başlangıcındalamivudin alan hastalar, arınma veya çakışma dönemi olmadan (n= 141) günde bir kere entekavir1 mg'a geçmiş veya günde bir kere 100 mg lamivudine devam etmişlerdir (n=145).
48 haftalık sonuçlar tabloda verilmiştir.

	Lamivudine dayanıklı hastalar
	HBeAg pozitif (çalışma 026)
	Günde bir kere ETV 1.0 mg	Günde bir kere LVD 100 mg
n	124a	116a
Histolojik iyileşme b	%55*	%28
Ishak fibröz skorunda iyileşme	%34*	% 16
Ishak fibröz skorunda kötüleşme	%11	% 26
n	141	145

Viral yük azalması (logıo kopyaları/ml)c	-5,11*	-0,48
Saptanamayan HBV DNA (PCR'ye göre < 300 kopya/ml)c	%19*	%1
ALT normalizasyonu (< 1 katNÜS)	%61*	%15
HBeAg Serokonversiyonu	%8	%3

lamuvidin <0.05
^a değerlendirilebilir temel çizgisi olan hastalarda (Knodell nekro-enflamatuar skoru > 2 olan hastalar) ^b primer bitiş noktası
^c Roche Cobas Amplicator PCR analizi (LLOQ = 300 kopya/mL)
48 haftadan uzun süren tedaviden elde edilen sonuçlar:
Önceden belirtilen yanıt kriterleri 48 haftada veya tedavinin ikinci yılında karşılandığında tedavi kesilmiştir. Yanıt kriterleri HBV virolojik baskılama (bDNA'ya göre HBV DNA< 0.7 MEq/ml)ve HBeAg kaybı (HBeAg pozitif hastalarda) veya ALT < 1.25 x NÜS'tür (HBeAg negatifhastalarda). Yanıt veren hastalar tedaviden sonra 24 hafta daha takip edilmişlerdir. Virolojikkriterleri karşılayan fakat serolojik veya biyokimyasal kriterleri karşılamayan hastalar körtedaviye devam etmişlerdir. Virolojik yanıt vermeyen hastalara alternatif tedavi önerilmiştir.

