Pexola 0.250 Mg Tablet Kısa Ürün Bilgisi

Sinir Sistemi » Parkinson İlaçları » Dopaminerjik İlaçlar » Dopamin Agonistleri » Pramipeksol

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

PEXOLA® 0.250 mg Tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir tablet, 0.18 mg pramipeksole eşdeğer, 0.250 mg pramipeksol dihidroklorür monohidrat içerir.

Yardımcı maddeler:

Mannitol 61,0 mg
Diğer yardımcı maddelerin tam bir listesi için, bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASOTIK FORM

Tablet
Tabletler beyaz, yassı, oval ve iki tarafı da çentiklidir. Bir yüzlerinde P7 kodu, diğer yüzde ise Boehringer Ingelheim şirket logosu bulunur.
Tabletler birbirine eşit iki yarıya bölünebilir niteliktedir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

PEXOLA® erişkinlerde idiyopatik Parkinson hastalığındaki bulgu ve belirtilerin tedavisinde endikedir. Tek başına (birlikte levodopa olmaksızın) kullanılabilir ya da hastalığın seyri içinde,geç evrelere doğru, levodopanın etkisi azalarak geçmeye başladığında veya değişken hale geldiğiiçin terapötik etkide dalgalanmalar ortaya çıktığında (doz sonu ya da gelgit (on/off)dalgalanmalar), levodopa ile kombinasyon şeklinde kullanılabilir.
PEXOLA® erişkinlerde orta derecede ile şiddetli idiyopatik huzursuz bacak sendromunun (HBS) semptomatik tedavisinde, 0.75 mg'a (tuz) kadar dozlarda (0.54 mg baz) kullanılmak üzereendikedir (bkz. Bölüm 4.2).

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

Parkinson hastalığı

Pozoloji / uygulama sıklığı ve süresi:

Günlük doz, üç eşit parçaya bölünmüş olarak (3 x) uygulanır.
Başlangıç tedavisi:
Dozaj, günde 0.375 mg (tuz) başlangıç dozundan (0.264 mg baz) itibaren basamaklı olarak artırılmalı ve doz artışları 5-7 günlük aralıklar ile yapılmalıdır. Hastalarda tolere edilemeyecekistenmeyen etkiler oluşmadığı sürece doz, maksimum terapötik etki alınıncaya değin titreedilmelidir.

PEXOLA® Doz Artırma Şeması
Hafta	Doz (mg, baz)	Toplam günlük doz (mg, baz)	Doz (mg, tuz)	Toplam günlük doz (mg, tuz)
1	3 x 0.088	0.264	3 x 0.125	0.375
2	3 x 0.18	0.54	3 x 0.25	0.75
3	3 x 0.35	1.1	3 x 0.5	1.50

PEXOLA® Tablet çentikli olup, iki eşit parçaya bölünebilir niteliktedir. Böylece yukarıdaki şemada yer alan 0.125 mg'lık doz, 0.250 mg'lık bir tablet ortadan ikiye bölünerek alınabilir.
Eğer dozun daha da yükseltilmesi gerekli olursa, günlük doz, haftalık aralıklar ile 0.75 mg tuz (0.54 mg baz) artırılmalıdır. Maksimum günlük doz 4.5 mg tuz (3.3 mg baz)'dır.
Ancak günlük 1.5 mg'ın (tuz) üzerindeki dozlarda somnolans insidansının arttığına dikkat edilmelidir (bkz. Bölüm 4.8).
İdame tedavisi:
Günlük bireysel pramipeksol dozları, 0.375 mg tuz (0.264 mg baz) ile maksimum 4.5 mg tuz (3.3 mg baz) aralığında olmalıdır. Yürütülen temel klinik araştırmalardaki doz artırımı sırasında,etkinlik günde 1.5 mg tuz dozuna başlandığında gözlenmiştir (1.1 mg baz). Daha ileri dozayarlamaları, klinik yanıt ve advers reaksiyon oluşumu temelinde yapılmalıdır. Klinikaraştırmalarda hastaların yaklaşık %5'i, 1.5 mg tuzun altındaki dozlar ile tedavi edilmiştir (1.1mg baz). Parkinson hastalığının ileri dönemlerinde, levodopa tedavisinin azaltılması amaçlananhastalar için, günde 1.5 mg tuz (1.1 mg baz) üzerindeki pramipeksol dozları yarar sağlayabilir.PEXOLA^® ile gerek doz artırımı gerekse idame tedavisi sırasında, hasta bireyin reaksiyonlarıdoğrultusunda, levodopa dozunun azaltılması önerilir (bkz. Bölüm 4.5).
Tedavinin sonlandırılması:
Dopaminerjik tedavinin aniden kesilmesi, nöroleptik malign sendrom gelişimine yol açabilir.
Pramipeksol, günlük doz 0.75 mg tuza (0.54 mg baz) düşünceye kadar, günde 0.75 mg tuz (0.54 mg baz), daha sonrasında ise günde 0.375 mg tuz (0.264 mg baz) azaltılarak, basamak tarzındasonlandırılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Uygulama şekli:

Tabletler ağız yolundan alınmalı ve su ile yutulmalıdır. Tabletler yiyeceklerle birlikte veya tek başına alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Pramipeksolün eliminasyonu böbrek fonksiyonlarına bağımlıdır. Tedavi başlatılırken aşağıdaki doz şeması önerilir:
Kreatinin klerensi 50 mL/dk'nın üzerinde olan hastalarda, günlük dozun ya da doz uygulama sıklığının azaltılması gerekli değildir.
Kreatinin klerensi 20-50 mL/dk arasında olan hastalarda başlangıçtaki günlük PEXOLA® Tablet dozu, iki bölünmüş doz şeklinde uygulanmalı ve günde iki kez 0.125 mg tuz (0.088 mg baz) ilebaşlanmalıdır (0.25 mg/gün tuz / 0.176 mg/gün baz). Günlük maksimum 2.25 mg pramipeksoltuz dozu aşılmamalıdır (1.57 mg baz).
Kreatinin klerensi 20 mL/dk'nın altındaki hastalarda günlük PEXOLA^® Tablet dozu, günde tek doz şeklinde uygulanmalı ve günde 0.125 mg tuz (0.088 mg baz) ile başlanmalıdır. Günlükmaksimum 1.5 mg pramipeksol tuz dozu aşılmamalıdır (1.1 mg baz).
İdame tedavisi esnasında böbrek fonksiyonları azalır ise, günlük PEXOLA® Tablet dozu, kreatinin klerensindeki azalma ile aynı oranda azaltılır; örn., eğer kreatinin klerensi %30 azalırise, günlük PEXOLA® dozu da %30 oranında azaltılır. Günlük dozlar, eğer kreatinin klerensi 2050 mL/dk arasında ise günde iki bölünmüş doz halinde ve eğer kreatinin klerensi 20 mL/dk'nınaltında ise, günde tek doz olarak verilir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz azaltımı muhtemelen gerekli olmayacaktır; çünkü emilen etkin maddenin yaklaşık %90'ı böbrek yoluyla atılmaktadır. Ancak, karaciğeryetmezliğinin PEXOLA® farmakokinetiği üzerindeki potansiyel etkisi incelenmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

PEXOLA®'nın 18 yaşından küçük çocuklardaki etkinliği ve güvenliliği belirlenmemiştir. PEXOLA®'nın Parkinson hastalığında pediyatrik popülasyona ilişkin bir kullanım alanıbulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

PEXOLA®'nın eliminasyon yarı ömrü, yaşlılarda daha uzundur (bkz. Bölüm 5.2).

Huzursuz bacak sendromuPozoloji / uygulama sıklığı ve süresi:

Önerilen PEXOLA® Tablet başlangıç dozu, günde bir kez, gece yatmadan 2-3 saat önce alınan 0.125 mg tuzdur (0.088 mg baz). Daha fazla semptomatik iyileşmeye ihtiyaç duyulan hastalarda,doz her 4-7 günde bir artırılarak, günde maksimum0.75 mg tuza (0.54 mg baz) kadar çıkılabilir(aşağıdaki tabloda gösterildiği şekilde).

PEXOLA® Doz Şeması
Titrasyon	Günde bir kez, akşam dozu	Günde bir kez, akşam dozu
aşaması	(mg, baz)	(mg, tuz)
1	0.088	0.125
2*	0.18	0.25
3*	0.35	0.50
4*	0.54	0.75
* Gerek duyulursa

PEXOLA^® Tablet çentikli olup, iki eşit parçaya bölünebilir niteliktedir.
Üç aylık tedaviden sonra hastanın yanıtı değerlendirilmeli ve tedaviye devamın gerekli olup olmadığı yeniden irdelenmelidir. Eğer tedaviye birkaç günden daha uzun süreyle ara verildiyse,tedavi yeniden başlatılırken, yukarıda verilen doz titrasyonu uygulanmalıdır.

Tedavinin sonlandırılması:

HBS'nun tedavisindeki günlük doz 0.75 mg tuzu (0.54 mg baz) geçmeyeceği için, PEXOLA®, basamak tarzında doz azaltımı yapılmaksızın sonlandırılabilir. Yirmi altı haftalık plasebokontrollü bir klinik araştırmada, pramipeksol aniden kesildikten sonra, hastaların %10'unda (135hastadan 14'ü) HBS semptomlarının yeniden belirdiği (rebound; başlangıç dönemine kıyaslasemptom şiddetinin ağırlaşması) gözlenmiştir. Bu etkinin tüm doz düzeyleri arasında benzerolduğu bulunmuştur.

Uygulama şekli:

Tabletler ağız yolundan alınmalı ve su ile yutulmalıdır. Tabletler yiyeceklerle birlikte veya tek başına alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Pramipeksolün eliminasyonu böbrek fonksiyonlarına bağımlıdır. Kreatinin klerensi 20 mL/dk'nın üzerinde olan hastalarda günlük dozun azaltılması gerekli değildir.
Hemodiyaliz hastalarında ya da şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda PEXOLA^® kullanımı üzerinde çalışma yapılmamıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Emilen etkin maddenin yaklaşık %90'ı böbrekler yoluyla atıldığı için, karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz azaltımı gerekli değildir.

Pediyatrik popülasyon:

Güvenlilik ve etkinlik üzerinde veri bulunmadığı için, çocuklarda ve 18 yaşından küçük ergenlerde PEXOLA^® kullanımı önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

PEXOLA®'nın eliminasyon yarı ömrü, yaşlılarda daha uzundur (bkz. Bölüm 5.2).

Tourette hastalığı

Pediyatrik popülasyon:
Bu popülasyonda güvenlilik ve etkinlik belirlenmemiş olduğu için, çocuklarda ve 18 yaşından küçük ergenlerde PEXOLA® kullanımı önerilmemektedir. Bu hastalıktaki negatif yarar-riskdengesi nedeniyle, PEXOLA^®, Tourette hastalığı olan çocuk ve ergenlerde kullanılmamalıdır(bkz. Bölüm 5.1).

4.3 Kontrendikasyonlar

Etkin maddeye ya da ürünün Bölüm 6.1'de listelenen herhangi bir bileşenine karşı aşırı duyarlılık.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Böbrek yetmezliği olan bir Parkinson hastasına PEXOLA® reçete edilirken, Bölüm 4.2'de açıklanan doğrultuda bir doz azaltımı önerilir.