Nükleozid-naif çalışmalar

HBeAg pozitif (çalışma 022): 96 haftaya kadar entekavir ile tedavi, (n = 354) PCR'ye göre HBV DNA < 300 kopya/ml için %80, ALT normalizasyonu için %87, HBeAg serokonversiyonu için%31 ve HBsAg serokonversiyonu için %2'lik (HBsAg kaybı için %5) kümülatif yanıt oranlarıile sonuçlanmıştır. Lamivudin için (n = 355), kümülatif yanıt oranları PCR'ye göre HBV DNA <300 kopya/ml için %39, ALT normalizasyonu için %79, HBeAg serokonversiyonu için %26 veHBsAg serokonversiyonu için %2'dir (HBsAg kaybı için %3). Dozlamanın sonunda, tedaviye 52haftadan fazla (ortalama 96 hafta) devam eden hastalar arasında, entekavir ile tedavi edilen 243hastadan %81'i ve lamivudin ile tedavi edilen 164 hastadan %39'u PCR'ye göre HBV DNA <300 kopya/ml sonucunu elde ederken, entekavir ile tedavi edilenlerin %79'unda, lamivudin iletedavi edilenlerin %68'inde ALT normalizasyonu (< 1 katNÜS) ortaya çıkmıştır.
HBeAg negatif (çalışma 027): Entekavir ile 96 haftaya kadar süren, HBeAg negatif (çalışma 027) tedavi (n=325) PCR'ye göre HBV DNA < 300 kopya/ml için %94, ALT normalizasyonuiçin %89 iken, lamivudin ile tedavi edilen hastalarda (n=313) PCR'ye göre HBV DNA < 300kopya/ml için %77, ALT normalizasyonu için %84'tür. Tedaviye 52 haftadan fazla (ortalama 96hafta) entekavir ile tedavi gören 26, lamivudin ile tedavi gören 28 hasta için, entekavir ile tedaviedilen hastaların %96'sı ve lamiduvine ile tedavi edilen hastaların %64'ü, dozlamanın sonundaPCR'ye göre HBV DNA < 300 kopya/ml sonucunu elde etmiştir. Entekavir ile tedavi edilenhastaların %27'sinde ve lamivudin ile tedavi edilen hastaların %21'inde ALT normalizasyonu (<1 katNÜS) görülmüştür.
Protokol ile belirlenmiş yanıt kriterlerini karşılayan hastalar için, çalışma 022'de entekavir'e yanıt verenlerin %75'inde (83/111), lamivudine yanıt verenlerin %73'ünde (68/93); çalışma027'de ise entekavir'e yanıt verenlerin %46'sında (131/286), lamivudine yanıt verenlerin%3 Tinde (79/253) tedavi sonrası 24 haftalık takip döneminde yanıtlar korunmuştur. Tedavisonrası 48 haftaya kadar, önemli sayıda HBeAg negatif hastada yanıt kaybolmuştur.
Karaciğer biyopsi sonuçları: 022 (HBeAg pozitif) ve 027 (HBeAg negatif) pivotal nükleozid-naif çalışmalarından uzun süreli bir rollover çalışmasına kaydolan 57 hastanın uzun dönemdekaraciğer histolojisi sonuçlan değerlendirilmiştir. Entekavir dozajı pivot çalışmalarda günde 0,5mg (ortalama ilaç alma süresi 85 hafta), rollover çalışmasında günde 1 mg (ortalama ilaç almasüresi 177 hafta) olmuştur. Rollover çalışmasında 51 hasta başlangıçta ayrıca lamivudin dealmıştır (ortalama 29 hafta boyunca). Bu hastaların 55/57 (96%)'sı önceden tanımlanan şekildehistolojik iyileşme kaydetmiş, 50/57 (88%)'inin Ishak fıbroz skorları > 1 puan düşmüştür.Başlangıç Ishak fıbroz skorları > 2 olan hastaların 25/43 (58%)'inde > 2 puan düşüş görülmüştür.Başlangıçta ilerlemiş fıbrozu ya da sirozu olan (Ishak fibroz skoru 4, 5 veya 6) hastaların tümü(10/10) > I puan düşüş elde etmiştir (başlangıçtan medyan düşüş 1.5 puandı). Uzun dönembiyopsisinde, bütün hastalarda < 300 kopya/ml HBV DNA, 49/57 (86%) hastada NÜS'ün < 1katı serum ALT bulunmuştur. 57 hastanın hepsi HBsAg pozitif olarak kalmıştır.

Lamivudine-refrakter çalışmalar

HBeAg pozitif (çalışma 026): 96 haftaya kadar entekavir ile tedavi (n=141) PCR'ye göre HBV DNA < 300 kopya/ml için %30, ALT normalizasyonu için %85 ve HBeAg serokonversiyonuiçin %17'Iik kümülatif yanıtla sonuçlanmıştır. Entekavir tedavisine 52 haftadan fazla (ortalama96 hafta) devam eden 77 hasta için, dozlamanın sonunda %40 PCR'ye göre HBV DNA < 300kopya/ml, %81 ALT normalizasyonu (< 1 katNÜS) sonuçlan elde edilmiştir.

Yaş/cirısiyet:

Etkinlikte, cinsiyete (klinik çalışmalara katılanların ~ %25'i kadındır) veya yaşa (hastaların ~ %5'i 65 yaşın üzerindedir) dayalı belirgin bir fark görülmemiştir.

Özel popülasyorılar

Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalar: 048 çalışmasında, HBeAg pozitif veya negatif kronik HBV enfeksiyonu ve 7 ya da daha yüksek CTP skoru olarak tanımlanan hepatikdekompanse bulgusu olan 191 hasta günde bir kere 1 mg entekavir veya günde bir kere 10 mgadefovir dipivoksil almıştır. Hastalar ya daha önce herhangi bir HBV tedavisi almamış, ya datedavi edilmişlerdi (entekavir, adefovir dipivoksil, ya da tenofovir disoproksil fumarat hariç).Başlangıçta, hastaların ortalama CTP skorları 8.59'du ve %26 hasta Child-Pugh Class C idi. SonEvre Karaciğer Hastalığı Modeli'nin (MELD) ortalama başlangıç skoru 16.23'tü. PCR ileortalama serum HBV DNA 7.83 logıo kopya/ml ve ortalama serum ALT 100 U/l idi; %54 hastaHBeAg pozitifti, %35 hastanın başlangıçta LVD dirençli sübstitüsyonları vardı. 24. haftada PCRile serum HBV DNA'da başlangıçtan itibaren ortalama değişiklik olan primer etkinliksonlandırma kriteri açısından entekavir adefovir dipivoksilden üstün olmuştur. 24. ve 48.haftalardaki seçilmiş çalışma sonlandırma kriteri sonuçları tabloda gösterilmiştir.