Halusinasyonlar

Halusinasyonların dopamin agonistleri ve levodopa tedavilerinin bir yan etkisi olduğu bilinmektedir. Hastalar, halusinasyonların (çoğunlukla görsel) oluşabileceği konusundabilgilendirilmelidir.

Diskinezi

İlerlemiş Parkinson hastalığında levodopa ile kombinasyon tedavisinde, PEXOLA®'nın başlangıç titrasyonu sırasında diskinezi ortaya çıkabilir. Eğer diskinezi ortaya çıkarsa, levodopadozu azaltılmalıdır.

Ani uyku çökmeleri ve somnolans

Pramipeksol, özellikle Parkinson hastalarında, somnolans ve ani uyku çökmesi episodlarıyla ilişkilendirilmiştir. Seyrek olarak, günlük yaşam aktiviteleri esnasında ani uyku çökmesibildirilmiştir; bu durum, bazı olgularda farkında olmaksızın ya da uyarıcı belirtilerbulunmaksızın ortaya çıkabilir. Hastalar bu konu hakkında bilgilendirilmeli ve PEXOLA^®tedavisi sırasında araba kullanırken ya da makine çalıştırırken dikkatli olmaları söylenmelidir.Somnolans ve/veya ani uyku çökmesi episodu geçiren hastalar araba kullanma ya da makineçalıştırma gibi işlerden uzak durmalıdır. Bundan başka, dozun azaltılması ya da tedavininsonlandırılması gündeme getirilebilir. Olası aditif etkiler nedeniyle, hastalar pramipeksol ilebirlikte başka sedatif ilaçlar ya da alkol alıyorlar ise, dikkatli olmaları yönünde uyarılmalıdır(bkz. Bölüm 4.5, 4.7 ve 4.8).

İmpuls kontrol bozuklukları

Hastalar impuls kontrol bozuklukları gelişimi yönüyle düzenli bir şekilde izlenmelidir. Hastalar ve hastaların bakım ve tedavisiyle ilgilenen kişiler, PEXOLA® dahil dopamin agonistleriyletedavi edilen hastalarda, impuls kontrol bozukluklarına ilişkin, patolojik kumar oynama, libidoartışı, hiperseksüalite, kompulsif harcama ya da alışveriş, aşırı yeme ve kompulsif yeme gibidavranışsal semptomların oluşabileceği konusunda bilgilendirilmelidir. Bu gibi semptomlarıngelişmesi durumunda dozun azaltılması ya da basamaklı şekilde azaltılarak sonlandırılmasıgündeme getirilmelidir.

Psikotik bozuklukları olan hastalar

Psikotik bozuklukları olan hastalar dopamin agonistleriyle yalnızca, potansiyel yararların risklere karşı ağır bastığı durumlarda tedavi edilmelidir. Antipsikotik ilaçların pramipeksol ile birliktekullanılmasından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Oftalmolojik izleme

Düzenli aralıklarla ya da görme anormalliklerinin ortaya çıkması durumunda oftalmolojik izleme yapılması önerilmektedir.

Ağır kardiyovasküler hastalık

Ağır kardiyovasküler hastalık durumunda dikkatli olunmalıdır. Dopaminerjik tedavi ile genel olarak ilişkili postüral hipotansiyon riski nedeniyle, özellikle tedavi başlangıcında kan basıncınınizlenmesi önerilir.

Nöroleptik malign sendrom

Dopaminerjik tedavinin aniden kesilmesiyle, nöroleptik malign sendromu düşündüren semptomlar bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.2).

Huzursuz bacak sendromunda artış

Literatürdeki raporlar, huzursuz bacak sendromunda dopaminerjik ilaçlarla tedavinin, hastalığın artmasıyla sonuçlanabileceğine işaret etmektedir. Hastalığın artması ifadesiyle, semptomlarınakşamları daha erken bir zamanda başlaması (hatta öğleden sonra), semptomlarda artış vesemptomların diğer ekstremiteleri de tutacak şekilde yayılması belirtilmektedir. Hastalıkta artışolayı, kontrollü bir klinik araştırmada, 26 hafta boyunca özel olarak incelenmiştir. Hastalıktaartış, pramipeksol grubundaki hastaların (N = 152) %11.8'inde, plasebo grubundaki hastaların(N = 149) ise %9.4'ünde ortaya çıkmıştır. Artışa kadar geçen sürenin Kaplan-Meier analizinde,pramipeksol ile plasebo grupları arasında anlamlı bir farklılık gösterilmemiştir.
PEXOLA® 61 mg mannitol içermektedir, ancak bu miktar herhangi bir uyarı
gerektirmemektedir.

4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Plazma proteinlerine bağlanma
Pramipeksol plazma proteinlerine çok düşük bir düzeyde (< %20) bağlanır ve insanlarda düşük boyutlarda bir biyotransformasyon görülür. Bu nedenle plazma proteinlerine bağlanmayıetkileyen ya da biyotransformasyon yoluyla eliminasyon üzerinde etkili olan diğer ilaçlar ileetkileşim olasılığı yok gibidir. Antikolinerjik ilaçlar esas olarak biyotransformasyon yoluylaelimine edildiğinden, etkileşim potansiyeli kısıtlıdır; ancak antikolinerjiklerle etkileşimincelenmemiştir. Selegilin ve levodopa ile farmakokinetik etkileşim bulunmamaktadır.
Aktif renal eliminasyon yolağı inhibitörleri/yarışmacıları
Simetidin premipeksolün renal klerensini, muhtemelen böbrek tübüllerindeki katyonik sekretuar transport sistemini inhibe ederek, yaklaşık %34 oranında azaltmıştır. Bu nedenle, simetidin,amantadin, meksiletin, zidovudin, sisplatin, kinin ve prokainamid gibi bu aktif renal eliminasyonyolağını inhibe eden, ya da bu yol ile elimine olan ilaçlar pramipeksol ile etkileşebilir vepramipeksol klerensinde azalmaya yol açabilirler. Bu ilaçlar PEXOLA® ile birlikteuygulandığında, pramipeksol dozunun azaltılması düşünülmelidir.
Levodopa ile kombinasyon
PEXOLA^® levodopa ile kombinasyon şeklinde verilirken, levodopa dozunun azaltılması, ve PEXOLA® dozu artırılırken, diğer antiparkinson ilaçların dozlarının sabit tutulmasıönerilmektedir.
Aditif etki olasılığı nedeniyle, hastaların pramipeksol ile birlikte başka sedasyon yapıcı ilaçlar ya da alkol almaları durumunda dikkatli olmaları tavsiye edilmelidir (bkz. Bölüm 4.4, 4.7 ve 4.8).
Antipsikotik ilaçlar
Eğer antagonistik etkiler bekleniyorsa, antipsikotik ilaçların pramipeksol ile birlikte kullanılmasından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel bir veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Özel bir veri bulunmamaktadır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi C'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar, tedavi süresince tıbben etkili olduğu kabul edilen doğum kontrol yöntemleri kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

İnsanlarda gebelik ve laktasyon üzerindeki etkileri araştırılmamıştır.
Pramipeksol sıçanlarda ve tavşanlarda teratojenik etki göstermemiş, ama sıçanlarda maternotoksik dozlarda embriyotoksik etki göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).
PEXOLA® gebelik sırasında açıkça gerekli olmadığı sürece kullanılmamalı, yalnızca potansiyel yararları, fetüs üzerindeki olası riske ağır bastığında kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi

İnsanlarda pramipeksol tedavisinin prolaktin sekresyonunu inhibe etmesi nedeniyle, laktasyon inhibisyonu beklenmektedir. Pramipeksolün kadınlarda süte geçip geçmediği üzerindeçalışılmamıştır. Sıçanlarda etkin maddeye ait radyoaktivitenin sütteki konsantrasyonu,plazmadakinden daha yüksektir.
İnsanlar üzerinde veri bulunmaması nedeniyle, emzirme sırasında PEXOLA® kullanılmamalıdır. Ancak kullanımından kaçınılamıyor ise, emzirmeye son verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

İnsan fertilitesi üzerinde çalışma yapılmamıştır. Pramipeksol hayvan çalışmalarında, bir dopamin agonistinden beklendiği şekilde, östrus döngülerini etkilemiş ve dişi fertilitesini azaltmıştır.Ancak bu çalışmalarda erkek fertilitesine yönelik, doğrudan ya da dolaylı zararlı etkilergösterilmemiştir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

PEXOLA® araç kullanma ve makine işletme becerilerini önemli ölçüde etkileyebilir. Halusinasyonlar ya da somnolans oluşabilir.
PEXOLA® ile tedavi edilmekte olan ve somnolans ve/veya ani uyku episodları geçiren hastalara, bu türlü tekrarlayıcı episodlar ve somnolans hali iyileşinceye kadar, araba kullanmaktan veyadikkat eksikliği nedeniyle kendilerini ya da başkalarını ağır yaralanma ya da ölüm riskineatabilecek aktivitelerden (örn. makine çalıştırma) uzak durmaları gerektiği söylenmelidir (bkz.Bölüm 4.4, 4.5 ve 4.8).

4.8 İstenmeyen etkiler

Beklenen advers reaksiyonlar
PEXOLA® kullanımı esnasında aşağıdaki advers reaksiyonlar beklenmektedir; anormal rüyalar, amnezi; aşırı yeme, kompulsif alışveriş, hiperseksüalite ve patolojik kumar oynama gibi impulskontrol bozuklukları ve kompulsiyonlara ilişkin davranışsal semptomlar; kalp yetmezliği,konfüzyon, konstipasyon, delüzyon, baş dönmesi, diskinezi, dispne, bitkinlik, halusinasyonlar,baş ağrısı, hıçkırık, hiperkinezi, hiperfaji, hipotansiyon, uygunsuz antidiüretik hormon salınımı,uykusuzluk, libido bozuklukları, bulantı, paranoya, periferik ödem, pnömoni; kaşıntı, döküntü vediğer aşırı duyarlılık reaksiyonları; huzursuzluk, somnolans, ani uyku çökmesi, senkop; diplopi,bulanık görme ve görme keskinliğinde azalma dahil görme bozuklukları; kusma, iştah azalmasıdahil kilo kaybı, kilo artışı.
Pramipeksol verilen toplam 1,923 ve plasebo verilen toplam 1,345 hasta üzerinde yürütülen plasebo kontrollü araştırmaların toplu analizi temelinde, advers ilaç reaksiyonları her iki gruptada sık olarak bildirilmiştir. Pramipeksol alan hastaların %63'ü ve plasebo alan hastaların %52'sien az bir advers ilaç reaksiyonu bildirmiştir.
Liste 1 ve Liste 2'de, Parkinson hastalığı ve huzursuz bacak sendromunda yürütülen plasebo kontrollü klinik araştırmalardaki advers ilaç reaksiyonlarının sıklıkları yer almaktadır. Bulistelerde verilen advers ilaç reaksiyonları, pramipeksol ile tedavi edilen hastaların %0.1 ya dadaha fazlasında ortaya çıkan ve pramipeksol alan hastalarda plasebo alanlara göre anlamlı olarakdaha sık bildirilmiş olan, ya da klinik önem taşıdığı kabul edilen olaylardır. Advers ilaçreaksiyonlarının büyük çoğunluğu hafif ile orta dereceli olmuş, genellikle tedavinin erkendönemlerinde başlamış, ve çoğu tedaviye devam edilmesine karşın kaybolma eğilimigöstermiştir.
Advers reaksiyonlar, aşağıdaki sıklık kategorileri kullanılarak, sistem-organ sınıfları içerisinde sıklık derecesi (reaksiyon geçirmesi beklenen hasta sayısı) başlığı altında listelenmiştir:

> 1/10
> 1/100 ilâ < 1/10
> 1/1,000 ilâ < 1/100
> 1/10,000 ilâ < 1/1,000< 1/10,000
(eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
Parkinson hastalığında en yaygın advers reaksiyonlar
Parkinson hastalarında en yaygın (>%5) olarak bildirilen ve pramipeksol tedavisinde plasebo ile olduğundan daha sık görülen advers ilaç reaksiyonları şunlardır; bulantı, diskinezi, hipotansiyon,baş dönmesi, somnolans, uykusuzluk, konstipasyon, halusinasyon, baş ağrısı ve bitkinlik.Somnolans insidansı günde 1.5 mg pramipeksol tuzun üstündeki dozlarda artmaktadır (bkz.Bölüm 4.2). Levodopa ile kombinasyonda daha sık görülen bir advers ilaç reaksiyonu, diskineziolmuştur. Tedavinin başlangıcında, özellikle pramipeksol çok hızlı titre edildiğinde,hipotansiyon ortaya çıkabilir.

Liste 1: Parkinson hastalığıEnfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın olmayan: Pnömoni

Endokrin hastalıklar

Yaygın olmayan: Uygunsuz antidiüretik hormon salınımı¹

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Anormal rüyalar, impuls kontrol bozuklukları ve kompulsiyonlara ilişkin
davranışsal semptomlar, konfüzyon, halusinasyonlar, uykusuzluk
Yaygın olmayan: Aşırı yeme¹, kompulsif alışveriş, delüzyon, hiperfaji¹, hiperseksüalite,
libido bozuklukları, paranoya, patolojik kumar oynama, huzursuzluk

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş dönmesi, diskinezi, somnolans
Yaygın: Baş ağrısı
Yaygın olmayan: Amnezi, hiperkinezi, ani uyku çökmesi, senkop

Göz hastalıkları

Yaygın: Diplopi, bulanık görme ve görme keskinliğinde azalma dahil görme
bozuklukları

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Kalp yetmezliği¹

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hipotansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediyastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Dispne, hıçkırık

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Bulantı
Yaygın: Konstipasyon, kusma

Deri ve derialtı dokusu hastalıkları

Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık, kaşıntı, döküntü

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Bitkinlik, periferik ödem

Araştırmalar

Yaygın: İştahta azalma dahil kilo kaybı
Yaygın olmayan: Kilo artışı
¹ Bu yan etki pazarlama sonrası deneyimde gözlenmiştir. %95 kesinlikle sıklık kategorisi yaygın olmayandan daha büyük değildir, ama daha düşük olabilir. Bu yan etki pramipeksol iletedavi edilen 2,762 Parkinson hastasından oluşan klinik araştırma veritabanında bulunmadığıiçin kesin bir sıklık tahmini yapılması mümkün değildir.
Huzursuz bacak sendromunda en yaygın advers reaksiyonlar
Pramipeksol ile tedavi edilen huzursuz bacak sendromu hastalarında en yaygın (>%5) olarak bildirilen advers ilaç reaksiyonları şunlardır; bulantı, baş ağrısı, baş dönmesi ve bitkinlik. Bulantıve bitkinlik, PEXOLA® ile tedavi edilen kadın hastalarda, erkek hastalara kıyasla daha sıkbildirilmiştir (sırasıyla %20.8 ve %10.5'e karşı %6.7 ve %7.3).

Liste 2: Huzursuz bacak sendromu:Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın olmayan: Pnömoni¹

Endokrin hastalıklar

Yaygın olmayan: Uygunsuz antidiüretik hormon salınımı¹

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Anormal rüyalar, uykusuzluk
Yaygın olmayan: Aşırı yeme, kompulsif alışveriş, hiperseksüalite ve patolojik kumar
oynama gibi impuls kontrol bozuklukları ve kompulsiyonlara ilişkin davranışsalsemptomlar¹;konfüzyon,delüzyon¹,halusinasyonlar,
hiperfaji¹, libido bozuklukları, paranoya¹, huzursuzluk

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş dönmesi, baş ağrısı, somnolans
Yaygın olmayan: Amnezi¹, diskinezi, hiperkinezi¹, ani uyku çökmesi, senkop

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Diplopi, bulanık görme ve görme keskinliğinde azalma dahil görme
bozuklukları

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Kalp yetmezliği¹

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: Hipotansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediyastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Dispne, hıçkırık

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Bulantı
Yaygın: Konstipasyon, kusma

Deri ve derialtı dokusu hastalıkları

Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık, kaşıntı, döküntü

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Bitkinlik
Yaygın olmayan: Periferik ödem