	24. Hafta		48. Hafta
	ETV 1 mg günde bir kez	Adefovir Dipivoksil10 mg gündebir kez	ETV 1 mg günde bir kez	Adefovir Dipivoksil10 mg gündebir kez
n	100	91	100	91
HBV DNA a
Saptanamayan HBV DNA oranı (<300 kopya/ml)b	49%'	16%	57%'	20%
Başlangıçtan beri ortalama değişiklik (logıo kopya/ml)	-4.48*	-3.40	-4.66	-3.90
Stabil ya da iyileşmiş CTP skoru b,c	66%	71%	61%	67%
MELD skorunda Başlangıçtan itibaren ortalama değişiklikd	-2.0	-0.9	-2.6	-1.7
HBsAg kaybıb	1%	0	5%	0
Normalleşen e
ALT (< 1 x NÜS) b	46/78 (59%)'	28/71 (39%)	49/78 (63%)'	33/71 (46%)
Albumin (> 1 x NAS) b	20/82 (24%)	14/69 (20%)	32/82 (39%)	20/69 (29%)
Bilirubin (< 1 x NÜS) b	12/75 (16%)	10/65 (15%)	15/75 (20%)	18/65 (28%)
Protrombin zamanı (< 1 x NÜS)b	9/95 (9%)	6/82 (7%)	8/95 (8%)	7/82 (9%)
a Roche COBAS Amplicor PCR tayini (LLOQ = 300 kopya/ml). b NC=F (bitirmeyen=başarısız), tedavi analiz haftasından önce kesildi demektir, nedenleri ölüm, etkisizlik, advers olay, tedaviye uymamak, takip kaybı olabilir, (örn, HBV DNA > 300 kopya/ml)c CTP skorunda azalma ya da başlangıca göre değişim olmaması demektird Başlangıçtaki ortalama MELD skoru ETV'de 17.1, adefovir dipivoksilde 15.3'tü e Başlangıçta değerleri anormal olan hastalara oranla * p<0.05 NÜS = normal üst sınır, NAS = normal alt sınır.

HCC veya ölüm ortaya çıkana kadar geçen süre (hangisi önce olursa) iki tedavi grubu arasında karşılaştırılabilir olmuştur; çalışmadaki kümülatif ölüm oranları entekavir ve adefovir dipivoksilile tedavi edilen hastalarda sırasıyla %23 (23/102) ve %33 (29/89) olmuş, çalışmadaki kümülatifHCC oranları ise entekavir ve adefovir dipivoksilde sırasıyla 12% (12/102) ve %20 (18/89)olarak bulunmuştur.
Başlangıçta LVD dirençli sübstitüsyonları olan hastalardan entekavir alanların %44'ünün, adefovir alanların ise %20'sinin HBV DNA'ları 24. haftada < 300 kopya/ml olmuş, bu oranlar48. haftada entekavir grubunda %50, adefovir grubunda %17 olarak ölçülmüştür.

Eşlik eden YAART alan HIV/HBV ko-enfekte özel hastapopülasyonları:

Çalışma 038 HIV ile ko-enfekte 67 HBeAg pozitif ve 1 HBeAg negatif hastayı içermiştir. Hastalar Lamivudin içeren YAART tedavisinde HBV viremi tekrarlaması ile stabil kontrollü HlV'e (HIV RNA < 400kopya/ml) sahiptir. YAART tedavileri emtrisitabin ya da tenofovir dizoproksil fumaratiçermemiştir. Temel çizgisinde entekavir ile tedavi edilen hastalar daha önceki lamivudintedavisinin 4,8 yıllık medyan süresi ve 494 hücre/mm3'lük medyan CD4 sayısına (CD4 sayısı <200 hücre/mm3 olan sadece 5 hasta ile) sahipti. Hastalar lamivudin tedavilerine devam ettiler ve24 hafta boyunca günde 1 kere 1 mg entekavir (n = 51) ya da plasebo (n = 17) almak üzereatandılar ve bunu tümünün entekavir aldıkları ek bir 24 hafta izledi. 24.haftada HBV viralyükündeki azalma entekavir ile önemli oranda daha yüksekti (0.11 logıo kopya/ml'lik bir artışakarşılık -3.65). Başlangıçta entekavir tedavisi almak üzere atanan hastalar için 48.haftada HBVDNA'daki azalma -4.20 logıo kopya/ml'ydi, başlangıçta normal olmayan ALT'ye sahiphastaların %37'sinde ALT normalleşmesi oluşmuş ve hiçbiri HBeAg serokonversiyonunaulaşamamıştır.