Araştırmalar

Yaygın olmayan: İştah azalması dahil kilo kaybı, kilo artışı
¹ Bu yan etki pazarlama sonrası deneyimde gözlenmiştir. %95 kesinlikle sıklık kategorisi yaygın olmayandan daha büyük değildir, ama daha düşük olabilir. Bu yan etki pramipeksol iletedavi edilen 1,395 huzursuz bacak sendromu hastasından oluşan klinik araştırmaveritabanında bulunmadığı için kesin bir sıklık tahmini yapılması mümkün değildir.
Somnolans
Pramipeksol somnolans ile yaygın ölçüde ilişkili, gündüzleri aşırı somnolans ve ani uyku çökmesi episodlarıyla seyrek ölçüde ilişkili bulunmuştur (bkz. Bölüm 4.4).
Libido bozuklukları
PEXOLA® libido bozuklukları (artma ya da azalma) ile seyrek ölçüde ilişkili olabilir.
İmpuls kontrol bozuklukları
PEXOLA® dahil dopamin agonistleri ile tedavi edilen hastalarda, patolojik kumar oynama, libido artışı, hiperseksüalite, kompulsif harcama ya da alışveriş, aşırı yeme ve kompulsif yeme ortayaçıkabilir (bkz. Bölüm 4.4).
3,090 Parkinson hastasını kapsayan, kesitsel, retrospektif bir tarama ve olgu-kontrol çalışmasında, dopaminerjik ya da non-dopaminerjik tedavi görmekte olan tüm hastaların%13.6'sında, son altı ay içerisinde bir impuls kontrol bozukluğuna ilişkin semptomlar ortayaçıkmıştır. Gözlenen belirtiler arasında, patolojik kumar oynama, kompulsif alışveriş, aşırı yemeve kompulsif cinsel davranışlar (hiperseksüalite) bulunmaktaydı. İmpuls kontrol bozukluklarınayönelik olası bağımsız risk faktörleri arasında dopaminerjik ilaçlar ve yüksek dozlardadopaminerjik tedavi, daha genç yaş (<65), evli olmama ve hastanın bildirimine göre ailedekumar davranışları öyküsü bulunmaktaydı.
Kalp yetmezliği
Klinik çalışmalar ve pazarlama sonrası deneyimde, hastalarda pramipeksol ile kalp yetmezliği bildirilmiştir. Bir farmakoepidemiyoloji çalışmasında pramipeksol kullanımı, bu ilacınkullanılmamasına kıyasla, kalp yetmezliği riskinde artış ile ilişkiliydi (gözlenen risk oranı 1.86;%95 GA, 1.21-2.85).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Klinikte masif bir doz aşımı deneyimi bulunmamaktadır. Beklenen istenmeyen olaylar, bulantı, kusma, hiperkinezi, halusinasyonlar, ajitasyon ve hipotansiyon gibi, bir dopamin agonistininfarmakodinamik profili ile ilişkili reaksiyonlar olacaktır.
Bir dopamin agonisti doz aşımı için belirlenmiş antidot bulunmamaktadır. Eğer santral sinir sistemi stimülasyonu bulguları var ise, bir nöroleptik ajan endike olabilir. Doz aşımı tedavisindegastrik lavaj, intravenöz sıvılar, aktif tıbbi kömür uygulaması ve elektrokardiyografik izlemeninyanı sıra, genel destekleyici önlemler gerekli olabilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anti-Parkinson ilaçlar, dopamin agonistleri
ATC kodu: N04BC05
Etki mekanizması
Bir dopamin agonisti olan pramipeksol, dopamin D₂ ailesi reseptörlerine yüksek bir selektivite ve spesifite ile bağlanır; bunlar arasında D₃ reseptörlerine karşı tercihli bir afinite gösterir ve tambir intrinsik aktiviteye sahiptir.
Pramipeksol striatumda bulunan dopamin reseptörlerinin uyarılması yoluyla, parkinsondaki motor defisitleri hafifletir. Hayvan çalışmalarında pramipeksolün, dopamin sentezi,serbestlenmesi ve çevrim hızını (turnover) inhibe ettiği gösterilmiştir.
Pramipeksolün huzursuz bacak sendromu tedavisindeki etki mekanizması bilinmemektedir. Nörofarmakolojik veriler, primer olarak dopaminerjik sistemle etkileşimi düşündürmektedir.
Farmakodinamik etkiler
Gönüllüler üzerinde yapılan çalışmalarda, prolaktinde doza bağlı bir azalma gözlenmiştir.
PEXOLA® uzatılmış salımlı tablet formülasyonunun, günde 4.5 mg pramipeksol tuza kadar (3.15 mg baz), önerilenden daha hızlı titre edildiği (her 3 günde bir), sağlıklı gönüllüler üzerindeyürütülen bir klinik araştırmada, kan basıncı ve kalp hızında artış gözlenmiştir. Böyle bir etki,hastalar üzerinde yapılan çalışmalarda gözlenmemiştir.
Parkinson hastalığında klinik etkinlik ve güvenlilik
Pramipeksol hastalarda idiyopatik Parkinson hastalığının bulgu ve semptomlarını hafifletir. Plasebo kontrollü klinik araştırmalarda yaklaşık 1,800 Hoehn ve Yahr evre I-V hastapramipeksol ile tedavi edilmiştir. Bu hastaların yaklaşık 1,000 kadarı daha ileri evrelerdeydi,eşzamanlı levodopa tedavisi almaktaydı ve motor komplikasyonlar gelişmişti.
Parkinson hastalığının erken ve ileri dönemlerinde yürütülen kontrollü klinik araştırmalarda, pramipeksolün etkinliği yaklaşık altı ay süreyle kalıcı olmuştur. Üç yıldan daha uzun süren açıktasarımlı idame çalışmalarında, etkinliğin azalmasına ilişkin veri bulunmamaktadır.
İki yıl süreli, kontrollü, çift-kör bir klinik araştırmada pramipeksol ile başlangıç tedavisi, levodopa ile başlangıç tedavisine kıyasla, motor komplikasyonların ortaya çıkışını anlamlı olarakgeciktirmiş ve oluşumlarını azaltmıştır. Pramipeksol ile motor komplikasyonlardaki bu gecikme,levodopa ile motor fonksiyonlarda görülen daha büyük düzelme (UPDRS skorundaki ortalamadeğişim ile ölçüldüğü üzere) ile karşılıklı değerlendirilmelidir. Halusinasyonlar ve somnolansınbütünsel insidansı, pramipeksol grubunda doz artırım fazında genel olarak daha yüksekti; ancakidame döneminde anlamlı bir farklılık bulunmamaktaydı. Parkinson hastalarında pramipeksoltedavisi başlatılırken bu noktalar dikkate alınmalıdır.
Pediyatrik popülasyon
Avrupa İlaç Ajansı, Parkinson hastalığı için pediyatrik popülasyonun tüm alt-gruplarında PEXOLA® ile yapılan çalışma sonuçlarının sunulması zorunluluğunu kaldırmıştır (pediyatrikkullanıma ilişkin bilgiler için bkz. Bölüm 4.2).
Huzursuz bacak sendromunda klinik etkinlik ve güvenlilik
Pramipeksolün etkinliği, plasebo kontrollü dört araştırma kapsamında, orta dereceli ile çok şiddetli huzursuz bacak sendromu olan yaklaşık 1,000 hasta üzerinde değerlendirilmiştir.
Huzursuz Bacak Sendromu Derecelendirme Skalası (IRLS) ve Global Klinik Düzelme İzlenimi (CGI-I)'da başlangıca göre ortalama değişim, birincil etkinlik sonlanım ölçümleriydi. Her ikibirincil sonlanım noktasında da, 0.25 mg, 0.5 mg ve 0.75 mg pramipeksol tuz dozlarından oluşanpramipeksol doz gruplarında, plaseboya kıyasla istatistiksel olarak anlamlı farklılıklar gözlendi.On iki haftalık tedaviden sonra, başlangıç dönemindeki IRLS skoru, plasebo ile 23.5'ten 14.1puana, pramipeksol ile (dozlar kombine edilmiş) 23.4'ten 9.4'e düzelme gösterdi. Uyarlanmışortalama farklılık -4.3 puan oldu (%95 GA: -6.4 - -2.1 puan, p değeri < 0.0001). CGI-I yanıtverici hasta oranları (düzelme fazla, düzelme çok fazla), plasebo ve pramipeksol için, sırasıyla%51.2 ve %72.0 oldu (%20 farklılık, %95 GA: %8.1 - %31.8, p < 0.0005). Etkinlik, tedavininilk haftasından sonra, günde 0.125 mg tuz(0.088 mg baz) ile gözlendi.
Üç hafta süreli, plasebo kontrollü bir polisomnografi çalışmasında PEXOLA®, yatakta geçirilen süre içindeki periyodik bacak hareketlerinin sayısını anlamlı şekilde azaltmıştır.
Uzun dönemli etkinlik plasebo kontrollü bir klinik araştırmada değerlendirilmiştir. Yirmi altı haftalık tedaviden sonra IRLS total skorunda, pramipeksol ve plasebo gruplarında, sırasıyla 13.7ve 11.1 puanlık uyarlanmış ortalama azalma vardı. Bu değerler, -2.6 düzeyinde istatistikselolarak anlamlı bir ortalama tedavi farklılığına karşılık gelmektedir (p = 0.008). CGI-I yanıt vericihasta oranları (düzelme fazla, düzelme çok fazla), plasebo ve pramipeksol grupları için, sırasıyla%50.3 (80/159) ve %68.5 (111/162) oldu (p = 0.001). Bu değerler 6 hastalık bir tedavi edilmesigereken sayıya (NNT) karşılık gelmektedir (%95 GA: 3.5 - 13.4).
Pediyatrik popülasyon
Avrupa İlaç Ajansı, huzursuz bacak sendromu için pediyatrik popülasyonun bir ya da daha fazla alt-grubunda PEXOLA® ile yapılan çalışma sonuçlarının sunulması zorunluluğunu ertelemiştir(pediyatrik kullanıma ilişkin bilgiler için bkz. Bölüm 4.2).
Tourette hastalığında klinik etkinlik ve güvenlilik
Tourette hastalığı olan 6-17 yaş arasındaki pediyatrik hastalarda pramipeksolün etkinliği (0.0625-0.5 mg/gün), 6 hafta süreli, çift-kör, randomize, plasebo kontrollü, esnek dozlu birçalışmada değerlendirilmiştir. Toplam 63 hasta randomize edildi (43 pramipeksole, 20plaseboya). Birincil sonlanım noktası, Yale Global Tik Şiddeti Skalası (YGTSS)'nin Total TikSkoru (TTS)'de başlangıç dönemine göre değişim idi. Pramipeksol ile plaseboya kıyasla, nebirincil sonlanım noktası için ne de ikincil etkinlik sonlanım noktalarının herhangi biri için(YGTSS total skoru, Hastanın Global Düzelme İzlenimi (PGI-I), Global Klinik Düzelmeİzlenimi (CGI-I) ve Global Klinik Hastalık Şiddeti İzlenimi (CGI-S)) farklılık gözlenmedi.Pramipeksol grubundaki hastaların en az %5'inde ortaya çıkan ve pramipeksol ile tedavi edilenhastalarda plasebo alanlara göre daha sık gözlenen advers olaylar şunlardı; baş ağrısı (%27.9,plasebo %25.0), somnolans (%7.0, plasebo %5.0), bulantı (%18.6, plasebo %10.0), kusma(%11.6, plasebo %0.0), üst abdominal ağrı (%7.0, plasebo %5.0), ortostatik hipotansiyon (%9.3,plasebo %5.0), miyalji (%9.3, plasebo %5.0), uyku bozukluğu (%7.0, plasebo %0.0), dispne(%7.0, plasebo %0.0), ve üst solunum yolu enfeksiyonu (%7.0, plasebo %5.0). Pramipeksolalmakta olan hastalarda çalışma ilacının kesilmesiyle sonuçlanan diğer önemli advers olaylar,konfüzyonal durum, konuşma bozukluğu ve klinik tablonun ağırlaşması olmuştu (bkz. Bölüm4.2).