Eş zamanlı YAART almayan HIV/HBV ile ko-enfekte hastalar:bkz; Bölüm 4.4

).

Klinik direnç:

Klinik çalışmalarda başlangıçta 0,5 mg (nükleozid-naif) ya da 1.0 mg (lamivudine refrakter) entekavir ile tedavi edilip tedavilerinin 24. haftasında ya da daha sonraPCR HBV DNA ölçümleri yapılan hastalarda direnç gözlemlenmiştir.
Nükleozid-naif çalışmaların 240. haftasında rtT184 ve rtS202'de genotipik ETVr sübstitüsyonları saptanmış, ya da ikisinin virolojik ilerleme geliştirdiği (bkz tablo) entekavir iletedavi edilen 3 hastada rtM250 tanınmıştır. Bu sübstitüsyonlar yalnızca LVD dirençlisübstitüsyonları olan durumlarda gözlenmiştir (rtM204V ve rtL180M).
Nükleozid-naif Çalışmalarda 5. Yılda Ortaya Çıkan Genotipik Entekavir Direnci

	Yıl 1	Yıl 2	Yıl 3a	Yıl 4a	Yıl 5a
Tedavi edilip direnç gözlemlenen hastalar b	663	278	149	121	108
Spesifik yılda hasta özellikleri:
-genotipik ETVrc	1	1	1	0	0
-genotipik ETVrc ile virolojik ilerleme d	1	0	1	0	0
Kümülatif olasılıklar:
-genotipik ETVrc	0.2%	0,5%	1.2%	1.2%	1.2%
-genotipik ETVrc ile virolojik ilerleme d	0.2%	0.2%	0.8%	0.8%	0.8%

^a 3. yılda 149 hastanın 147'sinde 1 mg'lık entekavir dozu kullanılmıştır. 4. ve 5. yıllarda bütün hastalar kombine entekavir-lamivudin tedavisi almışlardır (bunu uzun süreli entekavir tedavisi izlemiştir); bir rollover çalışmada3.yılda 149 hastadan 130'unun medyanı 20 hafta, 4. yılda 121 hastadan birinin medyanı 1 haftadır.^b 58. haftaya kadar (1. yıl) 24. haftada ya da daha sonra, 102. haftaya kadar (2. yıl) 58. haftadan sonra, 156.haftaya kadar (3. yıl) 102. haftadan sonra, 204. haftaya kadar (4. yıl) 156. haftadan sonra ya da 252. haftayakadar (5. yıl) 204. haftada veya daha sonra tedavileri sırasında en az bir kere PCR ile HBV DNA ölçümleriyapılan hastaları kapsar.
^c Hastaların LVD dirençli sübstitüsyonları da vardır.
^d En düşük değerdeki PCR HBV DNA birbirini izleyen ölçümler ile ya da pencereli (windowed) zaman noktasının sonunda konfırme edilen şekilde > 1 logıo artmıştır.
Entekavir ile tedavi edilip direnç gözlenen lamivudine refrakter 187 hastanın 10'unun (5%) başlangıç isolatlarında ETVr sübstitüsyonları (rtM204V/I ± rtL180M LVD dirençlisübstitüsyonlarına ek olarak) gözlenmiştir. Demek ki, daha önceki lamivudin tedavisi bu dirençsübstitüsyonlarını seçebilir ve bunlar entekavir tedavisinden önce düşük bir sıklıkta bulunabilir.240. haftada 10 hastanın 3'ü virolojik breakthrough (ilerleme) geliştirmiş (dip noktadan > 1 logıoartış). Lamivudine refrakter çalışmalarda 240. haftaya kadar ortaya çıkan entekavir direncitabloda özetlenmiştir.
Lamivudine Refrakter Çalışmalarda 5. Yıla Kadar Ortaya Çıkan Genotipik Entekavir Direnci

	Yıl 1	Yıl 2	Yıl 3a	Yıl 4 a	Yıl 5 a
Tedavi edilip direnç gözlemlenen hastalarb	187	146	80	52	33
Spesifik yılda hasta özellikleri:
-genotipik ETVrc	11	12	16	6	2
-genotipik ETVrc ve virolojik ilerleme d	2e	14e	13 e	9 e	le
Kümülatif olasılıklar:
-genotipik ETVrc	6.2%	15%	36.3%	46.6%	51.45%
-genotipik ETVrc ve virolojik ilerleme d	1.1% e	10.7% e	27% e	41.3% e	43.6% e

“

Bir rollover çalışmada 3. yılda 80 hastanın 48'ine medyan 13 hafta, 4. yılda 52 hastanın 10'una medyan 38 hafta ve 5. yılda 33 hastanın l'ine medyan 16 hafta uygulanan entekavir-lamivudin kombinasyon tedavisinin(ardından uzun süreli entekavir tedavisi) sonuçlarıdır.
^b 58. haftaya kadar (1. yıl) 24. haftada ya da daha sonra, 102. haftaya kadar (2. yıl) 58. haftadan sonra, 156. haftaya kadar (3. yıl) 102. haftadan sonra, 204. haftaya kadar (4. yıl) 156. haftadan sonra ya da 252. haftayakadar (5. yıl) 204. haftada veya daha sonra tedavileri sırasında en az bir kere PCR ile HBV DNA ölçümleriyapılan hastaları kapsar.
^c Hastaların LVD dirençli sübstitüsyonları da vardır.
^d En düşük değerdeki PCR HBV DNA birbirini izleyen ölçümler ile ya da

pencereli

(windowed) zaman noktasının sonunda konfırme edilen şekilde > 1 logı₀ artmıştır.
^e Herhangi bir yılda ortaya çıkan ETVr; spesifik bir yılda virolojik ilerleme.
Başlangıç HBV DNA'ları < 10⁷ logıo kopya/ml olan lamivudine refrakter hastaların 64%'ü (9/14) 48. haftada < 300 kopya/ml HBV DNA'ya ulaşmıştır. Bu 14 hastanın genotipik entekavirdirenç oranları genel çalışma popülasyonundan daha düşüktü (5 yıllık takipte 18.8% kümülatifolasılık; bkz. Tablo). Ayrıca, 24. haftada

PCR5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler:

Emilim:

Entekavir, hızla emilir ve 0,5-1,5 saat arasında pik plazma konsantrasyonları oluşur.
Mutlak biyoyararlanımı belirlenmemiştir. Değişmemiş ilacın idrarla atılımına göre, biyoyararlanımının en az 70% olduğu tahmin edilmektedir. 0,1-1 mg arası multipl dozlarıtakiben C_mak_S ve

AUCC_maxC_mj_n 0,54,20,30,5

ng/ml olmuştur. Tablet ve oral çözelti sağlıklıgönüllülerde biyoeşdeğer olduğundan her iki form birbirinin yerine kullanılabilir.
0,5 mg entekavirin standart bir çok yağlı yemekle (945 kcal, 54,6 g yağ) veya hafif bir yemekle (379 kcal, 8,2 g yağ) verilmesi emilimde minimum bir gecikmeyle (açlıkta 0,75 saat karşısındabeslenmeyle 1-1,5 saat), C_mak_S'ta %44-46'lık bir azalma ve EAA'de %18-20'lik bir azalmaylasonuçlanmıştır (

bkz; Bölüm 4.2).

Dağılım:

Entekavir için tahmini dağılım hacmi, toplam vücut sıvıları içinde aşırı olup bu, ilacın dokulara iyi nüfuz ettiğini düşündürmektedir. İnsan serum proteinine

in vitro

bağlanması yaklaşık%13'tür.