5.2 Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Pramipeksol oral uygulama sonrasında hızla ve tamamen emilir. Mutlak biyoyararlanım %90'dan büyüktür ve maksimum plazma konsantrasyonlarına 1 ile 3 saat arasında ulaşılır. Besinlerlebirlikte uygulama emilim miktarını azaltmaz, ancak emilim hızını azaltır. Pramipeksol lineerkinetik gösterir ve plazma düzeylerinde hastalar arası varyasyon düşüktür.

Dağılım:

İnsanlarda pramipeksolün proteinlere bağlanması çok düşük (< %20) ve dağılım hacmi yüksektir (400 L). Sıçanlarda beyin dokusunda yüksek konsantrasyonlar gözlenmiştir (plazmaya kıyaslayaklaşık 8 kat).

Biyotransformasyon:

Pramipeksol insanlarda sadece küçük bir oranda metabolize olmaktadır.

Eliminasyon:

Pramipeksolün değişmemiş halde böbrek yolundan atılması, majör eliminasyon yoludur. ¹⁴C ile işaretli bir dozun yaklaşık %90'ı böbrekler ile atılırken, feçeste %2'den az bulunur.Pramipeksolün total klerensi 500 mL/dk civarında ve renal klerensi ise 400 mL/dk civarındadır.Eliminasyon yarı ömrü (t/), gençlerdeki 8 saatten, yaşlılarda 12 saate kadar değişmektedir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Pramipeksol doğrusal bir farmakokinetik profil gösterir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaş:
Pediyatrik popülasyon: Pramipeksolün çocuklar ve 18 yaşına kadar ergenlerdeki etkinliği ve güvenliliği belirlenmemiştir.
Geriyatrik popülasyon: Pramipeksol yaşlılarda daha uzun bir eliminasyon yarı ömrüne sahiptir. Böbrek yetmezliği:
Pramipeksolün eliminasyonu böbrek fonksiyonlarına bağımlıdır ve kreatinin klerensiyle sıkı bir şekilde ilişkilidir.
Böbrek yetmezliği olan hastalarda yürütülen bir farmakokinetik çalışma temelinde, kreatinin klerensi 50 mL/dk'nın üzerinde olan Parkinson hastalarında ve kreatinin klerensi 20 mL/dk'nınüzerinde olan huzursuz bacak sendromu hastalarında günlük dozun azaltılması gerekli değildir(ayrıntılı bilgi için bkz. Bölüm 4.2).
Karaciğer yetmezliği:
Karaciğer yetmezliğinin pramipeksol farmakokinetiği üzerindeki potansiyel etkisi incelenmemiştir. Ancak, karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz azaltımının gerekli olduğudüşünülmemektedir, çünkü emilen etkin maddenin yaklaşık %90'ı böbrekler yoluylaatılmaktadır.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tekrarlı doz toksisite çalışmalarında pramipeksolün esas olarak MSS'de ve dişi üreme sisteminde, muhtemelen pramipeksolün abartılı farmakodinamik etkisinden kaynaklanan,fonksiyonel etkiler oluşturduğu gösterilmiştir.
Mini-domuzlarda, diyastolik ve sistolik basınçlar ve kalp hızında düşüşler kaydedilmiş; maymunlarda da hipotansif etkiye eğilim olduğu açığa çıkarılmıştır.
Pramipeksolün reprodüktif fonksiyonlar üzerindeki olası etkileri sıçanlar ve tavşanlar üzerinde araştırılmıştır. Pramipeksol sıçanlarda ve tavşanlarda teratojenik değildir, ama sıçanlardamaternotoksik dozlarda embriyotoksik etki göstermiştir. Hayvan türlerinin seçimi ve araştırılanparametrelerin kısıtlı olması nedeniyle, pramipeksolün gebelik ve erkek fertilitesi üzerindekiadvers etkileri tam olarak aydınlatılmamıştır.
Sıçanlarda cinsel gelişmede gecikme gözlenmiştir (prepusyumun separasyonu ve vajinanın açılması). Bu durumun insanlarla olan ilintisi bilinmemektedir.
Pramipeksol genotoksik değildir. Bir karsinojenisite çalışmasında, erkek sıçanlarda gelişen Leydig hücresi hiperplazisi ve adenomalar, pramipeksolün prolaktini inhibe edici etkisi ileaçıklanmıştır. Bu bulgunun insanlar için klinik geçerliliği bulunmamaktadır. Bu çalışmada aynızamanda, 2 mg/kg ve daha yüksek dozlarda pramipeksolün (tuz formu), albino sıçanlarda retinadejenerasyonu ile ilişkili olduğu bulunmuştur. Söz konusu bu bulgu, ne pigmente sıçanlarda, ne2 yıllık bir albino fareler karsinojenisite çalışmasında, ne de araştırılan diğer türlerdegözlenmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Mannitol Mısır nişastası
Kolloidal silikon dioksit anhidr Povidon K25Magnezyum stearat

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3 Raf ömrü

PEXOLA® 0.250 mg Tablet'in raf ömrü 36 aydır.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

30 ^oC'nin altında saklanmalıdır.
Nemden korumak için orijinal kutusu içerisinde saklanmalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

PEXOLA® 0.250 mg Tablet, PA/Alu/PVC blister ambalajlarda 100 tablet içerir.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Özel bir gereklilik yoktur.
Kullanılmamış olan ürün ya da atık materyaller, “Tıbbi Atıkların Kontrolü” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü” yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Boehringer Ingelheim İlaç Ticaret A.Ş.
Büyükdere Cad. USO Center No: 245, K: 13-1434398 Maslak - İSTANBUL
Tel: (0 212) 329 1100 Faks: (0 212) 329 1101

8. RUHSAT NUMARASI

115/4

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 26.12.2003 Ruhsat yenileme tarihi: 09.11.2010

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

16 / 16