Bi votransformasvon:

Entekavir

CYP₄₅o[¹⁴C]C]

işaretli entekavir uygulanmasını takiben oksitlenmiş ya da asetillenmiş metabolitlere ve faz IImetabolitlerine, glukuronid ve sülfat konjugatlarma rastlanmamıştır.

Eliminasvon:

Pik düzeylere ulaştıktan sonra, entekavir plazma konsantrasyonları bi-eksponensiyal tarzda azalarak terminal eliminasyon yarı-ömrü yaklaşık 128-149 saat olmaktadır; gözlemlenen ilaçbirikme indeksinin, günde bir defalık dozla yaklaşık 2 kat olması, etkili bir birikme yarı-ömrünün yaklaşık 24 saat olduğunu düşündürmektedir.
Entekavir ağırlıklı olarak böbreklerden elimine edilmekte olup kararlı durumda idrardan kazanılan değişmemiş ilacın oranı, dozun % 75'idir. Renal klerens dozdan bağımsızdır ve 360-471 ml/dakika arasında olması, entekavirin hem glomerüler fıltrasyona hem de net tübülersekresyona uğradığını düşündürmektedir.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

0,1-1C_mak_SEAAHastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Kreatinin klerensi azaldıkça entekavirin klerensi de azalmaktadır. Böbrek yetmezliği olan hastalar üzerinde yapılmış lmg'lık tek doz farmakokinetik çalışması sonuçlarınagöre kreatinin klerensi < 50 ml/dakika olan hastalarda dozun ayarlanması önerilir.

Çeşitli Derecelerde Böbrek Yetmezliği olan Hastalarda Entekavir'in Farmakokinetik Parametreleri

	Başlangıçtaki Kreatinin Klirensi (ml/dk)				Şiddetli Hemodiyalizile kontroledilen	Şiddetli CAPD ile kontrol edilen
	Bozulmamış	Hafif	Orta	Şiddetli
	>80	> 50 - < 80	30-50	<30
	n=6	n=6	n=6	n=6	n=6	n=4
cmax(CV%)	8.1 (30.7)	10.4 (37.2)	10.5 (22.7)	15.3 (33.8)	15.4 (56.4)	16.6 (29.7)
AUC(O-T) (ng*hr/mL) (CV)	27.9 (25.6)	51.5 (22.8)	69.5 (22.7)	145.7 (31.5)	233.9 (28.4)	221.8 (11.6)
CLR (mL/min) (SD)	383.2 (101.8)	197.9 (78.1)	135.6 (31.6)	40.3 (10.1)	NA	NA
CLT/F (mL/min) (SD)	588.1 (153.7)	309.2 (62.6)	226.3 (60.1)	100.6 (29.1)	50.6 (16.5)	35.7 (19.6)

CLR= Renal Klerens
CLT/F= Görünür Oral Klerens
CAPD= Sürekli Ambulatuar Periton Diyaliz

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastaların farmakokinetik parametreleri, normal karaciğer fonksiyonlu hastalarınkine benzerdir.

Yaslılar:

Entekavirin farmakokinetikleri üzerinde yaşın etkisi 65-83 yaş arası (ortalama yaş kadınlarda 69, erkeklerde 74) yaşlılarla 20-40 yaş arası (ortalama yaş kadınlarda 29, erkeklerde25) gençleri karşılaştırarak değerlendirilmiştir. Esasen böbrek fonksiyonlarındaki ve ağırlıktakifarklılıklar nedeniyle yaşlılarda genç hastalara göre AUC %29 daha yüksekti. Kreatinin klerensive vücut ağırlığındaki farklar ayarlandıktan sonra yaşlı hastalar gençlere göre % 12,5 dahayüksek AUC'ye sahiptir. 16-75 yaş arası hastaları kapsayan popülasyon farmakokinetik analiziyaşın entekavir farmakokinetiğini önemli oranda etkilemediğini göstermiştir.

Karaciğer transplantı sonrası:(bkz; Bölüm 4.4).

Cinsiyet:%

14 daha fazlaydı. Kreatinin klerensi ve vücut ağırlığı farklılıkları ayarlandıktansonra, erkek ve kadın vakaların maruziyetleri arasında bir fark kalmamıştır.

Irk:5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Köpeklerde tekrar dozu toksikoloji çalışmalarında, geri çevrilebilir perivasküler enflamasyon, insanlardaki 19 ve 10 kat maruziyetlere karşılık gelen (sırasıyla 0,5 ve 1 mg) etkisiz dozlarınolduğu merkezi sinir sisteminde gözlenmiştir. Bu bulgu, insanlara göre > 100 kat maruziyetlerde1 yıl boyunca her gün entekavir verilen maymunlar dahil diğer türlerde tekrar doz çalışmalarındagözlenmemiştir.
Hayvanlara 4 haftaya kadar entekavir verildiği üreme toksikoloji çalışmalarında, yüksek maruziyetlerde erkek ya da dişi sıçanlarda bozulmuş fertilite bulgusu görülmemiştir, insanlaragöre >26 kat maruziyetlerde kemirgen ve köpeklerde tekrar doz toksikoloji çalışmalarındatestiküler değişiklikler (seminifer tübüler dejenerasyon) belirgindir. Maymunlarda 1 yıllık birçalışmada hiçbir testiküler değişiklik yoktur.
Entekavir verilen gebe sıçan ve tavşanlarda, insanlardaki tere göre >21 kat daha yüksek maruziyetlere embriyotoksisite ve maternal toksisite için etkisiz seviyeler karşılık gelmiştir.Sıçanlarda yüksek maruziyetlerde maternal toksisite, embriyofetal toksisite (emilmeler), düşükfetal vücut ağırlığı, kuyruk ve omurga sakatlıkları, azalmış osifıkasyon (omurlar, sternebralar vefalankslar) ve ekstra lumbar omurlar ve kaburgalar gözlenmiştir. Tavşanlarda yüksekmaruziyette embriyofetal toksisite (rezorpsiyon), azalmış osifıkasyon (hyoid) ve yüksek 13.kosta insidansı gözlenmiştir. Sıçanlarla yapılan bir peri-postnatal çalışmada yavrular üzerindehiçbir advers etki gözlenmemiştir. Entekavirin gebe-emziren sıçanlara 10 mg/kg dozundaverildiği farklı bir çalışmada hem entekavire fetal maruziyet ve hem de entekavirin süte geçişigösterilmiştir.
Bir memeli hücresi gen mutasyon analizi olan, Ames mikrobik mutajenisite analizinde ve Syrian hamsteri embriyo hücreleri ile bir transformasyon analizinde genotoksisite bulgusu yoktur.Sıçanlarda bir mikro çekirdek çalışması ve bir DNA tamiri çalışması da negatiftir. Entekavirklinik olarak elde edilenden önemli oranda daha yüksek dozlarda insan lenfosit kültürlerineklastojeniktir.
İki yıllık karsinojenisite çalışmaları: erkek farelerde sırasıyla insanlarda 0,5 ve 1 mg'a karşı > 4 ve > 2 kat daha yüksek maruziyetlerde akciğer tümörleri insidansında artışlar gözlenmiştir.Tümör gelişiminin öncesinde sıçan, köpek ya da maymunlarda gözlenmeyen akciğerde pnömositproliferasyonu görülür. Bu durum muhtemelen türe özgü olarak fareler gözlenen akciğer tümörügelişiminde önemli bir olayı gösterir. Sadece yüksek hayat boyu maruziyetlerde erkek ve dişisıçanlarda beyin gliomları, erkek farelerde karaciğer karsinomları, dişi farelerde benign vaskülertümörler ve dişi sıçanlarda karaciğer adenomları ve karsinomları içeren diğer tümörlerin yüksekinsidansları görülür. Ancak etkisiz seviyeler tam olarak belirlenemez. İnsanlar için bulgularıntahmin edilebilirliği bilinmemektedir.

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat Mikrokristalin selülozKrospovidonMagnezyum stearat

Kaplama kısmında:

Polietilen Makrogol/PEG PolisorbatHipromellozTitanyum Dioksit

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel uyarılar

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında ve ambalajında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Bir kutuda 30 tablet içeren Alu/Alu blister ambalajlarda bulunmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği” ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Zentiva Sağlık Ürünleri Sanayi ve Ticaret A.Ş.
Büyükdere Caddesi No: 193 Levent 34394 Şişli - İstanbulTel: (0212)339 39 00Faks: (0212) 339 11 99

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

2014/182

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi : 20.02.2014
Ruhsat yenileme tarihi :

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